Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cursuri Tehnica Farmaceutica IV
Cursuri Tehnica Farmaceutica IV
CURS 1, 22.02.2013
SUSPENSII
Clasificarea suspensiilor
A. Formulare
- Suspensii lichide (magistrale, industriale);
1
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Dezavantajul major
- sistem dispers instabil (energie superficiala libera mare) prin depunere fazei solide;
prezinta importanta fenomenul sedimentarii (reducerea vitezei de sedimentare);
- Sedimentul se poate cimenta prin aglomerare sau prin cresterea cristalelor,
devenind neomogene si redispersandu-se greu.
3
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Faza dispersata:
- Sa nu separe prea repede din preparat dupa o prealabila agitare;
- Asigurarea prelevarii corecte a dozelor.
Suspensia:
- Sa fie suficient de vascoasa;
- Pentru a intarzia formarea sedimentului;
- Dar sa aiba o fluiditate (o curgere usoara prin acul de seringa, la administrare
parenterala).
Dimensiunea particulelor
- Influenteaza tolerabilitatea;
- Usurinta la administrare;
- Biodisponibilitatea preparatului.
Marimea particulei este definita ca fiind cea mai mica dintre dimensiunile ei liniare.
Tolerabilitatea este importanta pentru suspensiile parenterale sau oftalmice cand
particulele mai mari de 5 micrometri pot da iritatii;
4
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
II) Sedimentarea
Densitatea solidului este mai mare decat densitatea mediului de dispersie, spre
deosebire de flotarea care apare numai in anumite cazuri.
Viteza de sedimentare este redata de relatia lui Stokes, care exprima viteza de cadere
libera, fara frecare, a unor particule sferice cu raza r si densitatea d1, printr-un lichid cu
densitate d2, sub influenta gravitatiei.
Suspensiile sunt mai concentrate, particulele solide depasesc 5% din cantitatea totala
a preparatului.
Relatia Higuchi dedusa din ecuatia lui Kozeny de curgere a lichidelor prin medii
poroase
5
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
7
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Alte substante se ridica si plutesc la suprafata acestora, sub forma unui strat
(floteaza antibiotice insolubile, sulfamide, sulf, corticosteroizi)
- Prin dispersarea unei pulberi hidrofobe intr-un lichid hidrofil, la limita de separare
dintre cele 2 faze se formeaza o tensiune interfaciala mare care nu permite realizarea
unui strat de hidratare;
- Se reduce tensiunea interfaciala intre particule de solid si lichid;
- Agent de umectare adecvat : substante tensioactive, coloizi hidrofili.
3. Solide insolubile care nu se pot dispersa
- Carbonatul de calciu, oxid de zinc;
- Aceste pulberi nu vor ramane in stare de distributie uniforma intr-un vehicul un timp
suficient de lung pentru a asigura prelevarea unei doze corecte;
- Pentru asigurarea stabilitatii suspensiei, se mareste vascozitatea mediului de
dispersie.
Suspensii defloculate
- Particulele de substanta solide raman ca entitati distincte;
- Sedimentul separa cu o viteza relativ redusa, care depinde de marimea si masa
fiecarei particule;
- Forta electrostatica de repulsie dintre particule, care nu le permite sa se uneasca,
depunandu-se individual;
8
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Cad lent si nu includ intre ele lichidul dispersant, devin compacte, cele din straturile
inferioare tasate de greutatea celorlalte;
- Cimentarea sau caking-ul se datoreaza acestor fenomene:
- Limita sediment/lichid supernatant nu este definita, lichidul supernatant este
opalescent, pentru ca particulele mai fine raman mai mult timp in suspensie;
- Coagularea se poate face prin reducerea potentialului zeta al particulelor la un nivel
la care predomina forta de atractie dintre particule, producand formarea unei mese
compacte cu aspectul cheagului de lapte, greu de redispersat.
Gradul de floculare
- Se exprima procentual prin raportul dintre volumul sedimentului si volumul initial al
suspensiei;
- Cu cat raportul este mai mare, cu atat gradul de floculare este mai mare;
- Cazul ideal este cand Vu=V0=1;
- V0 este volumul initial al suspensiei, Ho-inaltime suspensie;
- Vu-volumul final al sedimentului, Hu- inaltimea sedimentului;
9
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Flocularea controlata
- Controlul marimii particulelor fazei dispersate;
- Folosirea electrolitilor pentru a reduce potentialul zeta;
- Adaugarea de polimeri pentru a facilita formarea de legaturi interparticulare;
- Se realizeaza prin 3 metode:
A. Cu ajutorul electrolitilor;
B. Cu ajutorul substantelor tensioactive;
C. Cu ajutorul polimerilor hidrofili singuri sau asociati cu substante tensioactive.
A. Flocularea cu electroliti:
- Neutralizarea sarcinilor superficiale ale particulelor;
- Particulele nu se mai resping intre ele;
- Scad potentialul zeta pana la limita la care se produce flocularea;
CURS 3
2 clase de tensioactivi:
- ionici cation activi sau anion activi; (anion activi laurilsulfat de sodiu);
- neionici (Tween 80 strat de solvatare in jurul particulelor);
10
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
compatibilitatea acestor compusi cu ceilalti componenti din formula (acid boric, succinic,
malic, acetic etc).
Daca nu exista incompatibilati asiguram si tonicitatea.
Antioxidanti degradare oxidativa scaderea eficacitatii suspensiei, scaderea
vascozitatii, schimbarea caracterelor subiective;
Selectarea antioxidantului se bazeaza pe diferenta de potential intre substanta
medicamentoasa si agentul oxidant.
Practica 2 antioxidanti, agent chelatant sau un agent slab;
Antioxidanti hidrosolubili metabisulfit de sodiu, tiouree, vitamina C;
Antioxidanti liposolubili BHA, BHT, vitamina E.
Conservanti antimicrobieni asigurarea stabilitatii microbiologice;
Materiile prime folosite la obtinerea suspensiilor administrate pe pielea lezata, arsuri,
pielea sugarilor, suspensii cu antibiotice sterlizate inainte de a fi introduse in procesare;
Suspensiile orale si topice trebuie sa fie lipsite de:
- E. coli;
- Pseudomonas aeruginosa;
- S. aureus;
- C. albicans;
- Aspergillus niger;
- Salmonella sp.
Reprezentanti derivatii acidului p-hidroxibenzoic;
- Alcooli, acizi, esteri, saruri cuaternare de amoniu, fenol si derivati, aldehide;
Suspensii orale acid benzoic si saruri, acidul sorbic si sarubi, parabeni;
Suspensii topice parabeni.
Prepararea suspensiilor
F.R.X Metoda generala de dispersare
Substantele solide, aduse la un grad de finete corespunzator scopului si modului de
administrare, se disperseaza in mediul de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si se
completeaza la masa prevazuta (m/m).
Suspensiile care se aplica pe plagi, arsuri, pielea sugarilor se prepara prin metode care
le asigura stabilitatea si care permit evitarea unei contaminari ulterioare cu
microorganisme.
Pentru substantele puternic active sau toxice, masa prelucrata sub forma de suspensie
nu trebuie sa depaseasca zona terapeutica maxima pentru 24 de ore.
13
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Cele mai multe substante medicamentoase prelucrate ca suspensii uscate fac parte
din categoria antibioticelor; amipicilina trihidrat, cefalexin, etilsuccinat de eritromicina,
penicilina V potasica, colistin, tetracicilina, kanamicina, novobiocina.
- Concentratia substantei medicamentoase este de obicei stabilita pentru o doza
pediatrica intre 0,125-0,500 mg antibiotic pentru 5 mL suspensiel
- Substantele auxiliare trebuie sa realizeze o functie necesara pentru produsul final;
- O metoda obisnuita pentru reducerea numarului de componente este de a folosi un
ingredient care sa indeplineasca mai multe functii;
- Zaharoza poate detine 2 sau 3 functii (diluant, edulcorant, agent de vascozitate);
- Suspensiile partial floculate cu ajutorul polimerilor.
