Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Chimioterapia cancerului se bazeaz pe principiul toxicitii selective, n care o substan antitumoral ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta celulele normale. Majoritatea
citostaticelor i exercit efectele asupra proliferrii celulare i creterii tumorale. Deoarece
multiplicarea celular este o caracteristic a majoritii celulelor normale i canceroase,
citostaticele i exercit efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de diviziune,
inclusiv mduva osoas, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristc esenial
este a chmioterapiei clasice este absena unei specificiti absolute asupra celulei canceroase
(1).
Cinetica celular - Principiile biologice ale chimioterapiei cancerului
Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att la celulele
normale ct i la cele maligne.
Agenii chimioterapici citotoxici acioneaz n special asupra celulelor aflate n fazele
ciclului celulelor (G1, S, G0 i M). Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datoreaz n
principal faptului c tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect celulele esuturilor
normale i prezint o fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular.
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniial definite de Skipper i colab
care utiliznd celulele murine de leucemie L1210 ( o leucemie cu un procentaj crescut de
celule care sintetizeaz ADN). Inial, experimentele clasice au stabilit un set de de legi care
privesc chimioterapia anticanceroas numite legile lui Skipper :
Acest model, dei valoros presupune anumite postulate care rareori sunt valabile n cazul
tumorilor solide:
- toate celulele ntr-o populaie tumoral sunt n ciclul celular i sunt egal sensibile la
citostaticul citotoxic;
- accesibilitatea citostaticului i sensibilitatea sunt independente de localizarea celular la
nivelul gazdei i factorii locali ai gazdei, precum aportul sangvin i fibroza
micromediului;
- sensibilitatea celular nu se schimb n cursul chimioterapiei.
Aceste legi au contribuit la impunerea unor concepte importante ale chimioterapiei
citotoxice actuale:
1. Aciunea substanelor citostatice citotoxice este dependent de cinetica creterii
tumorle, fiind mai eficace n tumorile cu fracie de cretere crescut. Legea fundamental a
chimioterapei presupune existena unei corelaii inverse ntre volumul tumoral i curabilitatea
prin chimioterapie. Tumorile solide sunt caracterizate printr-o cretere de tip gompertzian
(aspectul grafic al curbei de cretere este sigmoid, unde faza iniial de cretere exponenial
corespunde tumorilor de dimensiuni mici) i nu logaritmic. Coeficientul de cretere variaz
cu volumul tumoral fiind maxim la un volum tumoral de 37% din valoarea maxim posibil
(situat n partea exponenial a curbei) cnd eficacitatea chimioterapei este mai mare.
Aceast situaie apare n fazele iniiale de dezvoltare a unei tumori, fazele subclinice, leziunile
reziduale dup chirurgie i micrometastaze, justificnd chimioterapia adjuvant i
neoadjuvant. Coeficientul de cretere diminu pe msur ce tumora crete n volum i
chimioterapia devine mai puin eficace. Fracia de celule distruse (log kill) va fi mai mare
pentru tumorile de mici dimensiuni dect pentru tumorile mari.
2. Citostaticele acioneaz printr-o cinetic de ordinul I (moarte celular logaritmic,
log-cell kill). Citostaticele acioneaz printr-o cinetic celular de ordinul I (moarte celular
logaritmic, log-cell kill). Aceasta presupune c o anumit doz de citostatice determin
distrugerea aceluiai procent de celule tumorale la fiecare administrare i nu a aceluiai
numr de celule. Procentul de celule ucise la o anumit doz de citostatic administrat este
constant, independent de creterea tumoral. Astfel, un citostatic care omoar 99% din
celulele tumorale, omoar aceast fracie de celule indiferent de mrimea tumoral.
Astfel, dac 99% din celule sunt distruse la fiecare ciclu de chimioterapie (ceea ce
nseamn uciderea unui numr cu logaritm 2-4), se poate aproxima cte celule tumorale sunt
n tumor (de exemplu 1011) i devine posibil a se calcula cte cure de chimioterapie sunt
necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale.
3. Fraciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de celule
i nu este niciodat de 100%. Un important corolar al creterii tumorale este dezvoltarea
rezistenei la drog rezultat a urmare a mutaiilor spontane care survine odat cu proliferarea
celular, independent de rezistena datorat heterogenicitii cineticii tumorale descris
anterioar. Dac o tumor de 1g ( mrimea minim diagnosticabil) conine 109 celule, i dac
10-5 este rata de mutaie per gen, atunci o asemenea tumor conine 104 clone rezistente la
orice citostatic administrat ( ipoteza Goldie i Coldman).
4. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr de celule
tumorale letal pentru gazda tumorii (1,3).
IV. Enzime: L-asparaginaza, care degradeaz l-asparagina din snge mpiedicnd astfel
proliferarea limfoblatilor ( tabel 1).
Tabelul 1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie
____________________________________________________________________
1.
Agenii alkilani
nitrogenmutarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
derivai de etile-amine: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
alkilsulfonai: Busulfan
triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
derivaii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin
srurile de platin: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin
2. Antimetaboliii:
antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi
adenozinici:
Cladribin, Pentostatin
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
fluoropirimidinele:
5-Fluorouracil,
Uracil-ftorafur,
Floxuridin,
Gemcitabin
uree substituit: hidroxiuree
3. Derivaii naturali (cu origine vegetal)
. A. Antibiotice antineoplazice:
antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin,
Valrubicin, Mitoxantron
antibiotice neantraciclinice:
- antibiotice ce interfer cu transcripia: Dactinomicina (Actinomycin D)
-antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
- antibiotice radiomimetice: Bleomicina
__________________________________________________________________________
Aciunea citostaticelor n raport cu ciclul celular
Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor aflate n ciclul
celular (nu n G0); dac celulele sunt n ciclul celular, activitatea acestora este mai crescut n
anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii,
totui aceast clasificare poate fi util pentru nelegerea activitii lor.
Citostaticele se pot clasifica i n funcie de activitatea lor relativ n ciclul celular, n ageni
ciclo-nespecifici (ciclo-independeni) i ciclo-dependeni (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):
1. Fazo-nespecifici
Clasa I:
Clasa II:
Ciclo specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai dac celulele parcurg
fazele ciclului celular, acionnd ntr-o anumit faz a ciclului celular, i induc celulare n
orice punct al ciclului celular:
G1: L-Asparaginaza
S: antimetaboliii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabin)
G2: Bleomicina
M: alcaloizii de Vinca, taxanii.
Farmacocinetic: Citostaticele ciclo-nespecifice i ciclo-specifice, fazo-nespecifice prezint
un aspect liniar al curbei doz-rspuns adic cu ct este mai mare nivelul de drog administrat
cu att este mai crescut fracia de celule ucis.
2. Fazo-specifice
Clasa III: Ciclo-specifice sunt eficace numai dac sunt prezente particular ntr-o faz a
ciclului celular, dar nu i n faza G0, eficacitatea acestora depinde de starea proliferativ
celulei (alkilani, 5-Fluorouracil).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I i III) exist o curb doz-rspuns liniar:
cu ct este mai mare cantitatea de citostatic administrat, cu att
este mai mare fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice ( clas II), creterea dozei peste anumite limite nu va
conduce la creterea efectului antitumoral deoarece acioneaz
numai pe celulele aflate ntr-o anumit faz a ciclului celular dar
expunerea prelungit poate crete eficacitatea deoarece un numr
Rezistena la citostatice
Rezistena la chimioterapice reprezint obstacolul major al succesului teraputic. Acesta
reprezint unul din motivele majore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea
modelelor experimentale i rezistena constatat clinic. Chimiorezistena poate fi:
a) - Rezistena temporar (conjunctural) n care celulele nu posed mecanismele proprii
de rezisten, ns medicamentul nu poate atinge inta celular (8).
