Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
NDRUMTOR DE
LUCRRI PRACTICE DE
ONCOLOGIE GENERAL
Conf Dr Lucian Miron
Asist Dr Mihai Marinca
Asist Bogdan Gafton
IASI - 2013
1
2
Cuprins:
Lucrarea practic 1:
Cancerul: definitii, locul n patologia contemporana. Epidemiologie descriptiv 4
Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporan. Fenotipul
malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne
Epidemiologia descriptiv a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate.
Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului
Lucrarea practic 2: 19
Etiologia cancerelor, factorii de risc. Cancerogeneza - proces stadial
Factorii de risc n cancer
Carcinogeneza proces biologic stadial; carcinogeneza fizica, chimica,
biologica
Stadiile carcinogenezei: initierea, promotia si progresia
Lucrarea practic 3: 68
Invazia si metastazarea - semnificatie clinica, tipuri de metastazare
semnificatia clinica si terapeutica a invaziei si metastazarii
etapele metastazarii
angiogeneza tumorala
tipuri de metastazare clinica
Lucrarea practic 4: 76
Depistarea precoce si screening n cancere: principii, tehnici, practica
preventia primar- definiii, mijloace
screeningul cancerelor- principii
principii si tehnici de screening n diferite cancere: col uterin, mamar, acolo-
rectal, prostatic, cancere cutanate
2
3
3
4
LUCRAREA PRACTIC 1
Tematica:
Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporan. Fenotipul
malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne
Epidemiologia descriptiv a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate.
Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului.
Fenotipul malign
Hanahan i Weinberg au definit n anul 2000 cele ase capaciti
(hallmarks) ale cancerului:
1. Semnalizare proliferativ susinut
2. Sustragerea (insensibilitatea) la semnalele inhibitorii ale
creterii (supresorii creterii)
3. Rezistena la moartea celular
4. Imortalitatea replicativ (replicare nelimitat)
5. Inducia angiogenezei (neoangiogeneza tumoral)
6. Invazia si metastazarea.
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
9
10
10
11
B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane
(cazuri noi i preexistente) cu cancere care sunt n via la un moment
dat (prevalena punctiform) sau dup o perioad definit de timp
11
12
C Mortalitatea
Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general
avnd ca surs certificatele de deces completate de medici. Datele de
mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de inciden.
Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta
este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de
mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt nregistrate
decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese la
100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel dect
mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-
un anumit teritoriu sau ar urmrite.
12
13
13
14
Supravieuirea cancerelor
Informaiile de supravieuire sunt indispensabile pentru o interpretare
bun a observaiilor efectuat asupra variaiilor indiatorilor de mortalitate
care depind de nivelul de inciden i evoluie a supravieuirii.
Cunoaterea supravieuirii n cancer permite de asemenea estimarea
prevalenei sau, cel puin numrul de persoane cu un cancer anumit n
via. Msurarea supravieuirii este esenial pentru a judeca eficacitaea
lurii n eviden a pacienilor cu cancer. Se poate evalua supravieuirea
dup diagnosticul de cancer la pacienii luai n eviden dup registrele
de spital sau inclui n studii clinice dar rezultatele nu sunt generalizabile
14
15
15
16
16
17
17
18
col uterin.
Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin
cancer fiind de aproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile
embrionare care au o repartiie tricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9
ani (25%) i 10-14 ani (25%).
C. Probabilitatea de a dezvolta cancer
Probabilitatea ca un individ s dezvolte cancer sau s moar de
cancer la o vrst dat este de asemenea utilizat pentru a descrie riscul
de cancer n populaia general. Aceasta reprezint probabilitatea ca o
persoan s fac cancer n cursul vieii sale. Aceast probabilitate este
exprimat ca procente-vrst sau ca o persoan din X persoane. De
exemplu, riscul de a dezvolta cancer bronho-pumonar n SUA la brbai
este de 7,7%, ceea ce este echivaent cu 1 din 13 brbai de a dezvolta
cancer bronho-pulmonar n perioada de via estimat. Rata de risc este
cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Aceasta
reprezint suma ratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic,
aprecierea ratelor se face pe intervale de 5 ani), de la natere pn la
vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativ pentru cancerul mamar
la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la 100.000
locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de
1/11 de a dezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele
cumulative 0-74 de ani pentru toate formele de cancer privite mpreun
sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% n Canada la brbai i
respectiv la femei. n general, una din trei persoane prezint riscul de a
dezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de
ani n rile dezvoltate.
18
19
LUCAREA PRACTICA NR 2:
Tematica:
factorii de risc exogen i endogen
carcinogeneza proces biologic stadial; carcinogeneza fizica,
chimica, biologica
fazele carcinogenezei: iniiere, promoie, progresie.
19
20
Factorii exogeni
Factorii exogeni pot fi grupai n cinci categorii:
a. Factori ai stilului de via(45%)- 6 factori lifestyle confirmi
precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (pete srat),
obezitatea, exerciiul fizic, factori reproductivi.
b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmai:
aflatoxina, erionit, radon, radiaiile solare.
c. Factorii ocupaionali, relaie cu mediul profesional (4%)-35 de
factori confirmai precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil
clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel,
beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumegu,
gaze de coxificare, industria de colorani, acid sulfuric, etc.
d. Factori medicamentoi i iatrogeni (2%) -18 factori confirmai:
substanele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida,
melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan),
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni
(estrogeni nesteroidieni i steroidieni, contracepive orale,
tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),
e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory,
virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV)
tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, parazii ( Opisthorchis viverrini,
Schistosoma haematobium).
20
21
21
22
Alimentaia dieta
Se apreciaz c dieta, inactivitatea fizic i obezitatea sunt
responsabile de 30% dintre cancere. Deficienele alimentare sunt
implicate in etiologia cancerelor n regiunile n curs de dezvoltare, unde
exist un dezechilibru ntre activitatea fizic i aportul energetic, n timp
ce coninutul crescut de zahr si grsimi reprezint principalii factori
incriminai n rile dezvoltate.
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor
implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac,
pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe
ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile
incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete
afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n
producerea cancerului de stomac.
Factorii de alimentaie sunt apreciai a contribui la aproxaimatuiv 40%
din toate cancerele rilor Vestice i chiar la 60% din cancerele femeilor
din rile cu inciden crescut a cancerelor mamare.
Alimentaia poate interveni n procesul de carcinogenez n circumstane
precum:
a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce
conin substane cancerigene sau acestea pot apare n procesul de
prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.
b) Favorizarea formrii de substane cancerigene: nitraii i nitriii a
cror concentraie poate fi ridicat n unele alimene sau n apa
potabil sunt transformai n nitrozamine.
c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaia poate avea un rol
protector mpotriva carcinogenilor prin coninutul n fibre, vitamine
i substane antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q10,
melatonina, seniul, zincul). Seleniul i vitamina E reduc riscul de
22
23
cancer de prostat.
d) Un regim alimentar bogat n fibre vegetale scade riscul de cancere de
colon, cavitate oral, esofag, stomac i plamn.
e) Un numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n
reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de
dou teorii: (1) sinteza de donori de grupri metil mediat de folat
pentru metilarea ADN-ului i reglarea expresiei genice; (2) exist o
conversie a uracilului la tiamin facilitat de folat, mecanism
implicat n repararea ADN-ului.
Datele epidemiologice sugereaz c un consum crescut de grsimi,
proteine, sare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic)
sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidena
cancerului mamar este de asemenea crescut n rile unde exist un
consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidena
cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la
fel de mare ca i la populaia american autohton i mult mai mare fa
de locuitorii din Japonia, fapt ce sugereaz un rol important al dietei.
Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu
potenial carcinogen. Astfel, benzspirenul i alte hidrocarburi policiclice
aromatice pot rezulta dup procesul de prelucrare termic ( piroliza)
alimenteor de exemplu cnd carnea este fript sau afumat. Legume
precum elina, andivele, varza, spanacul, gulia, conin mari cantiti de
nitrai, n mod special dac sunt conservate mai mult de dou zile, dac
sunt preparate termic sau dac sunt combinate cu proteine, rezultnd
nitrozamine, care prezint potenial carcinogenic.
O serie de substane precum conservanii sau pentru a le conferi
culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte
potenial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de
pe pia. De exemplu, un coninut crescut de zaharin determin la
oareci, cancer vezical. La oameni nu exist dovezi epidemiologice clare
privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor.
Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n
tractusul gastro-intestinal prin intervenia Helicobacter pylori) al
alimentelor, i n special al crnii, reprezint un alt subiect controversat.
Faptul c nitriii se combin cu aminele secundare pentru a forma
nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial
pentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.
