TROMBOCITEMIA ESENIAL (Trombocitoza hemoragic, trombocitoza primar sau

trombocitoza idiopatic)

Boal mieloproliferativ Ph negativ (neoplazie mieloproliferativ-WHO):

1. Trombocitoz persistent i susinut, n absena unei cauze de trombocitoz
reactiv
2. Hiperplazie megakariocitar
3. Tromboze i hemoragii
TROMBOCITEMIA ESENIAL
Incidena:0,59-2,53:100000; F:B : 2:1
Vrsta: 18-96 ani (media 55)
Contradicii i paradoxuri
Boal malign speran de via populaia general
Morbiditate ridicat mortalitate sczut
Tromboze - hemoragii la acelai pacient
Date clinice
2/3 asimptomatice 13 37% tulburari hemoragice dupa detectarea
22 84% accidente trombotice trombocitozei
Simptomele: A. potential fatale: hemoragii, tromboze, transformare leucemica sau
MMM
B. simptome microcirculatorii
B. Crizele vasoocluzive microcirculatorii: ischemia microcirculatiei indusa de
trombocite si microtrombozele din arteriole
Eritromelalgia = senzatia de arsura dureroasa si eritroza in extremitati
- precedata de parestezii, asimetrica in general, puls normal
intotdeauna
- cedeaza la aspirina
- acrocianoza gangrena
- trombocitoza extrema (> 1 milion)
- biopsia cutanata: leziuni arteriolare, ingustare lumen, trombi
trombocitari
 Manifestari vasoocluzive cerebrale si oculare:
- cefalee
- parestezii
- AIT in circulatia cerebrala anterioara, posterioara
- tulburari vizuale
- manifestari epileptiforme
- dureri de tip migrenos
- disfonie, dizartrie
- scotoame
- amauroza fugace
- vertij, sincopa
- instabilitate posturala
A. Tromboze: - Arteriale: - cerebrale
- cardiace (IMA, angina instabila) pacienti cu coronorografii
normale
- distale
- endocardita non bacteriana trombotica (embol arterial periferic)
- Venoase: - au risc pentru tromboza vaselor mari abdominale (10% din
pacienti)
- flebite superficiale, iliofemurale profunde
- splenice
- mezenterice
- sinusuri venoase cerebrale
- placentare (moartea fatului)
- renale
 - suprahepatice (sindrom Budd Chiari)
TE predispune la avort spontan (infarct prin tromboza placentara intarzierea
dezvoltarii fetale, moartea fatului) 43% din gravidele cu TE fata de 15% populatia
generala)
Hemoragii: - cutanate
- mucoase
- postoperatorii
- gastro intestinale (40% tromboza arcadei duodenale, mimeaza ulcerul
duodenal)
- oculare, tract urinar
Priaprismul: rar, sludge trombocitar la nivelul corpilor cavernosi
Varsta > 60 ani: risc trombotic
Simptome nespecifice 20%: - subfebrilitati
- transpiratii
- prurit
- scadere in greutate
Obiectiv- splenomegalie discreta 40%, cresterea in timp neobisnuita
- hepatomegalie 20%
Infarct splenic extins atrofie splenica hiposplenism castigat (corpi Howell Jolly
hematii in semn de tras la tinta)
Date de laborator
Trombocitele: - > 450.000/l (crt. WHO)
- durata de viata normala, usor diminuata
- FS: anizotrombocitoza
- functiile plachetare alterate
Leucocitele: - moderat crescute (44%: 8000 12000
22%: 12000 20000
8%: 20000 29000)
- FS: MC, MMC, bazofilie, eozinofilie
Eritrocitele: - anemie moderata normocitara, normocroma
- dacriocite: evolutie spre MMM
- hematii in semn de tras la tinta, corpi Howell-Jolly: atrofia splenica
Anomalii morfologice si functionale ale trombocitelor
1. modificari de marime: micro, macrotrombocite, gigante
2. agregabilitate spontana crescuta a trombocitelor intre ele
3. agregabilitate crescuta cu leucocitele
4. scaderea receptorilor adrenergici si a expresiei GP IIb/IIIa; Ib
5. boala rezervorului de stocare dobandita
-granulele : deficit de stocare al tromboglobulinei
-granulele dense (): deficit de stocare al ADP, ATP, serotonina
6. scaderea raspunsului la epinefrina, colagen ADP (datorita R adrenergici
pentru epinefrina
FAL: N sau
Medulograma: - hiperplazie mgk si granulocitara
 - mgk mari cu nuclei multilobulati
- nu exista maduva hipercelulara
BOM: - hiperplazie megacariocitara, mgk de dimensiuni mari cu nuclei multilobulati,
dispuse in cuiburi de-a lungul sinusoidelor
- fibroza reticulinica: foarte rara la diagnostic:
TS: (20-30%)
Agregabilitate - prelungita la ADP, colagen
- normala: ristocetina, acid arahidonic
Sindrom von Willebrand dobandit (TR > 1 milion/l): - TS
- conc normale F VIII si AgFW
- scaderea cofactor ristocetina
Bioumoral: - acid uric
- nivel seric al vitaminei B12
Cariotipul: - normal
- 5% din pacienti la diagnostic: trisomie 8, 9, del brat lung 5; 7, 13, 17, 20
Prot. C, S risc crescut de tromboza
Microscopia electronica: - granulelor
- dilatarea sistemului canalicular deschis
- abundenta anormala a membranelor de demarcatie