Ci de administrare a chimioterapiei
a. Chimioterapia n perfuzie continu
Se administreaz timp de 48 pn la 120 ore, cu sisteme de pomp programabil care permit meninerea unei
expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenii citotoxici i totodat o ameliorare a toleranei pacientului la
efectele secundare imediate ale chimioterapicelor (mai ales la toxicitatea hematologic). Aceast modalitate este
indicat n tumorile cu o cinetic lent i puin chimiosensibile. Citostaticele frecvent utilizate n perfuzie
continu sunt: 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.
b. Chimioterapia intraperitoneal
c. Chimioterapia intra-arterial
Const in administrarea chimioterapicelor direct n artera nutritiv a tumorii, dup
introducerea unui cateter intra-arterial. Aceast modalitate permite creterea concentraiei
intratumorale a produselor citotoxice i expunerea minim sistemic la efectele secundare.
Cele mai mai frcvente localizri neoplazice n care se folosete chimioterapia intra-arterial
sunt :
(iii)
Cancere bronho-pulmonare
Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian)
Cancerul ovarian
Sarcomul osteogenetic
Cancerul rectal
Sarcoamele de pri moi
Beneficiile clinice sunt optimizate uzual cnd chimioterapia este administrat n asociaie cu
radioterapia, concomitent sau secvenial. Avantajele CHT neoadjuvante sunt:
- reduce potenialul de diseminare micrometastatic prin aciunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului
- crete ansa chirurgului de a practica o rezecie complet, permite o diminuare local a
volumului tumoral i faciliteaz aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea
chirurgical)
- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (n cazul osteosarcoamelor)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor sau
incomplet (datorit volumului crescut tumoral), const n faptul c nu aduce nici un beneficiu
pacientului, n schimb prin amnarea tratamentelor locale favorizeaz diseminarea malign.
Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant dup un tratament
local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numit chimioterapie adjuvant.Scopul
terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidena recidivei locale
i sistemice i ameliorarea supravieuirii generale ale pacienilor, asumndu-i un potenial
curativ dup rezecia chirurgical a tumorii primare, cnd este administrat n doze i scheme
optime. Chimioterapia adjuvant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce
tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic radical (ex. chirurgie
i/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezint o opiune pentru acele cancere la care
s-au obinut rspunsuri terapeutice n formele avansate sau metastatice de boal
(chimiosensibile). Deoarece rspunsul local a fost obinut deja printr-o alt metod
terapeutic, scopul principal al terapiei adjuvante l reprezint supravieuirea fr recidiv.
Chimioterapia adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor cancere local-avansate
prezint un risc crescut de metastazare, pentru care exist o chimioterapie eficace precum:
cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin,
tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrat ca fiind eficace.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante:
disponibilitatea chimioterapii eficace ntr-o anumit localizare
tumorile cunoscute trebuie s fie exizate chirurgical
chimioterapia trebuie nceput ct mai rapid posibil postoperator
chimoterapia trebuie administrat n dozele maxme tolerate
chimioterapia va fi continuat o perioad de timp limitat
chimioterapia trebuie s fie intermitent cnd este posibil spre a minimaliza
imunosupresia
Chimioterapia adjuvant: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvant este indicat
dup chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumor Wilms
Toxicitatea chimioterapiei
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare i o varietate
de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerent datorit insuficientei specificiti
a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limiteaz att doza ct i ritmul
de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate n trei categorii n funcie de tipul de debut:
efecte toxice imediate care pot surveni n decurs de 30 de minute de la iniierea
CHT
efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile dup debutul terapiei
efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, i care survin dup 7 zile.
Toxicitatea acut
a. Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat tolerana terapiei
anticanceroase. Consecinele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a
reducerea dozelor de citostatice sau la creterea intervalelor de amnare a chimioterapiei cu efecte negative
asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constat apariia
leucopeniei cu neutropenie, urmat de trombopenie i anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt
mielosupresive, excepie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comport un risc vital n
cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febril i oc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc
hemoragic).
Neutropenia
Neutropenia este definit ca o valoare absolut a neutrofilelor (VAN) <1500/mm3.
VAN este determinat prin nmulirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor. Cnd acest numr este < 1500 celule/mm3, pacientul prezint risc de a
dezvolta infecii. Severitatea infeciei este n relaie cu gradul i durata granulocitopeniei.
Riscul crescut apare cnd valorile granulocitelor scad <500 celule/mm3. n aceste
circumstane, pot surveni infeciile cu germeni oportuniti, frecvent microorganisme
endogene. Factorii de cretere hematopoietici granulocitari (G-CSF) i macrofagici (GMCSF) sunt larg utilizai n tratamentul chimioterapic al tumorilor solide i leucemiilor, pentru
a accelera producerea de neutrofile i a scdea riscul de infecii bacteriene. Prognosticul
apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin: (i) utilizarea precoce empiric a antibioticelor cu
spectru larg n caz de neutropenie febril, (ii) utilizarea factorilor de cretere hematopietici (
G-CSF) filgrastim i pegfilgrastim) i (iii) administrarea de derivate sangvine ( mas
trombocitar, mas eritrocitar).
b. Toxitatea digestiv
Greurile i vrsturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. Acestea pot
induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn la refuzul
chimioterapiei CHT. Miestria oncologului medical presupune i adoptarea unui protocol
antiemetic care s controleze greurile i vrsturile, care s asigure o bun toleran
protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este s previn cele 3 tipuri de vrsturi provocate de
CHT:
- greuri i vrsturi cu debut la 24 ore dup chimioterapie (acute)
- greuri i vrsturi cu debut dup 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greuri i vrsturi cu debut cu ore i zile nainte de chimioterapie (anticipative)
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetogen al
citostaticelor din protocol.Clasificare citostaticelor n funcie de potenialul emetogen
include: a) grupa cu risc emetogen crescut ce determin emeza la >75% din pacieni (
cisplatin, ifosfamida, carmustina, ciclofosfamida n doza >1.500 mg/m, b) grupa cu
risc emetogen moderat, cu emeza la >50-75% din pacieni (citarabina, carboplatin,
oxaliplatin, ifosfamida, doxorubicina, ciclofosfamid n doza de <1500 mg/m) i c)
grupa cu potenial emetogen redus ~25-50% din pacieni ( topotecan, irinotecan,
procarbazina, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat) i fr porenial emetogen ( bleomicin, busulfan,
vincristina, hidroxiuree).
Alopecia - este cunoscut c n special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care l
presupune pierderea prului. Alopecia rmne un motiv de suferin nu numai fizic, ct mai curnd psihologic
Dup tratamentul cancerului pot surveni probleme endocrine. Menopauza precoce poate
apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar i poate fi considerat un semn de
eficacitate a CHT. Riscul este n relaie cu vrsta, la femeile cu vrste > 30 ani la momentul
tratamentului.
Tabel 2. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei
- Durerea la locul perfuziei
- Durerea venoas
- Senzaia de rece de-a lungul venei
- Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
- Eritem facial
- Eritem generalizat
- Hipotensiune
- Reacii de hipersensibilizare
- Anafilaxia
- Gust i miros anormal
Tabel 3. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei
- Anorexia
- Greaa i vrsturile
- Stomatita, mucozita
- Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
- Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
- Senzaie de ru
- Sindrom gripal incluznd febra
- Cistita chimic
- Hematuria
- Urina roi/ urina verde
- Constipaia
Diareea
stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), ntr-o anumit schem
de administrare, pe o anumit cale de administrare i propunund o doza uzual pentru
studiile de faza II
identificarea unei doz- limit toxic (DLT) si determinarea calitativ (ce organe sunt
afectate) si cantitativ (predictibilitatea, extensia i reversibilitatea) toxicitii unui
medicament
determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
demonstrarea posibilei activiti antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer
a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria naturala a
bolii; in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau utilizeaza un brat tratat
cu placebo
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puin sever (studiu de echivalen).
Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacitii
unei terapii in termenii strii de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul
simptomelor sau calitatea vieii pacienilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorit
dificultaii msurrii obiective si pentru c pot fi influenai de existena altor boli
concomitente.
Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si
moderate) si nu pe cele evidente sau majore.
Se prefera studiile mari, simple care s compare dou modalitati terapeutice cat mai diferite
posibil.
Trialurile asemanatoare trebuie, n general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior,
sunt aproape niciodat valide n studiile de cancer (9).
Definirea obiectivelor studiilor de faz III
n trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precii.
Timpul pn la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data
randomizarii.