Factorii din diet pot juca i un rol protector. Astfel, un consum
crescut de legume i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat
23
24
Obezitatea
International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dup revizuirea
tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia
c obezitatea determin o legtur cauzal cu forme variate de cancer. Se
consider c obezitatea determin decesul la unu din apte brbai i una
din cinci femei n S.U.A. iar n Uniunea European rerezint 4% din
canceele la brbat i 7% din cancerele la femei. Asociaia dintre obezitae
24
25
25
26
Alcoolul
Brbaii consum mai frecvent i n cantiti mai mari buturi alcoolice.
De asemenea, consumul de etanol este n relaie cu vrsta: mai crescut la
adult i n descretere la vrstnici. Clasele sociale economimce vitregite
tind s consume produse alcoolice ieftine. n Europa, limita recomandat
a consumului de etanol este de 20g la brbai i 10g la femei (1
drink=10g).
Conform OMS, consumul de alcool este n primii 10 factori de
risc fiind n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,
laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere
cu fumatul n determinarea unora din cancerele menionate. n cazul
cancerelor de ficat, exist argumente puternice c acesta determin ciroz,
care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorit aciunii
leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaie pozitiv
ntre alcool i riscul decancer mamar a fost semnalat n uele studiii dar nu
n toate.
Enzimele majore implicate n metabolizarea etanolului sunt: alcool
dehidrogenaza( ADH) ce oxideaz etanolul la acetaldehid, i ALDH
(aldehid dehidrogenaza) care metabolizeaz acetaldehida la acetat.
Homozigoii alelei ALDH2, a crei produs este inactiv, sunt, de obicei,
abstineni, deoarece absena enzimei determin eritem facial important,
discomfort fizic i reacii toxice severe. Heterozigoii nu prezint efecte
adverse severe dar au un risc crescut pentru neoplazii determinate de
consumul de alcool.
Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i
exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n
26
27
27
28
Radiaiile ionizante
28
29
Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt ncriminate n
producerea cancerelor cutanate.Este cunoscut de mai mult timp c
expunerea la radiaiile ultraviolete determin cancere la oameni.
Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost
observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile
ultraviolete prezinta energie joas i penetran redus. Deoarece pielea
este cea care absoarbe radiaiile, aceasta reprezint prima int pentru
carcinogenez. Efectul cancerigen depinde de lungimea de und, durata
i intensitaea expunerii i factori genetici prcum: grosima tegumentelor
i pigmentarea cutanat ( invers proporional cu gradul de pigmentare a
pielii care filtreaz radiaiile.
Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i
radiaiile ultraviolete sunt urmtoarele:
- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la
lumina solar: cap, gt, brae, mini i buze la femei, torace la brbai;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care
pigmentul cutanat protejeaz pielea de radiaiile ultraviolete;
29
30
30
31
Radonul
Radonul este o cauz stabilit de cancer bronho-pulmonar.
Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent n
sol i ca gaz radioactiv ubicvitar n atmosfera terestr. Concentraiile n
aerul rezidual sunt mai sczute fa de mediul ocupaional dar durata
expunerii poate fi considerabil mai lung n zonele cu ventilaie sczut.
Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatrile de
uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.
Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la
minerii din exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de
radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la
minerii fumtori.
Azbestul
Epunerea la azbest poate apare n mediul ambiental din poluarea aerului
n vecintatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare n cursu
instalrii, reparaiiilor, demolrilor sau descompnerii n produii de
azbest. Expunerea rezidenial este cu mult mai redus i de durat scurt
dect n situia polurii profesionale.
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural i a
cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiz a studiilor expunerii casnice,
majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de
mezoteliom de 8,1. i pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.
31
32
32
33
33
34
Erbicidele organoclorate
Cmpul electromagnetic
Cmpurile electromagnetice pot fi mpite de extrem de joas frecven
( ELF, 1 Hz pn la 1kHZ) i microunde ( 1-100 GHz), radiofrecven ( 1
34
35
35
36
36
37
37
38
38
39
B. Factorii endogeni
Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, starea
imunologic i factorii endocrini. Dovezile actuale indic c un anumit
tip de cancer provine dintr-o singur celul care sufer mutaii ce conduc
la fenotipul malign. Fenotipul malign confer un avantaj de cretere i
supravieuire fa de celulele normale.
39
40
Factorii genetici
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular adic o
boal a genelor. Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv
are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici
ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme
epigenetice.
Mutaiile somatice rezult din leziunile genetice care nu sunt reparate i
permit modificarea funciilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt
nefamiliale i datorate factorilor de mediu.
2. Mutaiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt motenite
i manifest tendin familial. Sunt necesare multiple mutaii ale genelor
celulare pentru a da natere unui cancer. Aceste mutaii nu necesit
apariia ntr-o anumit ordine dar trebuie s afecteze tipuri specifice de
gene pentru ca malignitatea s apar. Deoarece sunt necesare mutaii
multiple pentru ca un cancer s se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere
crete pe msur ce o persoan devine tot mai vrstnic. Mutaiile
genetice pot fi motenite, dar mai frecvent survin dup expunerea la
variai ageni cancerigeni.
Terenul genetic intervine n etiologia cancerelor imane n aproximativ 5-
10% a cazurilor. n cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse
forme ereditare i forme cu predispoziie genetic. Singurele forme cu
adevrat ereditare sunt retinoblastomul i nefroblastomul ( tumora
Wilms), la care a fostt identificat localizarea cromozomial a genelor a
cror mutaie conduce la apariia cancerului.
De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale
copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare la
copil) i neuroblastoame prezint o transmitere autosomal dominant. Un
alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este
polipoza adenomatoas familial (PAF), cu o rat de penetran de 80%
ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi
pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie
crescut la dezvoltarea i a altor tipuri de cancere precum tumori
subcutanate i osteosarcoame. Cancerul de sn a fost de mult timp
considerat ca fiind un cancer familial. Asociaii similare au fost notate i
n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului de
40
41
Factorii imunologici
Implicarea factorului imun n etiopatogenia cancerelor este susinut de dovezi
experimentale precum:
- frecvena cancerelor observate n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit
imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetic:
Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative i calitaive ale
limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice), pacienii foarte sensibili la
radiaiile ionizante i prezint o inciden crescut a limfoamelor i
leucemiilor cu celule T.
Sindromul Wiskott-Aldrich, boal genetic n relaie cu factorul IX manifestat
prin exeme, trombopenie i infecii repetate prin anergia limfocitelor T contra
diferitelor antigene; mutaia genei WASP este la originea sindromulu sociat i
cu un ris crescut de limfoame i leucemii.
Trisomia 21 este cea mai frecvent dintre toate deficitele funcionale ale
limfocitelor T asociat cu o involuie timic precoce.
Deficitele imune dobndite:
Sindromul imunodeficienei imune dobndite (SIDA) unde sarcomul Kaposi,
limfoamele non-hodgkiniene i limfoamele Burkittsunt frecvent
41
42
42
43
prezinnt propriile gene, genomul HVC nu prezint oncogenr sau gene care pt inactiva
genele supresoare. De aici dovda c rspunsul inflamator cronic este responsabil pentru
geneza cancerului hepatocelular. Similar, rspunsul inflamator asociat cu cu infeci
gastric cu H. pylori pare s joace un rol central n geneza cancerelor de stomac. Alte
dovezi n favoarea efectului procarcinogenetic a inflamaiei cronice provin din
informaiile c medicaia anti-inflamatorie precum inhibitorii de COX-2 pot determina
scderea incidenei cancerelor de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaiei
cronice la nivelul colonului i ficatului este asociat cu creterea incidenei cancerului.
Astfel, dac inflamaia acut ar avea un efect anticarcinogenetic, inflamaia cronic este
implicat la mai multe niveluri ale carcinogenezei i progresei tumorale. Leziunile
tisulare secundare secundare unei infecii cronice sau inflamaii creaz un micromediu
local care poate induce direct transforamarea celular i suinerea unei creteri celulare
necontrolate.
Inflamaia cronic poate induce o stare de imunosupresie care blocheaz procesul imun
fa de celulele transformate.
Imunosupresia poate fi rezultatul diret a aciunii celulelor imune sau indirect prin
produii sintetizai ( citokine, chemokine prostaglandine ROS/NO) mediatori care pot fi
eliberai chiar i de celulele tumorale.Trecerea de la un mediu inflamator acut, benefic,
la unul cronic,nociv este un proces gradual care depinde de localizarea i tipul tumorii,
terenul genetic, durata expunerii nocive din mediul nconjurtor, vascularizaia, dar dac
se realizeaz un echilibru, aceasta va favoriza supraveghere imun.
Se poate vorbi astfel depre un rol a sistemului imun ( rspunsul imun poate promova
sau inhiba dezvoltarea cancerului).
Factorii endocrini
Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumoral n unele tumori
hormonosensibile (sn, prostat, endometru).
