Sunteți pe pagina 1din 221

1

Catedra de Oncologie- UMF GR.T. Popa Iai

NDRUMTOR DE
LUCRRI PRACTICE DE
ONCOLOGIE GENERAL
Conf Dr Lucian Miron
Asist Dr Mihai Marinca
Asist Bogdan Gafton

IASI - 2013

1
2

Cuprins:

Lucrarea practic 1:
Cancerul: definitii, locul n patologia contemporana. Epidemiologie descriptiv 4
Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporan. Fenotipul
malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne
Epidemiologia descriptiv a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate.
Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului

Lucrarea practic 2: 19
Etiologia cancerelor, factorii de risc. Cancerogeneza - proces stadial
Factorii de risc n cancer
Carcinogeneza proces biologic stadial; carcinogeneza fizica, chimica,
biologica
Stadiile carcinogenezei: initierea, promotia si progresia

Lucrarea practic 3: 68
Invazia si metastazarea - semnificatie clinica, tipuri de metastazare
semnificatia clinica si terapeutica a invaziei si metastazarii
etapele metastazarii
angiogeneza tumorala
tipuri de metastazare clinica

Lucrarea practic 4: 76
Depistarea precoce si screening n cancere: principii, tehnici, practica
preventia primar- definiii, mijloace
screeningul cancerelor- principii
principii si tehnici de screening n diferite cancere: col uterin, mamar, acolo-
rectal, prostatic, cancere cutanate

Lucrarea practic 5: 107

Managementul pacientului cu cancer: etapa diagnostic


etapa suspiciunii diagnostice in cancer: semnele loco-regionale i sistemice in
cancer; principiile diagnosticului in cancer
foaia de observatie n oncologie; tehnica examenului fizic
etapa stabilirii extensei bolii: stadializarea cancerelor- principii si reguli ale
sistemului TNM
prognosticul si decizia terapeutic in cancer

2
3

LUCRAREA PRACTICA 6. 171

Principii de tratament oncologic loco-regional


chirurgia oncologica: indicatii, recomandari, limite
radioterapia: prezentarea aparaturii de radioterapie, norme de radioprotectie,
efecte
secundare
chimioterapia, hormonoterapia, terapiile biologice n cancer: clasificare,
indicatii,
rezultate, precautii, efecte secundare

LUCRAREA PRACTICA 7 204

Principiile tratamentului paliativ in oncologie


ce este tratamentul paliativ?
obiectivele tratamentului paliativ, mijloace de realizare.
tratamentul simptomatic si suportiv
ngrijirea pacientului terminal

3
4

LUCRAREA PRACTIC 1

Tematica:
Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporan. Fenotipul
malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne
Epidemiologia descriptiv a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate.
Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului.

Cancerul- o patologie mondial


Omenirea se gsete n faa unei probleme de sntate critice: n
urmtoarele decade, cancerul va deveni cea mai important boal
mondial. n anul 2010, cancerul a depit bolile cardio-vasculare,
devenind ucigaul numrul unu, cu o tendin de dublare a numrului
cazurilor i deceselor n anul 2030.
Actual, cancerul omoar mai multe persoane dect SIDA, tuberculoza i
malaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese n anul 2007, din care
72% n rile mediu i n curs de dezvoltare. Cancerul continu s
reprezinte o problem global ce determinnd circa 12,5% din toate
decesele pretudindeni n lume.
Ctre anul 2020 sunt estimate 15 milioane de cazuri noi n fiecare an din
care 70% n rile n curs de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puin
pregtite s fac fa problemei dezvoltrii cancerului i unde ratele de
supravieuire sunt adesea cu 50% mai reduse dect cele nregistrate n
rile dezvoltate. Presupunnd o cretere a incidenei anuale i o
moralitate anual de 1%, ctre anul 2030 ar putea exista 26,4 milioane de
noi pacieni cu cancer, 17, 1 milioane de decese anual i 80 de milioane
de persoane cu cancer n via dup cinci ani de la diagnostic.

Fenotipul malign
Hanahan i Weinberg au definit n anul 2000 cele ase capaciti
(hallmarks) ale cancerului:
1. Semnalizare proliferativ susinut
2. Sustragerea (insensibilitatea) la semnalele inhibitorii ale
creterii (supresorii creterii)
3. Rezistena la moartea celular
4. Imortalitatea replicativ (replicare nelimitat)
5. Inducia angiogenezei (neoangiogeneza tumoral)
6. Invazia si metastazarea.

4
5

Constatnd c aceste 6 trsturi au rezistat n timp, n anul 2011,


aceiai autori au adugat ale 2 noi capaciti dar i dou condiii
ale fenotipului malign:
7. Eludarea ( scparea) mecanismelor de distrugere imune
8. Inflamaia ce promoveaz tumora
i dou CONDIII:
a). instabilitatea genomic i mutaiile
b). reorganizarea metabolismului energetic

Tumorile sunt clasificate n funcie de esuturile din care se formeaz,


tipurile principale fiind:
- Carcinoamele derivate din epiteliile de nveli, carcinoamele sunt
cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezint 85-90%); dinte
acestea, cancerele cu originea n esutul glandular (ex. mamar, colo-
rectal, prostat, etc.) sunt denumite adenocarcinoame
- Sarcoamele ( derivate din esurile conjunctive, muchi, oase)
- Limfoamele i leucemile derivate din esuturile hematopoietice
- Tumori derivate din celulele esutului nervos.
- Tumorile germinale

Proprieti caracteristice celulei canceroase


Se desemneaz sub termeul de transformare celular malign
ansamblul de evenimente care fac ca celula normal s treac la un
status malign. Acesta se poate manifesta n principal prin diverse
modificri:
- morfologice
- biochimice ( pierderea mecanismlor de reglare a proliferrii,
dereglarea apoptozei)
- biologice ( dobndirea unui fenotip transformat)
- capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.
Celulele maligne prezint urmtoarele trsturi:
1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor
anormal. Morfologia celulelor maligne este obinuit diferit de celula
corespondent normal a esutului de origine. Celulele canceroase tind s
fie variabile n dimensiune i form. Astfel, celula malign tinde s
prezinte nucleul mai mare, cu mai muli nucleoli, cromatina prezint
aspectul aparent de hipercromatic dect n nucleul normal, cu mai

5
6

puin citoplasm dect celula normal, raportul nucleu/citoplasm este


frecvent mai mare iar n celula canceroas nucleolii sunt mai mari i mai
proemineni.
Celulele canceroase demonstreaz o mare variabilitate n dimensiuni i
form. Acestea sunt dezorganizate n relaie cu celelalte celule i pierd
unele trsturi caracteristice celulelor normale.
2. Celulele canceroase tind s fie mai puin difereniate dect
esuturile nconjurtoare. Pot prezenta unele asemnri cu esuturile
nconjurtoare dar pot fi i nedifereniate, fcnd dificil identificarea
esutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-i
ndeplini funciile normale dar ctig funcii diferite (capacitate de
migrare, sintez de factori hormonali care amplific activiti specifice
organice).
3. Celulele canceroase i pierd capacitatea de recunoatere i
aderen la celulele aceluiai esut. De asemenea, i pierd capacitatea de
ancorare la esutul similar, permind migrarea spre alte sedii ale
organismului.Celulele maligne sunt capabile s creasc fr s fie ataate
de un substrat, exprimnd independena de anocoraj.
4. Celulele canceroase pierd markeri i receptori de pe suprafa,
modificndu-i activitile normale i devenind de nerecunoscut de ctre
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale.
5. Procentul de celule care prolifereaz ntr-o tumor este mult mai
crescut dect cel al celulelor normale cu aceeai origine tisular. Numrul
de celule n mitoz este frecvent mai crescut fa de celulele normale;
astfel, n celula canceroas frecvent se pot identifica 20 sau mai multe
mitoze la 1000 de celule n timp ce n esutul benign sau normal, numrul
mitozelor este de mai puin de 1 la 1000 de celule. Numrul de celule n
esutul malign este obinuit mai crescut fa de esutul normal iar fracia
(rata) de proliferare este mai crescut ( ex. mduva osoas hematogen,
celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinal. Volumul
tumoral de dedublare n timp este variabil i reflect tipul tumoral,
vascularizaia, pierderile celulare i influenele hormonale.
6. Celulele canceroase se divid n manier ntmpltoare,
dezorganizat, crend celule cu leziuni genetice i alterri structurale i
funcionale. Mitozele anomale i aspectul de celule gigante cu
pleomorfism crescut ( variabilitate n form i dimensiuni) sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente n esutul malign fa de cel normal.
7. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morii
programate (pierderea funciilor genelor supresoare). Aceste nu mai

6
7

devin susceptibile s sufere apoptoza, o funcie care limiteaz numrul


diviziunilor pe care le sufer o celul normal. Aceast funcie previne ca
celulele cu defect s se mai replice ulterior.
Celulele normale prezint un program autonom de control a numrului
finit de diviziuni dup care devin senescente. Mecanismul de control a
numrului de diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale
de la captul cromozomilor numii telomeri, care se scurteaz cu ocazia
fiecrei diviziuni. Celuleler canceroase menin de lungimea telomerilor
iar alterarea reglrii meninerii telomerilor determin un potenial
replicativ nelimitat.
8. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile s supravieuiasc
cu oxigenare mai redus dect celulele normale, permind proliferarea
chiar n condiii de deficit de nutrimente.
9. Creterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex.
estrogeni n cancerul mamar, testosteron n cancerul de prostat), factori
de cretere (ex. factor de cretere epidermal EGF), sau enzime (ex.
cicline, sau ciclin-kinaze).
10. Evident, prezena invaziei n esutuile normale poate fi frecvent
ntlnit indicnd c tumora a devenit invaziv i poate deja metastaza.
11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolat sunt numite n
funcie de esutul de origine. Tumorile maligne i deriv numele n
funcie de localizare, comportament, esut i grad de stimulare a celulelor
normale (difereniere).

Alte trsturi unice ale celulelor canceroase sunt:


a. Originea clonal majoritatea celulelor canceroase par s aib
originea ntr-o singur celul anormal. Unelele cancere provin din clone
maligne multiple fie ca efect a cancerizrii n cmp ( n care mai multe
celule ale estului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa cilor aierene
la fumtori) sau ca rezultat a defectelor motnite la nivelul anumitor gene.
b. Instabilitatea genetic - datorit defectelor n repararea ADN a
leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populaiei de celule
tumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone active
devin progresiv mai puin responsive la mecanismele de control ale
proliferrii prezentnd o capacitae crescut de a supravieui n mediu
strin,precum n cazul metastazelor.
c. Pierderea inhibiiei de contact i creterea independent de substrat-
celulele normale din esuturile de cultur nu se pot divide dac nu
prezint un ancoraj la un substrat solid de care acestea ader. Celulele

7
8

normale i blocheaz diviziunea dac ating un substrat confluent


monocelular, chiar dac mediul de cultur conine toi factorii de cretere
i substanele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Celulele
canceroase pot crete independent ntr-un mediu semisolid fr
necesitatea unui substrat de aderen; acestea continu s prolifereze
chiar nafara unui substrat monostrat n cultura celular.
d. Proliferarea progresiv independent de factorii de cretere i
substanele nutritive a fost observat n celulele de cultur. Celulele
canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar i dup
consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultur, necesari pentru
supravieuire.

Tumori maligne versus benigne


Urmtoarele trsturi difereniaz o tumor malign de una malign:
1. Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur.
Tumorile benigne cresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr
invazia esuturilor vecine, pe care ns le pot comprima, prin efectul de
mas, cu consecine negative asupra funciei acestora putnd pune n
pericol viaa prin compresiunea nervilor, vaselor de snge sau prin
seceia unor susstane biologic active, precum hormonii, care modific
mecanismele homeostatice normale.
2. Tumorile maligne tind s migreze pe calea vaselor limfatice i
hematogene spre ganglionii limfatici i spre alte esuturi ale corpului
uman. Tumorile maligne rmn localizate i nu metastazeaz sau pe calea
seroaselor n marile caviti.

Tabelul 1. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne

TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE


Difereniate histologic Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Cretere lent Cretere rapid
Circumscrise i ncapsulate Infiltrative i nencapsulate
Neinvazive i compresive Invazive i distructive
Nemetastazante Metastazante

3. Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin


difereniate dect celulele normale din esuturile de origine. Este posibil
ca celulele anaplazice s provin dintr-un progenitor tisular pluripotent

8
9

(celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de difereniere.


Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau
natere. Unele celule maligne, iniial se aseamn structural i funcional
cu esutul de origine. Ulterior, pe msura progresiei procesului malign
prin invazia local i metastazare, celulele maligne i pierd asemnarea
cu esutul de origine. Dezvoltarea unei populaii de celule maligne mai
puin difereniate ntr-o populaie de celule normale difereniate se
numete uneori dedifereniere. Termenul nu ese probabil corect penru a
denumi implicca o celul deja bine difereniat d revin n ecursul
procesului de carcinogenez la un status de nedifereniat. Este mai
probabil ca originea celulei maligne s fie ntr-un progenitor comun
tisular numit celul stem ( su) cae prezint capacitatea de autorenoire
i nu este nc complet difereniat) care este blocat sau diverted n
calea de difereniere. Numeroase neoplasme, particular cele cu cretere
rapid i invazive se aseamn puin cu esutul de origine, structural i
funcional. Sunt cu alte cuvinte nedifereniate sau puin difereniate.
4. Tumorile maligne prezint o rat de cretere mai rapid dect
tumorile benigne. Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele
maligne prezint o rat rapid de cretere, cu invazia esuturilor
nconjurtoare n decurs de sptmni sau luni, spre deosebire de cele
benigne care prezint o cretere lent pe parcursul a mai multor ani.
5. Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile
spolierii nutritive a gazdei, ducnd n cele din urm la decesul acesteia.
Aceste tumori comprim i invadeaz esuturile vecine, metastazeaz n
organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromite-
rea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia,
hemoragia i infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza
examenului anatomo-patologic macro- i microscopic, completat dac
este cazul de investigaii de imunohistochimie sau microscopie
electronic.
Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie
biologic, adic evoluia unei tumori de la debut i pn la decesul gazdei
fr intervenia medical), ce depinde de sediul anatomic al tumorii
primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu care celulele
canceroase disemineaz n organism (metastazeaz), mecanismele de
aprare ale gazdei i ali factori coexisteni.
\

9
10

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor


bolilor (factori de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman i a
factorilor individuali (mod de via, caractere generale) sau colective
( risc individual, mediu, etc).
Epidemilogia cancerelor studiaz distribuia cancerelor n
populaie i modificrile acestora n timp, privind la caracteristicile
diferitelor grupe de populaie, nu numai a celor persoanae care prezint
boal ci i a celor sntoase i caut s identifice care sunt difererenele
ntre aceste grupe.
Epidemiologia prezint mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena
agenilor de mediu i sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
4. Intervenia privind nlturarea (prevenirea primar) agenilor
suspeci i observarea rezultatelor;
5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a
modelelor i mecanismelor prin care este produs boala.
Schematic, epidemilogia este divizat n trei categorii n funcie
de scopul su prinicipal: descriptiv (studiul distribuiei cancerelor n
populaie), analitic (studiul relaiilor cauzale a unor factori de mediu
asupra cancerelor) i experimental sau de evaluare (studiul relaiilor
cauzale, verific prin experimente pe animale ipotezele identificate, prin
studii teraputice, epidemioogie clinic, aciuni de sntate public).

Elemente de epidemiologie oncologic descriptiv - indicatorii


de sntate

Epidemilogia descriptiv face apel la indicatori de sntate care permit


aprecierea status-ului de sntate a populaiilor. Msurarea numrului de
cancere (sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informaii diferite:
numrul persoanelor afectate de boal, lungimea perioadei de timp
studiate ( n general, un an) i populaia studiat. Aceste informaii permit
obinerea unor nivele (procente cu o dimensiune dinamic ( unitatea de
timp).
Clasic, obiectivele epidemiologiei descriptive au constat iniial din

10
11

studiul numrului de persoane afectate de cancerinciden), mortalitatea


i morbiditatea prin cancer. Mai recent, obiectivele de studiu ale
epidemiologiei au inclus date de supravieuire a pacienilor cu cancer i
modelele de eviden i e urmrire a acestor pacieni.
Monitorizarea tendinelor n frecvena bolii este esenial n studiile
descriptive. Sunt diferite msuri a frecvenei bolii n principal: incidena,
prevalena i mortalitatea.

Indicatori de morbiditate (de boal)

A. Incidena este cea mai bun msur a frecvenei cancerului


reprezint numrul cazurilor noi (incidena) ce survin ntr-o
populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de persoane
anual.
Incidena reprezint numrul de cazuri noi ce apar ntr-o
populaie cu risc de boal ntr-o anumit perioad de timp (de obicei 1
an), i este exprimat uzual la 100.000 locuitori. La copii, cancerele
fiind foarte rare, incidena se exprim ca numr de cazuri la 1.000.000
locuitori. Incidena msoar probabilitatea dezvoltrii bolii i compar
ratele dezvoltrii bolii ntre populaii. Ratele de inciden pot fi
calculate n funcie de: sex, vrst specific, profesie, distribuie
geografic i temporal sau ras.