Data nceperii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti
pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) n acelasi timp. Dac evenimentul ales nu s-a
produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
Sunt definite urmatoarele intervale de timp:
a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regul
general, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si
raspuns partial (RP)
b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul
de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate
impreuna) este intervalul
c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si
data instalari bolii progrsive ( BP)
d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.
Pentru ultimele 3 obiective, n cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data
ultimei examinari.
e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici
o activitate a bolii).
Pentru pacienii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive dect boala malign)
urmrirea lor este ntrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat n calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a
fost constatat.
Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul
este cenzurat la data ultimei examinari
g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp ntre data randomizarii si data
decesului. Pacientii ce sunt nc n via la momentul evaluarii sunt cenzurati la data
ultimului examen de urmarire
h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III
si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor
considerate a fi expresia eecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a
pacientului.
In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva,
recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie ntre progresie si recidiva cnd sunt utilizate
intervalele de timp menionate.Obiectivele studiilor de faza III variaz n functie de tipurile de
studiu (10)
4. Studiile de faza IV urmresc s studieze efectele tardive ale tratamentului, dup
nregistrarea medicamentului, studiaz dac un protocol terapeutic la un numr mare de
pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un
studiu de tip cost eficacitate la populaia general. Un trial de faz IV este desemnat s
studieze un nou protocol terapeutic la un numr mare de pacieni pentru a vedea dac
rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un studiu de tip cost eficacitate
la populaia general. n general, studiile de faz IV sunt considerate ca partea de marketing (
pia) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea i dezvoltarea propriu-zis.
Metanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor randomizate multiple
sunt cumulate i analizate.. Se deosebete de simpla trecere n revist ( review) a studiilor
individuale i cumulul rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniiate,
indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd pacienii nerandomizai din analiz i
analiza eficacitii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al metaanalizei este creterea puteriii de analiz staistic i ameliorarea
evalurii efectului observat. Meta-analiza este foarte util n a analiza numeroase studii de
mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numr
redus de pacieni i identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostic) a
pacienilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este n general iniiat cnd exist controverse asupra efectului terapeutic real al
unui tratament, n general cnd studiile clinice diverse raporteaz rezultate n parte sau
aparent contradictorii (6).
Termeni utilizai pentru descrierea design-ului unui studiu clinic:
1. Spaiu ( space sample) reprezint numrul de pacieni utilizai pentru testarea tratamentului
sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta ntreg univrsul pentru toi pacieni i
alte rezultate.
2. Stratificarea pacienilor se face n funcie de factorii de prognostic cunoscui ( precum
vrsta, sexul, etnia, status de performan i extensia bolii); stratificare este esenial dac un
studiu clinic este este utilizat de ctre clinician pentru decizia terapeutic. Randomizarea
pacienilor ntre un grup tratat i unul netratat este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc
factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corect ajut clinicianul pentru a determina
dac un pacient particular este reprezentat n populaia unui studiu publicat i dac terapia are
o ans rezonabil de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele
statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica
(prin calculator) sau prin telefon.
b rspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de
cel putin 4 saptamani.
c. boal staionar (BS) - boala stationar- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutiv ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni
neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au n vedere dou tipuri de leziuni: msurabile i evaluabile.
Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi msurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:
o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet
nconjurate radiografic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2
diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, n
diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la
Rx. toracic de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, ntr-un
studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura
precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
n 1999 a fost introdus o nou metod de evaluare a rspunsului terapeutic a tumorilor solide
sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a
reduce riscul de eroare n metodologia msurtorilor i a preveni supraestimarea ratei de
rspuns prin metodologia de msurare bidimensional a leziunilor
Aplicarea criteriilor RECIST necesit ca pacienii s prezinte cel puin o leziune
msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia convenional
(mai mult de 10mm pentru computer tomografia spiral); toate celelalte leziuni sunt
considerate nemsurabile; dac leziunea este unic trebuie confirmat natura malign prin
biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor int sunt:
Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor-int;
Rspuns paral (RP) scderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor
int fa de examinarea precedent;
Boala n evoluie (BE) = cretere cu cel puin 20% a sumei DL a leziunilor int, lund ca
referin suma cea mai mic a DL la debutul tratamentului sau apariia de noi leziuni;
Boala staionar ( BS) = nu sunt ndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;
Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-int:
Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor non int i normalizarea valorilor
markerilor tumorali;
Boal staionar (BS) = persistena a cel puin unei leziuni non-int sau meninerea unei
valori crescute a markerului tumoral;
Boal n evoluie ( BE) = apariia de leziuni noi (5).
Rspuns parial
(RP)
Boal progresiv
(BP)
estimarea curbei cumulative de supravieuire, la grupul de pacieni tratai, n comparaie cu alt grup
tratat sau cu un grup de control ce conine pacieni netratai.
Reluarea de evoluie const n evoluia bolii dup o faz staionar sau de RP.
Recidiva este reapariia bolii ntr-o zon iniial interesat, se specific caracterul local,
regional sau loco-regional.
Reuta reprezint reapariia bolii dup o perioada de remisiune complet, fiind obligatorie
definirea localizrii leziunilor nou aprute (6).
Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat. Pentru
unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de
a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei; exemple (aproape) ideale
sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) i gonadotrofina chorionic uman (-HCG)
(choriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigen specific prostatic, PSA; -fetoproteina,
AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt n general mai puin fideli i utili. Antigenul
CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determin singur progresia bolii dup linia I de
tratament n cancerul ovarian avansat.
Extravazarea vezicant
Extravazarea substanelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalat n 1-6% din cazuri
pentru chimioterapia administrat pe cale periferic.
Extravazarea poate apare, dar mai rar, i la cateterele centrale, plasate prin metode
chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din ven; defecte tehnice)(11,12).
Factorii de risc pentru extravazare includ:
venele mici, fragile
tehnica de venopunctur
locul punciei venoase
tehnica administrrii citostaticului
prezena sindromului compresiune de cav superioar
neuropatia periferic
utilizarea concomitent a unei medicaii care determin somnolen
alterarea statusului mental
agitaia pacientului
vomismentele
tusea care determin schimbarea brusc a poziiei membrului perfuzat
n cursul extravazrii accidentale, unele citostatice determin distrucia sever a esuturilor,
motiv pentru care continuarea administrrii intravenoase (I.V.) trebuie s se desfoare cu
pruden. Injectarea intradermic a citostaticelor este contraindicat, utilizarea vechilor tipuri
de canule lsate demeure trebuie descurajat. Sigurana maxim este oferit de liniile de
cateterism central sau sistemele port implantabile; pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza n
paralel catetere flutura cu debit rapid (13).
Simptomatologie
Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaie de disconfort, arsur i eritem) sau dup
cteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraie, ulceraie i necroz).
Incapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului perfuziei trebuie
considerate ca simptom de extravazare pn la proba contrarie.
Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii (ex. vena cubital) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucia articulaiei.
Tratament
Sunt necesare condiii de calm, linite i luciditate.
Ca regul general, n caz c se suspecteaz o extravazare accidental, poziia canulei/
cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii.
La pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuziei/injeciei,
administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect.
n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzie!