- O marime optima a particulelor pentru realizarea actiunii biologice;
- Viteza de dizolvare la suprafetele de separatie dintre faze (in solutie apoasa si in
alte lichide care sa imite fluidele biologice);
- Omogenitatea raportului fazelor solide si lichide;
- Proprietatile de reconstituire;
- Stabilitatea amestecului; posibilitatea de separare in faza solida;
- Proprietati de coeziune si de curgere;
Substantele auxiliare
Agent de vascozitate (suspendare), de umectare, umectant, aromatizant, colorant,
sistem tampon, conservant.
In cazuri speciale, numarul de ingrediente creste cu: agent de floculare,
antiaglomerant (anti-caking), diluant solid, antispumant, dezagregant si lubrifiant (in cazul
granulelor sau comprimatelor).
Agentii de suspendare trebuie sa se disperseze cu usurinta printr-o agitare in timpul
refacerii suspensiei, in apa rece.
Concentratia necesara dintre fiecare agent de suspendare pentru o redispersare
usoara este stabilita prin experimentari individuale.
Metilceluloza si silicatul de aluminiu si de magneziu au fost folositi in formularea
cefalexinului si in formularea etilsuccinatului de eritromicina, fara a fi recomandati in mod
special.
Combinatia celulozei microcristalinei cu carboximetilceluloza sodica este un agent de
suspendare utilizat in astfel de preparate.
Gumele naturale, arabica si tragacantha au fost folosite ca agenti de vascozitate in
suspensiile uscate.
Mucilagiile de tragacantha sunt foarte vascoase si nu sunt folosite pentru a suspenda
particule cu densitate mare.
Un dezavantaj al acestor produse naturale este variatia culorii si a vascozitatii.
Guma xantan biopolizaharida cu masa moleculara mare, produsa prin fermentatie
microbiana, prin biosinteza carbonatilor cu Xanthomonas campestris;
Nu prezinta variatii, vascozitatea este independenta de pH si de temperatura.
Substantele hidrofile sunt usor umectate de catre un vehicul apos, fara interventia
unui umectant.
Umectarea substantelor hidrofile se poate imbunatati prin adaugarea substantelor cu
proprietati tensioactive.
Tweenul 80 este un agent de umectare frecvent utilizat in concentratii de 0,1% fiind
neionic este compatibil cu substante anionice si cationice.
Laurisulfatul de sodiu este folosit ca agent umectant anionic, dar e incompatibil cu
substantele cationice.
Adaugarea de polimeri (PVP, derivati hidrosolubili de celuloza sau amidon) in
formularea granulelor imbunatatesc umectarea si formarea suspensiei, cu o distributie
uniforma a particulelor insolubile.
Pulberile suspendabile
Procedeul cel mai des utilizat in obtinerea unor astfel de suspensii este prin
intermediul pulberii formate din toate ingredientele ce constituie formula amestecului
uscat.
In prima faza de amestecare se vor asocia substante in cantitate mica, cu o parte din
ingredientul predominant al pulberii finale (dispersarea umectantului, adsorbtia unor
cantitati de uleiuri volatile pe suprafata unei pulberi diluate)
In a doua etapa se continua amestecarea ingredientelor ramse.
Avantajele pulberii ca forma de obtinere a suspensiei sunt:
- Stabilitatea chimica mare;
- Umiditate foarte scazuta;
- Echipament si energie minima.
Principalul dezavantaj al pulberilor este omogenitatea scazuta la refacerea suspensiei.
15
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Curs 4. 13.03.2013
Stabilitatea fizica a suspensiei reconstituite in stare lichida ridica mai putine probleme,
deoarece se presupune ca este suficient un timp de 14 zile pentru verificarile respective.
5. Raportul de sedimentare se determina in conditii de temperatura diferita; intre 2 si
30C si 37-45C.
Determinarile la diferite temperaturi pot releva schimbari de vascozitate sau de
solubilitate ale substantei active suspendate.
6. Influenta luminii este studiata asupra formei solide cat si asupra suspensiei finale.
7. Procesul de reconstituire a suspensiei este diferit de la pulbere la granulate si
comprimate.
Pulberea trece prin faza de umectare, imersie (scufundare) si apoi dispersare a
particulelor in volumul lichidului.
La granulate si comprimate, aceste faze se desfasoara concomitent.
Dispersarea particulelor initiale este favorizata de umectanti si polimeri hidrofili
prezenti in formulare.
17
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
B. Omogenitate si stabilitate
Suspensiile pot sedimenta in timp, dupa agitare 1-2 min, trebuie sa se redisperseze si
sa-ti mentina omogenitatea pe durata administrarii (FRX).
Suspensiile injectabile proba de pasaj, acul de seringa nr 16;
C. Consistenta suspensiile sunt forme farmaceutice lichide sau de consistenta
vascoasa variabila;
D. Culoarea caracteristica pentru componente asociate (FRX).
Caractere olfactive;
Caractere tactile dupa etalarea pe dosul mainii se poate preciza:
- La atingere o senzatie de textura rugoasa sau de pulbere fina;
- O aderenta mai mica sau mai mare a suspensiei pe piele.
Teste de stabilitate
Pentru determinarea stabilitatii fizice a suspensiilor se determina:
- Viteza de sedimentare, volumul de sedimentare;
- Gradul de floculare (beta);
- Usurinta de redispersare.
18
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Potentialul zeta forta care determina respingerea dintre particulele solide intr-un
sistem dispers.
Informatiile referitoare la sarcina electrica a particulelor si potentialul electrostatic;
Acest parametru caracterizeaza suspensiile floculate sau defloculate, eficienta
agentilor de floculare, indica modificari de stabilitate in timpul depozitarii.
Teste de imbatranire a suspensiilor pentru determinarea gradului de stabilitate a
suspensiei la temperatura obisnuita, in paralel cu teste de imbatranire facute la cald:
- Cicluri de cateva ore la 40C, urmate de inghetare;
- Cicluri realizate pe e perioada de cateva minute pentru valorile extreme;
19
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Substrat biologic
Bioadeziune pe piele dermadeziune;
Bioadeziune pe mucoase mucoadeziune;
Bioadeziunea pe celule citoadeziune.
20
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
CURS 5, 20.03.2013
5. Pielea;
Exemple: Voltarol Emulgel; Feldene; Evorel.
6. Mucoasa vaginala;
7. Mucoasa rectala (ex.: Anacal, Germolods, Preparation H)
21
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Administrarea unguentelor
- Efecte fizice: protectoare, lubrifiante, emoliente, agenti de uscare;
23
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Dezavantaje:
- Actiune ineficienta a unor SM la nivel dermic;
- Aparitia unor efecte secundare nedorite.
Clasificarea unguentelor:
A. Criterii de formulare:
- Unguente magistrale;
- Unguente oficinale;
- Unguente industriale.
B. Natura bazei de unguent:
- B.1. Unguente cu baze anhidre functie de afinitatea fata de apa, nu contin
obligatoriu o faza unica;
1.1. Baze de unguent hidrofobe baze grase, anhidre, lipofile, nu absorb apa;
Reprezentanti: HC, baze de silicon, lipogeluri (grasimi sau uleiuri vegetale gelificate,
naturale sau semisintetice, ceruri);
1.2. Baze de absorbtie: baze de unguent lipofile + componente amfifile (1+2
emulgatori);
1.2.a. baze de absorbtie tip H/L;
Emulgator esteri de sorbitan, monogliceride, alcooli grasi superiori;
Exemple: lanolina, eucerina, unguente emulsii H/L;
1.2.b. baze de absorbtie tip L/H baze emulgatoare (emulgator + coemulgator);
Exemple: vaselina + parafina lichida + ceara emulgatoare (cetilstearilsulfat de sodiu
+ alcool cetilstearilic), unguent cetomacrogol emulgator (cetomacrogol 1000 eter al PEG
cu alcool cetilstearilic + alcool cetilstearilic);
- Unguente emulsii L/H, creme lavabile.