Numr de cazuri noi de cancer ntr-o populaie


Incidena = 100.000
Populaia total n acel moment
Incidena msoar riscul de cancer, indicator foarte sensibil n
practica diagnostic i/sau depistare.
Cele mai importante neoplazii umane n termenii incidenei,
prevalenei i mortalitii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar,
colo-rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin i ovar) i de
prostat.

B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane
(cazuri noi i preexistente) cu cancere care sunt n via la un moment
dat (prevalena punctiform) sau dup o perioad definit de timp

11
12

(prevalena periodic). n mod curent, prevalena reflect rspndirea


unei boli ntr-o populaie i este utilizat pentru a planifica distribuia
seviciilor de sntate.
Cancerele cu mortalitate redus prezint o prevalen crescut. De
asemenea, cancerele n care mijloacele terapeutice actuale permit o
prelungire important a supravieuirii prezint o prevalen crescut
coresunztor unor costuri de ngrijire crescute.
Prevalena poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de
indivizi. Prevalena crete odat cu incidena (numrul de cazuri) ce
survin ntr-o comunitate i cu durata bolii, descrete cu mortalitatea i cu
ratele de vindecare. n mod simplist, prevalena poate fi obinut
nmulind incidena cu durata medie a bolii.

Numrul de persoane cu cancer ntr-un anumit moment


Prevalena 100.000
Populaia total n acel moment

C Mortalitatea
Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general
avnd ca surs certificatele de deces completate de medici. Datele de
mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de inciden.
Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta
este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de
mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt nregistrate
decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese la
100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel dect
mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-
un anumit teritoriu sau ar urmrite.

Numr decese prin cancer ntr-un anumit moment


Mortalitatea = 100.000
Populaia total n acel moment

Compararea nivelelor de mortalitate sau morbiditate:


nivelele standardizate.

Odat cu scderea mortalitii prin bolile infecioase (ex.


tuberculoza) n rile Europei de Vest, bolile cardiovasculare i cancerul
reprezint principalele cauze de deces. Creterea constant a numrului

12
13

de decese prin cancere n numeroase ri este dependent de o serie de


factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici (existena
facilitilor diagnostice) i terapeutici (procedurile de tratament a
cancerului nainte de deces). Nivelele de mortalitate sunt foarte
convingtoare pentru cancerele de prognostic nefavorabil ct i pentru
evaluarea impactului real al strategiilor de prevenie i depistare.
Se disting rate de mortalitate brut i specific:
- nivelele brute de mortalitate anual sunt raportate pentru un
anumit an, decesele prin cancer raportate la numrul mediu al
populaiei din anul considerat.
- nivelele de mortalitate specific permit studiul variaiilor de
mortalitate n funcie de caracteisticile populaiei sau pentru o
localizare dat (de exemplu, nivelele de mortalitate pentru
cancerul pulmonar la brbaii cu vrste ntre 45-60 de ani); datele
de mortalitate sunt prezentate pe grupe de vrst de 5 ani.
Pentru a compara incidena sau mortalitatea n diferite populaii nu se
pot utilize nivlele brute deoarece, acestea nu in cont de diferenele de
structur de vrst a populaiei. Pentru a elimina acest efect legat de
vrst se utilizeaz nivelele standardaizate.
Exist dou metode de standardizare: metoda direct sau metoda
populaiei-tip (calculul nivelelor comparative) i medode indirect
( calculul raportului ntre numrul observat i numrul ateptat n
populaia studiat). n metoda de standardizare direct, nivelele pot fi
ajustate la o populaie-tip ( ex. populaia Romnia) sau standardul
Europei sau standardul mondial). Se utilizeaz deci nivele care s-ar
putea observa n populaia de studio dac aceasta ar prezenta structura de
vrst a populaiei standard utilizate.
Mortalitatea msoar uneori riscul de cancer i supravieuirea dup
diagnostic
n localizrile rapid letale, incidena i mortalitatea determin indicaii
similare. Sunt utilizai i ali indicatori precum mortalitatea i costurile pe
care aceasta o preziint pentru societate precum mortalitatea prematur
ca decesele survenite naintea vrstei de 65 de ani) ce reprezint un
indicator pertinent pentru evaluarea aciunilor de prevenie i a anilor de
via poteniali-pierdui (AVPP) care reprezint numrul de ani pierdui
de un pacient care a decedat naintea vrstei de 65 de ani.
n rile dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai
crescut la sexul masculin dect la cel feminin. Ratele de mortalitate mai
crescute la sexul masculin sunt datorate diferenelor n localizarea

13
14

anatomic a cancerelor la cele dou sexe. La brbai exist o inciden


mai crescut a cancerelor cu vindecabilitate sczut (plmn, prostat,
esofag, stomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un
prognostic mai bun (sn, uter)..
Indicii de morbiditate i mortalitate pot fi apreciai n funcie de
structura populaiei luate n studiu: categoriile de vrst, repartiia pe
sexe, profesia, distribuia geografic i temporal.
Dac seconsider incidena i mortalitatea pe sediul de organ al fiecrui
cancer, ignornd alte diferene clinice i biologice, cancerele se pot
mpri n trei categorii:
A. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele
mai prevalente cancere pretutindeni. Patru cancere sunt cele mai
mai importante n termenii de inciden i mortalitate. Cancerele
bronho-pulmonare, colorectale la anbele sexe i cancerul mamar,
la femei i prostat la brbai reprezunt cei patru mari
B. Al doilea grup nu att de prevalent ca grupul celor patru mari
includ: cancerele de stomac, ficat, vezic urinar, pancreas,
rinichi, esofag, col uteri i ovar la femei, numr cteva procente
fiecare don mortalitate i prevalen. Cele mai prevalente cancere
sunt cele cutanate, care sunt rareori letale ( cu excepia
melanomului malign!).
C. Grupul al treilea include: cancerele de pri moi,cerebral, testicul
i os sunt rare dar care reprezint probleme semnificative de
sntate la grupe specifice de vrst i n anumite regiuni. De
exemplu, cancerul de testicul reprezint 2-3% din totalul
neoplaziilor dar este cea mai frecvent neoplazie a adultului tnr
de sex mascullin cu vrste ntre 15-35 de ani.

Supravieuirea cancerelor
Informaiile de supravieuire sunt indispensabile pentru o interpretare
bun a observaiilor efectuat asupra variaiilor indiatorilor de mortalitate
care depind de nivelul de inciden i evoluie a supravieuirii.
Cunoaterea supravieuirii n cancer permite de asemenea estimarea
prevalenei sau, cel puin numrul de persoane cu un cancer anumit n
via. Msurarea supravieuirii este esenial pentru a judeca eficacitaea
lurii n eviden a pacienilor cu cancer. Se poate evalua supravieuirea
dup diagnosticul de cancer la pacienii luai n eviden dup registrele
de spital sau inclui n studii clinice dar rezultatele nu sunt generalizabile

14
15

deoarece sunt efectuate pe populii selecionate n funcie de stadiul bolii


sau de sistemul de luare n eviden.
Supravieuirea specific const n a evidenia cauza fiecrui de deces i a
nu contabiliza dect decesele atribuite afeciunii studiate ( cancerului).
Decesele de alte cauze ca i cazurile pierdute din evide sunt considerate
ca cenzurate. Calculul supravieuirii speifice poate fi efectauatcu ajutorul
metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier.
Supravieuirea la 5 ani a fost utilizat mult timp ca etap-cheie a
vindecrii n cancere i poate rmne un criteriu global-valabil, ce poate
fi nuanat n funcie de fiecare situaie.
Astfel un pacient este considerat vindecat cnd riscul su de deces este
acelai cu al populaiei fr cancer de aceiai vrst i sex pe ansamblu.
Acesat definiie conduce natural la calculul supravieuirii relative:
Supravieuirea relativ = supravieuirea pacienilor cu cancer /
supravieuirea populaiei generale.
Supravieuirea relativ poate fi exprimat corect prin registre care in
cont de de supravieuirea atins n populaia general pentru aceiai
perioad i n aceiai regiune, n populaia de aceiai vrst i acelai sex
( supravieuirea relativ care exprim riscul de deces legat de cancer) dar
n acest caz, frecvent nu se poate ine cont de stadiul bolii la momentul
diagnosticului. Supravieuirea relativ poate fi superioar la 1 ( sau
100%), adic supravieuirea va fi mai bun n grupul de pacieni dect n
poplaia de referin. Invers, o supravieuire relativ inferioar la 1
( <100%) semnific la o probabilitate de deces mai crescut i, deci la o
supravieuire mai redus a grupului de pacieni fa de populaia de
referin.
Sisteme de supraveghere a cancerului
Sursa datelor asupra cancerelor
Necesitatea unor date precise despre pacienii cu cancer i certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la
dezvolarea sistemelor de eviden bazate pe registrele spitaliceti i
populaionale de cancer.
Registrul teritorial de cancer
Registrele de cancer rerezint un sistem complex de colectare,
nregistrare i prelucrare a datelor legate de incidena cazurile de cancer
dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti.
Registrele spitaliceti au fost baza de date n care s-au colectat toate
informaiile despre pacienii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele

15
16

tratamentelor la pacienii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece


registrele spitaliceti nu pot msura dimensiunea cancerului pentu
ntreaga populaie s-a trecut la colectarea datelor n registrele
populaionale.
Registrele populaionale conin datele unui jude sau de pe ansamblul
unei ri. Aceste registre furnizeaz informaii despre o anumit populaie
prin nregistrarea riguroas a unui set de date standard despre fiecare caz
nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.
Registrele populaionale colecteaz datele despre toate cazurile noi
survenite ntr-o perioad bine definit ntr-o anumit perioad de timp.
Primul registru populaional a luat natere n 1940 n Statele Unite n
statul Conecticut ce a nregistrat datele retrospectiv din 1935. n Europa,
primul registru de cancer a nceput s opereze n danemarca n 1942
pentru ca n 1955 s existe circa 20 de registe n variate regiuni i ri
( Anglia, Slovenia, Finlanda etc.). n unele ri, registrele de cancer sunt
naionale; n altee registrele de cancer acoper numai anumite proporii
de populaie. Rolul principal al registrelor este evidena datelor de
inciden i prevalen, pentru unele i datele de supravieuire i
mortalitate. Aceast activitate a fost atribuit registrelor populaionale de
cancer n cente de monitorizare a pogramelor de cancer alturi de alte
programe care monitorizeaz i alte boli crnice ( diabet, bolile psihice,
tuberculoza etc). Din 1964, datele tuturor registrelor de cancer au fost
unificate i publicate mpreun n publicaia Cancer Incidence in Five
Continents. Din 2002, un volum a fost publicat de International Agency
for Reserch on Cancer Registres (ARCR) care nregistreaz peste 50 de
tipuri decancer n 215 populaii din 55 de ri. Numeroase registre de
cancer disponibile actual sunt capabile s urmreasc pacienii cu cancer
i s furnizeze informaii despre supravieuirea pacienilor cu cancer.
Cercetrile actuale au condus la studii comparative de supravieuire ntre
populaii de exemplu studiile EUOROCARE.
Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:
 cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe
sexe, grupe de vrst i mediu socio-economic;
 evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea
tendinelor evolutive;
 determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu
cazurile noi nregistrate.

n unele ri exist registre spitaliceti de cancer care permit

16
17

urmrirea evoluiei mortalitii n timp, n funcie de tratamentele urmate.


Datele colectate din aceste registre sunt utilizate pentru alctuirea unui
fiier spitalicesc european de cancer.
n Romnia , datele de mortalitate sunt sunt stabilite pe baza
certificatelor de deces i sunt disponibile aula pentru ansamblul
populaiei. n Romnia datele privind nregistrarea pe baze
populainonale a datelor bolnavilor de cancer i nfinarea Registrelor
Regionale de Cancer sunt legiferate prin Ordinul MS nr 2027/2007 in
26/11/2007, publicat n Monitorul Oficial Partea I, nr. 822 din
03/12/2007 privind activitatea de nregistrare pe baze populaionale a
datelor bolnavilor de cancer i nfiinarea registrelor regionale de cancer.
Acesta a aprobat restructurarea i reorganizarea activitii de nregistrare
pe baze populaionale a datelor bolnavilor cu cancer n vederea alinierii
acestei activiti la standardele Reelei Europeene a Registrelor de cancer
( ENCR) i Ageniei Internaionale pentru Cercetarea Cancereor de la
Lyon ( IARC) a Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS). Pe baza
acestui ordin se prevede nfiinarea bazelor de date regionale care cuprind
evideele bolnnavilor de cancer, numite Registre Regionale de Cancer
grupate n 8 regiuni ( Registrul Regional de Cancer Bucuretu-Ilfov,
Nord Est, Sud Est, Sud Muntenia, Sud Vest Oltenia, cancer de Vest,
Cancer Nord Vest, Cancer Centru). La aceste nivele funcioneaz Centre
de implementarea a Registrelor Regionale de Cancer ce asigur
implementarea, coordonarea activitii de nregistrare pe baze
populainale a datelor bolnavilor cu cancer la nivelul regiunilor de
dezvoltare menionate.
Comitetul Naional de Coordonar pentru Registrele de Cancer din
Romnia coordoneaz Registrele Regionale. Un caz raportabil l
constituie orice tumor primar nou-diagnosticat pentru care prin
metode clinice i/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabil
definit n prezentul ordin; este obligaorie raportarea nominal a tuturor
tumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raportabile: toate
cancere in situ sau maligne/ invazive conform Clasificrii Internaionalle
a Maladiilor pentru Oncologie , Ediia a treia ( CIM-0-3) a Organizaiei
Modiale a Sntii, toate tumorile intracraniene i intraspinale indiferent
de comportament ( benign/ incer/ malign), afeciunile boder line,
iniferent de topografie.
Se observ o cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn,
cancer colorectal, cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de
dezvoltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap-gt,

17
18

col uterin.
Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin
cancer fiind de aproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile
embrionare care au o repartiie tricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9
ani (25%) i 10-14 ani (25%).
C. Probabilitatea de a dezvolta cancer
Probabilitatea ca un individ s dezvolte cancer sau s moar de
cancer la o vrst dat este de asemenea utilizat pentru a descrie riscul
de cancer n populaia general. Aceasta reprezint probabilitatea ca o
persoan s fac cancer n cursul vieii sale. Aceast probabilitate este
exprimat ca procente-vrst sau ca o persoan din X persoane. De
exemplu, riscul de a dezvolta cancer bronho-pumonar n SUA la brbai
este de 7,7%, ceea ce este echivaent cu 1 din 13 brbai de a dezvolta
cancer bronho-pulmonar n perioada de via estimat. Rata de risc este
cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Aceasta
reprezint suma ratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic,
aprecierea ratelor se face pe intervale de 5 ani), de la natere pn la
vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativ pentru cancerul mamar
la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la 100.000
locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de
1/11 de a dezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele
cumulative 0-74 de ani pentru toate formele de cancer privite mpreun
sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% n Canada la brbai i
respectiv la femei. n general, una din trei persoane prezint riscul de a
dezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de
ani n rile dezvoltate.

18
19

LUCAREA PRACTICA NR 2:

Etiologia cancerelor: factorii de risc exogen i endogen.


Cancerogeneza - proces stadial

Tematica:
factorii de risc exogen i endogen
carcinogeneza proces biologic stadial; carcinogeneza fizica,
chimica, biologica
fazele carcinogenezei: iniiere, promoie, progresie.

Un factor de risc este definit ca un eveniment bine-definit sau o


caracteristic care a fost asociat cu creterea ratelor de apariie a
unei boli subsecvente; astfel, termenul este limitat la pacienii care
nu prezint boala.
Opinia c agenii mediului nconjurtor sunt cauza principal a
cancerelor umane este derivat din urmtoarele observaii
epidemiologice:
Dei incidena general a cancerelor este constant la
nivelul tuturor rilor n lume, incidena unor tipuri
specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori.
Exist diferene considerabile ntre incidena unor tumori
n snul populaiilor unei singure ri.
Populaiile de emigrani i asum incidena cancerului a
noului mediu de via dup una sau dou generaii.
Incidena cancerelor ntr-o populaie se poate schimba
rapid.
Studiile epidemiologice, experimentale i clinice au condus la
identificarea unui numr mare de factori etiologici ai cancerului; n
funcie de natura lor, acetia se pot mpri n:
exogeni, din mediul nconjurtor (responsabili pentru 90% din
cancerele umane)
endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici,
endocrine i metabolici.
n funcie de posibilitatea aplicrii strategiilor de prevenie,
acetia se mpart n:
modificabili: comportamentali, de mediu

19
20

nemodificabili: biologici (vrst, sex), genetici.


Au fost demonstrate asociaii ntre factorii exogeni(de mediu) i
frecvena cancerelor.