Urmtoarele msuri profilactice privind venopunctura i perfuzia sunt menite s scad riscul
de extravazare:
se recurge la ace ct mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oel sau catetere de
polietilen
sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraului; nu se recomand
puncia venelor care au fost uor perforate anterior
se ncepe o nou perfuzie pentru administrarea citostaticelor
dac nu se reuete venopunctura, aceasta se va repeta la braul opus, iar dac trebuie
utilizat acelai bra, atunci se va alege o zon proximal fa de locul primei puncii i se va
asigura c nu este aceeai ven
se ncepe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea
venoas
se va instrui pacientul s raporteze imediat orice senzaie particular: durere, arsur, prurit
se va supraveghea pacientul, ca s nu mite braul cu perfuzia
la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune n Y a liniei de
perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificnd continuu permeabilitatea venei
spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruat de cheaguri de snge. Se vor
supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraie; nu se va pensa tubul de perfuzie
I.V. (!) deoarece presiunea poate crete, mai ales n venele mici, i poate favoriza
extravazarea.
la pacienii cu sindrom de compresiune de cav superioar (SCCS) se vor evita perfuziile
la braul drept (presiunea venoas crescut)
dup administrarea citostaticului se vor perfuza cel puin 20 ml de ser fiziologic (splare)
Dac se suspecteaz extravazarea se vor ntreprinde urgent urmtoarele msuri generale:
se ntrerupe imediat injecia/perfuzia agentului citostatic
se las acul/cateterul pe loc i se imobilizeaz extremitatea
se ncearc aspirarea paravazatului prin acul/canula lsat pe loc
se alerteaz medicul
n general se aplic local rece (ghea, comprese reci) pentru majoritatea citostaticelor, cu
excepia alcaloizilor de Vinca i epipodofilotoxinelor, n cazul crora se aplic cldur
local i hialuronidaz
se administreaz antidotul conform tabelului de mai jos
la pacienii cu flictene sau paravazate mari se recomand aspirarea acestora cu un ac
hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii
se ridic imediat membrul perfuzat, se menine astfel pn la 48 ore i se continu
administrarea antidotului
se discut necesitatea altor intervenii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia
chirurgical a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialiti
se monitorizeaz atent regiunea extravazat cel puin 2 sptmni de la incident i se face
apel la ghidul de msuri specifice fiecrui medicament; documentarea exact a incidentului
i fotografierea zonei lezate pot fi utile n monitorizarea la interval de 24h, 1 sptmn i
2 sptmni (14,15).
C. Tabel 4. Antidoturi specifice medicaiei citostatice extravazate
Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicin C
numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lsat pe
loc (atenie: numai cantiti mici!)
aplicare local de dimetiltiosulfat (DMSO) n piele n ntreaga arie paravazat la fiecare 3-4 ore, de
cel puin 3 ori pe zi
aplicare local intermitent (1h x 3/zi) de cuburi de ghea
injectare de dexrazoxon 1000 g/m la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline
Vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin
infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidaz (Hyalase ) 150-300 UI S.C., n 3.5-7 ml NaCl 0.9%
aplicarea local, blnd, de cldur uscat
nu se aplic corticosteroizi!
Etoposid, teniposid
o singur aplicare de cldur uscat local, blnd
posibil, infiltrare n esuturile nconjurtoare cu hialuronidaz 150-1500 UI S.C., n 3 ml NaCl 0.9%
Paclitaxel, docetaxel
aplicaii reci, cu buci de ghea
aplicare topic de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
nu se aplic hialuronidaz!
Irinotecan, topotecan:
aplicaii reci timp de 15-20 la fiecare 4-6h timp de 3 zile
imobilizarea membrului afectat
Clasificarea citostaticelor
I. Agenii alkilani
Agenii alkilani sunt printre cei mai vechi ageni anticanceroi utilizai n clinic. Aceti
ageni i exercit efectul antiproliferativ prin legarea covalent a gruprilor alkil de sediile
nucleofilice celulare i le perturb funcia. Alkilarea apare prin formarea radicalilor reactivi
intermediari care atac sediile nucleofilice ale ADN. Majoritatea utitilizrii clinice a agenilor
alkilani determin formarea unor legturi ncruciate ntre lanurile ADN cu inhibarea
sintezei ADN i moartea celulei. Unii ageni alkilani determin rupturi ale lanurilor de ADN
mai curnd dect legturile intercatenare ncruciate.
Cele mai susceptibile sedii pentru alkilare sunt oxigenul din poziia 6 a guaninei (O 6 ), azotul din poziia 7 a
guaninei (N 7 ) (alkilare O 6 sau N 7 ). Alte sedii de atac sunt azotul din poziia 3 a citozinei i poziiile 1, 3 i 7
ale adeninei. Alkilarea bazelor din structura ADN comport formarea de puni ntre lanurile de ADN (ADN
cross-link). Efectul citotoxic al agenilor alkilani apare ca reacie a interaciunii dintre poriunile electrofile i
ADN. Reaciile ultime determin formarea de legturi covalente prin alkilare a unui spectru larg de sedii
nucleofilice inclusiv bazele ADN i acestea, se crede sunt responsabile pentru citotoxicitatea final i efectul
terapeutic. Modalitatea primar de aciune a unui alkilant este prin formarea legturilor ncruciate ntre lanurile
de ADN. Citotoxicitatea este probabil rezultatul lezrii structurii ADN mai curnd dect prin inactivarea ADN
polimerazei i altor enzime responsabile pentru sinteza de ADN.
Agenii alkilni sunt citotoxici, mutageni i carcinogenetici; sunt ageni ciclo-specifici dar nu
i fazo-specifici. Rezistena la alkilani apare ca urmare a capacitii celulei de a repara
leziunile acizilor nucleici i de a inactiva substana prin conjugarea cu glutation.
Agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen pe celula stem
hematopoietic a mduvei osoase. Agenii alkilani pot determina sterilitate mai accentuat la
sexul masculin i sunt potenial carcinogeni, determinnd neoplazii secundare.
Citostaticele alkilante sunt clasificate n funcie de structurile lor chimice i mecanismele
legrii covalente.
Agenii alkilani cuprind subclasele:
derivaii de azot mutar: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
derivai de etilen-amin: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
alkilsulfonaii: Busulfan
triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
derivaii de nitrozuree: Carmustine, Lomustine, Streptozotocin
srurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
a. Nitrogen mutarii: Aceste componente determin ioni carboniu care reacioneaz cu
punctele electrotronofobe ale moleculelor susceptibile. Nitrogen mutarul (Mecloretamina,
Azot mutarul, H3N) este unul dintre primele citostatice utilizate, derivat din gazul toxic de
lupt cu efect vezicant din clasa agenilor alkilani cu efecte puternice. Metaboliii acestui
component sunt nalt reactivi n soluie apoas, form sub care sunt rapid ncorporai n
sistemul hematopoietic, care este n primul rnd lezat. Astzi, rolul H3N este limitat numai la
tratamentul bolii Hodgkin (doz de 0,4 mg/kg greutate ideal, n protocolul MOPP). Greaa i
vrsturile severe limiteaz doza de administrat.
Clorambucilul (Leukeran) este un derivat aromatic de Mecloretamin, utilizat n
tratamentul leucemiei limfatice cronice (LLC), n boala Hodgkin, limfoamele limfocitare,
mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrm i alte gamapatii monoclonale.
Melfalan (Alkeran, L-PAM) este un derivat mutar dezvoltat din L-fenilalanil mutar.
Melfalan un agent alkilant bifuncional ce determin legturi inter- i intracatenare ADN i
legturi ncruciate ADN-proteine. Melfalanul este activ n mielomul multiplu, cancerul
ovarian i mamar (tratament adjuvant), sarcoame de pri moi i n terapiile cu doze nalte
asociate cu transplant de mduv (BMT) n neoplasmele refractare.
b. Subclasa oxazofosfarine: Ciclofosfamida (Cytoxan, Endoxan, CTX) este unul din cele
mai utilizate citostatice din toate timpurile, ce aparine clasei alkilanilor, constituind un
model de citostatic. Este un ester fosfamidic ciclic al Mecloretaminei, stabil i inactiv. CTX
este metabolizat n ficat (hidroxilare hepatic de ctre citocromul P-450) n dou
componente active: 4-hidroxi-ciclofosfamida i aldofosfamida; 4-hidroxi-ciclofosfamida este
metabolizat n ficat n compui netoxici, excretai de rinichi, iar aldofosfamida este
convertit neenzimatic n esuturi la alkilanii fosforamid mutar i acrolein. Fosforamid
mutarul este alkilantul bifuncional considerat componentul activ n timp ce acroleina poate
determina urotoxicitate. CTX poate fi utilizat ca mono- sau polichimioterapie. Se
administreaz fie intravenos (I.V.), fie per os (P.O.), ntr-o varietate de doze i protocoale,
dependente de neoplazie, rspunsul la tratament i alte terapii.
Ifosfamida (Holoxan, IFM) este un analog structural al CTX care necesit de asemenea
activare hepatic. Spectrul de aciune al IFM este similar cu CTX, la care se adaug sarcoame
de pri moi, tumori germinale non-seminomatoase (tratamente de linia a II-a), limfoame nonHodgkin i tratamentele high dose asociate cu transplantul medular. n scopul prevenirii
toxicitatii vezicale, se va administra hidratare energic (2 l/zi), la care se asociaz sodium-2mercaptoetansulfonat (Mesna), un compus sulfhidril ce se leag activ de acrolein i asigur
Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice n uz clinic cu un spectru foarte larg de
activitate antitumoral. Introducerea sa n 1975 a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor
care sunt chimiosensibile: cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori germinale, etc.