Formularea unguentelor
- Piele
- Substante active
- Baza de unguent
25
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Absorbtia prin piele este un proces complex dinamic, orice modificare a acestor
factori, care se pot influenta reciproc, poate schimba fluxul substantelor active in traectul
cutanat
1. Proprietati fizice
- Textura neteda
- Aspect elegant
- Nehigroscopic
- Sa nu fie gras
2. Proprietati fiiziologice
Neiritante
Sa nu irite membrana si sa nu afecteze functiile pielii
Sa fie miscibile cu secretiile pielii
Sa fie hipoalergenic
3. Proprietatile la aplicare
- Sa se aplice usor iar eliberarea s.m. sa fie eficienta
- Sa fie indepartat usor prin lavare
- Pielea este cel mai mare organ al corpului si are rol de bariera protectiva, senzitiva
si cu rol imunologic
- Structura: epiderm, derm, hipoderm ( tesut subcutanat)
- Epiderm = strat cornos+ epiderm viu (keratinocite, melanocite, celule Larngrhans
celule imune)
- Derm si hipoderm tesut conjuctiv, vase de sange, vase limfatice
Pielea intacta este o buna bariera: daca este afectata de diferiti agenti sau
factori( cum ar fi substantele vezicante, acizi sau alcooli) se pot produce leziuni, abraziuni
sau dermatite care favorizeaza penetrarea
26
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
EFECTUL CIRCULATOR = cresterea fluxului sanguin poate reduce timpul in care subst
activa penetranta ramane in derm si astfel creste gradientul de concentratie al
transportului prin piele (acest efect este de obicei neglijabil)
DERMATITE ACUTE
Forme farmaceutice
DERMATITE CRONICE
- leziuni uscate, acoperite cu cruste
- scuame, fisuri, prurit
- tratament oclusiv, sa favorizeze hidratarea, reducerea pierderilor de apa
- produse lipofile, hidrofile cu efect oclusiv
- pansamente oclusive, lipogeluri, paste grase, baze de absorbtie, baze emulgatoare
DERMATITE SUBACUTE
TRATAMENT SUPERFICIAL
27
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Valoarea pHului
- Prezenta unor cosolventi
- Actiunea de suprafata
- Micelizare
- Formarea de complecsi
28
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Penetrarea substantelor active se realizeaza prin difuziune pasiva, conform legii lui
Fick.
- Trancelular
- Intercelular
- Prin intermediul foliculului pilos, glandelor sudoripare, glandelor sebacee
Permeabillitate
Legea lui Fick a Difuziei
dQ DAK p
C1 C 2
dt h
Baza de unguent
- Asigura preparatului caracteristicile cerute
- Consistenta necesara aplicarii topice corespunzatoare
- Vehiculaza substantele active
- Favorizeaza atingerea concentratiei eficiente la locul de actiune
- Poate schimba starea fizica si permeabilitatea stratului cornos (efect oclusiv)
- Creste continutul in umiditate din piele
- Poate imbunatati penetrarea substantelor active
- Consistenta convenabila
- Etalare buna
- Tolerabilitate
- Sa nu fie Alergizant
29
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
GRASIMI VEGETALE
Uleiurile vegetale fixe care datorita caracterului nesaturat sunt supuse autooxidarii
Sunt bine tolerate de piele, pentru a le mari stabilitatea si consistenta se pot
hidrogena, obtinand produse cu puncte de topire mai ridicate si mult mai stabile.
GRASIMI ANIMALE
GRASIMI DE SEMISINTEZA
- Esterificarea glicerinei cu acizi grasi obtinuti prin hidroliza grasimilor si a uleiurilor
naturale
- Prin selectaera anumitilor acizi cu o anumita greutate moleculara se obtin gliceride
de consistenta variabila
- Pot fi constituite dintr-un amestec de trigliceride, digliceride si monogliceride
- Acizii grasi fiind lipsiti de duble legaturi, gliceridele de semisinteza sunt stabile si nu
se autooxideaza
- Sunt produse : inodore, incolore, albe, cu compatibilitate fiziologica corespunzatoare
2. GELURI DE HIDROCARBURI
HIDROCARBURI MINERALE
vaselina, uleiul de parafina si parafina solida
sunt obtinute din reziduurile de la distilarea petrolului brut, care este supus mai
intai distilarii la presiune normala, separandu-se gazul, benzina si petrolul
Reziduul este supus unei noi distilari sub presiune redusa, cand separa uleiul de
parafina usor (care este format din ulei fluid) si parafina solida (un ulei de parafina
mediu), ramanand un reziduu din care se obtine vaselina.
Avantaje
31
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Supusa actiunii mecanice sau prin incalzire, isi pierde structura de gel, dar reteaua
gelifica dupa repaus
- Se poate steriliza prin caldura uscata
- Vaselina este inerta chimic, nu se oxideaza, nu saponifica in prezenta substantelor
alcaline
- Are proprietati oclusive, faciliteaza hidratarea pielii
Dezavantaje
- Toleranta scazuta
- Efect iritant
- Nu penetreaza prin piele
- Nu se absoarbe
- Nu are afinitate pentru lipidele pielii
- Nu este lavabila
- Nu este miscibila cu balsamul de Peru, gudroane vegetale, ichtiol
- Nu este miscibila cu uleiul de ricin, solutii apoase, alcoollice sau PEG
- Inactiveaza novobiocina, degradeaza eritromicina
- Prelungeste durata cedarii pentru unguentele cu hidrocortizon, vitamine
liposolubile
- Vascozitatea si consistenta sunt dependente de temperatura
VASELINA ALBA
- Unguente cu actiune de suprafata, de protectie
- NU! tratamentul dermatozelor acute si subacute
- DA! - Dermatoze uscate si keratozice
PLASTIBAZA
- Este un gel artifical, mineral obtinut prin dizolvarea a 5% polietilenei cu greutate
moleculara de 20 000 in ulei de parafina la 130 grade C si racire brusca la 50 grade C
- Gel plastic
- Consistenta stabila, nu-si modifica consistenta la variatii de temperatura
- Se asociaza cu cantitati mari de pulbere
- Baza neiritanta, creeaza o senzatie negrasa
Parafina
- Este un amestec de hidrocarburi solide, aciclice cu lant drept, cu 22-34 atomi de
carbon, cu p.t =48-62 grade C, asemanatoare cerii
- Este folosita pentru cresterea consistentei unguentelor
Proprietati
- Stabilitate (temperaturi crescute, scazute, lumina)
- Inertie chimica mare
- Rezistenta la aer, agenti oxidanti
- Nu sunt toxice
- Nu au actiune fiziologica
- Se fixeaza pe numeroase tipuri de suprafete, devin hidrofobe
Utilizari
- Excipienti silicone fluide unguente protectoare, hidrofobe
- Materiale de conditionare polimeri de dimetilsiloxani cauciucuri sintetice
busoane, tetine, sonde, tuburi pentru aparatele de transfuzii sanguine
Proprietati
33
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Hidrofobie pronuntata
- Stabil la temperaturi ridicate
- Incolor, inodor
- Inert fata de agenti chimici
- Lipsit de actiune fiziologica proprie
- Se fixeaza pe numeroase tipuri de suprafete, pe care le hidrofobizeaza
Utilizari
- Pot fi emulsionate cu agenti tensioactivi neionici, anionici sau cationici, formand
emulsii stabile L/H
- Preparate de protectie si produse cosmetice
- Acopera epidermul cu un film subtire si durabil fara a modifca sensibilitatea tactila
sau sa stanjeneasca respiratia pielii
- Nu se recomanda cand este necesara o drenare libera sau pe pielea inflamata
- Sunt iritante pentru mucoasa oculara
REPREZENTANTI
- Ceruri
- Steroli
- Alcool cetilic, alcool stearilic, alcool cetilstearilic
EMULGATORI
- Monogliceride, esteri ai sorbitanului, alcooli grasi
CURS 7, 03.04.2013
Reprezentanti:
- Ceruri;
- Steroli;
- Alcool cetilic, alcool stearilic, alcool cetilstearilic
Emulgatori:
- Monogliceride;
- Esteri ai sorbitanului;
- Alcooli grasi.