(1) Estrogenii sunt cunoscui un rol n dezvoltarea i creterea
cancerului mamar i endometrial. Medicaia
antiestrogenic precum Tamoxifen sau Raloxifen au
demonstrat capacitatea de a scdea riscul de dezvoltare a
cancerului mamar.
(2) Testosteronii au fost implicai n dezvoltarea i creterea
cancerului de prostat.
Studiile epidemiologice experimentale i clinice au demonstrat c hormonii joac un
rol major n etiologia unor cancere. Printre factorii de risc asociai cancerului de sn
sunt inclui: vrsta n momentul menarhi, vrsta la prima sarcin i vrsta la
menopauz. Aceste date sugereaz un rol al estrogenilor i prolactinei n apariia
cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n apropierea menarhi i ncepe
s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce probeaz un efect protector al
sarcinii.
Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i
pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei
43
44
Factorul metabolic
44
45
45
46
Concluzii
Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de
mediu concretizai n aa-numitul stil de via sunt
responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor
umane. De aici, concluzia c aceeai proporie de cancere
ar putea fi prevenite.
Att factorii exogeni ct i endogeni pot fi responsabili de
dezvoltarea cancerelor umane. n cazul a numeroase
cancere, aceste dou categorii de factori interacioneaz,
att de strns nct contribuia fiecruia este dificil de
individualizat. n unele cazuri, implicarea anumitor
carcinogeni determin determin mutaii caracteristice. n
alte cazuri, absena acestor markeri genetici i dovezile
epidemiologice conduc ctre preponderena proceselor
endogene.
Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerlor
determinnd circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul
alimentaiei n riscul de cancer este substanial.
Infeciile sunt componenete importante ale riscului de
cancer ( 10-15%) i agenii etiologici majori pentru
diferite organe precum virusurile ( hepatitice B i C
( carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma
( cancerul de col uterin i unele cancere orale), virusul
Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii
(Helicobacter pylori (gastric) i unii parazii
( Schistostoma hematobium-vezica urinar), Clonarchis
sinensis ( choloangiocarcinomul).
Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi
evitat n totalitate (de altfel este responsabil numai de
2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui
(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se
presupune c s-ar putea descrete mortalitatea prin cancere
cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie individuale.
46
47
CARCINOGENEZA
Principiile carcinogenezei
- carcinogeneza este un proces multistadial n care, n fiecare etap
au loc numeroase evenimente genetice.
- exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de
carcinogeni.
- expunerea la carcinogeni este difuz afectnd suprafee mari
(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogenez n sedii multile
avnd ca rezultat apariia unor cancere multiple sau teoria
carcinogenezei n cmp ( descris iniial n 1950 n cancerele sferei
ORL) .
Carcinogeneza fizic
Carcinogeneza fizic este implicat n etiologia a 5% din cancerele
umane.Rolul radiaiilor n producerea cancerlor este unul bine cunoscut.
Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului
nconjurtor. Radiaia este energie. Sunt dou forme de energie: energia
prin unde sau ca facicule de particule. Dup natura lor, radiaiile
ionizante se clasific n:
Radiaii electromagnetice: radiaiile X i (cu caracteristicile
enunate anterior);
47
48
48
49
49
50
50
51
Carcinogeneza viral
Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din cazurile
nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de 8% n rile
dezvoltate.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii:
virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial
oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de
virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele
umane.
Virusuri ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic.
Rezultatul integrrii genomului viral n cel al gazdei este declanarea
proliferrii celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fr
existena unor corespondente celulare. Acestea vor determina transcripia
unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei (antigenul T al
virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).
51
52
A. Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes
virusurilor numit gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar,
cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) coninnd mai mult de 100 de gene.
Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D.
Burkitt n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul
nazo-faringian. Infecia cu EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga
lume, peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei
adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n
rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o stare de
imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia
tumoral. Exist i o alterare cromozomic constant care implic genele
imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la
nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe
cromozomul 8. Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV
i inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boal Hodgkin la
indivizii imunodeprimai, dei rolul EBV rmne s fie precizat.
Infecia latent a EBV determin imortalizarea limfocitelor B care pierd
capacitatea difereniere terminal. n perioada infeciei latente EBV
exprim gene: ase proteine localizate n nucleu ( EBNA) care contribuie
la dereglarea creterii celulare i oncogenez.
52
53
53
54
54
55
55
56
genic, migraie
celular
Virusul Sarcoul Kaposi, Cancer de vulv, Imunosupresie
imunodeficienei limfom non-hodkin, vagin, (aciune
umane tip-1 limfom Hodgkin, penis,,cancere indirect)
( HIV-1) cancer cervical, anus, cutanate non
conjunctiv melanice, carcinom
hepatocelular
Virusul uman Carcinom de col Cancer de laringe Imortalizare,
papilloma tip 16 uterin, vulv, instabilitate
( HPV-16)+ vagin,penis, anus, genomic,
cavitate oral inhibiia
rspunsului la
lezarea
ADN,activitate
antiapoptotic
Virusul uman Leucemia i limfoame Imortalizarea i
limfotropic pentru cu celule T transformarea
celulele T (HTLV- celulelor T
1)
Helicobacter Carcinom gastric non- Inflamaia, stres
pilori cardial, limfomul oxidativ, tourn
gastric cu celule B de over celular
joas malignitate accelerat i
asociat esutului expresie genic,
limfoid a mucoaselor metilare, mutaii
( MALT)
Clonarchis Coloangiocarcinomul
sinensis
Opisthorhis Colangiocarcinom Inflamaia, stres
viverini oxidativ,
proliferare
celular
Schistostoma Cancer de vezic Inflamaie, stres
haemtobium urinar oxidativ
56
57
57
58
58
59
Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular
i induc mutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a
descoperit faptul c organismul expus la factori chimici compleci poate
dezvolta cancer, doar dup 75 de ani au fost obinute modele animale
pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce a permis asocierea
unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill care n
1761 a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau
excesiv tutunul i dezvoltarea polipilor nazali. n 1779, Percivall Pott
comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n
copilrie au fost coari. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n
Germania i Bell n Scoia au observat cancere de piele la muncitorii a
cror tegumente au venit n contact cu taninul sau cu uleiul de parafin
(ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn a raportat
dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria
coloranilor din Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus
cancere de piele la iepuri prin aplicarea repetat pe pielea urechii acestora
a gudronului. Aceast observaie i altele similare au dus la cutarea
agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate
hidrocarburile policiclice aromate (HAP).
Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate
de structuri chimice fr similitudini aparente.
59
60
60
61
61
62
la declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaiile
critice la nivelul p53 sau RAS, care conduc la iniiere sau progresie a
bolii neoplazice. Fumul de igar induce leziuni oxidative ale ADN. 8-
oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) i, astfel polimorfismul la
nivelul OGG1 va determina reducerea activitii enzimatice a OGG1 care
estre asociat cu creterea riscului de cancer pulmonar. Dei este acceptat
c fumul de igar determin cancerul pulmonar nu toi fumtoii dezvolt
cancer pulmonar. Studiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii
prezint un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar fa de
nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori vor dezvolta cancer
bronho-pulmonar n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au
sugerat c factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Relaia dintre
variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor
fumului de igar i cile de reparare, incluznd P450 i familia genelor
GST i OGG1, i riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii
nu sunt concludente. Activitatea redus a OGG1 se coreleaz cu riscul
crescut de cancer pulmonar sugerndu-se c acele persoane cu activitate
redus a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat.
Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane
numite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azot
mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se i capabile s
reacioneze covalent cu ADN-ul fr a necesita metabolizare celular.
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de
caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat
n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN.
Un alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei,
care determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor
reflect specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate
prezenta mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori
specifice.
Carcinogeneza chimic - proces multistadial
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel
fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice conducnd la
transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign. Acest
proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar
62
63
63
64
64
65
65
66
66
67
67
68
68
69
69
70
70
71
Invazia local
71
72
Tipurile de metastazare
72
73
73
74
74
75
Rezumat:
75
76
LUCRAREA PRACTICA NR 4:
76
77
77
78
Prevenia primar
Scopul prevenei primare este reducerea incidenei cancerelor prin
controlul ( ndeprtarea) factorilor de risc sau prin creterea rezistenei
individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemoprevenie).
Este evident c primul pas n prevenia primar este identificarea
expunerilor relevante i evaluarea impactului acestora asupra riscului de
boal, att la nivel individual ct i populaional. Odat ce expunerea este
stabilit ca fiind cauzal asociat cu boala canceroas este important
identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceast
expunere.
Prevenia primar se poate concentra pe ntreaga populaie (strategia
populaional) ca i spre populaiile cu risc (strategii populaionale cu
risc crescut i strategii individuale la persoanele cu risc crescut).