Cisplatin este un citostatic foarte activ n majoritatea tumorilor solide care, dup introducerea
sa n clinic n 1975, a revoluionat chimoterapia cancerelor de testicul, ovar, vezic urinar,
ORL, bronho-pulmonare non-microcelulare etc
n lumina profilului toxic al Ciscplatin au fost dezvoltate analogi cu toxicitate mai redus i
eicacitate mai crescut, sau amele.
Srurile de platin :Cisplatinul (Sindplatin, Platinol, Platinex, C-DDP) este un complex
anorganic de metal greu (platin) ce acioneaz n modalitatea unui agent alkilant fazo-nespecific. Aceast sare de platin elibereaz ionul de metal greu platina ce determin legturi
inter- i intracatenare ADN, inhibnd sinteza ADN pin modifcarea configuraiei spaiale i n
final inhib sinteza ADN, ARN i a proteinelor. Cisplatinul a demonstrat o activitate
radiosensibilizant, ameliornd rspunsul la radioterapie. Toxicitatea sa renal impune
condiii speciale de hidratare i diurez (a se vedea la mai jos). Este nalt emetogen, neuro- i
nefrotoxic.
Carboplatinul (Paraplatin, CBDCA) este un analog de C-DDP dezvoltat pentru a diminua
efectele toxice renale ale acestuia. Prezint efectele puternic citotoxice ale C-DDP dar cu
descreterea toxicitii renale i a emezei. CBDCA este mielotoxic, determinnd
trombocitopenie. Carboplatinul determin rezultate notabile i n cancerele pulmonare nonmicrocelulare, ovariene, cancerele ORL, seminoamele metastatice, cancerele endometriale i
leucemia acut refractar sau recidivat. O metod uzual pentru calcularea dozei de
Carboplatin este formula Calvert care este bazat pe rata de filtrare glomerular (RFG) a
pacientului i relaia existent ntre aria de concentraie n timp sub curb (AUC) a
citostaticului i gradul de toxicitate hematologic. AUC reprezint expunerea total la
citostatic integrat n timp i este un important parametru att farmacocinetic ct i
farmacodinamic. Aceast formul este urmtoarea:
Doza total (mg) = AUC (mg/ml/min) x [RFG (ml/min) + 25],
unde: AUC = aria de concentraie n timp sub curb (expunerea la drog) i
RFG = rata de filtrare glomerular.
Oxaliplatin (Eloxatin) este un complex de generaia a III-a de legare a ionului de
platin care comport o activare metabolic n dou trepte cu formarea de puni pe lanurile de
ADN, ce induc leziuni urmate de apoptoz. Prin procesul de transformare neenzimatic,
Oxaliplatinul d natere la 10 componente dotate cu citotoxicitate. Se recomand n
tratamentul adenocarcinoamelor colo-rectale avansate, n asociaie cu 5-Fluorouracil i Acid
folinic (Leucovorin) i n tratamentul carcinoamelor ovariene pretratate cu ali derivai de
platin. n monoterapie se recomand doze de 130 mg/m2, perfuzie I.V. timp de 2 ore la 3
sptmni interval, fr prehidratare prealabil. n asociaie cu 5-FU i Leucovorin, dozele
sunt de 85mg/m2, I.V. timp de 2 ore n ziua 1. Toxicitatea principal este neurologic
(neuropatia senzitiv cu risc de 10% de dezvoltare la doze totale de 850 mg/m2, sindromul de
disestezie acut faringo-laringian la 2% din pacieni), gastro-intestinal, rash cutanat. Ali
componeni de platin sunt: satraplatin, picoplatin n curs de studiu, ntre altele i n
tratamentul cancerelor bromho-pulmonare.
Efectele secundare principale ale agenilor alkilani:
- mielosupresia
- greuri vrsturi ( dozadependent)
- cistita hemoragic
- alopecia
- pneumonita sau fibroza pulmonar
e.
II. Antimetaboliii
Antimetaboliii au fost printre primele citostatice introduse n clinic. Componenii acestei
clase sunt omologi structural cu metaboliii implicai n sinteza ADN i ARN. Acetia exercit
efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii normali, precursorii ADN i ARN, fie
cu enzimele catalitice-cheie ale cilor metabolice ce conduc la sinteza ARN i ADN. Datorit
mecanismului lor de aciune, antimetaboliii sunt mai activi n faza S a ciclului celular (fazospecifici) i mai puin activi n faza G o . Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n
tumorile care au o rat nalt de cretere. Antimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de
aspect neliniar, adic dup o anumit doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda creterii
dozelor (5-FU este o excepie!). Spre deosebire de alkilani, antimetaboliii determin rar
mielosupresie sever prelungit i nu cresc riscul de malignitate secundar.
Antimetaboliii cuprind subclasele:
antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
analogii purinici:
6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,
Fludarabina, Allopurinol, Cladribina
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin.
fluoropirimidine: 5-Fluorouracil (5-FU), Uracil-ftorafur (UFT),
Capecitabina,
analogii adenozinici: Cladribina, pentostatin
analogi nucleotidici: Gemcitabina
A. Antagonitii acidului folic
Metotrexatul (MTX) primul, i cel mai cunoscut antimetabolit, determin formarea unui
compus reversibil cu enzima dihidrofolat-reductaz, ceea ce face s se previn reducerea
acidului folic la componenta sa activ acidul tetrahidrofolic. Sinteza de novo a
precursorilor purinici i pirimidinelor este blocat i ADN nu poate fi sintetizat. n mod
obinuit MTX prezint o larg gam de utilizare clinic i frecvent este utilizat n asociaii de
citostatice. MTX poate fi administrat oral, intravenos, intratecal, intraarterial sau
intramuscular. Protocoalele de CHT dup doze sunt foarte variate. Deoarece MTX manifest o
mai mare afinitate pentru enzima dihidrofolat-reductaz dect acidul folinic, prezint un efect
antifolinic care poate fi reversat administrndu-se Acid folinic (Leucovorin) chiar i n doze
crescute. n felul acesta se pot administra doze foarte mari (high) de MTX.
Ralitrexed (Tomudex) este un analog de acid folic cu nucleu quinazolinic care interacioneaz specific cu
enzima timidilat-sintetaz (TS), important n sinteza ADN. Inhibarea TS determin ruptura ADN i moartea
celular. Ralitrexed este utilizat n tratamentul pacienilor pacienilor cu carcinom colo-rectal avansat la care nu
este indicat tratamentul cu 5-FU/Leucovorin, rate de rspuns de circa 26%. Dozele recomandate sunt de 3 mg/m2
perfuzie de 15 minute la fiecare 3 sptmni. Actual, sunt n studiu asociaii cu 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin.
Pemetrexed (Alimta, MTA) este un nou antifolic n curs de studiu n tratamentul mezoteliomului malign i
al cancerelor pulmonare non-microcelulare. Pemetrexed prezint o aciune de inhibiie multipl a TS,
dihidrofolat-reductazei (DHDR) i glinamid-ribonucleotid-tranformilazei. Una din schemele propuse poate fi de
600 mg/m2 x 5 zile consecutiv, la fiecare 3 sptmni. Toxicitatea doz-limitant este mielosupresia, n
particular neutropenia.