35
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
actiune emolienta,
plasticizanta si stabilizanta
a emulsiei H/L;
Etoxilare cu oxid de Lanolina hidrosolubila Produse moi, hidrofile,
etilen miscibile cu apa, mai putin
vascoase ca lanolina,
emoliente, cu proprietati
tensioactive superioare
lanolinei, sunt plasticizanti,
se folosesc pentru emulsii
L/H
Cera flava (FRX) produs natural, neionogen, obtinut prin topirea fagurilor de albine,
Apis melifica;
- Masa solida sub forma de placi cu aspect uniform, cel putin in jumatatea superioara
a masei, cu fractura mata si granuloasa, de culoare galbena sau brun-deschis, cu miros
slab caracteristic de miere, fara gust.
- Compozitie:
75% esteri ai alcoolilor superiori C26-C32 cu acizi liniari si saturati pari (C14-C20)
palmitic, hidroxipalmitic si cerotic;
14% acizi grasi liberi acizi liniari si saturati pari C14-C30;
12% hidrocarburi liniare si saturate corespunzatorare alcoolilor de ceara;
Cantitati mici de alcooli liberi si sistosterina;
- Este utilizata pentru a mari consistenta si punctul de topire al bazelor de unguent,
favorizand emulsiile H/L;
Ceara alba utilizata la obtinerea bazelor de unguent, ceara alba obtinuta prin
tratarea cerii galbene;
- Se topeste fagurele la 100-120C pentru a distruge germenii, se filtreaza pentru
eliminarea fibrelor vegetale, apoi este albita mai ales prin trecere prin argila si carbune si
apoi expunere la soare;
- Se prezinta ca produs alb, cu suprafata mata, insolubil in apa, partial solubil in
alcool concentrat la cald si eter, complet solubil in uleiuri fixe si volatile, p.t. 61-65C si
indice de aciditate crescut.
Baze de absorbtie
- Actiune emolienta;
- Putin oclusiva;
- SM instabile in mediu apos (AB);
- Mai putin acceptate;
Steroli;
Colesterol;
- Amestecuri de excipienti;
37
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Alcooli grasi
- Cresc consistenta preparatelor;
- Diminueaza senzatia grasa;
- Cresc capacitatea de emulsionare a apei;
- Sunt bine tolerati;
- Se etaleaza usor pe piele;
- Reprezentanti:
Alcool cetilic cresterea consistentei;
Alcool stearilic;
Alcool cetostearilic (FRX);
Amestec de alcooli grasi saturati;
Unguent emulgator;
Alcool cetilstearilic emulgator (FRX).
39
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Baza omogena, incolora, translucida, fara miros sau cu miros slab, caracteristic,
higroscopica.
Utilizarile gelurilor:
- Lubrfianti pentru cateteri;
- Baze pentru testarea plasturilor;
- Gelul cu NaCl pentru electrocardiografie;
- Gelul cu fluocinonid pentru actiune antiinflamatoare;
41
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Antioxidanti
- Baze de unguent grase sau emulsii H/L;
- Faza lipofila tocoferolii, esterii acidului galic, BHA, BHT;
- Unguente emulsii L/H substante reducatoare, solubile in apa;
- Vitamina C, metabisulfit de sodiu, cisteina, pirosulfitii.
Sisteme tampon;
Conservanti antimicrobieni;
- Faza hidrofila a bazelor de unguent emulsie L/H, in hidrogeluri;
- Asocierea a 2 conservanti;
- Reprezentanti:
Alcooli etilic, benzilic, clorbutanol;
Fenoli timol;
Esteri ai acidului benzoic parabenii;
Acizi si saruri acid sorbic, benzoic, benzoat de sodiu;
Derivati organomercurici tiomersal
Agenti umectanti
- Faza hidrofila a bazei de unguent emulsie, hidrogeluri;
- Substante higroscopice, 10%;
- Impiedica deshidratarea unguentului;
- Efect hidradant si emolient;
- Reprezentanti: glicerol, propilenglicol, PEG fluide, solutie de sorbitol, lactat de
sodiu.
Promotori de absorbtie
- Substante care cresc permeabilitatea stratului cornos;
- Cresc viteza de penetrare si absorbtie a SM;
- Inert farmacologic;
- Netoxic, neiritant, nealergenic;
- Metabolizare facila in organism;
- Solvent bun pentru SM;
- Sa aiba actiune imediata;
- Efect previzibil;
- Dupa indepartare pielea sa-si recapete proprietatile de bariera;
42
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
CURS 8, 10.04.2013
Prepararea unguentelor
- Unguente solutii cu SA solubilizate;
- Unguente-suspensii cu substantele dispersate in excipienti;
- Unguente-emulsii ce contin o solutie apoasa de SA emulsionata in faza grasa, sau
solutie uleioasa emulsionata in faza hidrofila;
- Unguente-polifazice care contin una sau mai multe SA suspendate, altele
emulsionate, unele putand sa fie dizolvate;
- Obtinerea bazelor de unguent prin procedeul de topire este necesar atunci cand
acestea au p.t. diferite, sau este usurata dizolvarea unor principii active;
- Prin incalzire este usurata malaxarea, iar emulsionarea are loc la o anumita
temperatura (la cald);
- In toate cazurile se continua amestecarea pana la racire, pentru a nu se produce
separarea componentelor;
- Bazele de unguent geluri se obtin dependent de natura macromoleculelor la rece
sau la cald.
43
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
D. Incorporarea SA hidrosolubile
- Se dizolva SA in apa (1g/5mL);
- Incorporarea in baza de absorbtie (5 mL + 15 mg baza de absorbtie);
- Se adauga restul de vaselina alba prin dilutie geometrica.
E. Incorporarea antibioticelor
- Majoritatea sunt instabile in prezenta apei;
- Se folosesc baze de unguent anhidre;
- Exemple: penicilina nu se incorporeaza in unguent; bacitracina inactivata in baza
cu PEG; polimixina stabila in esterii PEGului.
Conditionarea unguentelor
- Preparatele care contin apa sau alte componente volatile se conserva in recipiente
inchise etans;
- Preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate sterile se conserva in recipiente
sterile, inchise etans, securizate;
- Modificari fizice desfacerea unguentelor-emulsii, desfacerea unguentelor-geluri,
formarea de grunji in unguentele-suspensii, modificarea pH-ului, impurificarea cu particule
straine din materialul de ambalaj;
- Modificari chimice prin oxidarea bazelor de unguent grase rancezire, fiind mai
accentuata cand unguentele contin si apa, deoarece in timpul emulsionarii se introduce si
aer care impreuna cu apa grabesc rancezirea;
- Se adauga antioxidanti: substante liposolubile, alfatocoferol, esterii acidului galic,
BHA, BHT.
Preparare
Cu toate ca unguentele pot fi sterilizate cu radiatii ionizante, in mod obisnuit ele se
prepara aseptic atat in farmacie cat si in industrie, in boxa sterila;
SM este introdusa in baza de unguent prin dizolvare, dispersare sau emulsionare,
obtinandu-se unguente oftalmice tip solutie, emulsie L/H sau H/L, polifazice.
Fazele prepararii includ:
- Prepararea bazei de unguent;
- Clarificarea ei;
- Sterilizarea;
- Adaugarea SA si auxiliare;
- Omogenizarea (dezaerare sub vid);
- Conditionarea .