Strategiile individuale sunt orientate spre protecia indivizilor
mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la
persoanele cu risc crescut ( ex. pacienii cu transplant de organ
sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Totui,
campaniile de prevenie primar intesc populaiile de risc
78
79
79
80
80
81
Organizaiile guvernamentale
Organizaiile guvernamentale prezint obligaia de a susine prevenia
cancerului prin legislatur. Acestea pot promova un trai sntos i
evitarea riscului de carcinogenez prin:
Dezvoltarea programelor naionale de control a cancerelor care
integreaz prevenia.
Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col
uteri, sn sau cancer colo-rectal cu condiia existenei
infrastructurii, implementarea sa i diagnosticul subsecvent i de
tratament a pacientului.
Msuri legislative care s protejeze mediul nconjurtor de
agenii carcinogeni.
Legislaie care s protejeze muncitorii de agenii carcinogeni.
81
82
82
83
83
84
84
85
85
86
Infeciile
Dovezil privin implicarea factorului infecios n etioloigia
cancerelor au crescut spectaculos n ultimii 15 ani. Infeciile cu
virusurile hepatitice i papilloma ( HPV) joac evident un rol
major n dezvoltarea i evoluia hepatocarcinoamelor i,
carcinoamelor cervicale cervicale, respectiv.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta
vaccinuri pentru a preveni infeciile cu ageni infecioi
oncogenici specifici ( human papilloma virus-HPV) i virusul
hepatiteiu B (HBV) sau a crete rspunsul imun ctre eptopi
specifici. n prezent, numeroase ri ntre care i Romnia
desfoar campanii de vaccinare anti-HPV la fetele i femeiele
tinere.
Vaccinurile utiliznd componente variate ca inte moleculare au
fost recent testate. Rezultatele studiilor actuale susin c att
cancerul hepatic ct i cel de col uterin ar putea fi prevenite.
Totui, dat fiind costul actual al vaccinrilor, raportul
cost/beneficiu a acestor strategii de prevenie este foarte
nefavorabil, n special pentru c beneficiile vaccirii va fi realizat
la mare distan n timp cnd este incert care va fi eficacitatea i
costul cancerului de col uterin.
Alimentaia
Se estimeaz c nutriia , lipsa de efort fizic i obezitatea sunt
responsabile pentru pentru 30% din toate cancerele. Deficienele
alimentarea sunt responsbile pentru dezvoltarea cancerelor n
rile subdezvoltate economic, n tmp ce un dezechilibru al
balanei dintre activitatea fizic i aportul energetic, expunerea la
86
87
87
88
88
89
Screeningul cancerelor
89
90
90
91
91
92
Validitatea testelor
Alegerea unei localizri neoplazice pentru depistare precoce presupune
existena unor teste de depistare cu urmtoarele caliti:
a) confort i acceptabilitate de ctre pacient orice disconfort
determin un obstacol major n repetarea examinrii.
b) sensibilitate reprezint procentul de indivizi cu un examen
pozitiv (numii adevrai pozitivi) dintr-o populaie de adevrai
bolnavi sau procentul de pacieni cu testul negativ din cei etichetai ca
fali negativi. Un examen este considerat cu o bun sensibilitate cnd
nivelele de adevrai pozitivi sunt crescute i cnd falii negativi
sunt puini ntr-o populaie ce nu cuprinde dect bolnavi (ex. mamografia
examen relativ sensibil pentru cancerul de sn; radiografia pulmonar
sensibilitate redus n cancerele pulmonare).
c) specificitatea semnific probabilitatea ca un test s fie negativ
ntr-o populaie fr boal. ntr-o populaie, indivizii al cror test este
negativ reprezint adevraii negativi, n timp ce acei ce prezint testele
pozitive reprezint falii pozitivi. Un examen este caracterizat printr-o
bun specificitate cnd nivelul de adevrai negativi este crescut i
acela de fali pozitivi este sczut ntr-o populaie fr boal (ex. frotiul
cito-vaginal examen foarte specific pentru cancerul de col uterin;
mamografia nu este specific pentru cancerul de sn pentru c adesea
identific i leziunile benigne [microcalcificrile]). n practica depistrii,
o modificare n sensibilitate este obinut n detrimentul specificitii i
invers.
d) valoarea predictiv pozitiv reprezint procentul de indivizi
bolnavi dintre cei ce prezint un test negativ. Valoarea predictiv
92
93
93
94
Cancerul de sn
Cancerul mamar reprezint cea mai important neoplazie i principala
cauz de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest motiv,
interesul pentru depistarea precoce este n mod special crescut. Detecia
precoce este esenial deoarece tumorile de mici dimensiuni permit
intervenii chirurgicale conservatorii.
Screenigul n cancerul mamar se bazeaz pe conceptul c depistarea
precoce a bolii este capabil s modifice progresia natural a bolii spre
deces n timp ce diagnosticul tardiv nu mpiedic un prognostic
nefavorabil.
94
95
95
96
96
97
97
98
dou ori mai multe cancere dect mamografia, dei unele cancere care
sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN.
Examinarea RMN a snilor este o metod sensibil n depistarea
cancerelor mamare oculte.
Sensibilitatea examenului RMN a snului este de mai mult de 75%, n
contrast cu mamografia i ecografia mamar, cvare este de aproximativ
de 30%, fiecare.
Datorit specificitii limitate i costului crescut, examenul RMN a
snilor este dificil de presupus ca acesta s devin un instrument de
screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. n prezent,
examenul RMN i mamografia sunt privite ca metode complementare de
screening la femeile tinere, cu mutaii ale genei BRCA-1 i la un subrup
de femei cu mutaii ale BRCA-2 care prezint la mamografie aspecte de
sni deni. Sensibilitaea asociat a RMN i mamaografia este de circa
95% sugernd c asocierea poate fi o strategie viabil pentru screeningul
cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut.
Totui , rolul examenului RMN n depistarea cancerelor mamare la
femeile cu risc crescut ( ex. cu mutaii BRCA) continu s evolueze.
Cancerele colo-rectale
n multe ri europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR)
reprezint cea de-a II-a cauz de deces prin neoplazii, absena unor
semne cardinale conducnd frecvent la diagnosticul bolii n faze avansate.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial sau cancer colo-
rectal;
pacienii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate),
care n absena tratamentului chirurgical profilactic prezint
un risc foarte crescut de cancer;
pacienii cu colit ulcerativ;
cei cu polipi adenomatoi i viloi; polipii viloi se pot
transforma malign n 1/3 din cazuri.
Distribuia topografic tumoral este util n aciunea de screening
a cancerelor colo-rectale:
- 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra
unghiului splenic;
- 60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene i accesibile
sigmoidoscopului;
98
99
Debutul screeningului
La persoanele fr factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vrsta
de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere
colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la
rude de gradul I, diagnosticate nainte de 60 de ani), screeningul CCR va
fi nceput la vrste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut
(istoric de polipoz familial sau CCR non polipozic familial, sau cei cu
istoric personal de boal infamatorie) se va ncepe screeningul foarte
precoce cu colonoscopia i consiliere genetic ( la cei cu sindroame
genetice).
Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este cutarea
unei hemoragii oculte ce poate fi realizat prin testul hemocult cu
guaiac (mai ieftin dect colonoscopia, dar se asociaz cu
numeroase rezultate fals pozitive i negative) sau testul
imunohistochimic. Aproape toi polipii de colon i peste 50% din
toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate cci nu sngereaz.
Noile teste (Hemmocult-sensa i testele imunochimice pentru
99
100
100
101
101
102
Cancerul de prostat
Cancerul de prostat (CP) este unl din cele mai frecvente cancere
i a doua cauz de deces prin cancer la sexul masculin n Europa, unde se
estimeaz la 2,6 milioane numrul cazurilor noi diagnosticate n fiecare
an.( 11% din toate cancerele i 9% din decesele prin cancer n Europa).
Screeningul CP se efectueaz prin dozarea antigenului prostatic
specific (PSA) i tueul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt diagnosticate
mai multe CP i se asist la o modificare a a stadiului clinic. n trecut,
nainte de screening mai multe CP erau diagnosticate n faza a
simptomelor locale i metastazelor.
Puncia biopsie dup identificarea de modificri la TR ( nodulariti
sau induraia prostatei) a condus la diagnostic n numai 15%-25% din
cazuri comparativ cu 5% la brbaii cu vrste similare fr modificri la
TR.
PSA este o serin proteaz sintetizat de epiteliul prostatic i
secretat n lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut n iinflaamaii,
retenie urnar, infecii proistatice, hiperplazia benign i tueu prostatic.
Pragul optim de la care se recomand efectuarea biopsei este controversat.
La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la brbatul cu vrste de
sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml, 30% din
cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber se pot
diagnostica 50-60% CP prin biopsie.