B. Analogii pirimidinici
5-Fluorouracilul (5-FU) este o pirimidin fluorinat care este un antimetabolit al
precursorului normal al ADN: uracilul. 5-FU este activat de ctre o enzim de conversie la un
nucleozid (Fd-UMP), dup care acioneaz ca un fals metabolit. 5-FU ntrerupe sinteza
ADN prin inhibiia TS i ncorporare frauduloas n structura ADN i ARN, avnd efect
citostatic maxim n faza S a ciclului celular. 5-FU este eficace n numeroase tumori solide:
cancere mamare, digestive i ORL. Protocoalele ce includ 5-FU utilizeaz o varietate de doze,
ritmuri i modaliti de administrare. Dozarea 5-FU trebuie fcut n funcie de greutatea
corporal (15mg/kg/sptmn). Administrarea n bolus cu doze de 300-500 mg/m2 (maxim
800 mg) I.V. x 5 zile consecutiv sau continuu. Perfuzia continu cu 5-FU, n doze de 1-2 g/zi,
5 zile consecutiv, este utilizat cu efecte hematologice acceptabile. n tratamentul adjuvant al
cancerelor de colon, 5-FU se asociaz cu Acidul folinic (potenator al 5-FU), cu un beneficiu
de supravieuire fa de 5-FU singur. Toxicitatea gastro-intestinal (stomatite, ulcer, esofagit,
diaree) este frecvent i doz-dependent.. Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente
dup perfuzia continu de 5-FU, iar mielosupresia este mai frecvent dup injectarea I.V. n
bolus. Administrarea 5-FU produce ocazional dureri precordiale i unele semne de
neurotoxicitate (somnolen).
Floxuridina (FUdR) este un derivat fluorinat al dezoxiribozei, metabolit al 5-FU, care
atunci cnd este convertit la forma sa activ inhib TS. FUdR a fost iniial utilizat sub forma
chimioterapiei locoregionale n cancerele de colon cu metastaze hepatice. Avantajul su
asupra 5-FU const n extracia semnificativ mai crescut pe care o realizeaz la primul pasaj
hepatic. Doza frecvent utilizat este de 0,2-0,3g/kg/zi timp de 7-15 zile.
UFT (Tegafur) este o asociaie (4:1) de Uracil i Ftorafur. Fiind un procitostatic cu
administrare oral, este metabolizat la 5-FU. UFT se administreaz oral n doz de 300
mg/m2/zi de Ftorafur i de 672 mg/m2 de Uracil asociat cu o doz zilnic de 90 mg de
Leucovorin (subdivizat n 3 prize zilnice la 28 de zile). Se recomand n tratamentul
cancerului colo-rectal avansat (doz de 1200 mg/zi) n 3 reprize. Monoterapia cu UFT n
cancerele colo-rectale avansate obine rezultate similare cu asociaia 5-FU/Leucovorin
(protocolul Mayo). Prezint un profil toxic favorabil, cu diminuare marcat a neutropeniei i
mucozitei.
Capecitabina (Xeloda) este o fluoropiridin-carbamat oral, ce este convertit n celul la
5-FU. Capecitabina este o fluoropirimidin oral care imit farmacocinetica perfuzei
continuui de 5-FU i este convertit activ n metabolitul 5-FU de ctre enzima timidiltat
fosforilaz crescut n esutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei n esutul
normal. Asocierea RT preoperatorii cu capecitabina determin efecte antitumorale crescute
comparativ cu RT sau chimioterapia singur Este studiat ca tratament n cancerele de colon
(rate de rspuns de 24%) i n cancerele mamare dup tratamentul cu taxani. Dozele
recomandate de Capecitabin n monoterapie sunt de 2500mg/m2/zi n 2 prize zilnice, timp de
14 zile; dozele recomandate n asociaie cu alte citostatice mielosupresive (ex. Docetaxel) de
1650mg/m2/zi, n 2 administrri zilnice timp de 14 zile. Toxicitatea principal este
hematologic (mielosupresie uoar), sindrom mn-picior, stomatit i diaree.
Citarabina (Citozar, Ara-C) este un analog de deoxicitidin care este fosforilat la un
metabolit activ numit Ara-CTP, ce inhib ADN-polimeraza i ncorporarea sa n ADN
determinnd rupturi catenare. Este foarte activ n hemopatiile maligne, n asociaii cu alte
citostatice fiind indicat n inducerea remisiunii i consolidarea LAM (protocolul 7+3), LAL,
LMC, limfoamele maligne non-Hodgkin. Dozele uzuale variaz ntre 1-3 g/m2/zi timp de 4-6
zile. Ara-C determin somnolen, confuzie, cefalee la injectarea rapid. Peste 30% din
pacieni pot prezenta toxicitate cerebeloas manifestat prin ataxie, disartrie, nistagmus,
tremor, confuzie. Administrarea Ara-C mpreun cu Metotrexatul crete toxicitatea SNC,
motiv pentru care trebuie fcut cu pruden.
Gemcitabina (Gemzar, Gemcitabina-Sindan) este un analog nucleozidic pirimidinic, fazo-S specific care
inhib ribonucleotid-reductaza i realizeaz o competiie cu deoxicitidin-trifosfatul pentru ncorporarea n ADN;
citostaticul realizeaz o interaciune cu procesele ce reglez ciclul celular i inhib clearance-ul celular
(autopotenare), aciuni ce servesc la amplificarea inhibiiei proliferrii celulare. Rezultatul este inhibiia sintezei
ADN. Citostaticul prezint toxicitate remarcabil de redus n monoterapia cancerelor bronho-pulmonare nonsmall cell, cu RR = 21% i toleran foarte bun n asociaii.. Gemcitabina este n general bine tolerat de
pacieni, cu toxicitate hematologic modest, de scurt durat, rash cutanat, fibroz pulmonar.
Hidroxiureea (Hydreea), este un compus simplu structural ce blocheaz sinteza ADN prin
inhibiia ribonucleotid-reductazei. Hidroxiureea este utilizat n tratamentul leucemiei
mieloide cronice, policitemiei vera, trombocitozei eseniale i n leucemia acut pentru a
reduce numrul blatilor periferici. Se administreaz n doze de 500 mg pn la 3 g/zi;
metaboliii sunt excretai prin urin.
C. Analogii purinici
Fludarabina (Fludara) este un analog de nucleotid fluorinat ce interfer cu sinteza ADN
prin inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice cronice
(la pacienii care au primit iniial un tratament alkilant) i al limfoamelor non-hodgkiniene de
malignitate joas. Doza folosit este de 25mg/m2 zi I.V. timp de 30 minute x 5 zile
consecutiv, repetat la 28 de zile. Toxicitatea principal doz-dependent este mielosupresia
cumulativ la 60% din cei tratai, cu un timp de recuperare de 4 sptmni, alturi de
imunosupresia marcat i riscul de infecii herpetice i fungice.
Mercaptopurina (6-MP, Purinetol) este un analog chimic al bazei purinice hipoxantina.
Acumularea activ a precursorului determin un fals feedback negativ de inhibiie a sintezei
purinice. 6-MP este utilizat n tratamentul LAL la copii i aduli. Dozele utilizate sunt 1,5-2,5
mg/kg P.O. (100-200 mg), pn la observarea efectelor toxice. Mielosupresia este toxicitatea
limitativ principal, alturi de greuri, vrsturi i colestaz.
Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG) se utilizeaz n asociaie cu Ara-C n LAM. Dozele
utilizate sunt de 100 mg/m2 P.O. x 2/zi, 5 zile consecutiv. Mielosupresia este principala
toxicitate limitativ. Se excret renal, dozele trebuind reduse n caz de insuficien renal i
hepatic.
D. Analogii de adenosin
2-Deoxicoformicina (dCF, Pentostatin) este un produs natural izolat din cultura de
Streptomyces antibioticus, similar structural cu adenozina; este un inhibitor activ i ireversibil
al adenozin-deaminazei, rezultnd o acumulare a metaboliilor de adenozin ce inhib sinteza
ADN. Studiile iniiale au demonstrat ca Pentostatinul prezint efecte limfocitotoxice.
Leucemia cu tricoleucocite a demonstrat un rspuns crescut la Pentostatin, la peste 90% din
pacieni. Pentostatinul este administrat n doze de 4 mg/m2/sptmn I.V., 3 sptmni
consecutiv, la fiecare 2 sptmni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puin 2 l/dl flux urinar i
tratat cu Allopurinol. Pentostatinul este nefrotoxic, n caz de insuficien renal dozele
trebuind reduse. Toxicitatea principal este leucopenia cu neutropenie i limfopenie, frecvent
asociat cu infecii oportuniste (mai ales respiratorii); alte efecte colaterale frecvente sunt
vrsturile (60%), somnolena de origine central (42%), rash cutanat (40%), febr (17%).