Microscopia optica (cu utilizarea mepacrinului care vizualizeaza granulele dense)

confirma raritatea granulelor dense
producere de tr usoare, concentratie de ADP
Studii pe culturi de celule progenitoare: au colonii eritroide endogene
CRITERII DE DIAGNOSTIC

Grupul de studiu al PV
Criterii OMS (2001,2008).
1. Trombocitoza persistenta > 450x109/l
2. Prezenta unui marker de clonalitate (Jak2, MPL)
3. Excluderea altor boli mieloide cu trombocitoza: LGC, PV, MMM celular,
SMD
4. Excluderea cauzelor de trombocitoza reactiva si prezenta rezervelor N de
fier
5. BOM: HPL MGK voluminoase cu nuclei hiperlobulati
Fibroza reticulinica usoara (sub 2)

TRATAMENT
Primum non nocere
Prevenirea i tratamentul complicaiilor
CLASIFICAREA CATEGORIILOR DE RISC N TE
Risc crescut Risc sczut
Vrsta 60 ani Vrsta 60 ani
Istoric trombotic Absena trombozelor n istoric
n practic: tr 1500 x
109 /L se consider
risc crescut

diverse 1.10%
Etiologie incerta 3.10% post splenectomie 1.60%

infectie 21% boli renale1.8%

boli inflamatorii cronice 8.9%
cauze multiple 1.9%

malignitate 11.6%
*: in absenta contraindicatiilor
**: citoreductie: trombocitoza > 1 milion/l + diateza hemoragica/lipsa de raspuns la
aspirina
5 Tratamentul factorilor de risc reversibili (fumat, HTA, hiperlipidemie, obezitate)

Hydroxyuree
s Inhibitor de ribonucleotid-reductaz
s Mielosupresie de scurt durat
s Doza 15 - 20 mg/kg/zi (2x500 mg/zi)
s Controlul trombocitozei dup 2-6 sptmni de tratament
s Efecte secundare cutanate: ulcer, keratoz solar
s Efect leucemogen redus
s Se recomand la pacienii peste 60 ani.
Interferon
Agent antiproliferativ, fara efect mutagen
Antagonizeaza proliferarea fibroblastilor indusa de PDGF
Indicatie: tineri cu intoleranta la HXU si sarcina risc crescut
s Eficien 90%
s Doza 3 M U/zi
s Nu traverseaz bariera feto-placentar
Efecte secundare cunoscute: sdr pseudo-gripal, anorexie,
fatigabilitate, scadere in greutate, depresie, tiroidita autoimuna
Anagrelid
s Derivat imidazo-quinazolin, iniial descoperit ca antiagregant plachetar.
s Metabolitul activ: inhibitor de fosfodiesteraz ciclic.
s Acioneaz selectiv n faza postmitotic. Inhib maturarea megacariocitar, reduce
proliferarea de megacariocite.
s Efect vasodilatator i inotrop pozitiv
s Rspuns pozitiv 73-93%.
s 10% din pacieni complet refractari (incapabili s genereze metabolitul activ).
s Doza de 0.5 mg/12h timp de 7 zile.
Se crete cu 0.5mg/zi n fiecare sptmn pn la rspuns.
Instalarea raspunsului dupa 2,5-4 saptamani
s Efecte secundare
- Cefalee
- palpitaii
- retenie de fluide
- scderea Hb
- crete riscul trombotic arterial, aritmii, cardiomiopatie
- risc hemoragic n asociere cu aspirina
- risc de fibroz medular
Pipobroman
s Agent alchilant
s 1 mg/kg/corp
s Greata, dureri abdominale, mielosupresie
s Nu este aprobat in SUA
INHIBITORI DE JAK2: In studiu:
- TG101209
- G06976
- erlotinib
- MK0457
- CEP701
Efect patogenetic si curativ?
Trombocitafereza
n caz de complicaii acute tromboembolice sau hemoragice amenintatoare de
viata: TR > 1 milion/l
Ischemie cerebrovascular
Infarct miocardic