Factorii exogeni
Factorii exogeni pot fi grupai n cinci categorii:
a. Factori ai stilului de via(45%)- 6 factori lifestyle confirmi
precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (pete srat),
obezitatea, exerciiul fizic, factori reproductivi.
b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmai:
aflatoxina, erionit, radon, radiaiile solare.
c. Factorii ocupaionali, relaie cu mediul profesional (4%)-35 de
factori confirmai precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil
clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel,
beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumegu,
gaze de coxificare, industria de colorani, acid sulfuric, etc.
d. Factori medicamentoi i iatrogeni (2%) -18 factori confirmai:
substanele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida,
melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan),
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni
(estrogeni nesteroidieni i steroidieni, contracepive orale,
tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),
e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory,
virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV)
tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, parazii ( Opisthorchis viverrini,
Schistosoma haematobium).

I. Factori ai stilului de via

Factorii stilului de via precum fumatul, dieta, obezitatea i exerciiul


fizic sunt implicai n etiologia a 40% din canncerelor umane.
Fumatul
Fumatul reprezint ucigaul numrul unu n lume, principala
cauz de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane
( 25-35% din mortalitatea masculin i 5-10% din cea feminin). Fumatul
ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de atepta ca spre anul
2020 ca acest numr s se dubleze.
Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt:

20
21

cancerul bronho-pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezic


urinar, pancreatic, renal i stomac; cancerele probabil asociate cu
fumatul sunt: leucemia mieloid acut, cancerul de col uterin, colo-
rectal i hepatic.
Relaia cauzal ntre fumat i cancer a fost prima oar stabilit n 1964
cnd fumatul a fost implicat n dezvoltarea cancerelor de laringe i
bronho-pulmonar.
Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de urmtoarele
argumente:
1. Existena unei relaii puternice ntre fumatul de igarete i
mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toi
fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fa de nefumtori.
2. Existena unei relaii doz-rspuns ntre fumatul de igarete i riscul
de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat de
numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile i brbaii mari
fumtori fa de non-fumtori; fumtorii moderai prezint un risc
intermediar.
3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuit direct fumatului
de igarete este crescut n prezena urbanizrii, a unor factori
profesionali precum muncitorii n minele de uraniu, expunerea la
azbest.
4. Abandonarea fumatului determin o descretere semnificativ a
riscului i a mortalitii prin cancer pulmonar n comparaie cu
persoanele care continu s fumeze.
5. Studiile pe autopsii arat c modificrile mucoasei bronice care sunt
presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar
(displazie) sunt mult mai frecvente la fumtori dect la nefumtori i
exist o relaie doz-rspuns pentru aceste modficri.
6. Inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a
diferitelor fracii din fumul de igar determin cancer pulmonar la
animalele de experien (cini i hamsteri);
7. Studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din
tabac ii fumul de igar ca i extrasele condensate din acesta
determin transformarea malign a celulelor normale.
8. Izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a
unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolai din
condensaea fumului de igar (cu activitate cert n determinarea
cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine
aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).

21
22

Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul


feminin este n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre
acest sex. Din acest moment, ratele de inciden a cancerului pulmonar la
sexul feminin sunt n cretere, iar previziunile sunt n continuare sumbre
n deceniile urmtoare. Dei incidena fumatului este n scdere la brbai
din 1994, cancerele pulmonare au depit cancerele mamare la sexul
masculin n anumite ri industrializate. La sexul feminin, rata deceselor
prin cancere bronho-pulmonare este n cretere continu ddin 1975 pn
n 2003 dei rata incidenei este n declin din 1991.

Alimentaia dieta
Se apreciaz c dieta, inactivitatea fizic i obezitatea sunt
responsabile de 30% dintre cancere. Deficienele alimentare sunt
implicate in etiologia cancerelor n regiunile n curs de dezvoltare, unde
exist un dezechilibru ntre activitatea fizic i aportul energetic, n timp
ce coninutul crescut de zahr si grsimi reprezint principalii factori
incriminai n rile dezvoltate.
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor
implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac,
pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe
ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile
incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete
afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n
producerea cancerului de stomac.
Factorii de alimentaie sunt apreciai a contribui la aproxaimatuiv 40%
din toate cancerele rilor Vestice i chiar la 60% din cancerele femeilor
din rile cu inciden crescut a cancerelor mamare.
Alimentaia poate interveni n procesul de carcinogenez n circumstane
precum:
a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce
conin substane cancerigene sau acestea pot apare n procesul de
prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.
b) Favorizarea formrii de substane cancerigene: nitraii i nitriii a
cror concentraie poate fi ridicat n unele alimene sau n apa
potabil sunt transformai n nitrozamine.
c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaia poate avea un rol
protector mpotriva carcinogenilor prin coninutul n fibre, vitamine
i substane antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q10,
melatonina, seniul, zincul). Seleniul i vitamina E reduc riscul de

22
23

cancer de prostat.
d) Un regim alimentar bogat n fibre vegetale scade riscul de cancere de
colon, cavitate oral, esofag, stomac i plamn.
e) Un numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n
reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de
dou teorii: (1) sinteza de donori de grupri metil mediat de folat
pentru metilarea ADN-ului i reglarea expresiei genice; (2) exist o
conversie a uracilului la tiamin facilitat de folat, mecanism
implicat n repararea ADN-ului.
Datele epidemiologice sugereaz c un consum crescut de grsimi,
proteine, sare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic)
sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidena
cancerului mamar este de asemenea crescut n rile unde exist un
consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidena
cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la
fel de mare ca i la populaia american autohton i mult mai mare fa
de locuitorii din Japonia, fapt ce sugereaz un rol important al dietei.
Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu
potenial carcinogen. Astfel, benzspirenul i alte hidrocarburi policiclice
aromatice pot rezulta dup procesul de prelucrare termic ( piroliza)
alimenteor de exemplu cnd carnea este fript sau afumat. Legume
precum elina, andivele, varza, spanacul, gulia, conin mari cantiti de
nitrai, n mod special dac sunt conservate mai mult de dou zile, dac
sunt preparate termic sau dac sunt combinate cu proteine, rezultnd
nitrozamine, care prezint potenial carcinogenic.
O serie de substane precum conservanii sau pentru a le conferi
culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte
potenial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de
pe pia. De exemplu, un coninut crescut de zaharin determin la
oareci, cancer vezical. La oameni nu exist dovezi epidemiologice clare
privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor.
Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n
tractusul gastro-intestinal prin intervenia Helicobacter pylori) al
alimentelor, i n special al crnii, reprezint un alt subiect controversat.
Faptul c nitriii se combin cu aminele secundare pentru a forma
nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial
pentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.
Factorii din diet pot juca i un rol protector. Astfel, un consum
crescut de legume i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat

23
24

constant cu un risc sczut pentru cancerul de colon. Asemenea argumente


sunt disponibile i pentru cancerele de stomac i alte cancere epiteliale
precum cele de plmn, faringe, laringe, esofag i sn.
S-a indicat c strategiile ce implic modificarea alimentaiei
implicnd modulatori estrogenici ( modulatori estrogenici precum
fitoestrogenii) pot oferi strategii eficace de prevenia cancerelor mediate
de mecanisme endocrine
Aflatoxina, micotoxina Aspergillus flavus i A. parasiticus ce
contamineaz cerealele ( orezul) stocat n condiii improprii a demonstrat
un potenial carcinogen, particular pentru aflatoxina B n inducerea
cancerului hepatic.Rolul co-carcinogen a virusului hepatitic B i prezena
aflatoxinei n alimente se coreleaz cu incidena cancerelor hepatice.

Dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de


colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost
formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri.
Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii:
- consumul crescut de grsimi: cancere de colon, prostat, endometru i
mamare.
- aminele policiclice identificate n carnea bine prjit au fost implicate n
dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice i mamare.
- dietele cu coninut caloric crescut: cancere de sn, endometru i colon,
prostat i vezicul biliar
- proteinele animale, particular carnea roie: cu cancere de sn,
endometru i colon
- alcool: particular la fumtori: cancerele de cavitate bucal, faringe,
laringe, esofag i ficat
- dietele srate, cu alimente afumate: cancere de esofag i stomac
- nitraii i aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Obezitatea
International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dup revizuirea
tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia
c obezitatea determin o legtur cauzal cu forme variate de cancer. Se
consider c obezitatea determin decesul la unu din apte brbai i una
din cinci femei n S.U.A. iar n Uniunea European rerezint 4% din
canceele la brbat i 7% din cancerele la femei. Asociaia dintre obezitae

24
25

i variate cancere este complex.


Crterea ponderal cu fiecare 5Kg crete riscul relativ de dezvoltare a
cancerului mamar la femeile n postmenopauz cu 1,08. Creterea
Indexului de Mas Corporal ( IMC) cu o unitate crete riscul de cancer
mamar cu 3%. n S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din
toate cancerele mamare la postmenopauz i cu 50% din totalitaea
deceselor prin cancer mamar n postmenopauz.
Alte cancere n relaie cu obezitatea sunt:
a) cancerul de endometru- exist o relaie putrnic ntre obezitate i
cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un
ctig ponderal de + 20Kg dup vrsta de 18 ani este de 5. Att
obezitatea ct i ctigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de
cancer endometrial.
b) cancerul de colon incidena cancerului de colon crete la brbaii i
femeile obeze.
c) carcinomul renal- obezitaea prezint un mecanism nc neexplicat de
cretere a cancerului renal , mai ales la femei.
d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerat a
crete riscul de cancer de adencarcinom esofagian odat cu creterea
prevalenei refluxului gastro-esofagian i dezvoltarea consecutiv a
esofagului Barett ( leziune metaplazic precusoare) a
adenocarcinoamelor. Unekle studii au indica c obezitatea
contribuiie la creterea carcinomului esofagian independent de boala
de reflux.
e) Alte cancere care asociaz un risc mai sczut cu obezitatea sunt:
cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul
gastric cardial ( datorat i metaplaziei Barett), canceru ovarian i de
col uterin (date lmitate) i limfoame; sunt necesare alte studii pentru
a defini complet aceste relaii.
Mecanismele fiziopatologice prin care obezitatea crete riscul de apariie
a cancerelor sunt puin nelese.
Exist dovezi care asociaz inactivitatea fizic i obezitatea cu creterea
riscului de dezvoltare a cancerului de colon. Mai multe studii sugereaz
c asocierea dinte factorii stilului de via i cancerul de colon este
mediat de hiperinsulinemia i rezistena la insulin via axul care implic
insulin like growth factor ( IGF)
Creterea nivelului plasmatic a glucozei i diabetl de tip II sunt de
asemenea recunoscui ca factori de risc pentru cancerul de colon.
Dou mecanisme principale sunt incriminate:

25
26

Perturbri endocrine cum ar fi instalarea rezistenei la insulin


Modificri metabolice (sindrom X metabolic)
Factori care influeneaz relaia cancer-obezitate:
.
Activitatea fizic
Activitatea fizic optim este relevant n prevenia primar i secundar
a cancerelor colorectale i de sn.
Expunerea la factorii exigeni incluznd produse naturale sau ageni
produi de om prezeni n ap, sol aer i alimente cresc riscul de cancer i,
dei cancerele determinate de aceti ageni sunt n numr redus n
comparaie cu factorii datorai stilului de via, percepia public a
riscului de cancer datorat polurii mediului rmne foarte puternic.

Alcoolul
Brbaii consum mai frecvent i n cantiti mai mari buturi alcoolice.
De asemenea, consumul de etanol este n relaie cu vrsta: mai crescut la
adult i n descretere la vrstnici. Clasele sociale economimce vitregite
tind s consume produse alcoolice ieftine. n Europa, limita recomandat
a consumului de etanol este de 20g la brbai i 10g la femei (1
drink=10g).
Conform OMS, consumul de alcool este n primii 10 factori de
risc fiind n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,
laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere
cu fumatul n determinarea unora din cancerele menionate. n cazul
cancerelor de ficat, exist argumente puternice c acesta determin ciroz,
care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorit aciunii
leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaie pozitiv
ntre alcool i riscul decancer mamar a fost semnalat n uele studiii dar nu
n toate.
Enzimele majore implicate n metabolizarea etanolului sunt: alcool
dehidrogenaza( ADH) ce oxideaz etanolul la acetaldehid, i ALDH
(aldehid dehidrogenaza) care metabolizeaz acetaldehida la acetat.
Homozigoii alelei ALDH2, a crei produs este inactiv, sunt, de obicei,
abstineni, deoarece absena enzimei determin eritem facial important,
discomfort fizic i reacii toxice severe. Heterozigoii nu prezint efecte
adverse severe dar au un risc crescut pentru neoplazii determinate de
consumul de alcool.
Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i
exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n

26
27

ciroza hepatic) sau prin facilitarea asimilrii carcinogenilor n esuturile


expuse (n cancerele cavitii bucale i a celui esofagian). Alte
mecanisme posibile sunt: a)coninutul de N-nitozamine din buturile
alcoolice, b) aciunea de solvent ce faciliteaz absorbia carcinogenilor
din fumul de igar, i 3) efectul carcinogenic datorat acetaldehidei,
metabolitul major al etanolului. La un consum zilnic de 50g de alcool pur,
exist un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, fa de femeile
neconsumatoare. Aceeai cantitate de etanol crete riscul relativ de
cancer de colon i rect cu 1,4. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele
de stomac, colon, pancreas sau pulmon.

II. Factori de mediu ambiental includ:


Poluarea atmosferic
Expunerea rezidenial la produii radonului
Fumatul pasiv
Cmpuri electromagnetice
Expunerea rezidenial la azbest
Pesticidele organoclorurate i alte pesticide
Compui de arsen anorganici din apa de but
Compui de dezinfecie din apa de but
Poluani de mediu
Poluarea atmosferic- joac un rol minim, intervine n etiologia a mai
puin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar n Europa atribuit
polurii atmosferice este de 5-7%.
Alte componenete ale polurii includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile
policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena i benzenul,
muli dintre acetia catalogai ca i carcinogeni uani de clasa I. Dei sun
dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compui, datele privind
expunrea populaiei la aceti ageni n aerul ambiental i creterea
riscului de cance sunt limitate.
Poluarea atmosferic i a apelor - dovada c potenialii carcinogeni
coninui n aer sau ap pot determina cancere este bazat pe unele date
epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de relaia
liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile
actuale au estimat ns rolul polurii atmosferice la procente mai reduse.
Dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban
pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care
ceilali factori de mediu sunt asemntori.

27
28

Poluarea atmosferic i a apelor

Dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot


determina cancere este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre
aceste argumente este susinut i de relaia liniar ntre doza de
carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimat
rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu
poluare atmosferic intens determinat de coninutul crescut n
benzpiren al gazelor de eapament, nu s-a consemnat o inciden mai
crescut a cancerelor pulmonare fa de mediul rural.
Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale
la carcinogenii chimici i unele cancere, incidena total a cancerelor n
zonele industrializate nu este mai mare. Mai mult, dei n unele ri au
fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban pentru cteva
cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori
de mediu sunt asemntori.
Contaminarea apei de but cu arsenic reprezint un factorde risc
al cancerului de piele, plmn, vezic urinar, avnd un mecanism
sinergic cu fumul de igar. Conform World Health Organization,
concentraia maxim de arsen admis este de 10g/L, dei n zone ca
estul Ungariei concentraia este n jur de 500g/L. Deasemenea,
clorinarea apei a fost ncriminat n creterea incidenei cancerului de
vezic urinar prin apariia unor produi toxici rezultai din reaciile
clorului cu materii organice. Concentraia acestor produi este
dependent de sezon, temperatur, zona geografic, coninutul de materii
organice i metodele depozitrii apei.

Radiaiile ionizante

Radiaiile ionizante intervin n producerea cancerelor umane n circa


3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante
au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii
ocupaionale, n scop diagnostic sau terapeutic la radiaii precum i la
supravieuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima i Nagasaki
din 1945. Bombardamentele de la Hiroshima i Nagasaki au demonstrat
c radiaiile ionizante reprezint carcinogeni universali inducnd
cancere n majoritatea esuturilor. n urma accidentului nuclear de la
Cernobl s-a observat creterea incidenei leucemiei i a cancerului

28
29

tiroidian. Efectul cancerigen al radiaiilor ionizante este corelat cu tipul


radiaiei, doza absorbit ( cumulativ) i fracionarea. Depinde, de
asemenea de organismul iradiat: vrsta, sexul, factorii genetici i
organismul iradiat.
Tipul de neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante
depinde de doza de iradiere, vrsta n momentul expunerii i sexul
persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea total a trunchiului, se
observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn, stomac,
glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.
Caracteristica radiailor radioinduse este perioada de laten lung
de la cteva luni la civa ani, ntre expunerea la aradiaiii apariia
cancerului. Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de
mrimea suprafeei iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu
iradierea prenatal devin evidente n primii 2-3 ani dup natere.
Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de
5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident
dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale
sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul
iradierii.

Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt ncriminate n
producerea cancerelor cutanate.Este cunoscut de mai mult timp c
expunerea la radiaiile ultraviolete determin cancere la oameni.
Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost
observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile
ultraviolete prezinta energie joas i penetran redus. Deoarece pielea
este cea care absoarbe radiaiile, aceasta reprezint prima int pentru
carcinogenez. Efectul cancerigen depinde de lungimea de und, durata
i intensitaea expunerii i factori genetici prcum: grosima tegumentelor
i pigmentarea cutanat ( invers proporional cu gradul de pigmentare a
pielii care filtreaz radiaiile.
Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i
radiaiile ultraviolete sunt urmtoarele:
- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la
lumina solar: cap, gt, brae, mini i buze la femei, torace la brbai;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care
pigmentul cutanat protejeaz pielea de radiaiile ultraviolete;

29
30

- incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele


solare sunt ntr-o corelaie direct;
- cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de
experien prin expunerea repetat la radiaiile ultraviolete;
- afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor
ADN determinate de radiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven
crescut a cancerelor de piele. De exemplu, pacienii cu o boal ereditar
numit xeroderma pigmentosum (boal ereditar caracterizat prin
deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent
cancere cutanate.
Exist o relaie liniar ntre riscul de cancer cutanat i expunerea la
radiaii UV. Totui, relaia ntre melanom, cea mai agresiv form de
cancer de piele, i expunerea la radiaii ultraviolete, este complex. Astfel,
expunerea intermitent la copii, cu arsuri severe, reprezint cel mai
important factor de risc exogen, n timp ce o expunere cronic poate avea
un efect protectiv. n mod adiional, factori endogeni precum tipul de
piele, culoarea prului i numrul de nevi pigmentari normali sau atipici
sunt implicai n geneza i prevenia cancerului de piele.
Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele
bazocelulare care sunt invazive local dar nu devin aproape niciodat
metastatice. Carcinoamele spinocelulare, mai agresive i cu metastazare
mai frecvent, ca i melanomul malign cutanat care este rapid
metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiile
ultraviolete.
Studii recente au artat c radiaiile ultraviolete pot reduce riscul
de cancer de colon, mamar i prostat. Acest efect preventiv poate fi
explicat de rolul jucat de radiaiile ultraviolete B n sinteza vitaminei D.
Majoritatea oamenilor i asigur 80-90% din necesarul de vitamin D
prin expunerea la RUV solare. Vitamina D3 este sintetizat din
precursorul su 7-dehidrocolesterol la nive cutanat sub aciunea RUV.
1,25(OH)2D3 este mult mai activ dect precursorul su i este produs prin
hidroxilarea la C25 al vitaminei D3 la nivel hepatic, ulterior prin 1
hidroxilare renal. Recent s-a descoperit c o variatate de celule, att
normale, ct i maligne, localizate n prostat, sn, colon, au capacitatea
de a sintetiza 1,25(OH)2D3 din 25(OH)D3. Vitamina D3 are un important
rol reglator n proliferarea, diferenierea, apoptoza celular, ct i n
invazia tumoral i angiogenez. Rate nalte ale mortalitii prin cancer
au fost observate printre Afro-Americanii obezi, toi asociind un nivel
circulant sczut de vitamina D. Datele care evideniaz c geneza

30
31

cancerului colorectal, mamar i de prostat poate fi inhibat de vitamina


D, sunt substaniale.

Radonul
Radonul este o cauz stabilit de cancer bronho-pulmonar.
Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent n
sol i ca gaz radioactiv ubicvitar n atmosfera terestr. Concentraiile n
aerul rezidual sunt mai sczute fa de mediul ocupaional dar durata
expunerii poate fi considerabil mai lung n zonele cu ventilaie sczut.
Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatrile de
uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.
Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la
minerii din exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de
radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la
minerii fumtori.
Azbestul
Epunerea la azbest poate apare n mediul ambiental din poluarea aerului
n vecintatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare n cursu
instalrii, reparaiiilor, demolrilor sau descompnerii n produii de
azbest. Expunerea rezidenial este cu mult mai redus i de durat scurt
dect n situia polurii profesionale.
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural i a
cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiz a studiilor expunerii casnice,
majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de
mezoteliom de 8,1. i pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.

IV. Factorii de risc asociai locului de munc - cancerele ocupaionale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca


avnd un rol etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional
ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Aceti factori au fost identificai datorit asocierii strnse ntre unele
cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale.
Deci aceste cancere pot fi prevenite dac sunt aplicate msuri adecvate de
siguran.
Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente:
- creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii
expui la compusul chimic 4-amino-difenil;
- expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o

31
32

cretere a incidenei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelor


gastro-intestinale i cancere laringiene. Fumatul de igarete i expunerea
la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor;
- creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen;
- muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut
pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell);
- exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria
cromului;
- expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai
mult timp a determina cancer de vezic urinar;
- profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin
i ulei ars (cu coninut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt
asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic
urinar i tract gastrointestinal;
- incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din
industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaz vopsele
fosforescente ce conin radiu i mezothoriu);
- incidena crescut a cancerului bronho-pulmonar la angajaii
care i desfoare activitatea n medii cu expunere important la fumul
de igar (baruri, restaurante,etc.);
- creterea incidenei cancerului nazal, nazofaringian la cei
expui la formaldehid, folosit ca fixator n laboratoarele de anatomie
patologic, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la nhumarea
cadavrelor;
- studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei n
cancerele bronho-pulmonare i limfoame non-Hodgkin.
- erbicidele i pesticidele - sunt un grup heterogen de substane
chimice larg utilizate n agricultur, silvicultur i grdinrit, implicate n
creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn,
rinofaringe, prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor
hemopatii maligne ntre care leucemiile, mielomul multiplu i
limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).
- praful de lemn a fost implicat la muncitorii n industria
lemnului ( tmplari, tietori de lemne, fabrici de cherestea) n excesul de
adenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare i boal
Hodgkin la aceste profesii ( perioada de laten de 30 de ani).
- Dioxina este un carcinogen cunoscut i un factor cauzator
ntr-o varietate de cancere, produs industrial n procesele industriale care
implic clorina i hidrocarbonii precum inciniratoarele i fabricile de

32
33

hrtie i pulp. A fost identificaat o relaie doz-dependent


semnificativ statistic ntre expunerea la dioxin i cancerele bronho-
pulmonare, limfoamele non-hodgkin.
- Produsele de snge infectat- medicii, personalul sanitar pot fi
expui la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infecie
u virusurile hepatitei B i C. Acestea pot determina ciroz hepaic,
insufiien hepatic i cresc riscul de cancer hepatic. Virusul
imunodeficienei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienei umane dobndite ( SIDA) cu creterea riscului la o
varietate de tumori maligne.
Cancerele n relaie cu locul de munc ( ocupaionali) trebuie prevenite
prin adoptarea msurilor adecvate e prevenie i educaie a celor implicai
la locul de munc.( a se vedea capitolul Prevenirea cancerului).

Tabel 2. Cancerele ocupaionale. Anumite ocupaii sunt asociate


cu nivele crescute de expunere la influenele unor carcinogeni specifici.
Aceti ageni determin leziuni ADN prin intermediul factorilor fizici i
chimici.cancerele induse de aceti carcinogeni prezint o inciden mai
mare la muncitorii expui.
___________________________________________________________
Agent Ocupaie Sediul
cancerului
______________________________________________________________________
_____ Radiai X radiologi, radiografiti piele
Radiaiile ultraviolete ( UV) marinari, fermieri piele
Hidrocarburile policiclice aromatice muncitori industrie piele bronii,
scrot
Azbest industrii de materiale ignifuge bronhii,
pleur, peritoneu
Radon mineri n mine de uraniu sau flurai bronhii
Bis(clorometil) muncitoriin n fabrici cu rini schimbtoare de ioni
bronii
Gaz azot-iperit fabrici de gaze toxice bronii,
laringe
Naftil-amina fabrii de colorani, sau gaze de sond vezica
urinar
4-aminobifenil muncitorii din industria chimic vezica
urinar
Vinil-clorid fabricile de PVC ficat
( angiosarcoma)
Benzen fabrici de lipici mduv
osoas ( leucemie)

33
34

Radium pictrori cu vosele radioactive celulele


epidermoide i bazale
Arsenic minerii din minele de aur bronii,
ficat, vezic
___________________________________________________________

Erbicidele organoclorate

Fermierii, lucrtorii n agricultur care sunt expui perioade lungi de timp


la erbicide i pesticide prezint un risc crescut de leucemie i limfoame.
Erbicidele i pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel
nct muncitorii impplicai n producia acestora suntexpui la un risc
crescut. Copiii expui regulat la pesticide sunt semnificativ mai expui la
un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene dect copii care nnu
sunt expui.
Cancerul pancreatic pare asocviat cu expunerea semnificativ la pesticide,
anumii colorani i substane chimice identificate n gazolin.
Compuii organoclorinai includ bifenilii policlorurai, pesticde precum
DDT i dioxine clorinate i furani. Aceti compui pezint un inters
particular datorit persistenii n micromediu i concentraiei n alimente
i proprietilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dovezi
consistente cu privire la rolula acestora n a induce cancerul.
Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost
identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fost
observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare, limfoame non-
hodgkin, mielom multiplu i cancere digestive dar efectul doz efect
lipsete. Aceste date sugereaz potenialul limitat carcinogen, partucular
pentrugrupurile expuse la concentraii reduse de dioxin n mediu. Alte
pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de
cancer de prostat i hemopatii maligne dei aceste date sunt limitate de
lipsa de specificitate a aerbicidelor.
Compuii anorganici de apa de but reprezint o cauz stabilit de
cancere de piele, plmn i cancere devezic urinar i prezint un risc
efecte sinergice cu fumatul.

Cmpul electromagnetic
Cmpurile electromagnetice pot fi mpite de extrem de joas frecven
( ELF, 1 Hz pn la 1kHZ) i microunde ( 1-100 GHz), radiofrecven ( 1

34
35

MHz la 1 GHz i microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la cmpurile


electromagnetice poate fi rezultatul la vecintatea cu reelele electrice de
nalt tensiune, sursele medicale i industriale, aparatele electro-casnic,
emisiile radio- i de televizuine i telefoanele mobile. Cmpurile
electromagnetice au fost implicate ca un potenial carcinogen umn
datorit asocirii cu leucemia acut la copil. Totui, numai 1% din din
copii din Europa sunt expui la cmpurile electromagnetice la un nivel
mediu de 0,01-0,2 T. Studii recente continu s exploreze o posibil
asociaie ntre telefoanele mobile i riscul de apariie a tumorilor
cerebrale, dar pn n prezent nivelul de eviden nu susine aceast
asociaie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid n ultimii ani.
Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecven ( RF) de 800 i 200
de MHz, care plaseaz microundele n spectrul eletromagnetic. Radiaia
RF prezint cldur inducnd cureni defrecven joas. Un telefon
celular detrmin o cretere maxim de temperatur de maxim 0,1C are
ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorit efectului slab termic i
a potenialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea induc
cancerul. Cmpurile electrice i magnetice sunt produse de instrumentele
i mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul duntor
asupra sntii la oameni. Rezultatele cercetrilor continu s fie
controversate: unele au artat o cretere a incidenei cancerelor, n timp
ce altele nu identificat aceast asociaie.

III. Cancere induse de medicamente

Un numr de substane chimice din medicamente sunt cunoscute a juca


un rol n etiologia cancerelor. Rolul acestor medicaii n dezvoltarea
cancerului este foarte redus i riscul este depit de beneficiile
tratamentului. Pacienii trebuie totui informai despre aceste riscuri i
decizia informat ( consimmntul informat) se recomand a fi luat ( ex.
n cazul tratamentului cu substane chimioterapice citotoxice). Acestea
medicaii includ:
Majoritatea citostaticelor din clasa agenilor alkilani pot
determina a doua malignitate hematologic ( ex. leucemie) dar
tumori solide.
Utilizarea hormonilor pot conduce la un risc crescut de cancer
mamar ( contraceptivele orale, terapia de substituie estrogenic)
i cancer endometrial ( estrogeni-tamoxifen).

35
36

Substanele imunosupresive sunt asociate cu dezvoltarea cu


apariia limfoamelor, cancerelor cutanate ( ciclosporina),
hepatocarcinoamelor i tumorilor mezenchimale ( azatioprina).
Un efect carcinogenic a fost demonstrat cu dietilstilbestrol
( cancer vaginal), gudron tar, cancere cutanate), sruri de
arsenic ( piele, plmn, digestiv, ficat, vezic urinar, rinichi,
sistem limfatic i hematopoietic), metoxi-psorale n asociaie cu
lumina ultraviolet (carcinoamele scuamoase cutanate),
fenacetina ( tumori uroteliale).

Substane chimice diverse


Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate
a avea un rol carcinogen, medicaia citotoxic anticanceroas
(citostaticele) este apreciat a avea un risc crescut de cancer.

Astfel, agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida,


Clorambucilul, Melphalanul i Busulfanul) sunt cunoscui a aciona
asupra ADN-ului ntr-o manier similar cu aceea a carcinogenilor
chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i
Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea
nu au fost demonstrate i la om.
Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special
n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a
estimat c 312% din copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou
cancer ntr-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic.
Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un asemenea
tratament.
Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani
(Nitrogen mutar, Ciclofosfamid, Procarbazin sau nitrozuree) este
cunoscut ca fiind un factor de risc important pentru cancer. Circa 25%
din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot prezenta un sindrom de
susceptibilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sau
neurofibromatoza.
Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere
secundare pare s fie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt
frecvente ca a doua malignitate osteosarcoamele i sarcoamele de pri
moi).
Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat

36
37

radioterapie cranian. O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost


observat la cei la care s-a efectuat un transplant de organ, pentru care au
primit o perioad mai lung de timp medicaie imunosupresoare. Cel mai
utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida care
poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame.
Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a
determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori
hepatice la pacieni cu afeciuni hematologice tratai perioade lungi de
timp cu steroizi androgenici precum oximetholona.
Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd
fenacetin determin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este
n legtur cu dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr
de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmrit stabilirea unei relii ntre
chemoprevenia prin vitamine i incidena neoplaziilor. n unele studii,
incidena neoplaziilor a fost mai mare n grupul ce utiliza vitamine sau
suplimente nutritive (-caroten, acid retinoic, isotretinoin). Suplimentele
vitaminice trebuie utilizate cu pruden n chemoprevenie.
Tabel 3. - Carcinogeni umani cunoscui, tipul de neoplasm indus
Ageni antineoplazici Busulfan Leucemii
Clorambucil Leucemii
Lomustina Leucemii
Ciclofosfamida Leucemii, Vezica urinar
Melfalan Leucemii
Hormoni sau Dietilstilbestrolul Cervix, vagin
precursori Substituia hormonal cu Mamar, uter
estrogeni Ficat, uter
Contraceptive orale Uter
Tamoxifen
Imunosupresori Azathioprina Limfoame, piele, ficat
Ciclosporina A Limfoame, sarcom Kaposi
Analgezice Fenacetina Renal

Tabel 4. - Medicamente presupuse a fi implicate n carcinogenez

Analgezice Fenazopiridin hidroclorid


Antiepileptice Fenitoin
Antibiotice Cloramfenicol
Metronidazol

37
38

Ageni antineoplazici Cisplatin


Dacarbazin
Doxorubicin
Nitrogen mutar
Procarbazin
Streptozocin
Hormoni Progesteron
Oxymetholona
Diverse Cloroform
Rezerpina
Fenoxibenzamina
Fier-dextran
Lindan

IV. Factorii biologici


Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din
cazurile nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de 8% n rile
dezvoltate.
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al
cuvntului. Unele cancere sunt asociate cu infecii predominant virale,
dar i de alte etiologii. Amintim asocierea ntre infecia cu virusul
Epstein-Barr (EBV) i limfomul Burkitt sau ntre virusul hepatitei B i
cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV-1 i leucemie sau ntre infecia
cu virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii
sunt asociate cu infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-
hodgkiniene cerebrale i boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii
aflai n stadiul SIDA.
Virusurile herpetice umane avnd ca prototip virusul EBV sunt
implicate n geneza limfomului Burkitt i a cancerului rinofaringelui.
Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie
de evenimente celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la
anumii indivizi.
Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic
urinar i infecia cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile
parazitare cu Clonorchis sinensis i Opistorchis felineus i cancerele de
ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele regiuni din China. Alte
infecii schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre

38
39

Helicobacter pylori i riscul crescut de cancer gastric.


S-a estimat c c 16% din incidena cancerelor este datorat infeciilor.
n rile dezvoltate proporia este de 9% iar n rile n curs de dezvoltare,
mai mult de 20%.
Virusurile oncogene se mpart n dou grupe mari:
- a) virusuri ADN ( onocadnvirusuri): virusul hepatitei A,B, virusul
Epstein Barr ( EBV), papilloma virusurile umane ( HPV)
- b) virusuri ARN ( retrovirusuri oncogene ): virusurile leucemiei
umane cu celule T (HTLV-1, HTLV II), virusul hepatitei C.
Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatietei
epidemice ( HBV), membru a familiei hepadnvirus, principal factor
cancerigen pentru ficat ( hepatocarcinoame). Cancerul hepatic recunoate
etiologia viral n 75-90% din cazuri.
Papilloma virusurile umane ( HPV) prezint un rol n producerea de
tumori benigne i maligne localizate n regiunile ano-genitale. Numai
dou subtipuri HPV au fost asociate puternic cu cancerul cervical, HPV-
16 i 18. Infecia cu HPV 16 este cea mai agresiv i a fost identificat n
peste 80% din cancerele colului uterin i 25% din cancerele peniene i
vulvare.
Dovezile prinind rolului etioplogic al HPV n etiologia cancerului de col
uterin include:
a) ADN viral al HPV este identificat n circa 90% din cancerele
cervicale.
b) n majoritatea cazurilor, o poriune din genomul viral este integrat n
genomul gazdei.
c) celulele cancerelor cervicale conin celule care exprim dou gene
de transcripie viral E6 i E7.
d) displazia uterin poate fi indus prin inocularea unui retrovirus
reombinant purttor a genelor E6 i E7.