2-Clorodeoxiadenozina (2-Cda, Cladribina, Leustatin) este un antimetabolit de
adenosin, rezistent la inactivarea metabolic de ctre enzima adenosin-dezaminaz.
Citostaticul se acumuleaz n ADN determinnd rupturi ale lanurilor de ADN. Este foarte
eficace n hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macroglobulinemia
Waldenstrm, leucemia limfatic cronic, limfoamele non-hodgkiniene de joas malignitate,
limfoamele cutanate cu celule T i leucemia mieloid acut infantil. Dozele recomandate
pentru administrarea endovenoas sunt de 0,01 mg/kg/zi, n perfuzie continu, 7 zile
consecutiv. Toxicitatea este asemntoare cu a dCF.
Dactinomicina (Actinomycin D)
antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Valrubicin, Mitoxantron
A. Antraciclinele
Antraciclinele prezint mai multe mecanisme dar modul specific de aciune rmne neclar.
Acestea acioneaz prin:
formeaz comlexe cu ADN prin intercalarea ntre bazele perech, ceea ce interfer cu
elongarea lanurilor rezultnd inhibiia sintezei ADN i ARN.(antibiotice
interclante).
efect direct asupra suprafeei celulare i asupra transducei semnalului, activnd
specific cile de semnal biologic mediate prin tirozin kinaza C; acest mecanism de
citotoxicitate rmne neclar.
capacitatea de a induce reducia componentelor active i generarea de radicali liberi cu
implicaii clinice importante. Peroxidarea lipidelor din membranele celulare sunt
responsbil de cardiotoxicitatea antraciclinelor; generarea de radicali liberi la nivelul
cordului, acolo unde sistemele de aprare sunt mai puin active. Structura quinonei
din antraciclin catalizeaz reaciilor de oxidare-reducere promovnd generarea de
radicali liberi de oxigen care sunt implicai n efectele antitumorale ca i n toxicitatea
asociat. Generarea de oxigen peroxid i peroxidarea lipidelor miocardice contribuie
la lezarea miocardului.
1. Doxorubicina (Adriamicina, ADR) este foarte activ ntr-un numr mare de tumori.
Numeroase tumori solide maligne sunt responsive la Doxorubicin, incluznd:
neuroblastomul, sarcoamele de pri moi, osteosarcoamele, cancerele de sn, ovar, vezic
urinar, tiroid, carcinomul bronhopulmonar cu celule mici, neoplasmul gastric i altele.
Hemopatiile maligne: leucemiile acute (limfoide, mieloide), limfoamele maligne, inclusiv
boala Hodgkin sunt de asemenea foarte responsive. Datorit provenienei naturale a
moleculei, Doxorubicina este capabil s se intercaleze ntre lanurile de ADN, proces numit
intercalare, interfernd cu replicarea ADN celular. ADR permite topoizomerazei s
determine ruptura intercatenar i s inhibe mecanismele de reparare, ceea ce conduce la
rupturi duble intercatenare. Marele dezavantaj al antraciclinelor const n efectele
cardiotoxice acute i cronice, doz-dependente. Toxicitatea cronic cuprinde cardiomiopatia
secundar leziunilor cronice miocardice. Doza cumulativ maxim acceptat pentru
Doxorubicin este de 450mg/m2. Alte toxiciti pe termen scurt sunt determinate de
mielosupresie i mucozit. Antraciclinele sunt moderat emetogene i determin alopecie dup
3-4 sptmni. Toxicitatea cardiac este cea mai serioas complicaie pe termen lung care
conduce la insuficien cardiac congestiv.
2. Epirubicina (4' Epidoxorubicin, Farmorubicina) este un derivat semisintetic de ADR cu
aciune cardiomiotoxic mai redus. Este un citostatic foarte eficace n leucemiile acute
nonlimfocitare, sarcoamele de pri moi, carcinoamele mamare, ovariene, limfoamele maligne
i cancerele pulmonare microcelulare. Doza uzual de Epirubicin este de 90-120mg/m2,
administrare n bolus la fiecare 3-4 sptmni. Epirubicina n doz de 90mg/m2 determin un
grad de mielosupresie echivalent cu 60mg/m2 de Doxorubicin. n cancerul mamar,
Epirubicina poate fi mai eficace dect Doxorubicina; escaladarea dozelor de Epirubicin poate
fi fcut mai uor dect pentru Doxorubicin ; doza cumulativ maxim acceptat este de
900mg/m2 pentru Epirubicin.
3. Daunorubicina (Cerubidin) este curent utilizat n inducia remisiunii leucemiilor acute
non-limfocitare la adult, n asociaie cu Citarabina (Ara-C). Daunorubicina este activ i n
leucemia acut limfoblastic (LAL) la copii, mai ales la cei ce recidiveaz dup inducia
remisiunii cu Vincristin i Prednison.
4. Idarubicina (Idamicin) este singura antraciclin cu administrare oral. Absorbia
Idarubicinei este eratic i incomplet, metabolitul su idarubicinol este regsit n
concentraii mari dup administrarea oral. Idarubicina este utilizat n tratamentul
leucemiilor acute mieloide (LAM) n asociaie cu Citarabina, n fazele blastice ale leucemiile
mieloide cronice i n leucemiile acute limfoblastice (LAL) la copii. Determin rspuns n
cancerul mamar, dar cu rezultate mai modeste ca ADR n formele avansate. Doza uzual
pentru terapia de inducie n leucemii este de de 12mg/m2/zi timp de 3 zile (asociat cu
Citarabina 200mg/m2/zi timp de 7 zile); pot fi utilizate i doze unice de 8-15mg/m2 la fiecare
3 sptmni.
5. Amrubicina- 9 aminoacid-antraciclin sintetic cu mecanism de inhibar a topo-2,
intercalare ADN, inhibiia topo-2 i stabilizarea complexului clivabil al topizomeazei 2 alfa;
metabolitul activ, amrubicinol prezint o activitate antitumoral mai mare dect molecula
parenteral; doza de 45mg/m2 I.V. x 3 zile consecutiv la 3 sptmni interval a fost recent
introdus n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
Antracicline liposomale
ncapsularea daunorubicinei i doxorubicinei n lipozomi a nceput s fie studiat n urm cu
10 ani. Au fost obinute trei forme de doxorubicin lipoomal: Lipodox ( sau TLC-99),
Doxil i Caelix o singur form de daunorubicin, Daunoxome. Aceste molecule au
determinat rezultate promitoare la pacienii cu sarcoame Kaposi la pacienii cu SIDA i la
cei cu tumori avansate recidivate ale sistemului nervos central.
Forma de doxorubicin pegilat ( PLD) a fost asociat cu un beneficiu clinic evident la
pacientele cu cancere mamare metastatice. Efectele PLD au fost comparabil cu doxorubicina
convenional, cu diminuarea semnificativ a cardiotoxiciti, mielosupresei, vomismentelor
i alopecia.
B. Non-antraciclinele
1. Mitoxantron (Novantron) este un antibiotic non-antraciclinic din clasa antracendionelor (o
clas nou de antibiotice antitumorale) ce au fost remarcate datorit structurii similare
antraciclinelor. Mecanismul de aciune este similar cu al antraciclinelor: intercalare de ADN
i inhibarea topoizomerazei II. Deoarece formarea de radicali liberi nu este att de activ ca n
cazul antraciclinelor, toxicitatea cardiac este mai puin frecvent. Mitoxantron este slab
absorbit pe cale oral, dup administrarea I.V., este rapid i ubicuitar repartizat n organism
(80% legat de proteinele plasmatice), metabolizat n ficat i excretat prin bil (30%
nemodificat) i urin (<10% nemodificat). Pentru inducia remisiunii n leucemii, Mitoxantron
este administrat n doz de 12 mg/m2/zi, perfuzie continu timp de 3 zile n asociere cu Ara-C.
n tumorile solide, doze de 12-14mg/m2 I.V. perfuzie scurt la fiecare 3-4 sptmni sunt
utilizate de rutin. Indicaiile terapeutice sunt multiple: leucemii acute non-limfocitare,
leucemii acute limfocitare, leucemii mieloide cronice, limfoame maligne, cancere mamare
avansate i recidivate, cancere ovariene (i administrare intra-peritoneal), cancere de prostat
hormono-rezistente, hepatocarcinoame.