Hemoragii ce pun viaa bolnavului n pericol. (TE + sindrom von Willebrand

dobandit)

METAPLAZIA MIELOID CU MIELOFIBROZ

(MMM)
 Definitie: Boala mieloproliferativa cronica caracterizata prin
mielofibroza, hematopoieza extramedulara (metaplazie mieloida) si tablou
leuco-eritroblastic
Epidemiologie
Rara
Incidenta maxima la 60 ani
Etiologia Necunoscuta, Rx, benzen
Patogenie
Boal clonal a celulei stem hematopoietice pluripotente
proliferarea: granulo i megacariocitar. Nr. crescut de celule stem in SP (din
maduva si focarele de hematopoieza extramedulara). Sensibilitatea progenitorilor
eritroizi la EPO si a celor megacariocitari la IL 3
fibroz medular: reactiv;
1. Citokine elaborate de megacariocitul displazic:
TGF-b
PDGF-b
IL1
FGF
F IV P
- trombomodulin

4Citogenetica
13q- transformare blastica precoce
20q-
8 + prognostic defavorabil
Incidenta mai redusa la tineri
Aberatiile genomice mai frecvente decat anomaliile cromozomiale
9p+ cel mai frecvent rol posibil in patogeneza
In transformarea leucemica 5-/5q-, 7-/7q-
4Studii moleculare
Mutatia JAK2 (V 617 F) 49%
Cazurile JAK2+
- L , neutrofile
- mai putine necesitati de transfuzii
- supravietuire mai scurta
La 8% din cazurile JAK2 negative: mutatie in domeniul transmembranar al receptorului
trombopoetinei: (CMPL) MPL W 515 L sau MPL W 515 K
Mutatia JAK2 V617F favorizeaza eritrocitoza
Mutatia MPL favorizeaza trombocitoza
Megacariocitele din MMM prezinta o rezistenta la apoptoza datorita unui factor
antiapoptotic: Mgk Bcl XL
50% din cazurile JAK2 si MPL negative prezinta hematopoieza clonala
MMM
 SIMPTOME
1/3 asimptomatici
Astenie
Subfebrilitati, transpiratii
Dureri osoase
Simptome de anemie
Balonari
Infarct splenic
Simptome date de focarele de hematopoieza extramedulara (diabet
insipid)
SEMNE
Paloare, subicter
Petesii, echimoze
Splenomegalie
Hepatomegalie
Adenopatii
Alte focare de hematopoieza extramedulara (tumori fibrohematopoietice):
Compresiune medulara
Exoftalmie
HT intracraniana
Pleurezie
Ascita
Tumori renale
Artrita
Date de laborator
Hemograma
Anemie plurifactoriala:
- Productie
- Displazie
- Sechestrare
- Hemoliza
Leucocitoza (75%) <40.000
Leucopenie sau numar normal (25%)
Trombocitoza (30-50%)
Trombocitopenie (30%)
Pancitopenie (10%)

4Tabloul sanguin
- Anizocitoza, poichilocitoza, hematii in lacrima, eritroblasti
- Deviere la stinga a formulei leucocitare
- Bazofilie
- Megalotrombocitoza, nuclei de megacariociti, megacariociti
- Anomalii morfologice granulocitare, trombocitare
4Maduva osoasa
- Punctia alba
- BOM: Fibroza, hiperplazie Mgk cu megacariociti displazici mijlocii/mari cu nucleu
hipolobulat, bulbos
4BOM
- Hiperplazie megacariocitara, fibroza
- Modificari displazice
- Sinusuri dilatate, hematopoieza intrasinusala
4Anomalii functionale
- Granulocite
- Trombocite

Anomalii imunologice
Autoanticorpi
Antieritrocitari
 Antitrombocitari
Antinucleari
Antifosfolipide (anticoagulanti lupici)
Amiloidoza
Gamapatie monoclonala
Complexe imune circulante
Anomalii bioumorale
Acidul uric
Histamina
LDH
FAS
Colesterol, albumina
Criterii de diagnostic
Majore
1. Proliferare MGK de dimensiuni variate mici si mari. Raport nucleo-citoplasmatic
aberant si fibroza reticulinica si/sau colagenica sau cresterea celularitatii
medulare cu proliferare granulocitara in absenta fibrozei reticulinice, modificarile
MGK descrise mai sus, frecvent reducerea eritropoezei
2. Absenta criteriilor OMS de diagnostic: LGC, PV, SMD, sau alte neoplasme
mieloide
3. Marker de clonalitate: JAK2, MPL sau absenta cauzelor de fibroza reactiva
Minore
1. Tablou leuco-eritroblastic
2. LDH
3. Anemie
4. Splenomegalie palpabila
Dg: MMM = 3 majore + 2 minore
Cauze de mielofibroza