The American Cancer Society recomand ca la brbaii de ras alb,
cu istoric negativ de cancer de prostat i sperana de via de > 10 ani,
102
103
103
104
Cancerul testicular
Examinarea fizic la cei de vrst medie (25-35 de ani) scrotul
trebuie examinat pentru formaiuni tumorale. Autoexaminarea este
simpl i uor de nvat. Raritatea bolii pune n discuie valoarea altor
proceduri mai agresive n practica clinic (precum biopsia testicular).
Recomandrile American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a
testiculului prevd ca toi brbaii cu vrste > 15 ani s practice
autoexaminarea testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat dup un
du cald:
1. Se va observa i se va compara fiecare parte a scrotului. Se va
nota orice modificare n form i dimensiune.
2. Se va prinde scrotul cu o mn. Indexul i degetul mijlociu al
celeilalte mini se plaseaz n partea superioar a scrotului iar
degetul mare dedesubt. Foarte blnd se ruleaz fiecare testicul
ntre degete, observnd fiecare nodul sau zon care pare de
consisten sau de volum crescut.
3. Se va identifica epididimul i se va notifica c acesta este moale
i uor mai ferm. Se va examina spaiul dintre faa testiculului i
partea posterioar a epididimului. Se va nota fiecare nodul.
4. Se va identifica cordonul spermatic i se va constata c acesta este
neted, ferm i mobil. Se va consemna fiecare nodul.
5. Se va adresa medicului n ca cazul cnd se onstat orice nodul sau
modificri survenite
104
105
Concluzii
Screning-ul ofer cel mai mare potenial de reducere a
deceselor prin cancerele de: sn, col uterin, colon i rect.
Sunt n curs studii care urmresc beneficiile screeninului la
reducerea mortalitii prin cancere precum: prostat, plmn
i cancere ovariene.
Depistarea precoce nu poate fi aplicat tuturor subiecilor
indiferent de cancer i vrst. Aceasta ar trebui precedat de
un studiu de morbiditate n funcie de vrst i sex pentru a
permite un randament mai crescut.
ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se
defini populaiile cu risc crescut, vrstele cele mai expuse,
localizrile tumorale cele mai frecvente i cancerele cele
mai accesibile la examenele de depistare simple i puin
costisitoare.
Screeningul eficace i depistarea precoce include: examen
clinic cu inspecia (piele, cancer de col uterin,
cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin),
mamografia (cancerul mamar) i testul de depistare a
hemoragiilor oculte n materiile fecale, sigmoidoscopia i
colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru
cancerul de prostat prin msurarea anigenului specific
prostatic (PSA) a fost larg adoptat dei impactul acestuia
asupra supravieuirii generale rmne incert. Nu a fost nc
identificat o metod eficace de screening n cancerul
bronho-pulmonar.
105
106
106
107
LUCRARE PRACTICA NR 5.
107
108
108
109
Simptome sistemice
Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia,
senzaia general de ru, oboseala sau pierderea de energie, anorexia i
piederea general.
Pierdere ponderal este prezent la circa 2/3 din pacienii cu cancer i n
multe cazuri este primul simptom care determin prezentarea la medic. O
pierdere involuntar mai mare de 5% din greutatea iniial n decurs de 6
luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer.
Pierderea ponderal este frecvent asociat cu anorexia ( senzaia de
saietate prematur sau absena interesului pentru mncare. Cancerele
109
110
110
111
Indicele Karnofsky
ECOG/OMS/Zubr
od
111
112
112
113
Precocitatea diagnosticului
Medicul poate influena prognosticul prin rapiditatea cu care stabilete
diagnosticul n momentul n care pacientul se prezint cu primele
simptome. Importana diagnosticului precoce nu este proprie numai
cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnostic se
datoreaz evoluiei aparent stadiale a cancerelor i a notiunii c
majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evolutiei o faza localizat,
suficient de lung pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce,
cu obtinerea de rezultate mai bune.
Astfel, ansele de vindecare, de exemplu, ntr-un cancer de col uterin
tratat in stadiul I sunt de 80-90% n timp ce n stadiul IV A (extensie la
vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%.
Acest concept implic precocitatea diagnosticului ca factor principal ce
conditioneaz rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clinc,
diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de
cancer n stadiile curabile ale acestuia.
113
114
Stadializarea cancerelor
Cancerul reprezint termenul generic pentru un grup de peste 200 de boli
care pot afecta orice sediu anatomic.
Evaluarea extensiei bolii canceroase, care reprezint stadializarea
cancerului, reprezint una din activitile eseniale n oncologie.
Cunoaterea extensiei anatomice este esenial pentru a caracteriza
cancerul naintea nceputul tratamentului. Mai multe metode de
stadializare sunt disponibile actual dar numai cele relevante se
recomand a fi utilizate.
Stadializarea reprezint procedeul de stabilire a extensiei anatomice a
bolii maligne.
Stadiul unui cancer este descripia acestuia ( uzual n stadii de la I la
IV) a ct de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea n
consideraie mrimea tumorii, ct de profund a penetrat, dac a afectat
organe adiacente. Stadializarea cancerului este important deoarece
stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
predictor pentru supravieuire i tratament, care se schimb frecvent n
funcie de stadiu ... ( definiia stadializrii cancerului enunat n
enciclopedia Wikipedia).
Odat diagnosticul de malignitate certificat (numai
histopatologic), stabilirea stadiului bolii, care definete mrimea i
114
115
extensia unei tumori reprezint al doilea timp obligator; stadiul bolii este
cel mai important factor prognostic i de decizie terapeutic.
Un sistem de clasificare stadial bazat pe extensia anatomic a bolii este
util pentru a crea grupe de boal cu similitudini clinice.
Stadializarea unei tumori particulare; tipul i gradul de diseminare sunt
utilizate pentru a defini gradul de extindere a unui cancer. Aceasta va
include:
a. invazia local prin extensie direct n esuturile de vecintate
b. extensia regional pe calea vaselor limfatice ( aprecierea
numrului de ganglioni limfatici invadai), sau prin nsmnarea
n cavitile organismului precum peritoneul.
c. diseminarea la distan, obinuit prin vasele sistemului circulator.
Metode de stadializare
115
116
116
117
117
118
Tipuri de stadializare
b) Stadializarea patologic
118
119
Scopul stadializrii
A furniza o descriere precis a extensiei bolii maligne poate servi
util la urmtoarele obiective:
a. ajut clinicianul la planificarea terapeutic
b. furnizeaz informaii prognostice importante
c. ajut la evaluarea rezultatelor terapeutice
d. nlesnete schimbul de informaii dintre centrele de tratament diferite
asupra unor gupe de pacieni similari dar tratai cu metode diverse
e. contribuie la cercetarea tumorilor umane
Stadializarea pe grupe
Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai
precis. Din cele 4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult
24 de combinaii care sunt sintetizate n cadrul stadiilor TNM.
119
120
120
121
121
122
T tumora primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat;
T0 nu exist dovada tumorii primare;
122
123
N ganglionii regionali
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N0 nu exist metastaze ganglionare regionale;
N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu
este considerat metastaz limfatic ganglionar. Metastaza n oricare alt
ganglion cu excepia celor regionali se consider metastaz la distan.
M metastaza la distan
Mx metastazele nu pot fi evaluate;
M0 nu exist metastaze;
M1 metastaze la distan.
Categoriile M1 pot fi adnotate dup cum urmeaz:
Pulmonar PUL Mduva osoas MAR
Osos OSS Pleura PLE
Hepatic HEP Peritoneu PER
Cerebral BRA Suprarenale ADR
Ganglioni limfatici LYM Piele SKI
Altele OTH
123
124
Diagnosticul biologic
Examinrile paraclinice neinvazive vor fi selecionate n ordinea
informaiilor pe care le aduc. Printre acestea sunt: testele biologice i de
laborator ce includ examinrile uzuale (hemo-leucograma, VSH,
fibrinogen, etc.), markerii tumorali (va trebui cunoscut valoarea
diagnostic a markerilor tumorali pentru fiecare localizare separat)
probele specifice tumorii respective (ex. AFP, ACE, HCG, NSE,
124
125
Biomarkerii tumorali
125
126
126
127
127
128
128
129
129
130
130
131
131
132
cu celule mari,
adenocarcinoame, anaplazic
cu celule mici
LDH Tumori germinale Rol numai prognostic.