B. Factorii endogeni
Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, starea
imunologic i factorii endocrini. Dovezile actuale indic c un anumit
tip de cancer provine dintr-o singur celul care sufer mutaii ce conduc
la fenotipul malign. Fenotipul malign confer un avantaj de cretere i
supravieuire fa de celulele normale.

39
40

Factorii genetici
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular adic o
boal a genelor. Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv
are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici
ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme
epigenetice.
Mutaiile somatice rezult din leziunile genetice care nu sunt reparate i
permit modificarea funciilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt
nefamiliale i datorate factorilor de mediu.
2. Mutaiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt motenite
i manifest tendin familial. Sunt necesare multiple mutaii ale genelor
celulare pentru a da natere unui cancer. Aceste mutaii nu necesit
apariia ntr-o anumit ordine dar trebuie s afecteze tipuri specifice de
gene pentru ca malignitatea s apar. Deoarece sunt necesare mutaii
multiple pentru ca un cancer s se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere
crete pe msur ce o persoan devine tot mai vrstnic. Mutaiile
genetice pot fi motenite, dar mai frecvent survin dup expunerea la
variai ageni cancerigeni.
Terenul genetic intervine n etiologia cancerelor imane n aproximativ 5-
10% a cazurilor. n cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse
forme ereditare i forme cu predispoziie genetic. Singurele forme cu
adevrat ereditare sunt retinoblastomul i nefroblastomul ( tumora
Wilms), la care a fostt identificat localizarea cromozomial a genelor a
cror mutaie conduce la apariia cancerului.
De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale
copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare la
copil) i neuroblastoame prezint o transmitere autosomal dominant. Un
alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este
polipoza adenomatoas familial (PAF), cu o rat de penetran de 80%
ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi
pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie
crescut la dezvoltarea i a altor tipuri de cancere precum tumori
subcutanate i osteosarcoame. Cancerul de sn a fost de mult timp
considerat ca fiind un cancer familial. Asociaii similare au fost notate i
n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului de

40
41

sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon, sarcoame de


pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Sindromul Li-Fraumeni const
n asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale, sarcoame de pri moi,
leucemii ce afecteaz membri diferii ai unei familii. Acestea sunt legate
de pierderea (deleia) genei supresoare p53 localizate pe cromozomul 17
(numit i gardianul genomului celular), cu rol n semnalarea
defectelor ADN i n inducerea apoptozei. Un alt sindrom familial
cunoscut este sindromul neoplaziilor endocrine multiple tip II (MEN II)
ce implic motenirea unei gene mutate numit RET care conduce la un
risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.
Cancerul este o boal genetic n originile sale. Progresia de la un esut normal
la cancer invaziv are loc n circa 5 pn la 20 de ani i este influenat de factori genetici
ereditari ca i de modificri genetice somatice.
Modificrile epigenetice se refer la modificarea ereditar a
funciei genelor care nu implic o modificare a secvenei ADN.
Modificrile epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor
sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la
creterea necontrolat.
Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut
de cancere ereditare i ofer posibilitatea strategiilor de screening i
prevenie.

Factorii imunologici
Implicarea factorului imun n etiopatogenia cancerelor este susinut de dovezi
experimentale precum:
- frecvena cancerelor observate n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit
imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetic:
Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative i calitaive ale
limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice), pacienii foarte sensibili la
radiaiile ionizante i prezint o inciden crescut a limfoamelor i
leucemiilor cu celule T.
Sindromul Wiskott-Aldrich, boal genetic n relaie cu factorul IX manifestat
prin exeme, trombopenie i infecii repetate prin anergia limfocitelor T contra
diferitelor antigene; mutaia genei WASP este la originea sindromulu sociat i
cu un ris crescut de limfoame i leucemii.
Trisomia 21 este cea mai frecvent dintre toate deficitele funcionale ale
limfocitelor T asociat cu o involuie timic precoce.
Deficitele imune dobndite:
Sindromul imunodeficienei imune dobndite (SIDA) unde sarcomul Kaposi,
limfoamele non-hodgkiniene i limfoamele Burkittsunt frecvent

41
42

observate,risc crescut odat cu intensitatea imundepresei (CD4 mai puin de


200/mm3).
Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina,
azatioprina) sunt asociate cu incidena crescut a unor cancere precum:
limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate ( frecven
de 5-6%). incidena cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista
o crestere a incidenei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un
tratament cronic imunosupresiv pentru meninerea allogrefelor de organ.
Fenomenul de gref contra gazd ( graft versus host) survenit n cursul
alogrefelor de mduv fr depleia de limfocite T este asociat cu un risc mai
sczut de recidiv leucemic fa de alogrefele cu depleia de celule imune.
Pare, astfel c limfocitele T citotoxice i celulele NK ale donatorului exercit
un efect antileucemic care reduce riscul de recidiv.
Regresia spontan a tumorilor asociat unui rspuns imunitar parial sau
complet a putut fi observat la 1% pn la 2% din pacienii cu cancer renale sau
melanoame. n anumite situaii clinice a putut fi evideniat prezena unei
reacii citotoxice care a indus regresia spontan a tumorii.
Deficienele imune congenitale sau dobndite sunt cunoscute ca un factor favorizant
al apariiei cancerului. Multe afeciuni congenitale asociate cu diverse deficite imune
cum sunt ataxia-telangiectazia, trisomia 21 prezint o tendin marcat pentru
apariia limfoamelor maligne. Insuficienele imunologice dobndite sunt mai
frecvente, rolul acestora fiind atestat de frecvena ridicat a tumorilor la cazurile cu
SIDA, la persoanele n vrst sau de prezena localizrilor multiple.
n favoarea rolului etiologic al statusului imunologic pledeaz i frecvena
cancerelor, n speciale a limfomului non-Hodgkin, la persoanele cu grefe de organ,
la care s-a aplicat un tratament imunosupresor ndelungat. Persoanele cu boli
autoimune tratate cronic cu corticosteroizi prezint un risc mai crescut pentru
neoplazii.
Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina,
azatioprina) sunt asociate cu incidena crescut a unor cancere precum: limfoame non-
hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate ( frecven de 5-6%). incidena
cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidenei
tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un tratament cronic imunosupresiv pentru
meninerea allogrefelor de organ.
Implicarea sistemului imun n cancerogenez este susinut de multiple date
experimentale i clinice. nelegerea paradoxului dintre potenialul procarcinogenic i
anticarcinogenic ale mecanismelor imune reprezint una dintre cele mai importante
frontiere ale imunologiei cancerului.
Capacitatea rspunsului imun ( dobnit) de a crete carcinogeneza a devenit evident
odat cu observaiei clinice conform creia infecia cronic induce ce induce inflamaia
cronic poate conduce la cancer. Unul dintre cele mai bune exemple este infecia cu
virus hepatitc C ( HVC) Infecia cu HVC conduce la un status cronic persistent la
majoritatea pacienilor infectai asociat cu hepatita cronic. Hepatita cronic este
asociat cu cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular la o rat de de 1% pe an. Spre
deosebire de alte infecii cronice procarcinogenice cu virusuri precum HPV care

42
43

prezinnt propriile gene, genomul HVC nu prezint oncogenr sau gene care pt inactiva
genele supresoare. De aici dovda c rspunsul inflamator cronic este responsabil pentru
geneza cancerului hepatocelular. Similar, rspunsul inflamator asociat cu cu infeci
gastric cu H. pylori pare s joace un rol central n geneza cancerelor de stomac. Alte
dovezi n favoarea efectului procarcinogenetic a inflamaiei cronice provin din
informaiile c medicaia anti-inflamatorie precum inhibitorii de COX-2 pot determina
scderea incidenei cancerelor de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaiei
cronice la nivelul colonului i ficatului este asociat cu creterea incidenei cancerului.
Astfel, dac inflamaia acut ar avea un efect anticarcinogenetic, inflamaia cronic este
implicat la mai multe niveluri ale carcinogenezei i progresei tumorale. Leziunile
tisulare secundare secundare unei infecii cronice sau inflamaii creaz un micromediu
local care poate induce direct transforamarea celular i suinerea unei creteri celulare
necontrolate.
Inflamaia cronic poate induce o stare de imunosupresie care blocheaz procesul imun
fa de celulele transformate.
Imunosupresia poate fi rezultatul diret a aciunii celulelor imune sau indirect prin
produii sintetizai ( citokine, chemokine prostaglandine ROS/NO) mediatori care pot fi
eliberai chiar i de celulele tumorale.Trecerea de la un mediu inflamator acut, benefic,
la unul cronic,nociv este un proces gradual care depinde de localizarea i tipul tumorii,
terenul genetic, durata expunerii nocive din mediul nconjurtor, vascularizaia, dar dac
se realizeaz un echilibru, aceasta va favoriza supraveghere imun.
Se poate vorbi astfel depre un rol a sistemului imun ( rspunsul imun poate promova
sau inhiba dezvoltarea cancerului).

Factorii endocrini
Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumoral n unele tumori
hormonosensibile (sn, prostat, endometru).
(1) Estrogenii sunt cunoscui un rol n dezvoltarea i creterea
cancerului mamar i endometrial. Medicaia
antiestrogenic precum Tamoxifen sau Raloxifen au
demonstrat capacitatea de a scdea riscul de dezvoltare a
cancerului mamar.
(2) Testosteronii au fost implicai n dezvoltarea i creterea
cancerului de prostat.
Studiile epidemiologice experimentale i clinice au demonstrat c hormonii joac un
rol major n etiologia unor cancere. Printre factorii de risc asociai cancerului de sn
sunt inclui: vrsta n momentul menarhi, vrsta la prima sarcin i vrsta la
menopauz. Aceste date sugereaz un rol al estrogenilor i prolactinei n apariia
cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n apropierea menarhi i ncepe
s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce probeaz un efect protector al
sarcinii.
Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i
pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei

43
44

estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer


endometrial. Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni
urmat de progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom
endometrial. Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor
periferici ai estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i
precoce (ca tratament adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului
endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat. Datele
disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de 9
ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,5-2 ori mai crescut apare dup
tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu
influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar
cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive
timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei sarcini, ce
continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani, femeile cu
menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul
sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general
pentru dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la
femeile a cror mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu
intenia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
La brbat, criptorhidia (absena coborrii testiculului n scrot)
este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular.
Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur
scderea acestui risc. Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa
neagr a fost asociat cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame
n timpul sarcinii.
Factorii reproductivi sunt asociai cancerelor de endometru, ovar i sn.

Factorul metabolic

Metabolismul normal genereaz componente carcinogene precum


nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele,
aldehidele reactive i speciile reactive de oxigen.
Concentraia acestor carcinogeni poteniali poate varia n funcie de
factori precum: dieta, activitatea fizic, dar un ivel minim este asociat cu
un anumit nivel de activitate metabolic i un anumit tip de diet.
O explicaie a creterii incidenei canceului odat cu vrsta poate fi
datorat acumulrii leziunilor ADN de-a lungul expunerii la carcinogeni

44
45

n cursul vieii cu scderea caapaciti de reparare a ADN; o alt


explicaie, mai puin probabil este aceea a leziunilor celulare produse de
leziuni endogene de substanele oxidante acumulate n timp n organism
ca urmare a proceselor metabolice. i capacitatea de reparare a acestor
leziuni ce scade cu vrsta. Leziunile oxidative ale ADN pot surveni n
cursul metabolismului proteinelor, lipidelor i altor macromolecule.
Produse oxidative care pot apare n cursul proceselor metabolice normale
includ radicali oxidativi ( RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen
peroxid (H2O2) i radicalii hidroxil (OH). Aceti radicali produi i de
radiaiile ionizante sunt capabili s determine leziuni ale ADN i s
produc mutageneza. Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicai n
lezarea ADN dar semiviaa acestoa este scurt. Atomul de oxigen singur
( O2-) care este produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de
ardere respiratorie din neutrofile pot juca un rol mutagenic i prezint o
semivia mai lung dect radicalii hidroxil. Oxidanii endogeni pot
determina lipidele i proteinele.Restricia caloric sau proteic din diet
poate ncetini leziunile oxidative ale ADN i scade rata formrii
neoplasmelor la la roztoare. Rezultate similare sunt obinute prin
suplimentarea dietei cu antioxidani precum: tocoferol ( vitamina E),
ascorbat ( vitamina C) i carotenoizi precum -caroten conducnd la
ipoteza sugerat de studiile epidemiologice umane confornm crora un
anumit tip de diet ar putea scdea riscul de cancere umane. Trebuie
reaminintit c o surs exogen de oxidani exogeni este reprezentat de
de oxizii de nitrogen din fumul de igar.
Celulele prezint, de asemenea, mecanisme multiple de a se proteja de
leziunile oxidative incluznd superoxid dismutaza, catalaza, glutation
peroxidaza i gluation S transferaza ( GST). Totui, unele leziuni
oxidative i defecte ale mecanismelor de reparare pot persista i crete
odat cu creterea vrstei. S-a apreciat c genomul uman sufer circa
10.000 leziuni oxidativeale ADN pe zi.
Unele condiii patofiziologice pot crete riscul pot crete riscul de
dezvoltare a cancerului. Inflamaia cronic, n particular asociaz riscul
de cancer n mai multe organe ( ex. cancer de colon, stomac). Mai muli
factori sunt implicai precu creterea produciei de radicali oxigen
reactivi (ROR)cu rol mutagen de ctre celulele inflamatorii, ca i sinteza
de proteaze, citokine i factori decretere de ctre variate tipuri de celule
tisulare car favorizeaz creterea idiseminarea tumorilor. Astfel,
procesel e de reparare i regenerare tisular sunt asociate cu un risc de

45
46

cancer ( paricular este exemplificativ procesul de remodelare din ciroza


hepatic sau din rinichiul chistic).

Concluzii
Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de
mediu concretizai n aa-numitul stil de via sunt
responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor
umane. De aici, concluzia c aceeai proporie de cancere
ar putea fi prevenite.
Att factorii exogeni ct i endogeni pot fi responsabili de
dezvoltarea cancerelor umane. n cazul a numeroase
cancere, aceste dou categorii de factori interacioneaz,
att de strns nct contribuia fiecruia este dificil de
individualizat. n unele cazuri, implicarea anumitor
carcinogeni determin determin mutaii caracteristice. n
alte cazuri, absena acestor markeri genetici i dovezile
epidemiologice conduc ctre preponderena proceselor
endogene.
Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerlor
determinnd circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul
alimentaiei n riscul de cancer este substanial.
Infeciile sunt componenete importante ale riscului de
cancer ( 10-15%) i agenii etiologici majori pentru
diferite organe precum virusurile ( hepatitice B i C
( carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma
( cancerul de col uterin i unele cancere orale), virusul
Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii
(Helicobacter pylori (gastric) i unii parazii
( Schistostoma hematobium-vezica urinar), Clonarchis
sinensis ( choloangiocarcinomul).
Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi
evitat n totalitate (de altfel este responsabil numai de
2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui
(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se
presupune c s-ar putea descrete mortalitatea prin cancere
cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie individuale.

46
47

CARCINOGENEZA

Carcinogeneza este definit ca procesul stadial prin care o celul


normal dobndete proprieti care permit dezvoltarea fenotipui
malign (proliferarea necontrolat, invazia local i metastazarea)
sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule
normale, adesea o celul clonogenic (celula stem),n cancer.
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin
la animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a
neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele
care nu sunt expuse la aceti carcinogeni. Studiile epidemiologice au
dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor ageni
carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msur mai
mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.

Principiile carcinogenezei
- carcinogeneza este un proces multistadial n care, n fiecare etap
au loc numeroase evenimente genetice.
- exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de
carcinogeni.
- expunerea la carcinogeni este difuz afectnd suprafee mari
(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogenez n sedii multile
avnd ca rezultat apariia unor cancere multiple sau teoria
carcinogenezei n cmp ( descris iniial n 1950 n cancerele sferei
ORL) .