Conditionarea unguentelor oftalmice
- Din industrie, ele se repartizeaza in tuburi fabricate din metal (Al, Sn siliconat) sau
plastomeri cu capacitate de 5g prevazute cu orificiu efilat pt a facilita aplicarea si a oferi
protectia la contaminarea microbiana;
- Pentru a nu reactiona cu substantele formulate in unguentul oftalmic, tuburile se
siliconeaza in interior;
- Tuburile se inchid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizeaza cu oxid de
etilen si se aduc pe linia de repartizare a unguentelor;
- Umplerea lor (dozarea) se efectueaza prin metoda volumetrica cu dispozitive
automate, tip seringa;
- Ambalarea unguentelor oftalmice se efectueaa in cutii de carton inscriptionate,
impreuna cu prospectul;
- Ele se stocheaza in depozitul intreprinderii, in vederea efectuarii controlului de
calitate.
Caractere vizuale:
- Aspect:
Omogen, culoare, miros;
Straluctior, mat;
Transparent, translucid, opac;
- Consistenta:
Rigiditate, stare compacta sau filanta;
Gelificare ferma;
- Omogenitate:
46
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
47
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Bioadeziunea;
BD;
Stabilitatea in timp a unguentelor;
Consistenta corelata cu cantitatea de SM solida suspendata in unguent;
30-70% (paste, unguente suspensie);
Pulberi solide insolubile pana la 30%;
Extracte moi, solutii apoase pana la 25%;
Uleiuri volatile, camfor pana la 10%.
Consistenta
- Clasa 1: unguente oftalmice moi, vascozitate plastica;
- Clasa 2: unguente medicamentoase comune suficient de consistente pentru a
ramane pe piele dupa aplicare;
- Clasa 3: unguente de protectie mult mai consistente, aderente la suprafetele
cutanate umede, ulcerate.
- Aprecierea consistentei:
Duritate penetrometrie;
Forta de extruziune din tub;
Capacitatea de etalare (intindere);
Capacitatea de adeziune.
- Determinarea plasticitatii
Care uneori se confunda cu capacitatea de intindere;
48
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
49
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
CURS 9, 17.04.2013
- Preparate farmaceutice flexibile de forma variata, ce contin una sau mai multe
substante active, excipienti (stabilizanti, solubilizanti, substante destinate sa modifice
viteza de eliberare sau sa favorizeze absorbtia transdermica;
- Destinate aplicarii pe pielea intacta, curata, uscata;
- Elibereaza SA in circulatia generala dupa pasajul direct prin piele.
50
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Forme cu cedare continua a uneia sau mai multor SA cu viteza programata, pentru
o perioada de timp determinata, cu actiune sistemica specifica asupra unui organ
determinat (Fauli, 1993);
- Dispozitiv adeziv aplicat prin presiune pe suprafata pielii care contine o SM
destinata unei actiuni sistemice dupa o eliberare modificata prelungita sau controlata
(Buri P. 1996);
- Administrare transcutanat;
- Forma cu actiune prelungita.
Avantaje
- Evita fluctuatiile sangvine ale SM cu timp de injumatatire biologic scurt in circulatia
sangvina;
- Eliberarea SM are loc cu viteza programata, cu nivele sangvine constante, pentru o
perioada de timp sustinuta;
- Observarea pacientului este ameliorata.
Clasificare
1. Structura
- Sisteme matriceale cu eliberare modificata;
- Sisteme rezervor cu eliberare controlata de o membrana;
2. Designul formei de administrare si mecanismul de eliberare al SM (difuzie);
- Sistem rezervor sau cu membrana sm (solutie, suspensie sau gel) se gaseste in
rezervor;
- Sisteme matriceale sau monolit SM (solutie, suspensie) dispersata uniform in
masa polimerica.
- Sisteme mixte sau hibride;
- Matrita rezervor atasarea unei membrane polimerice peste un sistem monolit
care contine dispersata SM;
3. Tehnologie
- STT cu membrana (microporoasa sau neporoasa) din polimer care controleaza
permeatia SM;
- Rezervorul cu SM este plasat intre un strat impermeabil laminat si o membrana
polimerica care controleaza cedarea (difuzie);
- STT Transderm Nitro, Transderm Scop, Catapress TTS, Estraderm.
STT cu SA:
- Cardiovasculare NTG, isosorbid dinitrat, tetranitrat de pentaeritril, propranolol,
metoprolol;
- Rau de transport scopolamina;
- Hormoni estradiol, progesteron, testosteron;
- Antihipertensive clonidina;
- Antitusive codeina;
- Analgezice morfina, fentanil, salicilat de metil;
- Antitabac nicotina;
- AINS indometacin, ibruprofen, flurbiprofen, ketoprofen, diclofenac, piroxicam;
- Anestezice lidocaina;
- Cardiotonice digoxin;
- Antibiotice gentamicina.
Substante auxiliare
- Solventii dispersarea SA si adjuvanti ai penetratiei;
- Excipienti produse semisolide si solide;
- Scopoderm STT SA se disperseaza in uleiuri minerale si poliizobutilena;
- Nitroderm TTS SA se disperseaza in lactoza si dioxid de siliciu coloidal si ulei de
silicon fluid;
- Duragesic TM, Estraderm TTS SA se dizolva in alcool si HPC (hidroxipropilceluloza);
Adjuvanti si aditivi
- Agenti stabilizanti
53
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Hidrogeluri
- Polimeri hidrofili APV, PVP, derivati celulozici, polimerii acidului acrilic;
- Nitro-Dur NTG este dispersata intr-o matrita polimerica solubila (APV + PVP);
- Estradiol, teofilina, verapamil;
Elastomeri
- Elastomerii se amesteca cu SA, se polimerizeaza in prezenta unui catalizator;
- Elastomerii de silicona;
- SA NTG, meperidona.
Bioadezivi presosensibili
- Acrilati (solutie sau emulsie apoasa);
- Cauciucuri (cauciuc natural, poliizobutilena, copolimer bloc de stiren, izopren);
- Silicone;
- Silicone adezive presosensibile;
- Produse de condensare intre polidimetilsiloxanul fluid si o rezina silicat, solubila in
solventi.
Controlul calitatii
- Proprietati adezive;
- Masurarea fortei de dezlipire;
Forta de detasare necesara pentru a scaote progresiv un sistem adeziv plasat pe
suprafata unui substrat;
- Proprietati reologice
Reometre dinamice;
Adezivii trebuie sa aiba proprietati elastice si vascoase.
STT
- Se conserva la temperatura camerei;
- Pe eticheta sa precizeaza cantitatea totala de SA pe pachet si doza cedata pe
unitatea de timp si aria de suprafata.
56
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Nicotina absorbita transdermic este destinata sa reduca atat dorinta de a fuma cat
si simptomele abstinentei;
- Se cunosc mai multe sisteme cu nicotina:
Nicoderm (Marion);
Nicotral (Merrel Dow);
Protep (Parke-Davis Lederle);
- De obicei se aplica pe antebrat sau pe partea superioara a trunchiului, in fiecare
dimineata, pacientii fiind sfatuiti sa nu fumeze atat timp cat poarta plasturele;
- Plasturii sunt recomandati pentru perioade de tratament de pana la 12 saptamani;
STT
- Sistemul Trans-Ver-Sal (Tsumura Medical) este folosit pentru tratarea infectiilor virale
(negi), contine 15% acid salicilic care este eliberat de-a lungul a 8 ore, se aplica de
preferinta seara la culcare dupa ce suprafata negului a fost netezita cu pila furnizata;
- Negul se umezeste cu o picatura de apa calda inainte de aplicarea TTS, regiunea
din jur ramanand uscata;
- Zona acoperita de plasture trebuie sa fie strict controlata (sa se acopere doar
suprafata negului).
Anestezice- lidocaina;
- Denumire: Lidoderm;
- Se foloseste pentru analgezia nevralgica postherpetica.
57
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Tipul rezervor;
- Aplicare zilnica.
Oxybutynin
- Functioneaza ca antagonist competitiv al receptorilor muscarinici ai acetilcolinei;
- Denumire: Oxytrol;
- Se foloseste ca si antispastic urinar.