Stadii clinice
C1. Stadii precoce
 Hb = N sau anemie moderata (Hb > 12 g%)
Splenomegalie discreta / moderata (C5, ECO)
Trombocitoza > 400.000
C2. Stadiu Intermediar
Hb > 10 g%
Tablou leucoeritroblastic si/sau hematii in lacrima
Splenomegalie
C3. Stadiu avansat
Hb < 10 g%
Splenomegalie
Trombocitopenie, leucopenie, leucocitoza
Tratament
Nu prelungeste SV, amelioreaza doar simptomele
Factori de prognostic negativ:
1. Hb < 10g%
2. Semne generale: febra, transpiratii nocturne, slabire in greutate
3. Blasti periferici 1%
4. L > 30.000 sau < 4000
5. Anomalii citogenetice (altele decat 13q- sau 20q-
Supravietuirea mediana
0 factori > 10 ani
1 factor 5 10 ani
2 factori < 5 ani
Citostatice
HyU - remite semnele generale
- reduce splina
- scade Tr
- creste Hb
- reduce fibroza
BUS risc de citopenii prelungite
Clordezoxyadenozin controlul trombocitozei, leucocitozei si a hepatomegaliei post
splenectomie
Androgenii amelioreaza anemia la 40% din pacienti in cazuri cu:
- absenta splenomegaliei
- cariotip normal
Danazol acelasi efect + ameliorarea trombocitopeniei si la unii reducerea
splenomegaliei
Durata tratamentului - minimum 6 luni
Ifn
In caz de splenomegalie dureroasa amelioreaza durerea
Reduce vol. splinei si trombocitoza
Talidomida
Amelioreaza anemia, trombocitopenia, splenomegalia in unele cazuri
In asoc cu prednison rata de rasp de 50%
 Chirurgia si radioterapia
Splenectomia. Indicatii:
- Cazuri selectate de hemoliza si/sau trombocitopenie refractara
- Splenomegalie simptomatica
- Infarct splenic masiv
- HTP severa
Complicatii
- Morbiditate 31%, mortalitate 9%
- Complicatii: - hemoragie
- tromboembolism
- trombembolism pulmonar
- metaplazie hepatica compensatorie
- cresterea ratei de transformare in leucemia acuta
- trombocitoza postsplenectomie cu risc trombotic
Radioterapia
- Alternativa la pacientii care nu beneficiaza de splenectomie
- Reducerea splenomegaliei cu durata de 6 luni
- Complicatii: citopenii severe cu mortalitate de 13%
- Iradierea focarelor de hematopoieza extramedulara indicatie de electie
Transplant de celule stem
Allo SCT standard
SV 5 ani 47%
Mortalitate 27%
Prognostic defavorabil: - varsta inaintata
- Hb < 10g%
- osteoscleroza
- anomalii citogenetice
Minitransplant
Allo-SCT cu conditionare minima
- SV la 1 an 54-90%
- SV globala la 3 ani 84%
Auto SCT
Optiune paleativa la pacienti in varsta sau fara donor compatibil
SV actuala la 2 ani 61%
Mecanismul raspunsului
Restaurarea hematopoiezei intramedulare prin reducerea fibrozei
Reducerea sechestrarii splenice
Restaurarea hematopoiezei normale secundara reducerii celulelor maligne

Tratament experimental

Etanercept
Inhibitor de TNF mediatorul febrei, casexiei si a altor simptome generale
Dupa un studiu din 2002
- 20% reducerea splenomegaliei si a citopeniilor
 - 60% reducerea in severitate a simptomelor generale
Glivec
Inhiba PDGFR si KIT
Eficacitate limitata
Inhibitori de farnesyl transferaza
Amelioreaza anemia si splenomegalia
Inhibitorul tirozinkinazei VEGF are eficienta minima in MMM
Bortezomib: inhiba fibroza, blocheaza TGFB si inhiba osteoporoza prin inhibitia
osteoprotegerinei.
Reduce leucocitoza si trombocitoza, dar nu influenteaza anemia.
Inhibitorii de JAK2: dau multe efecte secundare: insuficienta medulara, imunodepresie