Carcinogeneza fizic
Carcinogeneza fizic este implicat n etiologia a 5% din cancerele
umane.Rolul radiaiilor n producerea cancerlor este unul bine cunoscut.
Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului
nconjurtor. Radiaia este energie. Sunt dou forme de energie: energia
prin unde sau ca facicule de particule. Dup natura lor, radiaiile
ionizante se clasific n:
Radiaii electromagnetice: radiaiile X i (cu caracteristicile
enunate anterior);

47
48

Radiaiile corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa i


beta. Radiaiile sunt electroni cu vitez mare de deplasare comparabil
cu a radiaiilor electromagnetice;
Radiaiile corpusculare neutre electric (cu mas de repaus i
sarcin electric nul) sunt reprezentate de neutroni. Prin interaciunea cu
nucleii atomilor crora le cedeaz energia, produc protoni de recul,
particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.
Absoria radaiilor ionizante n materie se face prin intermediul
electronilor pui n micare de fotonii faciculului incident prin trei
mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton i generarea de perechi.
Electronii rezultai prin oricare din aceste mecanisme pot provoca
leziuni ale ADN printr-o interaciune direct i una indirect prin
intermediul radicalilor OH rezultai prin hidroliza apei cu prodcia
abereant de ardicali de 02 care lezeaz ADN. Leziunile ADN sunt
rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB)
cnd intereseaz o singur caten sau duble cnd sunt ntrerupte ambele
catene (DSB: double strand brbreak). Rupturile situate fa n fa sau
cele separate de numai cteva baze perechi nu sunt reparabile i DSB
devin cauza principal a efectelor biologice ale radiaiilor. Leziunile
directe ale ADN induse de radiaiile ionizante sunt: deleia primar,
translocaia, inversia sevenelor de ADN, rupturi cromozomiale cu
defecte de reparare, translocaii sau amplificarea secvenelor de ADN
( mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaii pot afecta fie
gene de control a sintezei ADN sau de reparare a ADN, inducerea
instabilitii genice. Pentru radiaiile ionizante, leziunea critic conduce
probabil la instabilitatea ADN iar aceasta, la rndul su la creterea
probabilitii erorilor n replicarea ADN n cursul ciclurilor subsevvente.
Aceasta are ca finalitate modificri n expresia oncogenelor sau activarea
genelor supresoare tumoral
Radiaiile ultraviolete (RUV)
Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate
radiaiilor ultraviolete (RUV). Pe plan mondial, tumorile cutanate
constituie una dintre cele mai frecvente localizri, n special n regiunile
geografice cu cantiti crescute de RUV. La gruprile etnice cu
pigmentare cutanat melanic crescut, incidena cancerului cutanat este
redus datorit efectului protector al melaninei fa de RUV. UV solare
reprezint un factor de mediu potent care determin leziuni ale ADN-ului,
inducnd cancere de piele.

48
49

Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate


ntre expunerea la RUV (n special RUV-B) i incidena crescut a
epitelioamelor cutanate, n special a carcinoamelor bazocelulare
(inciden de 5-6 ori mai crescut comparativ cu tipurile scuamocelulare).
Importana RUV n etiologia cancerelor de piele la om a fost
recunoscut nc din secolul al XIX-lea cnd experimentele pe obolani
i oareci au indicat faptul c RUV sunt prezente i n radiaiile solare i
sunt responsabile de cancerogenez. Studiile pe animale au indicat c
RUV (280-520nm) sunt responsabile de inducia cancerelor de piele
atunci cnd sunt administrate timp ndelungat.
Radiaiile UV nu prezint energie suficient pentru a produce ionizarea
esuturilor. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin
dimerizarea pirimidinelor care determin mutaii la nivelul genei
supresoare p53 i un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor
Langerhans din stratul dermic pofund care joac rol d celule
prezentatoare de antigen ( APC).
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de und a RUV ( risc maxim ntre
190-320nm), durata i intensitatea expunerii i de anumii factori genetici: grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanat care filtreaz radiaiile).
Radiaiile ultraviolete induc mutaii caracteristice proceselor de
fotoreacie, sub forma dimerizrii pirimidinellor de tipul CC-TT, la care
se asociaz importante mecanisme de supresie imun. Inducia tumoral
crete odat o doza administrat n manier doz-lungime de und
dependent imilar cu situaia din arsurile solare i porin inducerea
dimerilor de pirimidin n ADN.Carcinogeneza indus de radiaiile UV
necesit spre deosebire de cea indus de radiaii ionizante, expunri
multiple. Numeroase tumori cutanate conin mutaii la nivelul genei p53
care are ca i consecin deficitul de reparare a dimerilor-perechi de
pirimidin.
Radiaiile infraroii
Radiaiile infraroii au fost incriminate n apariia cancerelor
cutanate prin hipertermie cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n
zona de eritem produs prin aplicarea unui vas cu crbuni pentru
nclzirea corpului.

49
50

Cmpurile magnetice i electrice


Cmpurile electromagnetice de joas frecven au fost implicate
n riscul de leucemii la cei expui profesional.
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane rezult ca urmare a activrii unor oncogene sau
prin deleia unor gene supresoare de tumori. Oncogenele pot fi activate
prin mutaii punctiforme, translocaii cromozomice sau prin amplificare
genic.
Radiaiile sunt cunoscute ca fiind foarte eficace n determinarea
deleiilor i translocaiilor cromozomice i mai puin a mutaiilor
punctiforme. Aceste mecanisme, dei seductoare ca posibilitate de
explicare a cancerelor induse de radiaii, nu au fost demonstrate n
malignitile umane induse de acestea.
Printre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogene a
radiaiilor se numr i mecanismul eficient al reparrii leziunilor ADN-
ului. Cel mai bine cunoscut mecanism este reprezentat de mecanismul de
excizie a nucleotidelor lezate. Acesta este un fenomen de tiere i lipire
prin care bazele i nucleotidele lezate sunt nlturate.

Expunerea la fibre minerale- rolul asbestului


Cea mai frecvent form de cancer asociat cu expunerea la azbest este
mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de
asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale
fiecare cu structur unic i compoziie chimic diferit. Fiecare grup
difer prin reactivitatea chimic.n compoziia azbestului sunt dou
subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate,
lungi) i subgrupul amfiboli (fibre scurte, drepte cu aspect de baghet) ce
includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit i atinolit. Fibrele de azbest
sunt ubicvitare n anumite arii geografice i devin problematice pentru
sntatea uman atunci cnd sunt inhalate. Nu este foarte clar prin ce
mecanism ajung pe suprafaa pleurei i iniiaz carcinogeneza. Fibele de
azbest sunt citotoxice i genotoxice. Aceste pot induce leziuni ale ADN,
inclusiv mutaii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaks-
DSB) Sunt dovezi c fibele de azbest perturb mitoza i segregarea
cromozomilor care determin aneuploidie. Majoritatea acestor efecte

50
51

sunt datorate prceselor oxidoreductive care elibereaz radicalii oxigen


reactivi. Suportul acestor modificri este datorat ionilor de fier prezent n
structura chimic a fibrelor de azbest. Pe lng efectul direct a radicalilor
de oxigehn reactivi, exist un efect indirect ca rezultat a fagcitozei
fibrelor de azbest i inducerea unui rspuns inflamator ca rezultat a
eliberrii de citokinel. Acest rspuns inflamator poate facilita creterea,
selecia clonal i expansiunea celulelor iniiate. Pierederea unei copii a
cromozomului 22 este una din cele mai frecvente alterri cromozomiale
n mezoteliomul malign. Au fost de asemenea cmunicate alte modificri
cromiomiale incluznd deleii ale cromozomilor 1p, 3p,6q,9q,13q, 15 i
22q.
Analiza tumorilor induse de azbest determin rezultate comune. Prima,
este deleia unei gene numite CDKN2A, localizat pe cromozomul 9p. A
doua mutaie important afecteaz gena NF2 (gena neurofibromatozei
tip 2, localizat pe cromozomul 22p) mutaii care sunt adesea asociate cu
pierderea alelei genei NF2 normale ca rezultat a unei singure copii a
cromozomuli 22.

Carcinogeneza viral
Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din cazurile
nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de 8% n rile
dezvoltate.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii:
virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial
oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de
virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele
umane.
Virusuri ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic.
Rezultatul integrrii genomului viral n cel al gazdei este declanarea
proliferrii celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fr
existena unor corespondente celulare. Acestea vor determina transcripia
unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei (antigenul T al
virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

51
52

A. Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes
virusurilor numit gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar,
cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) coninnd mai mult de 100 de gene.
Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D.
Burkitt n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul
nazo-faringian. Infecia cu EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga
lume, peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei
adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n
rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o stare de
imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia
tumoral. Exist i o alterare cromozomic constant care implic genele
imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la
nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe
cromozomul 8. Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV
i inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boal Hodgkin la
indivizii imunodeprimai, dei rolul EBV rmne s fie precizat.
Infecia latent a EBV determin imortalizarea limfocitelor B care pierd
capacitatea difereniere terminal. n perioada infeciei latente EBV
exprim gene: ase proteine localizate n nucleu ( EBNA) care contribuie
la dereglarea creterii celulare i oncogenez.

B. Virusul hepatitic B (VHB)


Virusul hepatitei B ( HBV) i virusul hepatitei C infecteaz peste 300
de milioane de persoane i 170 de milioane, respectiv, pretudindeni n
lume, mai ales n Asia i Africa. Dovezile epidemiologice susin cu
trie o legtur ntre infecia cu HBV i carcinomul hepatocelular.
Dovezile privind rolul etiologic a HBV n inducerea
hepatocarcinomului sunt:
Genomul HBV poate fi identificat n majoritatea cancerelor hepatice la
pacienii din zonele geografice endemice. Rata de purttor a HBV (HBs
Ag) se suprapune pe incidena geografic a carcinomului hepatocelular.
n ariile geografice unde infecia cu HBV este endemic (precum Taiwan,
Senegal, Africa de Sud, Honk Kong, China i Filipine) incidena

52
53

hepatocarcinomului este crescut fa de rile unde infecia cu HBV este


mai puin frecvent. Carcinomul hepatocelular survine obinuit dup
decade de la infecia cronic hepatic cu HBV care induce leziuni
hepatice urmate de regenerare.
Infecia cronic cu HBV i ciroza sunt condiii care conduc la
dezvoltarea hepatocarcinomului. Mecanismul carcinogenezei prin HBV
este direct i indirect.
Mecanismul direct este n relaie cu integrarea genomulu HBV n
ADN celular i potenialul funciilor oncogenice exprimate de unele gene
virale. Efectul direct relevant este n relaie cu expresia genei HBV
numit gena X. Aceast gen codific o protein mic cu rol reglator
implicat n transduceea semnalului i activarea transcripiei.Gena X
poate activa transcripional un spectru larg de gene incluznd factorul de
cretere epidermal i protooncogenele celulare c-myc, c-fos i c-jun.
Proteina X HBVse leag de gena supresoare p53 i inhibnd transcripia
p53 i apoptoza; de asemenea se leag de componentele complexului de
reparare ADN. Mecanismul indirect este n relaie cu imunopatogeneza
infecei cronice HBV. n cursul procesului inflamaiei coexistente i
regenerarea hepatocitelor genereaz prezenei inflamaei favoriznd
acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la transformarea
hepatcitelor.
C. Papiloma virusurile umane
Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate
dintre care tipurile HPV 16, 18,31,33,42 i 45 sunt asociate cu
neeoplaziaintraepitelial (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv.
Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de risc
crescut( alfa-5,6,7,9,11) mucosotropic genus alfa. Tipurile implicate
cel mai frecvent n cancerele de col ( HPV-16,18,31,33,35,45,52,58)
i patru tipuri mai puin constante ( HPV-39,51,56,59) sunt clasificate
a aparine grupei 1 de carcinogenez; riscul cel mai crescut de
malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16.
Dovezile pentru aceast asociere rezid din urmtoarele
argumente:
ADN-ul viral al HPV este evideniat n 90% din cancerele
cervicale;

53
54

n majoritatea cazurilor un fragment de ADN viral este integrat n


genomul gazdei.
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului
scuamos, iar diferitele tipuri de HPV au specificitate pentru diferite
situsuri anatomice. Aceast capacitate a HPV de a prolifera ntr-un situs
anatomic particular poate reflecta o interaciune specific ntre factorii
genetici reglatori i cei virali implicai n transcripie.
Majoritatea infeciilor HPV rmn asimptomatice i sunt
eliminate din tractusul genital n interval de 1-2 ani. Persistena
virusurilor n keratinocite este necesar pentru transformarea malign.
Teste actuale de evideniere a HPV au demonstrat asocierea cancerului
de col uterin n peste 95% din cazuri, dintre care infecia HPV 16 i 18
reprezint aproximaiv 68% din cancerele epidermoide de col uterin i
83% din adenocarcinoame. Toate tipurile histologice sunt asociate cu
infecia cu HPV. Infecia cu subtipuri multiple de HPV nu confer riscuri
suplimentare. Totui, infecia HPV persistent i ncrctura viral
crescut crete riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.
Genomul HPV poate fi mprit n dou regiuni distincte:
- o regiune iniial de unde ncepe transcripia E ( early), care codific
proteinele virale necesare replicrii ADN, reglrii transcripiei i
transformrii celulare i conine 7 gene numerotate de la E1 la E7.
- o regiune tardiv a replicrii L(late) cu dou gene L1 i L2.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau UCR ( Upstrem
Regulatory Region) care conine originea replicrii ADN i
importante elemente reglatoare ale transcripei.
Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 i E7.
Regiunea early, E1-E7 codific proteina viral, implicate n
replicarea ADN-ului viral, reglarea transcripiei i transformarea
celular.
O regiune tardiv late, L1 i L2 care codific proteinele
capsidei virale.
Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat
capacitatea transformant a dou gene: E6 i E7. Astfel:
E5 pare s acioneze n cooperare cu factorul derivat din plachete
( PDGF) . Gena HPV, E5 este incorporat n genomul celular i

54
55

este postulat a scdea necesarul de factori de cretere a


keratinocitelor infectate.
Genele E6 i E7 joac un rol n imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combin cu protein-ligaz celular,
ubicviina E6AP i complexul rezultat E6/E6AP care
acioneaz ca o ubicvitin-ligaz specific pentru care
mediaz degradarea genei supresoare p53. Semiviaa
biologic a proteinei p53 este redus de la cteva ore la 20
de minute in vitro celulele imortalizate de E6.
- Proteina E7 acioneaz prin intermmediul genei
supresoare Rb. n starea normal, forma hipofosforilat a
Rb, care este forma activ previne intrarea celulei n faza
S a ciclului celular. Proteina E7 se leag de forma
hipofosforilat ( activ) i o inactiveaz, permind
intrarea celulei n faza S i oncogeneza.

Tabel 2. Ageni biologici evaluai de International Agency for Reserch on Cancer


( IARC) Working Group- raport special februarie 2009.

Agent Cancere cu dovezi Alte cancere cu Mecanisme-


suficiente dovezi incerte evenimente
implicate
stabilite
Virus Esptein Barr Carcinom nazo Carcinom gastric, Proliferare
(EBV) faringian, limfom carcinom limfom- celular, inhibiia
Burkitt, limfom non- like apoptozei,
hodgkin, limfom instabilitate
hodgkin limfom nazal genomic,
cu celule T,NK migrare celular
Virusul hepatitei B Carcinom Coloangicarcinom, Inflamaie, ciroz
( HBV) hepatocelular limfom non-hodgkin hepatic, hepatit
cronic
Virus hepatitei C Carcinom colangiocarcinom Inflamaie, ciroz
( HCV) hepatocelular, limfom hepatic, fibroz
non-hodgkin hepatic
Virusul herpetic al Sarcom Kaposi, Boala Castelman Proliferare
sarcomului Kaposi limfom primar multicentric celular, inhibiia
(KSHV) apoptozei,
instabilitate

55
56

genic, migraie
celular
Virusul Sarcoul Kaposi, Cancer de vulv, Imunosupresie
imunodeficienei limfom non-hodkin, vagin, (aciune
umane tip-1 limfom Hodgkin, penis,,cancere indirect)
( HIV-1) cancer cervical, anus, cutanate non
conjunctiv melanice, carcinom
hepatocelular
Virusul uman Carcinom de col Cancer de laringe Imortalizare,
papilloma tip 16 uterin, vulv, instabilitate
( HPV-16)+ vagin,penis, anus, genomic,
cavitate oral inhibiia
rspunsului la
lezarea
ADN,activitate
antiapoptotic
Virusul uman Leucemia i limfoame Imortalizarea i
limfotropic pentru cu celule T transformarea
celulele T (HTLV- celulelor T
1)
Helicobacter Carcinom gastric non- Inflamaia, stres
pilori cardial, limfomul oxidativ, tourn
gastric cu celule B de over celular
joas malignitate accelerat i
asociat esutului expresie genic,
limfoid a mucoaselor metilare, mutaii
( MALT)
Clonarchis Coloangiocarcinomul
sinensis
Opisthorhis Colangiocarcinom Inflamaia, stres
viverini oxidativ,
proliferare
celular
Schistostoma Cancer de vezic Inflamaie, stres
haemtobium urinar oxidativ

Virusuri ARN (retrovirusuri umane)


Aceste virusuri alctuiesc un grup vast care are drept
caracteristic activarea reverstranscriptazei, enzim implicat n
transcrierea copiei lanului ARN monocatenar viral ntr-un provirus ADN