58
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Metoda prin care este stimulata miscarea ionilor printr-o membrana, folosind o
diferenta de potential aplicata extern
- Membrana este tegumentul, metoda este numita iontoforeza transdermica
- Principala bariera a transportului molecular la nivelul pielii este stratul cornos, cu o
grosime de 10-100 microm
- Stratul cornos consta din cateva straturi de corneocite in interiorul unei matrici
lipidice
- Lipidele intercelulare constau in cantitati aproximativ egale de ceramide, colesterol
si acizi grasi liberi
Absorbtia percutanata poate avea loc simultan prin oricare dintre cele trei cai
principale
- Calea intercelulara dintre corneocite
- Calea intracelulara prin celule
- Foliculi pilosi,canale sudoripare si glandele secretorii
- Ionii prefera calea cu cea mai mica rezistenta electrica
- La nivelul stratului cornos, aceasta cale este reprezentata de pori
- Unele studii au indicat ca acesti pori sunt reprezentati de glandele sudoripare, alte
studii au indicat ca transportul are loc atat prin foliculul de par, cat si prin glandele
sudoripare
Masa moleculara
- masa moleculara creste, coeficientul de permeabilitate scade
- totuti, exista anumite solutii cu o masa moleculara relativ mare (insulina,
vasopresina, anumiti hormoni de crestere) care penetreaza bariera cutanata si intra in
circulatia sistemica.
Factorii anatomici ai pacientului pot influenta adancimea penetrarii, care este variabila
de la pacient la pacient, in functie de grosimea tegumentului la locul aplicarii, prezenta
tesutului adipos subcutanat, dezvoltarea sistemului muscular
In plus prezenta sau severitatea inflamatiei poate influenta penetrarea agentului
terapeutic datorita cresterii temperaturii
Tipul formei farmaceutice (gel sau solutie)
Migrarea acesteia sub influenta curentului electric este diferita in functie de matrice,
din cauza vascozitatii diferite
Stabilitatea medicamentului
Acesta trebuie sa fie stabil in timpul procesului de iontoforeza. Oxidarea sau reducerea
unui medicament nu numai ca ii scade BD, dar produsii de degradare scad rata
transferului medicamentului respectiv.
STT
60
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
STT iontoforetic lidocaina HCl 2% - epinefrina 0,001 % incluse in gel anestezie locala,
pediatrie, proceduri dermice
Iontoforeza
- modalitate non-invaziva de administrare sistemica a medicamentelor cu BD redusa
si t scazut
- spre deosebire de calea orala, aduce beneficii categorice de eficacitate si de
reducere a efectelor adverse
- desi iontoforeza are asemenea avantaje importante, sunt necesare studii
suplimentare care sa duca la imbunatatirea tehnicilor iontoforetice si la disponibilitatea
acestor produse pe o scara mai larga
ELECTROPORATIA
- permeabilizarea pielii in regiunea canelelor hidrice ale bistratului lipidic membranar
- puls de voltaj crescut, scurta durata, potential transmembranar
SONOFOREZA (fonoforeza)
- ultrasunete cu frecventa de 20 kHz -10 MHz
- perturbari chimice, termice, mecanice in structura pielii si a tesuturilor ei
- cresterea temperaturii pielii induce formarea de mici cavitati printre celule, marirea
porilor membranari, alterarea arhitecturii lipidelor bistratului cornos
- cedarea s.m. dintr-un dispozitiv polimeric de cedare sub influenta ultrasunetelor
- polimer nedegradabil (etilenvinil acetat) sau bioerodabil
- ultrasunetele cavitatie cresterea degradarii polimerului si cresterea cedarii s.m.
STT- microporatie
Foloseste acele STTuri care sunt acoperite cu sute de ace microscopice care ajung la
nivelul stratului cornos
Acele microscopice au diametrul 1-100 microni
Sunt protejate de un silicon solid sau sunt incorporate intr-un medicament
Pot elibera proteine, nanoparticulelor molecule mari si mici prin piele
Deoarece nervii sunt localizati mai in profunzimea pielii, acestia nu sunt stimulati, iar
pacientul nu simte durere, disconfort
Senzatia este nisipoasa sau senzatie de limba de pisica
ISTORIC
- Primele referiri se intalnesc in Papirusul lui Ebers (1500 i.Ch.) in Teba
- Supozitoarele preparate in antichitate erau constituite din seu sau lana inmuiata in
grasime in care se adaugau diferite substante
- Ele aveau o marime diferita si puteau umple intregul rect
- Masele de baza erau rasini, miere, bucati de ceapa
- Iar ca matrita de baza se foloseau lana, matasea sau panza
- Etimiologia termenului supozitor este explicata abia dupa secolul al XVI-lea cand
in Farmacopeea universala a lui Lemery din 1763 se precizeaza ca suppositorium =
61
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Definitie
- Supozitoarele sunt preparate solide unidoze;
- Forma, volumul si consistenta lor sunt adaptate administrarii pe cale rectala;
- Contin una sau mai multe SA dispersate intr-o baza adecvata, care poat fi solubila
sau dispersabila in apa sau se poate topi la temperatura corpului;
- Se pot adauga excipienti ca: diluanti, adsorbanti, surfactanti, lubrifianti, conservanti
antimicrobieni si coloranti autorizati.
- Dpdv al sistemului fizic, supozitoarele sunt dispersii de SM incorporate intr-un mediu
de dispersie inert, format dintr-o baza semirigida sau rigida;
- Baza de supozitoare este o substanta auxiliara, un carrier, compus din unul sau mai
multi excipienti, in care se disperseaza substanta sau substantele active;
62
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Avantaje
1. Actiune locala
- Refacerea integritatii mucoasei, a troficitatii (hemoroizi, rectite) cand este necesara
eliberarea rapida a SA din excipient cu actiune prompta;
63
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
2. Actiune generala
- Cale de administrare alternativa a caii orale, in caz de:
Vomismente;
Obstructii ale tractului gastro-intestinal;
Afectiuni ale tubului digestiv superior;
Stari de boala avansata;
Coma;
- Administrare avantajoasa pentru adulti si copii care sunt incapabili sau refractari la
administrarea de medicamente pe cale orala;
- Se recurge la formularea ca supozitoare pentru unele SA candidate la abuz sau
sinucidere.
Dezavantaje:
- Refuzul bolnavilor de a li se administra medicamente pe cale rectala;
- Administrarea antibioticelor este limitata;
- Unele SA prezinta dificultati in tehnologia de preparare din cauza formarii
amestecurilor eutectice intre SA sau intre acestea si excipienti;
- De asemenea, includerea unui cantitati mari de lichid ingruneaza tehnologia de
preparare si modifica absorbtia;
- Marimea si viteza absorbtiei SM in unele cazuri este mai redusa decat pe calea
orala;
- Nu se pot administra in terapia pediatrica la sugari, la care mucoasa rectala este
foarte sensibila si permite o absorbtie marita a SA, care conduce la o actiune energica,
uneori toxica;
64
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Nu se pot administra in caz de leziuni rectale, fisuri anale; in acest caz mucoasa
rectala nu mai are rolul de membrana de absorbtie selectiva; se produce o absorbtie
exagerata a SA care trece brusc in circulatia sangvina si pot aparea fenomene toxice;
- Fluidificare rapida a excipientilor si eliminarea medicamentului fara a se realiza o
absorbtie totala a SA.
Calea de administrare
Mucoasa rectala
- Este formata dintr-un epiteliu unistrat de celule cilindrice, lipsite de vilozitati;
- O suparfata mica de 0,002-0,005 m patrati;
- Este puternic vascularizata de o retea fina de vase, cu numeroase anastomoze
arteriale si venoase care se dispun in 3 grupe: vene hemoroidale superioare, mijlocii si
inferioare;
- Epiteliul rectal e de natura lipidica si de aceea selectiv permeabil pentru
medicamentele neionizante;
- Celulele epiteliale secreta un lichid hidrofil, mucusul care contine mucine in
cantitate foarte mica, 2-3 ml ceea ce creeaza probleme de dizolvare a substantelor greu
solubile;
- pH-ul 7,2 7,4;
- Medicamentele administrate pe cale rectala se absorb, dupa repartitia pe mucoasa,
20-40% prin venele hemoroidale superioare ce trec apoi prin vena porta spre ficat;
- Restul de 60-80% se absorb prin venele hemoroidale inferioare si mijlocii, trec prin
vena iliaca, apoi prin vena cava, in circulatia generala;
- De aici necesitatea verificarii dozelor SM ca si la cele administrate oral.