PSA (prostate Prostat (screening, Mamar Permanent: prostatite, 3 zile. Normalizare: 5
specific antigen = prognostic, supraveghere Colo-rectal adenoame
kalicrein) postoperatorie, Pancreas Tranzitor: dup tueul
PSA total: < 4 monitorizarea tratamentului) Bronho-pulmonar rectal, dup maruri
ng/ml Raport prelungite, dup
PSAL/PSAT < ejaculare, dup
10% rezecie transuretral,
dup retenie acut de
urin
FAP (fosfataza Prostat Idem PSA
acid prostatic)
Tirocalcitonin Tiroidian medular Tumori endocrine Hiperparatiroidie
Feocromocitom Insuficien renal
Tiroglobulina Tiroidian difereniat Patologie tiroidian
(supraveghere benign
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
132
133
Abordarea proteomic
133
134
134
135
Datele personale
Anamneza i examenul fizic complet
Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologic a prezenei neoplaziei
( varietatea histologic, grading)
Stabilirea extensiei anatomice a boli ( stadiul bolii) i a statusului de performan
135
136
Datele personale
a.- numele si prenumele pacientului poate atrage atentia asupra unor
familii cu nalt frecvent a cazurilor de cancer.
b.-sexul pacientului poate constitui elementul de orientare rapid spre
cele mai frecvente neoplazii feminine ( cancer de san , colon, ovar ) sau
masculine ( cancer bronhopulmonar, prostat, colon , ORL).
c. -vrsta este cel mai important determinant al riscului de cancer. Pentru
majoritatea cancerelor epiteliale incidenta creste constant de-a lungul
vietii. Varstele cele mai expuse sunt cele din decadele 5-6 . Vrstele
tinere < 40 de ani atrag atentia posibilitatii existentei unor: agregari
familiale, tumori germinale, limfoame, carcinoame nediferentiate. Vrsta
este un element de prognostic semnificativ pentru anumite localizri
neoplazice. Vrsta avansat este, n general un element de prognostic
nefavorabil ( ex.limfoamele de agresivitate crescut ) pentru unele
localizari si favorabil pentru altele (cancerele mamare, ovariene).
Vrstele tinere sunt asociate cu o frecvent mai crescut a tumorilor
nediferentiate (limfoame si tumori germinala), cu evolutie rapida
agresiv, dar responsive adesea la tratament.
d. -regiunea geografica fiecare tip de tumor prezint o distributie
geografica particulara. Astfel, n timp ce unele cancere sunt uniform
distribuite n toate regiunile geografice, altele relev o incidente crescute
in unele zone si scazute in altele.
e.-profesia este un element important; atrag atentia cei ce lucreaza in
industriile de coloranti ( anilin), cu radiatii, industria azbestului.
Aproximativ 4% din totalitatea cancerelor sunt datorate factorului
ocupational. Cele mai frecvente cancere ocupationale sunt: cele de vezica
136
137
Antecedentele personale
Antecedentele heredo-colaterale prezenta cancerelor familiale trebuie
identificata. Se cauta sa se mentioneze varsta de aparitie la rude, gradul
de rudenie la care este semnalat, tipul neoplaziilor. Din categoria
factorilor de risc prezenta cancerelor familiale la rudele de gradul I si II
este un element foarte important. Identificarea unor aglomerari familiale
in cancere de pulmon, sn, sarcom de parti moi, limfoame, leucemii si
tumori cerebrale sugereaz prezenta unui sindrom Li Fraumeni. (p53).
Cautarea unor neoplazii nrudite de tipul: cancer mamar, ovarian,
endometru sugereaza participarea onogenei supresoare (BRCA 1,
BRCA ) sau cancer de ovar , endometru si colon (sindrom Lynch II ).
137
138
138
139
Conditiile de viata
Mediul social determina anumite tipuri de morbiditate.
Mediile cu nivel crescut socio-economic sunt asociate cu cancerele
ovariene, mamare, testiculare, boala Hodgkin, cancere de colon.
Mediile defavorizante asociate cu consumul crescut de alcool si fumat
favorizeaza neoplasmele bronhopulmonare si ORL.
Consumul de alcool si fumatul sunt noxe exogene care vor fi clar
precizate (a se vedea etiopatogenia cancerelor).
Conditiile de viata vor releva problemele de: locuint, alimentatie,
expunerea la radiatii solare,intemperii etc.
Anamneza
Reprezint unul din momentele- cheie ale examenului clinic. Obtinerea
unor date cu privire la istoricul bolii maligne furnizeaza elemente de
prognostic si terapeutice de o importanta incontestabil.
Pentru o anamneza corecta, interogatoriul va urmri o serie de repere
obligatorii precum:
-debutul bolii ( consemnat ct mai exact luna, an) se vor evita formulrile
temporale vagi de tipul: debut cu cteva luni n urm ,
- modul de debut (insidios sau brusc)
- circumstantele de aparitie
- timpul de la momentul debutului bolii la cel al diagnosticului numit
"timp de latent" (delay) cu o mare importanta prognostica
- succesiunea noilor simptome, evolutia preterapeutic a leziunilor
- data si locul primului diagnostic
- tratamentele efetuate secventele terapeutice, doze, etalarea n timp,
toxicitate posterapeutic imediat si tardiv, rspunsul la tratament, data
ultimului tratament
- evolutia ulterioar pn la momentul internarii actuale
- momentul actualei internri ( bilan, intentie terapeutic).
139
140
140
141
Examenul local
Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli de executie a
examenului local: :
-se orienteaza asupra leziunilor primare. Examenul local va respecta
etapele examenului clinic: inspectia, palparea, percutia si ascultaia.
-se urmareste s se realizeze conditia unei tinte terapeutice, masurabile
(aprecierea celor doua diametre maxime masurabile). Examenul local
este momentul cnd se cauta alegerea "tintei" terapeutice de preferinta
masurabila ce va fi urmarita in vederea evaluarii rapsunsului.
Dupa examenul clinic se formuleaza un diagnostic clinic (unul sau mai
multe ) de supozitie care va orienta explorarile ulterioare.
In fata suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate
sunt:
-confirmare diagnosticului de malignitate
-stabilirea extensiei reale a bolii
-aprecierea agresivitatii bolii
-reactivitatea pacientului (starea aparatelor si sistemelor)
-stadializaerea bolii maligne
-ncadrarea ntr-o grupa prognostic
-formularea unei strategii terapeutice
-principiile de urmrire n teritoriu, frecventa controalelor periodice si
revenirea la tratament
Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizarilor; se
solicita:
- curba termic, curba diurezei, curba ponderala, tensiunea arteriala,
tranzitul intestinal.
Probele biologice curente cuprind :
- VSH, glicemia, uree, creatinina, sumar de urina , hemoleucograma si
radiografia toracica.
141
142
Diagnosticul de malignitate
142
143
Urmarete stabilirea :
- status-ului biologic al gazdei - starea aparatelor si sistemelor ce vor
suporta agresivitatea unei terapii( vrst, status de performan fizic,
statusul organelor vitale, etc)
-stabilirea agresivitatii tumorale (stadiul bolii, gradul de diferentiere,
subtipul histologic, prezenta markerilor serici , prezenta markerilor
histopatologici de agresivitate)
Reactivitatea pacientului este apreciat n urma examenelor biologice ale
organelor tinta vizate, de eventualele metastaze (in functie de istoria
naturala a cancerului) dar si de simptomele pe care le acuza pacientul.
Se solicita explorarile complementare adecvate, examenul ORL,
cardiologic ( cu EKG), sccintigrafia osoas.
n logica solicitarii examenelor paraclinice se urmaresc obiectivele:
-probarea certitudinii bolii maligne (biopsii tumorale, punctie aspirative,
examenul citologic).
-stabilirea agresivitatii bolii (forma histologica, gradul de
diferentiere ,stadiul bolii, markerii tumorali).
-evaluarea starii aparatelor si sistemelor gazdei, care sa suporta
agresivitatea unui tratament oncologic.
- stabilirea extensiei bolii maligne
Diagnosticul complet va preciza: localizarea tumorala, tipul histologic,
stadiul clinic al bolii, stadiul evolutiv,( remisiune complet, recidiva,
continuare de evolutie) procedura terapeutica ), diagnosticul bolilor
asociate. Afirmarea diagnosticului trebuie sa satisfac principiile
esentiale: precocitate, certitudine i sa fie complet.
Asocierea sindroamelor paraneoplazice ce realizeaza masti ale
cancerului face oportuna discutarea diagnosticelor diferentiale; atat cu
scop diagnostic cat si terapeutic cunoasterea sindroamelor paraneoplazice
este foarte utila ( a se vedea capitolul Sindroamele paraneoplazice)
Rezultatele terapiilor aplicate se exprim n termenii raspunsului
terapeutic, ai supravietuirii fara semne de boala si ai timpului general de
supravietuire..