2. Mitomicina C (Mutamycin) este un antibiotic antitumoral extras din Streptomyces
caespitosus ce prezint activitate alkilant prin realizarea unor duble legturi n situs-urile de
guanin ale ADN. Mitomicina C este activ mpotriva tumorilor solide ale tubului digestiv i
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare. Doza recomandat este 20mg/m2 I.V. la
fiecare 6-8 sptmni sau de 5-10mg/m2/zi la fiecare 6 sptmni, n asociaie cu alte
citostatice. Metabolizarea este preponderent hepatic, fiind distribuit larg n esuturi, i este
excretat urinar.
3. Mithramicin (Plicamycin) a fost utilizat prima oar n oncologie n tratamentul
hipercalcemiilor din metastazele osoase neresponsive la alte metode de tratament.
trombocitopenia
neutropenia este puin frecvent
anemia
alopecia
greurile i vrsturile sunt rare.
Taxanii reprezint o clas unic de ageni antineopazici hidrofobici care i exercit activitatea citotoxic prin
legarea de tubulin, proteina contractil din structura microfilamentelor fusului de divizun, promovnd
instabilitatea, formarea nefuncional, instabil i inadecvat a microtubulilor.
Dei taxanii afecteaz microtubulii, mecanismul de aciune difer de cel al alcaloizilor din Vinca, n termenii
principalelor mecanisme de aciune, farmacologiei, indicaiilor clinice i toxicitii.
Paclitaxel (Taxol, Sindaxel) este derivat din scoara unor arbori din Pacific, Taxus
brevifolia. Spre deosebire de alcaloizii de Vinca, care determin depolimerizarea
microtubulilor, Taxolul promoveaz polimerizarea microtubulilor i stabilizarea lor (inhib
depolimerizarea). Activarea cilor apoptozei celulare reprezint evenimentul critic cel mai
important al citotoxicitii mediate de taxani. Paclitaxelul prezint o activitate semnificativ
n cancerele ovariene refractare la chimioterapia clasic, cancerele mamare metastatice,
cancerele bronhopulmonare non-microcelulare, cancerele epidermoide recidivate ale sferei
ORL. Paclitaxelul exercit i aciune de radiosensibilizare i crete efectele antitumorale ale
anticorpilor monoclonali direci anti-receptor HER-2/neu n cancerul mamar. Doza optim de
administrare este nc n investigaie, variind ntre 135-250 mg/m2 n perfuzie I.V. cu durata
variind de la 3 la 96 de ore. n cancerele ovariene avansate, ca prim linie de tratament este
administrat n doze de 135 mg/m2 n 3 ore la fiecare 3 sptmni. Administrarea sa a fost
asociat cu o hipersensibilitate acut ce se manifest cu hipotensiune, dispnee, bronhospasm
i urticarie. Reacia este datorat mediului de diluie a Taxolului, care este un ulei vegetal (de
ricin) polioxietilat (cremafor). Din acest motiv pacienii trebuie sa fie premedicai cu
Dexametazon, Difenilhidramin i antagoniti H 2 .
Docetaxelul (Taxotere) este un derivat semisintetic extras din arborele corsican Taxus
baccata. Prezint acelai mecanism de aciune ca i Paclitaxelul dar este mai activ n ceea ce
privete aciunea de polimerizare a ansamblului microtubular al fusului mitotic. In vitro,
manifest o activitate mai crescut dect Paclitaxelul, pe liniile celulare maligne. Rspunsuri
terapeutice se observ n cancerele de sn (paciente cu recidiv dup antracicline), ovar,
pancreas, precum i n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare. Docetaxelul este
administrat n doze de 60-100 mg/m2 I.V., timp de peste 1 or, la fiecare 21 de zile.
Toxicitatea este similar cu aceea a Taxolului, dei unii pacieni prezint edeme i revrsate
pleurale dup terapie. Efectele toxice pot fi evitate printr-o medicaie cu Dexametazon 8 mg
x 2/zi, 5 zile naintea terapiei.
Indicaiile taxanilor sunt n curs de evaluare n tratamentul altor localizri precum cancerele ORL, cancerele
urinare.
Epothilonele sunt componente macrolide care au fost iniial izolate din mycobacteria
Sorangium cellulosum care i exercit efectele citotoxice prin promovarea polimerizrii
tubulinei i inducerea arestului mitotic.
Efecte adverse ale citostaticelor pe fus de diviziune
- mielosupresia moderat ( n special leucopenia)
- neurotoxicitatea- determin neuropatii senzoriale i neurosensoriale
- reacii de hipersensibilizare care trebuie prevenite prin premedicaii
- mucozita i diareea
- acumularea de lichid i edeme ( rare)(1, 7, 8).
IV. Alte clase
Enzime
Asparaginaza (Chidrolase, Elspar) este o enzim ce asigur metabolizarea n celulele
tumorale a asparaginei, un aminoacid necesar sintezei proteice, prin hidrolizarea acestui
component n plasm. Celulele normale prezint capacitatea de a sintetiza asparagina
intracelular. Unele celule tumorale, precum cele din leucemia acut limfoblastic (LAL) nu
prezint aceasta capacitate i ca urmare sunt sensibile la Asparaginaz, ce blocheaz aportul
exogen de asparagin. Dozele uzuale de Asparaginaz sunt 6.000-18500 UI/m2 I.V zilnic,
timp de >14 zile, sau administrri x 3 ori sptmnal, 9 doze (mpreun cu Vincristina); se
poate administra i I.M. Datorit capacitii Asparaginazei de a induce hipersensibilitate
(inciden 20-30%) sau reacii anafilactice, este necesar efectuarea unui test intra-dermic
prealabil terapiei.
Alte clase
Trabectin (Yondelis,1flac = 1mg) este un agentantineoplazic original derivat din animalul
marin caraibian tunicat Ecteintascidia turbinata, produs actual sintetic. Mecanismul deaciune
const din legarea de scobitura minor a lanului de ADN determinnd legturi covalente cu
N2 al guaninei; cea mai important component a activitii trabectinei este interferarea cii
de reparare a nucletidelor prin excizie ( calea TC-NER) blocnd legarea endonucleazei rad13
prin intermediul rezidiului de arginin.. n final, trabectin este un inhibitor selectiv a
transcripiei unor gene implicate n proliferarea celular cu blocarea progresie celulei n faza S
i G2/ M i inhibarea induciei transcripionale a mai multor gene implicate n proliferarea
celular prin blocarea activrii trnscripiei nucleotidelor. Trabectin este indicat n tratamentul
sarcoamelor de pri moi (particular, liposarcoame i leiomiosarcoame) dup eecul
chimioterapiei cu antracicline i ifosfamid. Doza recomandat este de 1,5mg/m2 perfuzie IV
la 3 spt. Toxicitate hematologic (neutropenie, trombocitopenie), digestiv ( greuri,
vrsturi, bilirubinemie, creterea aminotransferaze).
Bibliografie
1.
2.
DeVita Jr, Laurence TS, Rosenberg SA ( eds) Pharmacology of cancer therapeutics. In DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters
Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:360-460.
DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,
and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 385- 456.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15 -30.
Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidencebased approach: Springe, New York 2006: 14- 40.
Skeel RT (ed) Handbook of cancer chemotherapy. Seventh edition, Wolter Kluwer/ Lippincott
Williams & Wilkins 2007: 53-169.
Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan
MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone
Elsevier, Phildelphia PA 2008: 449- 483.
Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In Nagy N (ed) Principii de
cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haeganu, Cluj Napoca 2007: 118-138.
Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii i practic. Editura Kalos, iai
2005: 3 -75.
Casciato DA, Territo MC (eds) Manual of clinical oncology. Sith edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 46- 99.
Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M (eds) Oxford Handbok of Oncology ,
second edition, Oxford University Press 2009: 99- 178.
Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. Forth edition,
McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 431-452.
Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In Perry MC (ed) The chemotherapy source
book. 4th edition, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &Wilkins 2008: 30-36.
Wilkes GM, Barton-Burke M.(eds) 2009 Oncology Nursing Drug Handbook. Jones and Bartlett
Publishers, Sudbury Massachusetts 2009: 2-329.
Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 408- 429.