Preformulare. Formulare
- Preformularea furnizeaza caracteristici fizico-chimice, farmacotehnologice,
farmacologice si toxicologice ale SM;
- Pentru formularea de supozitoare cu actiune sistemica, se vor selecta SM care sa
realizeze si sa asigure concentratii terapeutice ridicate in sange;
- Uneori aceste conditii se realizeaza prin asocierea in formularea a unui promotor de
absorbtie;
66
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Alegerea SM
a. Starea de agregare fizica
- SM lichide (moi) sau solide (pulberi);
- Deoarece prepararea supozitoarelor se realizeaza prin dispersarea (dizolvarea,
emulsionarea sau suspendarea) acestor substante in excipient, pot aparea diferente
semnificative in cazul lichidelor si pastelor in comparatie cu solidele;
- Lichidele si pastele pot fi miscibile cu excipientul obtinandu-se supozitoare tip
solutie sau se disperseaza in excipient, realizand supozitoare de tip emulsie;
- Substantele dizolvate in excipient sunt eliberate lent dar continuu comparativ cu
cele dispersate;
- Si in cazul formularii de tip emulsie, eliberarea este lenta.
b. Proprietatile dimensionale
- Marimea particulelor are importanta in cazul supozitoarelor de tip suspensie, atat
dpdv tehnologic cat si biofarmaceutic;
- Pentru a preveni o sedimentare necorespunzatoare in timpul sau dupa prepararea
supozitoarelor, marimea particulelor SA trebuie limitata;
- Literatura farmaceutica nu indica limite exacte pentru supozitoare de tip suspensie,
de aceea utilizarea unor particule mai mici de 150 microni e mai mult o indicatie decat o
regula;
- Suspensii 90% din particule sa prezinte un diametru de cel mult 50 microni;
pentru 10% de cel mult 180 microni;
- Reducerea marimii particulelor poate determina o crestere a BD prin cresterea
suprafetei de contact si prin aceasta o crestere a cineticii de dizolvare in ampula rectala;
- In acelasi timp, reducerea marimii particulelor poate determina si un efect
secundar, prin cresterea vascozitatii amestecului de SA/excipient, ceea ce determina o
curgere mai lenta in forma metalica, dar si o absorbtie retard a substantei;
67
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Prezenta SM sub forma de cristale mari sau de forma aciculara (de ace) poate fi o
sursa de iritatie a mucoasei rectale.
c. Cantitatea de solid
- Influenteaza de asemenea omogenitatea supozitoarelor;
- Daca nr particulelor solide creste, poate determina cresterea vitezei de formare a
aglomeratelor;
- Cresterea vascozitatii bazei de supozitoare topite, impiedica turnarea in tipare;
- Cresterea temperaturii amestecului intensifica fenomenul de ingrosare datorita
gelificarii sale, care se produce cu atat mai usor cu cat pulberile sunt mai fine;
- Acest fenomen se amelioreaza cu prin asocierea de fosfolipide cu HLB redus, care
actioneaza ca anticristalizant.
d. Densitatea
- Daca exista o diferenta semnificativa intre densitatea SA si a excipientului,
obtinerea unei forme omogene este dificila; aceasta problema poate fi rezolvata prin:
Reducerea marimii particulelor de SA;
Adaugarea unor agenti vascozifianti (de ingrosare) la bazele hidrofile, care produc:
Scaderea temperaturii amestecului;
Scaderea punctului de solidificare in cazul bazelor lipofile.
e. Solubilitatea
- Solubilitatea crescuta a SA in excipient determina obtinerea de produse omogene,
dar, in acelasi timp, scade viteza de eliberare, deoarece SM are tendinta de a ramane in
excipient, avand afinitate mai mare pentru aceasta;
- Substantele dizolvate in excipienti sunt eliberate lent, dar continuu, in comparatie
cu cele dispersate, tip emulsie sau suspensie;
- Pentru a mari cedarea si BD, este indicat sa se foloseasca o baza lipofila pentru o
substanta activa hidrofila.
- Utilizarea unor baze de supozitoare hidrofile pentru substante active lipofile nu este
intotdeauna necesara, in acest caz, viteza de dizolvare in excipient si vascozitatea
acestuia sunt factori limitanti ai procesului de absorbtie ai SA;
- Cedarea SA este oricum mai lenta decat din excipienti grasi (lipofili);
- Solubilitatea SA in excipientul lipofil poate influenta punctul de topire al
supozitoarelor si modificarea comportarii la topire.
68
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
In timpul stocarii:
- Sa nu se inmoaie sau sa se topeasca la temperatura camerei;
- Sa nu se coloreze, sa nu se intareasca in timp, sa-si pastreze forma si rezistenta
mecanica, sa asigure stabilitatea SA dispersate;
- Sa nu se oxideze in prezenta aerului si a luminii;
- Sa fie stabil la umiditate;
- Sa nu prezinte modificari alotrope instabile;
- Sa nu permite dezvoltarea microorganismelor si rezistenta la transport, manipulare,
depozitare.
In timpul utilizarii:
- Sa aiba indiferenta fiziologica;
- Sa nu irite mucoasa rectala prin duritatea prea mare sau produsi de autooxidare;
- Sa nu fie toxici;
- Sa se topeasca sau sa se inmoaie la temperatura corpului sau sa se dizolve pentru a
permite cedarea SM intr-un timp scurt (o buna cedare si absorbtie a SM).
Natura excipientilor
- Dupa natura bazelor supozitoare si modul de eliberare a SM pot fi:
Baze liposolubile elibereaza SA prin topire la temperatura corpului;
69
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Baze liposolubile
- Domeniul de topire: temperatura la care incepe sa se inmoaie si temperatura la
care baza de supozitoare este complet topita;
- Punctul de solidificare: permite prevederea timpului necesar solidificarii bazei de
supozitoare in formele de turnare; Daca intervalul dintre domeniul de topire si punctul de
solidificare este mai mare de 10 grade, trebuie redus timpul de solidificare prin racire
pentru o preparare mai eficienta;
- Indice de aciditate: pune in evidenta cantitatea de acizi grasi liberi care pot
reactiona cu SM si sunt iritanti pentru mucoase; Absenta acizilor sau valoarea mica a
indicelui de aciditate caracterizeaza o masa de supozitoare de calitate.
Avantaje
- Are un punct de topire apropiat de temperatura corpului uman; supozitoarele se
topesc in aprox 5 min;
- Nu reactioneaza cu SA;
- Este usor modelabil prin malaxare, iar supozitoarele obtinute sunt prezentabile ca
aspect;
- Desi este o grasime de natura vegetala, in conditii bune de conservare are o
stabilitate convenabila;
70
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
- Indicele de aciditate redus pe care il are face ca sa fie bine tolerat de mucoase;
- Daca este cazul poate fi sterilizat deoarece modificarile instabile care se produc trec
in forma stabila dupa 1-4 zile.
Dezavantaje
Tabel 1. Modificarea punctului de topire al untului de cacao si 2-oleo-palmitinei
1. Prezinta polimorfism pentru forme cristaline alfa, beta, beta prim si gama;
- Forma beta este forma stabila si are pt 30-35C, celelalte avand pt mai scazute.
2. Supratopire
- La temperaturi peste 35C apare fenomenul de supratopire cand forma beta stabila
trece in formele metastabile cu pt mult mai mici, amestecul devine limpede (nu mai este
cu aspect tulbure) si nu se mai solidifica la racire;
- Formele metastabile revin la formele stabile in 2-4 zile.