143
144
Epicriza
Epicriza, la terminarea tratamentului consemneaz succint, datele
referitoare la situatia bolnavului ( prima internare, revenirea), tratamentul
efectuat (metoda unic de tratament sau in cadrul unor asociatii
terapeutice cu scop curativ sau paleativ, incidentele si complicatiile
terapeutice). La cei operati este obligatorie precizarea naturii si extensiei
interventiei (tipul ), radicalitatea macro si microscopica. Chirurgul este
recomandat s furnizeze aceste date detailiat, fr a recurge la simple
formulri lapidare, incomplete.
n caz de radioterapie se va preciza metoda de iradiere ( externa,
brahiterapie, etc), doza total de iradiere administrata, numarul fractiilor/
zi si perioada de iradiere in zile pentru fiecare volum iradiat. In cazul
tratamentului multimodal, se va descrie modalitatea de asociere
(secventialitatea), relatia temporara, etalarea ( durata n timp) a fiecarei
sevente terapeutice.
Cnd pacientul a efectuat in prealabil ,chimioterapia va preciza
protocolul utilizat (schema) dozele administrate, intervalul de timp
(intensitatea dozei), efectele toxice imediate si tardive ( codificate dup
scala OMS).
n rezumat, epicriza cuprinde date despre:
144
145
Rezumat
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor,
examenele de laborator, studiile imagistice pe localizri,
diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea factorilor
prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice
(antecedente, istoricul ce include date despre debut i evoluie),
este susinut de mijloacele de explorare imagistic ( ex. ecografic,
computer tomografic, rezonan magnetic nuclear i de
examenul histopatologic.
n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc condiii de:
precocitate, certitudine i s fie complet. Recunoaterea precoce
se refer la recunoaterea bolii de la primele semne care, n
cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, n faa
simptomelor de alarm trebuie s se gndeasc i la posibilitatea
unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer
n stadii incipiente, cnd tratamentul obine vindecarea.
145
146
146
147
147
148
148
149
149
150
Biologie tumoral
Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20
Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1
Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit
Simptome- asociate prezenei tumorii
___________________________________________________________
150
151
151
152
152
153
Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel,
n cancerele mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod
semnificativ corelat cu diseminarea metastatic la distan.
De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat
importana valorii prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la
femeile n premenopauz.
Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate
n funcie de acest parametru prognostic.
Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este
de 52% cnd ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic
pozitivi i 13% cnd sunt clinic invadai.
Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic
(circa 30% din toate cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil
care anuleaz semnificaia majoritii altora. De muli ani, prezena
metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare.
Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom
placentar, cance-rele testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate.
Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel,
n cancerul mamar metastazele cutanate i osoase sunt
hormonoresponsive i prezint un prognostic mai bun fa de metastazele
viscerale (pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei
de a doua localizri canceroase nu semnific neaprat o localizare
metastatic, dar agraveaz prognosticul (ex. n cancerele mamar sau
ovarian asociat cu cancer de colon).
153
154
154
155
Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente
prognostice. Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale
(numit status de performan) a pacienilor: scala Karnovschy i cea
OMS (Zubrod).
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic
important mai ales n neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la
momentul diagnosticului, de exem-plu: n limfoamele non-hodgkiniene
sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit tratamente agresive
(chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice).
Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor
prognostic important i n cazul cnd survin i alte asociaii patologice.
155
156
Prezena simptomelor
Prezena unor simptome de boal sunt dovada afectrii unor organe
vitale, n unele cazuri existnd semne de importan prognostic precum:
febra, transpiraiile, pierderea ponderal n limfoame (sindromul B).
Factorii n relaie cu pacientul ( gazda) pot prezenta un impact
semnificativ asupra asupra rezultatelor finale. Acestea includ factori
demografici ( vrta, sexul, originea rasial) comorbiditi i boli
coexistente, status mental i social, complian. Istoricul prealabil de
cancer i tratament plaseaz supravieuitorii la risc pentru alte
evenimente.
156
157
Vrsta
Sexul
Nivel de educaie
Staus socio-economic
Religie
Comorbiditi
Status pe aparate i organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficiene imune motenite, dobndite
Infecii
Status mental
Complian
Reacie social la boal
Influena obiceiurilor, droguri alcool, fumat
Credina n terapiile alternative
___________________________________________________________
Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate
inferioare celor obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare.
Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor
precedente (doze, interval de timp, experiena echipei terapeutice).
Dintre factorii iatrogeni se pot meniona:
a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influena prognosticul
prin aplicare principiului de precocitate diagnostic n momentul n care
pacientul se prezint cu primele simptome. Trebuie amintit c anumite
cancere cu evoluie lent i conserv un bun prognostic chiar i dup un
diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive, descoperite precoce
au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare).
b. corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar. Valoarea
primului gest terapeutic este esenial n oncologie. Un protocol
terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai creterea
157
158
158
159
159
160
Analiza multifactoriali
Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de
deces sau de recidiv n funcie de diveri factori prognostici.
n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai
cunoscut n oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul
regresional Cox.
Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale
este una dintre cele mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca
o metod acceptabil pentru a determina importana relativ a
potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni dintr-un studiu
clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele
de deces pentru cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce
prezint valori minime ale factorilor de risc. Un important rezultat, dup
modelul regresional Cox este aprecierea riscului relativ de deces la cei ce
prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei cu nivel bazal al
acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea
factorilor prognostici semnificativi n condiiile aciunii simultane a
tuturor celorlali factori.
Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis
identificarea unor aa numite grupe de risc.
160
161
161
162
162
163
163
164
Decizia terapeutic
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
164
165
Pacient
Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de
citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea
secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut
Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci cnd este formulat strategia
terapeutic:
decizia a trata sau nu
precizarea intenei terapeutice, dac tratamentul este radical sau
paliativ
aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul
local sau sistemic i introducerea tratamentului suportiv.
A trata sau a nu trata
Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament
activ ( chirurgia, radioterapia, chimioterapia) cu intenie curativ.
De exemplu, tratamentul activ locoregional n unele cancere local-
avansate ( ex. radioterapia ntr-un cancer bronho-pulmonar local-
aavansat) nu va avea un impact asupra supravieuirii pacientului.
Decizia actual de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul clinic
ct i disponibilitatea facilitilor terapeutice i rspunsului emoional al
pacienilor i familiilor acestora.
Pentru a propune obiective terapeutice corecte n boala neoplazic,
terapeutul trebuie:
s cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia
propus;
165
166
166
167
167
168
168
169
Rezumat
Importana factorilor prognostici este n cretere n relaie cu
decizia de tratament, unii au intrat n practica clinic curent, iar
alii sunt utilizai numai n studiile clinice.
Factorii prognostici sunt n relaie cu tumora, pacientul i
tratamentul bolii.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol
important prin ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe
terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu
este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin
rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact
asupra calitii vieii.
Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt
multipli. ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit o
colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului
ct i al stabilirii strategiilor terapeutice i urmririi rezultatelor.
169
170
Lucrarea practic 6:
170
171
Chirurgia
Tratamentul chirurgical este actual utilizat n asociaii cu alte forme de
tratament. Tratamentul multimodal a condus la tratamente mai
conservatorii, la mai puine intervenii radicale pentru unele cancere
precum cel mamar. De asemenea, exist o tendin de a apela la
intervenii agresive majore pentru unele cancere sau de intervenii
conservatorii n stadii iniiale. Rezeciile complexe de pancreas i ficat
pot fi practicate actual cu risc mai redus datorit creterii tehnologiei i
tehnicitii actului chirurgical oncologic.
Tratamentul chirurgical rmne metoda terapeutic loco-regional
primar a majoritii tumorilor solide. n unele cazuri, chirurgia rmne
singura ans de vindecare. Se apreciaz c la > 90% din pacienii cu
cancer se efectueaz unele tipuri de proceduri chirurgicale n scop
diagnostic, tratament sau ngrijirea bolii i complicaiilor acesteia.
Chirurgia oncologic joac un rol important n tratamentul multimodal al
cancerului: diagnostic, profilactic i terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca n ntregime tumora
i de a maximaliza conservarea funciei organului i formei, n msura
posibilului. Rezeciile curative implic extirparea tumorii mpreun cu
margini de esut sntos i a ganglionilor regionali. Acest tip de rezecie
ofer ansele cele mai mari de vindecare i informaiile histologice cele
mai precise pentru prognostic (5).
171
172
Radioterapia
172
173
173
174
Elemente de radiobiologie
174
175
Brahiterapia:
de contact:
endocavitar (col uterin);
endoluminal (bronii);
intraluminal (intravascular);
interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi;
Radioterapia metabolic:
injectarea endovenoas a unor radionuclizi legai de o molecul care
se fixeaz preponderent n esutul int (neoplasme tiroidiene).