56
57

ce se integreaz apoi n genomul celulei infectate. Mecanismele


cancerogenezei virale au fost elucidate iniial dup studiul
retrovirusurilor. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 i 2),
Lentivirusurile i Spumavirusurile.
Virusul este format dintr-o caten ARN care se replic prin
generarea unui provirus ADN sub aciunea enzimei virale, transcriptaza
invers. Genomul proviral este apoi integrat n ADN cromozomial al
celulei gazd i va persista pe toat durata vieii. Modul de aciune este
genetic, prin integrare n genomul celulei. Replicarea retrovirusurilor se
face prin reverstranscriptaz (ADN polimeraza) dependent de ARN care
va transcrie informaia viral sub form de ADN. Ulterior genomul viral
se integreaz n cel al gazdei, n mod semirandomizat, persistnd sub
form de provirus. Retrovirusurile nu determin de regul uciderea
gazdei (HIV este o excepie) i numai rareori o transform tumoral.
Mecanismele posibile de oncogenez sunt:
a) direct, n cazul virusurilor acut transformante, clasa I (sarcom
Rous), care posed oncogene (v-onc) i care produc rapid cancerizarea.
Aciunea direct a retrovirusurilor se bazeaz pe mecanismul de transfer
(transducie) a oncogenelor virale ce determin dobndirea fenotipului
malign de ctre celula infectat. De regul, oncogena nlocuiete una sau
mai multe gene virale eseniale, astfel c aceste virusuri au o replicare
deficitar. Pentru replicare ele necesit infectare simultan cu un virus
helper, cu replicare competent, care s suplineasc funcia lips.
b) indirect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV,
HTLV) cu perioada de laten mare, de ani, cnd virusul se inser
aproape de o oncogen celular pe care o activeaz. Mecanismul activrii
indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza
inserional (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transform
celulele din culturi de esuturi. Mutageneza inserional acioneaz prin
promovarea i facilitarea inseriei, cedeaz factori ce stimuleaz LTR
(Long Terminal Repeats) viral, care promoveaz transcrierea genei C-onc
i deci, expresia direct a genei de 15-100 ori mai mare dect nivelul
normal.
c) transactivarea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l
(infecie frecvent n sudul Japoniei); celulele T poart markerul CD4.
Activarea transcripiei virale este realizat de proteina Tax care,
concomitent interfereaz transcripia unor factori celulari Tax, determin

57
58

supresia genei IL-2 i a receptorilor pentru IL-2, ducnd la o stimulare


autocrin, necontrolat a celulei.
La om, singurele retrovirusuri cunoscute cu aciune cert
carcinogen sunt:
Virusul leucemiei umane cu celule T tip 1 (HTLV-1). Acest virus
a fost identificat n limfocitele T stimulate cu interleukin-2 (IL-2) i la
pacienii cu leucemii i limfoame T ale adultului. Aceste afeciuni au
constituit prima dovad c un retrovirus poate determina o neoplazie la
oameni. Virusul se transmite pe linie vertical i orizontal prin alptare,
transfuzii de snge i contact sexual. Leucemia cu celule T a adultului
este endemic n insulele Fuji i Caraibe unde infecia intereseaz 5-10%
din populaie. Leucemia acut cu celule T survine la 20-30 de ani de la
infecia primar, perioada de laten fiind de 10-40 de ani. Numai 25-
30% din indivizii infectai cu HTLV-1 fac leucemie acut. O relaie
cauzal ntre HTLV-1 i leucemia cu celule T a adultului (ATL) a fost
evideniat iniial prin studiile epidemiologice ce au demonstrat
concentrri n anumite zone geografice, fapt ce a presupus i intervenia
unui agent infecios.
HTLV tip 2 (1982). Cele dou tipuri de genom viral codific o
protein viral core similar, numit p24 i prezint un mecanism
comun de activare genic indicnd apartenena la aceeai familie. Virusul
leucemiei umane cu celule T tip 2 (HTLV-2) infecteaz la om limfocitele
T i B. Este un agent presupus a fi implicat n etiologia leucemiilor cu
celule proase (hairy cell leukemia) cu linie celular T. Prezint analogie
structural cu HTLV-1 n proporie de 60% i manifest preferin pentru
celulele T CD8+.
n concluzie, este nc dificil a afirma cu certitudine c infecia cu
virusuri ARN este clar asociat cu anumite tipuri de cancere. Cu toate
acestea, chiar i n acele cazuri n care infecia viral pare s fie un factor
predispozant, prin ea nsi aceasta este insuficient pentru a determina
cancerul. n orice caz, exist i ali factori ce contribuie la apariia
cancerului, care includ stimularea mitogenic specific a celulelor,
supresia rspunsului imun i posibil i factori genetici. Este clar c o
asociere ntre o infecie cu anumite virusuri oncogene, stimularea
mitogenic cronic i o stare concomitent de deficit imun determin o
probabilitate crescut de apariie a cancerelor la om.
Trebuie remarcat c HIV care determin SIDA este, de asemenea,
un retrovirus lent (lentivirus) ce infecteaz limfocitele T, prezentnd

58
59

similitudini structurale cu HTLV. Virusul HIV infecteaz limfocitele


CD4+ i determin boala prin efectele imunosupresive. Pacienii cu
SIDA au risc crescut de a dezvolta sarcom Kaposi i limfoame
nonhodgkin. Aceste cancere survin ca urmare a efectelor supresive ale
bolii SIDA i nu ca urmare a aciunii directe a virusului transformant,
dei pot fi observate i unele efecte directe de tranformare celular.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea oncogen a acestora este dat de
posibilitatea integrrii n genomul celular a materialului genetic viral.
Cancerele umane nu sunt n general carcinogen-eficiente. Numeroase
celule sunt infectate dar puine vor dezvolta cancere

Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular
i induc mutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a
descoperit faptul c organismul expus la factori chimici compleci poate
dezvolta cancer, doar dup 75 de ani au fost obinute modele animale
pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce a permis asocierea
unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill care n
1761 a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau
excesiv tutunul i dezvoltarea polipilor nazali. n 1779, Percivall Pott
comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n
copilrie au fost coari. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n
Germania i Bell n Scoia au observat cancere de piele la muncitorii a
cror tegumente au venit n contact cu taninul sau cu uleiul de parafin
(ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn a raportat
dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria
coloranilor din Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus
cancere de piele la iepuri prin aplicarea repetat pe pielea urechii acestora
a gudronului. Aceast observaie i altele similare au dus la cutarea
agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate
hidrocarburile policiclice aromate (HAP).
Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate
de structuri chimice fr similitudini aparente.

59
60

Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere


metabolizarea de ctre organism pentru ca ulterior aceti metabolii
chimici activi s reacioneze cu ADN-ul, ARN-ul i proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substane chimice
nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii
chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fi eliminate direct de ctre
rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care
comport n general dou etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite
reacii de faz unu care constau n oxidarea substanelor chimice,
fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului
citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natere produi activi
intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cu
ADN-ul celular. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime
de monooxigenaz care cuprinde 200 de gene a cror activitate principal
este participarea la activarea substanelor procarcinogeene ( ex. din fumul
de igar). Aceste enzime sunt grupate n 17 familii cu numeroase
subgrupe identificate pe baza secvenei de aminoacizi omologi
umanizai; familiile CYP1, CYP2 i CYP3 sunt implicate n vasta
majoitate a recailor de metabolizare a xenobioicelor dintre care
isoformele CYP3A4 i CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5%
din metabolismul uman al substanelor. Formele isoforme ale P-450
prezint profile caracteristice de inducie dar i de inhibiie. Aceste
enzime sunt implicate i n sinteza endogen i dei sut implicate n
mecanismele protectoare ale xenoboticelor ca reacii de detoxifiere,
totui sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la
specii intens elecronofile. Sunt circa 57 de gene ae genomului uman care
codific enzimele oxidazelor ( familia CYP), mai frecvent implicate n
activarea carcinogenic sunt CYP1A1, 1A2, 1B1,2A6 i 3A4.
O mare varietate de carcinogeni chimici precum: aminele aromatice
heterociclice, amianzo coloranii, PAH, N-nitrozamine i oleofinele
halogenate sunt activate de una din aeste enzime ale familei CYP.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc
transformarea substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat
sau conjugarea cu acid mercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid
eliminai. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice.
Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflect att nivelul

60
61

acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii chimici.


La om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor
enzime, ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului care se
manifest prin faptul c numai o anumit proporie a indivizilor expui la
agresiunea xenobiotic vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea
individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele
particulariti metabolice. Exemplu este relaia dintre degradarea
debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat n anii 1960 n SUA)
i riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lent a
debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P-
450) prezint o probabilitate de 6 ori mai redus fa de cei cu metabo-
lizare rapid. Un aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i
colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o
metabolizare rapid a arilaminei.

Fumatul de igarete reprezint un model de carcinogenez


clinic
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea
deceselor prin cancer fumatului i n principal fumatului de igarete.
Acesta se coreleaz n special cu neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu
alte tipuri de cancer precum cel al cavitii bucale, faringelui, vezicii
urinare, laringelui, esofagului.
Mai mult de 3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de
igarete dintre care cel puin 60 sunt cunoscute ca i carcinogene pe
animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociai cu
dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Cele mai cunoscute dintre
aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice i
nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1
butanon, ambele conducnd la mutaii genetice prin formarea de legturi
(adducts).cu ADN. Sunt dou grupe de enzime sunt implicate n formarea
de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor
( ciclooxigenaze), P450 codificat de familia genelor CYP; i glutation S
transferaze (GST).
Carcinogenii sunt activai de enzimele P-450 i sunt fie sintetizai, fie se
leag de ADN conducnd la formarea de adduct cu ADN. Spre deosebire
de acetia, GST detoxific carcinogenii intermediari care protejeaz
mpotriva formrii de adducts. n majoritatea cazurilor adducts sunt
reprai sunt reparai dar uneori cnd mutaiile ADN sunt severe, conduc

61
62

la declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaiile
critice la nivelul p53 sau RAS, care conduc la iniiere sau progresie a
bolii neoplazice. Fumul de igar induce leziuni oxidative ale ADN. 8-
oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) i, astfel polimorfismul la
nivelul OGG1 va determina reducerea activitii enzimatice a OGG1 care
estre asociat cu creterea riscului de cancer pulmonar. Dei este acceptat
c fumul de igar determin cancerul pulmonar nu toi fumtoii dezvolt
cancer pulmonar. Studiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii
prezint un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar fa de
nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori vor dezvolta cancer
bronho-pulmonar n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au
sugerat c factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Relaia dintre
variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor
fumului de igar i cile de reparare, incluznd P450 i familia genelor
GST i OGG1, i riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii
nu sunt concludente. Activitatea redus a OGG1 se coreleaz cu riscul
crescut de cancer pulmonar sugerndu-se c acele persoane cu activitate
redus a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat.
Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane
numite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azot
mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se i capabile s
reacioneze covalent cu ADN-ul fr a necesita metabolizare celular.
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de
caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat
n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN.
Un alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei,
care determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor
reflect specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate
prezenta mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori
specifice.
Carcinogeneza chimic - proces multistadial
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel
fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice conducnd la
transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign. Acest
proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar

62
63

mprite n: iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i


progresia tumoral.
n urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i
utiliznd i alte modele, s-a ajuns la concluzia c intervalul de timp dintre
administrarea carcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n cel
puin trei etape distincte:
Iniierea este primul stadiu, care rezult din administrarea direct
a carcinogenului chimic. Iniierea este procesul rapid ireversibil prin
care se produc modificri discrete dar permanente ale ADNului
celular sau alterarea ireversibil a structurii genetice a unei celule,
rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign. Dat fiind
abundena agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici,
fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice) apariia uneia sau
mai multor celule iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile
cu rat crescut de proliferare, fiind necesar cel puin o mitoz pentru
fixarea unei leziuni. Cel puin trei funcii celulare sunt importante n
iniiere:
metabolizarea carcinogenului,
repararea ADN-ului i
proliferarea celular.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activai sau inactivai,
repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o baz alterat n genom
iar proliferarea celular este necesar pentu fixarea leziunii. Iniierea
este un proces ireversibil dar nu toate celulele iniiate vor evolua spre
formarea unei neoplazii, deoarece multe vor muri prin apoptoz. O celul
iniiat NU este o celul tumoral deoarece nu a dobndit, nc,
autonomie n ceea ce privete creterea. Alterarea ADN-ului poate
rmne n stare dormant toat viaa, dac nu va fi promovat de
evenimentele ulterioare (fig. 4.1).
Promoia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoia este
procesul prin care celula iniiat dobndete capacitatea de diviziune
selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i
diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n care este
stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la
un agent iniiator. n general, promoia poate fi privit ca o expansiune
clonal a celulei iniiate, promovnd genele alterate, celula dobndind un

63
64

avantaj selectiv de cretere. Promorii celulari prezint urmtoarele


trsturi
Nu sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni
i mediaz efectele biologice fr activare metabolic
Determin reducerea perioadei de laten pentru formarea
tumoral dup expunererea la un iniiator tumoral.
Cresc numrul tumorilor formate
Determin geneza tumori n asociaie cu un iniiator a
crui aciune nu este suficient singur s induc
carcinogeneza.
n teoria carcinogenezei generale este implicat o a treia faz
numit generic progresie, n decursul creia celulele iniiate i
promovate achiziioneaz propritile malignitii ( invazivitatea local,
angiogeneza, metastazarea).
Progresia tumoral cuprinde expansiunea fenotipului malign i
tendina celulelor tumorale de a achiziiona caracteristici mai agresive.
n timpul progresiei, tumorile dobndesc abilitatea de a crete, de
a invada esuturile locale i de a metastaza. Accentuarea instabilitii
genice i alterarea cariotipului reprezint emblemele progresiei.
Fenomenul biologic al progresiei este n relaie cu apariia secvenial a
unor subpopulaii celulare care difer n funcie de mai multe atribute ale
fenotipului malign precum: invazivitatea, rata de cretere, capactatea de
metastazare, angiogenez, cariotip, responsivitatea hormonal i
susceptibilitata de rspuns la agenii antineoplazici. Acestea n ciuda
faptului c majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale n origine, dar
cu timpul devine evident clinic c devin extrem de heterogene.
Angiogeneza i modificrile stromei sunt de asemenea componente ale
progresiei tumorale. La nivel molecular, progresia i heterogenitatea
asociat este susceptibil s rezulte prin acumularea independent a unor
mutaii multiple care se acumuleaz independent n diferite celule, ceea
ce genereaz subclone cu diferite caracteristici. Totui, progresia
tumoral depinde de asemenea de micromediul tumoral i este foarte
mult influenat de modficri ale stromei incluznd angiogeneza care
moduleaz extensia proliferrii celulare, invazivitatea i potenialul
mtastatic.

64
65

Aceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate i n alte


esuturi dect pielea de oarece (ce a devenit un model al evoluiei
tumorale n trepte) precum: ficatul, colonul, vezica urinar i
pulmonul.(tabel 4 ).

INIIEREA PROMOIA PROGRESIA


Ireversibil, cu memorie Reversibil, non-aditiv Iniial reversibil i
influenat de factorii de
mediu, apoi ireversibil
Originea ntr-o celul stem Modificri morfologice
distincte
Diviziunea celular necesar pentru Dependent de administra-rea
fixarea leziunilor substanei promotor
Posibilitatea apariiei Dependent de factori
spontane exogeni sau endogeni promotori
Fr rspuns sau prag maxim Prag msurabil, dar efectul
depinde de doza agenilor
iniiatori i promotori
Manifestarea leziunilor depinde de Neoplasmul promovat este Tumori benigne sau maligne
condiiile ulterioare de promoie identificabil
Tabelul 4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a
determina tumori maligne dup administrare. Substanele care acioneaz
att ca iniiatori ct i ca promotori sunt numii carcinogeni complei.