- Pentru evitarea fenomenului de supratopire incalzirea amestecului nu trebuie sa
depaseasca temperatura de 36C pastrand totodata circa 1/3 din untul de cacao netopit;
- Se topesc cele 2/3 si daca apare fenomenul de supratopire se adauga portiunea de
unt de cacao netopita si masa se solidifica la temperatura camerei;
- Se realizeaza astfel o insamantare cu forma beta stabila;
3. Fiind amestec de trigliceride a acizilor stearic, palmitic, oleic, nu poate incorpora
solutii apoase, nu are proprietati emulsive, se adauga colesterol 2%, polisorbati 5-10%.
4. Conservabilitatea redusa: conservarea este dificila, al aer si lumina devine alb,
rancezeste lent, autooxidarea fiind mai rapida cand este maruntit, de aceea se pastreaza
in bloc;
5. Aderenta de tipare are loc datorita insuficientei contractarii de volum la racire, cu
pierderea de supozitor in tipar, de aceea este necesara o lubrifiere adecvata a formelor
(ulei de parafina).
6. Daca sunt prescrise substante solide intr-o cantitate relativ mare, supozitoarele pot
avea o consistenta necorespunzatoare, ele putand deveni sfaramicoase;
- In aceste cazuri, ca si in anotimpul rece, pentru o mai buna prelucrare se pot asocia
mici cantitati de plastifianti (ulei de ricin sau ulei de floarea soarelui);
7. Scaderea pt la asociere cu uleiuri volatile, fenol, cloralhidrat, ceea ce necesita
adaugarea de ceara sau cetaceu (3-5%);
8. Pierderi din cavitatile organismului dupa aplicare si topire;
9. Pret de cost ridicat.
Uleiuri hidrogenate
- Se obtin din uleiuri naturale, dirijand gradul de hidrogenare catalitica in prezenta de
Ni, pentru a rezulta produse de consistenta ceroasa cu p.t. 33-37C;
- Prezinta in mare avantajele untului de cacao, avand o sensibilitate mai mica la
oxidare, fiind eliminate dublele legaturi ale acidului oleic;
- Nu au capacitate de emulsionare, insolubile in apa, solubile in solventi organici;
71
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Gliceride semisintetice
- Amestecuri de trigliceride ale acizilor grasi saturati cu 12-18 atomi de carbon (chiar
10-18 atomi de carbon), alaturi de proportii variabile de mono si digliceride ale acizilor
grasi, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus (FE 6);
- Di si monogliceridele au proprietati emulsive A-U, sunt uleiuri hidrofile;
- Rezulta prin modificarea chimica a unor corpuri grase naturale in scopul
imbunatatirii conservarii, cresterii hidrofiliei, imbunatatirii comportamentului termic.
- Obtinere:
A. Gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin metilat de
sodiu plsu 2-3% glicerina;
- O parte din gliceride sunt alcoolizate de catre glicerina dand mono si digliceride.
B. Hidroliza uleiului vegetal apoi hidrogenarea acizilor grasi rezultati si reesterificarea
dirijata cu glicerina la cald;
- Prin modificari controlate ale procesului tehnologic, realizam amestecuri de mono,
di si trigliceride ale acizilor grasi saturati;
- Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri comerciale):
masa Estarinum Estaram, bae de supozitoare Witepsol, Suppocire, Suppoweis, Lassupol;
- Fabricile realizeaza tipuri diferite, grupate in serii, diferentiate prin anumite
proprietati care le fac recomandabile pentru realizarea unor anumite formulari de
supozitoare.
Avantaje
- Nu prezinta polimorfism;
- Interval de topire cu 3 grade mai mare ca al untului de cacao;
- Amestec de mono, di si trigliceride ai acizilor grasi saturati C10-C18;
- Sunt lipsiti de aldehide, cetone si peroxizi;
- Temperatura de solidificare nu e afectat de fenomenul de supratopire; diferenta
mica intre domeniul de topire si punctul de solificare;
- Contractie de volum la racire;
- Cresterea capacitatii de incorporare a apei prin adaugarea de monostearat de
glicerin (Tegin);
- Sunt conservabile pe o perioada de mai multi ani, chiar la temperatura ridicata.
Gliceride semisintetice
- Pt scazute se folosesc pentru supozitoare cu actiune locala;
- Pt ridicate se utilizeaza pentru incorporarea substantelor care micsoreaza pt al
excipientului sau supozitoarele produse pentru tarile cu clima tropicala.
- Se fac asocieri de glicerice du indice de hidroxil:
- Mare monogliceride si digliceride cu capacitate mare de emulsionare a solutiilor
apoase;
- Mic - pentru substantele sensibile la hidroliza, ex: aspirina;
- Anumite sorturi se folosesc pentru incorporarea unor cantitati mari de pulberi;
- Se pot asocia in diverse proportii si se pot incorpora in ele diverse substante
liposolubile, emulsionate, stabile in absenta gruparii hidroxil.
Masele estarinum
- Amestecuri de gliceride ale acizilor grasi saturati de provenienta vegetala cu un lant
al atomilor de carbon de la C12 la C18;
- Ele contin, corespunzator indicelui hidroxil al fiecarui tip, cantitati variabile de
gliceride partiale si corespund definitiei Farmacopeii europene pentru produsul Adeps
solidus;
- Materia prima de preparare este uleiul de cocos si cel de palmier;
- Masa Estarinum grupa A sunt excipienti indicati in special pentru prepararea
industriala a supozitoarelor, la utilizarea de camere sau tuneluri de racire puternica au un
comportament elastic;
- Masa Estarinum A are bune proprietati.
- Masele Witepsol din seria E;
- Puncte de topire superioare temperaturii corpului;
73
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Excipienti hidrosolubili
- Sunt geluri de macromolecule care la temperatura camerei au consistenta solida:
Masa gelatinoasa;
Glicerogelul de agar-agar;
Glicerogelul de stearat de sodiu;
PEG-uri, folosite de obicei in amestec;
- Din acesti excipienti, cedarea SA se face dupa dizolvarea excipientului in fluidul
apos din cavitatea in care se introduce;
- Incorporeaza un numar mare de SA cand urmarim o actiune locala sau uneori pt o
absorbtie lenta.
74
CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Excipienti autoemulsionabili
- Sunt o categorie aparte, numiti si hidrodispersabili;
- Capacitate emulgatoare si se disperseaza in apa ;
- Avantaje: pt topire, consistenta adecvata, tolenanta buna, fara toxicitate, se pot
prelucra la temperaturi ridicate, nu au interactiuni, nu e mediu favorabil dezvoltarii
microorganismelor, nu provoaca sensibilizare la locul de administrare.
- Dezavantaje: in cazul folosirii acestor excipienti sunt necesare o serie de
experimente pt fiecare formula, pot interactiona cu SM cu formarea de complecsi care duc
la scaderea actiunii terapeutice; se vor utiliza cu atentie deoarce s-a semnalat o crestere
a absorbtiei prin solubilizarea SM.
- Sunt foarte utili in sensul in care prin utilizarea lor pot fi incorporate SA hidro si
liposolubile; se recomanda folosirea de asocieri intre aceste categorii de excipienti pt a se
folosi excipienti cu pt si consistenta dorite;
- Reprezentati de derivati ai pegurilor esteri stearici, eteri laurici, esteri ai acizilor
grasi cu sorbitanul, amestecuri de polimeri de oxid de etilen si oxid de propilen;
- Brij 35 masa de supozitoare cu pt 35, 36, eter lauric al pegului, consistenta solida,
alba, aspect ceros;
- Tween 61 asocieri cu tween 60;
- Mirj 52.
Coloranti utilizati pentru modificarea culorii supozitoarelor desi folosirea lor nu este
intotdeauna de dorit;
- Coloranti organici naturali liposolubili;
- Caroteni organici sintetici hidrosolubili;
Antioxidantii ex: acid ascorbic, tocoferol, BHT, BHA; EDTA disodic (agent chelatant).
Conservantin antimicrobieni acid ascorbic si sarurile sale atunci cand pH-ul e sub 6 si
nipaesterii ca atare sau sub forma de saruri.
77