Radioterapia extern
Brahiterapia (curieterapia)
175
176
176
177
177
178
178
179
1. Ageni alchilani
- Nitrogen mutari Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
- Oxazofosforine Ciclofosfamida, Ifosfamida
- Derivai de etile-amine Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
- Alchilsulfonai Busulfan
- Triazene Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
- Derivai de nitrozuree Carmustin, Lomustin, Streptozotocin
- Sruri metalice Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin,
Picoplatin
2. Antimetabolii
- Antagoniti de acid folic Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim,
Lometroxol
- Analogi purinici 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol,
Fludarabin
- Analogi adenozinici Cladribin, Pentostatin
- Analogi pirimidinici Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
- Fluoropirimidine 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin, Gemcitabin
- Uree substituit Hidroxiuree
3. Derivaii naturali
A. Antibiotice antineoplazice
- Antibiotice ce interfer cu transcripia Dactinomicina (Actinomicina D)
- Antracicline i analogii antraciclinelor Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin,
Idarubicin, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
- Antibiotice cu aciune parial alchilant Mitomicina C
- Antibiotice radiomimetice Bleomicina
B. Inhibitori de topoizomeraz
- Inhibitori de topoizomeraz I - derivai de Camptothecin:Irinotecan, Topotecan
- Inhibitori de topoizomeraz II - derivai din epipodofilotoxin:Etoposid, Teniposid
- antracicline
C. Compui cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune
- Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca Vincristin, Vinblastin, Vindesin,
Vinorelbin, Vinzolidin
- Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani Paclitaxel, Docetaxel
179
180
Principiile chimioterapiei
Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att
la celulele normale ct i la cele maligne.
Agenii chimioterapici ai cancerului acioneaz n special asupra fazelor
ciclului celulelor (G1, S, Go i M). Efectele antineoplazice ale
chimioterapiei se datoreaz n principal faptului c tumorile maligne tind
s se divid mai rapid dect celulele esuturile normale i prezint o
fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular reproductiv dect
acestea. n general, agenii chimioterapici sunt mult mai eficace n fazele
proliferative ale ciclului celular.
ntr-adevr, o tumor crete n fazele definite de modelul Gompertz:
faza lent: pierderi celulare crescute, necroz
faza exponenial: cretere foarte rapid, accelerat
faza de platou: cretere ncetinit
Agenii chimioterapici acioneaz asupra fazei de cretere exponenial
(18).
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori
pentru a-i dubla volumul. Cinetica tumoral variaz n funcie de
histologie:
tumorile embrionare: 30 de zile
sarcoame 40 de zile
cancerele epidermoide: 60 de zile
cancerele glandulare: 80-90 de zile
Metastazele prezint un timp de dedublare de dou ori mai crescut dect
tumora primitiv.
Aciunea chimioterapicelor asupra tumorilor se face conform legilor lui
Skipper care, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne, au
impus o serie de principii practice valoroase:
agenii citotoxici acioneaz conform principiului cineticii de ordinul
unu, adic o doz de citostatic administrat va distruge un procent
constant de celule tumorale i nu un anumit numr absolut de celule;
efectul distructiv nu va fi niciodat de 100%
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului
este mai scurt, cu att rspunsul la CHT este mai bun
180
181
181
182
182
183
183
184
184
185
185
186
Terapiile biologice
186
187
Semnalizarea celular
factorii de cretere i tirozinkinazele receptorilor factorilor de cretere;
oncogene i farnesil-transferaza;
proteine ale ciclului celular (ciclina d1);
proteinkinazele (PKC, PKA, MAPK);
COX-2.
Apoptoza
Mdm2;
Bcl-2, Bcl-xL
Transcripia genelor
deacetilarea histonelor
ADN-metiltransferaza
Angiogeneza i metastazarea
factorii proangiogenetici i receptorii acestora: ex. factorul de cretere
vascular endotelial (eng. Vascular Endothelial Growth Factor,
VEGF), sau receptorul acestuia (VEGFR);
proliferarea celulelor endoteliale;
metaloproteinazele
Aceast clasificare a medicaiilor biologice este foarte dificil n realitate,
iar dinamica sa o face susceptibil la modificri frecvente.
Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care sunt integral
responsabile pentru susinerea creterii i supravieuirii tumorale. Orice
agent (potenial) care inhib selectiv aceste inte critice poate prezenta un
impact clinic major.
Categoriile de medicaii moleculare mai frecvent utilizate actual includ n
principal anticorpi monoclonali i aa-numitele molecule mici
(inhibitori tirozinkinazici i multikinazici), care vizeaz:
blocarea semnalizrii celulare induse via receptor;
blocarea semnalelor de transducie intracelulare;
inhibarea angiogenezei;
inhibarea proteasomului;
inhibarea histon-deacetilazei, demetilarea ADN etc. (terapia
epigenetic);
inducia apoptozei i diferenierii;
alte strategii.
187
188
Hormonoterapia antineoplazic
188
189
189
190
190
191
191
192
192
193
193
194
194
195
195
196
Rspunsul parial (RP) este definit cnd suma celor mai mari
diametre tumorale ale leziunilor alese ca int ale tuturor leziunilor-
int a sczut cu cel puin 30%
Statusul de rspuns tumoral trebuie confirmat dup un interval minim de
4 sptmni.
Rspunsul stabil (RS) este definit dup 2 evaluri separate de un
interval de timp care este specific fiecrui protocol (n funcie de boala
studiat)
Statusul de boal progresiv (BP) este definit de o cretere cu 20% a
sumei celor mai mari diametre ale tuturor leziunilor-int, de
constatarea unei progresii inechivoce la nivelul leziunilor-int sau de
apariia de noi leziuni
Precizia determinrii rspunsului este dictat de modalitatea de
interpretare a evalurilor succesive, astfel nct s se defineasc cel mai
bun rspuns general.
Definiiile celor dou sisteme (OMS i RECIST) sunt evidente n
tabelul 4.
196
197
197
198
198
199
unor rezultate definitive. Din acest motiv, alte obiective pot fi msurarea
supravieuirii fr boal, sau a supravieuirii fr recidiv.
Pentru chimioterapia neoadjuvant (administrat iniial, naintea
chirurgiei sau radioterapiei), rspunsul tumoral i rezecabilitatea sunt
determinani pariali ai eficacitii tratamentului, dei supravieuirea
general rmne i n aceste cazuri obiectivul principal ale terapiei anti-
neoplazice.
Scopul tratamentului
199
200
200
201
201
202
Gradele de recomandare
202
203
203
204
LUCRAREA PRACTICA 7.
Sumar:
ce este tratamentul paliativ?
obiectivele tratamentului paliativ, mijloace de realizare.
tratamentul simptomatic si suportiv
ngrijirea pacientului terminal
204
205
205
206
206
207
207
208
208
209
209
210
210
211
individualizare terapiei
administrarea la orar fixe ( around the clock)
utilizarea unor doze adecvate
utilizare administrrii orale ori de cte ori este posibil
tratamentul activ al efectelor secundare (4).
Alte situaii frecvente la pacientul cu cancer care necesit tratament
paletiv frecvent sunt:
greurile i vrsturile, constipaia, astenia, dispneea, ngrijirea plgilori
colostomelor, limfedemul, asita malign, mielosupresia ( infeciile i
sngerrile), tulburrile de nutriie, anxietatea, depresia, confuzia, alterri
de imagine corporal, tulburrile sexuale i urgenele oncologice
(sindromul de compresiune de cav superioar, compresiunea medular,
sindromul de hipertensiune intracranian, ocluzia, sindromul hemoragic,
neutropenia febril, urgene metabolice ( hipercalcemia, hiperuricemia,
acidoza lactic, hipoglicemia, insuficiena suprarenalian etc (4).
Starea terminal
211
212
Durere 51%
Dispnee 22%
Respiraie zgomotoas 56%
Grea i vrsturi 14%
Confuzie 9%
Agitaie 42%
Micri necontrolate 12%
Incontinenta 32%
Retenie urinar 21%
Transpiraie 14%
Anorexie 80%
212
213
213
214
214
215
215
216
216
217
- a nu fi foarte specific
- a nu fi extrem
- a fi optimist!.
Pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste i devotament. Nu va fi
forat s mnnce i nu se vor indica manevre agresive de restabilire a
aportului nutritiv (gavaj, tubaj, nutriie parenteral pe vene centrale). n
funcie de decizia pacientului i a familiei se poate recurge eventual la o
perfuzie de soluii izotone pe ven periferic sau la hipodermocliz.
Decizia va ine cont n primul rnd de confortul pacientului, n condiiile
n care ncercrile de suplimentare caloric a pacienilor cu cancer n faz
terminal nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravieuirii
i a calitii vieii. Se va insista predominant asupra ameliorrii
simptomelor dominante (durere, dispnee, somnolen, vrsturi,
hipersecreii cu respiraie zgomotoas, insuficien sfincterian), lsnd
aportul alimentar n plan secundar. Explicarea situaiei i implicarea, pe
ct posibil, a pacientului i familiei n deciziile terapeutice amelioreaz
stresul psihologic resimit de acetia .
Rezumat
217
218
218
219
219
220
220
221
221