Cancerul, boal cu mecanisme genetice i epigenetice


Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de
acumularea unui numr de alterri genetice. Procesul este numit
oncogenez. Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor ( modificarea n
secven codului ADN), deleii ( pierederea une seciuni a ADN),
amplificri (copii multiple ale aceleiai secvene de ADN), dar i
modificri epigenetice ( modificri n statusul de metilare a ADN,
rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Cteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale
cancerului descifrate pn n prezent merit reinute:

65
66

I. Leziunile genetice neletale reprezint nucleul carcinogenezei.


Leziunile genetice ( mutaii) pot fi dobndite dup expunerea aciunii
factorilor de mediu precum: substane chimice, radiaii sau virusuri, sau
sunt motenite pe linie germinal. Termenul mediu utilizat n context
semnific orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni
( genetici, hormonali, imuni) concretizai n produii metabolismului
celular. Nu toate mutaiil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane
i stocastice.
II. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure
celule precursoare care prezint leziuni genetice incurabile ( tumorile
sunt monoclonale.
Un neoplasm malign prezint mai multe atribute fenotipice precum:
creterea excesiv, invazia local, capacitatea de metastazare la distan.
Aceste caracteristici sunt dobndite n manier treptat, n procesul numit
progresia tumoral. La nivel molecular, progresia rezult din acumularea
leziunilor genetice care n unele circumstane sunt favorizate de defectele
n mecanismele de reparare ale ADN.
Studiul recent a celulelor stem (matc, su) au condus la contribuii
importante la nelegerea carcinogennezei. Celulele stem sunt
nedifereniate i prezint capacitatea de autorenoire producnd la
progenitori difereniai. Celulele stem normale pot reprezenta punctul de
plecare a procesului de carcinogeez pentru unele cancere atta timp ct
att celula canceroas ct i cea stem utilizeaz acelai progam molecular
de autorenoire. Celulele stem ar putea dirja procesul carcinogenezei. De
altefel, cancerul este mai susceptibil s se dezvolte n celulele cu
potenial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut., avnd o ans
mai crescut de acumulare a muaiilor; celulele stem normale continu s
prolifereze perioade lungi de timp. Concepele descrise pn acum
sugeraz c neoplsmul (cancerul) este o boal genetic la nivel celular.
Cancerul este o boal poligenic n care progresia tumoral este
rezultatul unor combinaii infinite i continuui de alterri genetice i
epigenetice ntr-o selecie darwinian care converg spre instalarea
fenotipului malign.
Concepia actual consider cancerogeneza ca un proces
multistadial ce ncepe odat cu intervenia unui anumit agent carcinogen
i include totalitatea transformrilor, de la apariia primelor celule
neoplazice, pn la moartea gazdei. Procesul transformrii maligne

66
67

parcurge mai multe etape, fiecare dominat de factori multipli, unii


genetici alii epigenetici.
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel
fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice ce conduc
la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul
malign.
Acest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce
pot fi arbitrar mprite n: iniierea tumoral, promoia tumoral,
conversia malign i progresia tumoral. Iniierea i progresia
spre malignitate este bazat pe acumularea defectelor sau
mutaiilor n anumite gene ce codific factorii de cretere
tumorali.
Cancerul este o boal a alterrii expresiei genice cu o arie
complex de evenimente epignetice, mutaii genice, rearanjri
cromozomiale i alterare a numrului de cromozomi.
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular.
Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n
decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici
ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme
epigeneice.
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de
acumularea unui numr de alterri genetice. Procesul este numit
oncogenez.
Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor ( modificarea n
secvena codului ADN), deleii ( pierederea une seciuni a ADN),
amplificri (copii multiple ale aceleiai secvene de ADN), dar i
modificri epigenetice ( modificri n statusul de metilare a ADN,
rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Repararea ADN i rspunsul celular la modificarea ADN datorat
surselor exogene sau endogene determin rata crescut de mutaii,
conducnd frecvent la producerea cancerului. Mutaiile motenite
ale ADN determin frecfvent susceptibilitatea la cancer.

67
68

LP 3. Invazia si metastazarea - semnificatie clinic, tipuri


de metastazare
Tematica:
semnificatia clinica si terapeutic a invaziei si metastazarii
etapele metastazarii
angiogeneza tumorala
tipuri de metastazare clinica

Metastazarea este procesul de rspndire (diseminare) a


celulelor maligne din tumora primar n alte compartimente (organe,
esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau esut cu care
acesta nu este n contact anatomic.
Semnificaie clinic
Metastazarea i invazia local reprezint trsturile biologice
eseniale ale fenotipului malign, responsabil pentru majoritatea
eecurilor terapeutice i a deceselor prin cancer. Aproximativ
30% din pacienii cu cancer prezint metastaze la momentul
diagnosticului.
Dintre pacienii oncologici fr metastaze aparente clinic, numai
50% pot fi vindecai prin tratamente loco-regionale (chirurgie i
radioterapie) iar, conform datelor actuale rezult c aproximativ
60% din bolnavi prezint micrometastaze n momentul
diagnosticului. Metastazarea devine o boal distinct, comun
majoritii cancerelor umane, responsabil pentru decesul a 90%
din pacienii cu cancer.
Metastazare reprezint procesul fundamental care difereniaz
tumorile benigne de cele maligne i principala problem
terapeutic, deoarece transform un cancer de organ ntr-o boal a
ntregului organism (sistemic); din acest motiv, terapia de succes
a unui cancer trebuie s includ i tratamente sistemice
( chimioterapia, terapii moleculare, hormonoterapia).

68
69

Metastazarea- proces biologic ineficient


Metastazarea este un proce multistadial, dinamic i complex constnd
dintr-o serie de procese biologice subtile interconectate, rezultate din
interaciunea ntre gazd i celulele tumorale. Fiecare pas n secvena
metastatic (cascada metastatic) este subiectul unor influene multiple,
n care, odat lanul ntrerupt, celula malign nu poate supravieui.
Teoretic, toate neoplasmele prezint capacitatea de a produce metastaze,
dar aceast trstur esenial a fenotipului malign prezint o variabilitate
considerabil.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puin eficient,
fapt demonstrat de observaiile clinice i experimentale. Studiul celulelor
tumorale murine cu anticorpi marcai a artat c mai puin de 0,1% din
totalitatea celulelor maligne intrate n circulaie supravieuiesc i devin
capabile s formeze tumori metastatice secundare. De asemenea, studiile
efectuate au indicat c, dei metastazele au o origine clonal (provin
dintr-o singur celul), nu toate celulele sunt capabile s parcurg toate
etapele necesare pentru a da natere tumorilor metastatice. Etapa
considerat a fi cea mai important pentru eficacitatea metastazrii este
supravieuirea celulelor tumorale n circulaia limfatic sau sanguin.
Relativ puine celule ajung la organul int dup ce au supravieuit
sechestrrii iniiale i distruciei circulatorii precum i altor interaciuni
potenial letale puse n aciune de organismul gazd.
Etapele metastazrii
Metastazarea implic patru etape implicate n cascada metastatic
derivate din observaiile clinice, anatomice i patologice:
1. Invazia i motilitatea; esuturile normale necesit ca celulele
componente s adere la membranele bazale i/sau la esuturile
vecine, s comunice unele cu altele pe calea unor semnale care
asigur meninerea homeostaziei. Celulele tumorale prezint
diminuarea adeziunii celulare, ceea ce le face mobile, o
proprietate fundamental a celulelor metastatice. Celulele
tumorale utilizeaz capacitile migratorii i invazive pentru a
acceda stroma extracelular i a intra n vasele de snge i
limfatice.
2. Intravazarea i supravieuirea n circulaie. Odat ce celulele
tumorale penetrea n vasele de snge i limfatice ( inravazare)

69
70

acestea trebuie s fac fa barierelor fizice i imune. Circulaia


celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali
care presupune ineraciunea cu elementele sancvine.
3. Blocarea (arestul) i extravazarea. Dup blocarea n sistemul
capilar al diferitelor organe la distan, celulele m,aligne trebuie
s extravazeze sau s prsasc circulaia. Aceasta presupune prin
mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar, mai ales prin
expresia unor propriri invazive pe cae celulele le dobndesc.
4. Creterea n organe la distan. Adaptarea cu succes la noul
micromediu de organ determin creterea celulelor maligne n
sediile metastatice.Capacitatea de a crete n organele la distan
prezint cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei
metastatice. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi
semnale determin ca evoluia s fie spre recive la distan sau
celule maligne s treac nstadiul de dorman. Clinic, numeroi
pacieni tratai prin excizia tumorii primare dar cu boal
micrometastatic la momentul diagnosticului vor prezenta o
perioad de laten lung nainte ca metastazele la distan s se
dezvolte (3).
Didactic, etapele cascadei metastatice sunt:
1. Proliferarea tumoral necontrolat;
2. Detaarea celulelor din tumora primar;
3. Invazia matricei extracelulare;
Ataarea (ancorarea);
Distrugerea proteolitic a MB;
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom.
4. Angiogeneza;
5. Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice (metastazare
limfatic i hematogen)- intravazarea;
6. Circulaia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la distan;
Metastazarea limfatic;
Metastazarea hematogen.
7. Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie;
8. Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie);
9. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare;
10. Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la tratament;
11. Generalizarea metastazelor

70
71

Invazia local

Conform ipotezei celor trei etape, secvena evenimentelor


biochimice din cursul invaziei tumorale n matricea extracelular este
urmtoarea:
A. Modificri de adeziune celular- detaarea ( loosing up)
celulelor tumorale din conglomeratul tumoral i ataarea (ancorarea) de
componentele matrici extracelulare;
B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitic a
MB;
C. Migrarea celulelor maligne n strom.
Angiogeneza este un proces secvenial, ce pornete de la celulele endoteliale
ale microcirculaiei. Pentru a genera noi vase (angiogenez) sunt necesare trei etape:
Distrugerea local a laminei bazale endoteliale;
Proliferarea celulelor endoteliale;
Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.
cascade.
Cascada angiogenezei
1. Celulele hipoxice sau euturile lezate produc i eleibereaz factori de
cretere angiogenetici ( proteine) care difuzeaz n esuturile de
vecintate.
2. Factorii de cretere angiogenetici ( ex VEGF) se leag de receptorii
endoteliali localizai pe celulele endoteliale sau de vasele de snge
preexistente n vecintate.
3. Odat ce factorii proangiogenetici se leag de receptorii lor, celulele
endoteliale devin activate. Semnalele sunt transmise de la suprafaa
celulei endoteliale la nucleu. Mainria celulei endoteliale ncepe s
sintetizeze noi molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolv mici orificii n membrana bazal a tuturor vaselor
de snge de vecintate.
5. Celulele endoteliale ncep s se divid ( prolifereaz) i migreaz prin
fantele create n mengrana bazal a vaselor existente spre esutul
tumoral ( tumora).
6. Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau
integrinele ( avb3, avb5) servesc ca i crampoane pe care se dezvolt
mugurii vasculari care sunt mpini nainte.
7. Alte enzime ( meraloproteinaze sau MMP) sunt produse local i
dizolv esuturile din faa mugurilor vasculari pe care acetia se
acomodeaz. Pe msur ce vasele se extind, esutul este remodelat n
jurul vaselor.
8. Celulele endoteliale sub form de muguri sunt remodelate pentru a
forma un tub vascular de snge.

71
72

9. Tubii vasculari individuali se conecteaz la ansele vasculare prin care


ncepe s circule sngele.
10. n final, vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de celulele
musculare specializate ( celule musculare netede, pericitele) care ofer
un suport structural. Curgerea sanguin prin vase ncepe (3).

Tipurile de metastazare

Metastazele prezint o tendin de afinitate tisular i de organ:


Distribuia de organ a metastazelor nu este ntmpltoare. Sunt necesare
modificri specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice.
1. Metastazele osoase sunt obinuite pentru cancerele: pulmonar,
mamar, renal, prostatic, reprezentnd 55% din total. Sunt dou tipuri de
metastaze osoase: osteoblastice i osteolitice. Leziunie osteoblastice sunt
observate n cancerele prostatice avansate; cele osteolitice sunt frecvente
n cancerele pulmonare i mielomul multiplu. Mecanismele patogenice
ale celor dou tipuri sunt diferite.
2. Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la
pacienii cu sarcoame, cancerele mamare, melanom, gastro-intestinal i
rinichi. care totalizeaz mai mult de 50%, urmate de melanom,
osteosarcom, corioepiteliom.
3. Metastazele hepatice sunt observate la pacienii cu cancere
mamare, bronho-pulmonare, colorectale, gastrice i pancreatice.
Particular, metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacienii cu
cancere colo-rectale, deoarece ficatul ofer primul pat capilar pentru
celulele metastatice. Sistemul circulator al ficatului, n particular
sinusoidele hepatice nu prezint o barier care slimiteze fluxul de
molecule fiind bine perfuzat i nalt permeabil, ceea ce permite
metastazarea i creterea celulelor maligne.Astfel, invazia tumoral i
supravieuirea sunt probabil determinanii-cheie ai colonizriimetastatice
n ficat. Sunt dou tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice
n care celulele maligne conserv stroma i, un al doilea tip, n care
metastazle mping parenchimul cu proliferarea celulelor
endoteliale( molecule importante: VEGF, COX-2, integrine i oncogena
Src).

72
73

4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacienii


cu cancere de sn, bronho-pulmonar microcelular i melanom; pot fi mai
des solitare.n general , pacienii cu metastaze cerebrale prezint un
prognostic extrem de nefavorabl.
5. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele
mai frecvente rmn: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.
6. Diseminarea n caviti i suprafee- nsmnarea caitilor i
suprafeelor organismului pot apare ori de cte ori celulele maligne
penetreaz ntr-o cmp natural deschis. Cea mai frecvent este
implicat cavitatea peritoneal ( ex . n cancerul de ovar) dar orice alt
cavitate natural ( pleural, pericardic, subarahnoidian i spaiul
articular) pot fi afectate. Acest tip de diseminare este caracteristic unor
carcinoamelor ovariene, cnd toate suprafeele peritoneale devin
acoperite de celulele maligne. Ceea ce este interesant, celulele tumorale
rmn limitate la suprafaa seroaselor fr a penetra n viscerele
abdominalle. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus
disemineaz pe suprafaa peritoneal cu aspectul unei mase neoplazice
numite pseudomixoma peritonei (4,14).

Alte localizri metastatice mai puin obinuite i mai puin


frecvente

1. Metastazele mediastinale se manifest sub forma sindromului de


compresiune a venei cave superioare, compresiune esofagian, pleurezii
i/sau pericardite. Cnd ganglionii mediastinali sunt blocai, tratamentul
local intrapleural este ineficace.
2. Metastaze intraoculare i orbitare. Metastazele coroidiene se
ntlnesc n cancerul mamar, pulmonar, melanom, cancerul tiroidian,
renal. Clinic debuteaz cu scotoame, uneori glaucom secundar.
Metastazele orbitare apar mai frecvent n leucemii, limfoame,
neuroblastoame, sarcom Ewing i se prezint sub form de exoftalmie
unilateral cu ptoz, diplopie, pierderea vederii.
3. Metastaze n glandele endocrine, cel mai frecvent n suprarenal
(27%), apoi ovar (11%), tiroid sub forma unui nodul solitar (1%), lobul
posterior al hipofizei (1,2%), n cancerul mamar, pulmonar, renal,
gastrointestinal, melanom, prostat.

73
74

4. Metastazele gastrointestinale apar mai rar (2%), n cancerul mamar,


pulmonar, ovarian, melanom sub form de metastaze submucoase
metacrone. Clinic realizeaz sindroame ocluzive prin stenoz localizat
sau ni malign.
5. Metastazele cutanate, subcutanate i musculare multiple sunt
asociate cu alte localizri metastatice. Pot apare la nivelul peretelui
toracic, abdominal posterior, scalp, membre. Apar (15-20%) n cursul
evoluiei cancerului mamar, pulmonar, colon, renal, col uterin, vezic,
ovar, esofag. O form particular este metastaza ombilical (Sister Mary
Joseph Nodule) n cancerul vezical, ovarian, pe calea uracei.
6. Metastaze ovariene. n 1/3 cazuri, metastazele ovariane se
evideniaz naintea tumorii primare ca n tumora Krukenberg (metastaze
ovariene de la un neoplasm gastrointestinal). Sunt cunoscute metastazele
ovariene n cancerul mamar.
7. Metastaze genito-urinare. La nivelul rinichiului exist 7,6%
metastaze evideniate necroptic, dup cancerul pulmonar, mamar, colon,
rinichi opus, tiroid, melanom, orofaringe, n special la nivelul cortexului
renal, clinic realiznd aspect de infarct i hematurie.
8. Metastaze cardiace. Apar la nivelul pericardului i miocardului (rar)
n melanoame, cancerul bronic, mamar, limfoame, leucemii, mai mult
prin extensie direct. Numai 10% au manifestri clinice sub form de
pancardit acut cu tamponad cardiac i mult mai rar pseudoangor,
tahiaritmii ectopice, bloc atrio-ventricular, insuficien cardiac
congestiv neexplicabil. Este necesar diferenierea de efectele cardiace
ale chimioterapiei i radioterapiei.
9 . Metastazele epidurale, intradurale, peridurale. Calea de extensie a
cancerelor toracice, abdominale i pelviene este reprezentat de sistemul
venos perivertebral, prin care se pot realiza metastaze epidurale cu
compresiune medular.
10. Extensia limfoamelor maligne se poate efectua de la ganglionii
mediastinali i preaortici spre spaiul epidural.
11. Invazia perineural este ntlnit n cancerul apexului pulmonar,
mamar, de prostat i vezic. Compresiunea medular este realizat cel
mai frecvent de metastazele vertebrale i epidurale n canalul medular; un
numr redus se datoreaz metastazelor intradurale arahnoidale de la
tumori cerebrale: meduloblastom, glioblastom, ependimom malign i
foarte rar, metastazelor intramedulare.

74
75

Rezumat:

Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu


cancer.
Fenomenul de metastazare transform cancerul dintr-o boal de
organ ntr-una sistemic.
Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu
celulele gazdei dirijeaz diseminarea metastatic a celulelor
tumorale.
Procesul de metastazare este un proces complex, selective i
ineficient care poate fi mprit n patru etape: invazia,
intravazarea, supravieuirea n circulaie i extravazarea.
Colonizarea celulelor tumorale necesit capacitatea de a prolifera
n esuturi strine i angiogeneza.
Creterea metastazelor reprezint etapa final a numeroase
evenimente letale n urma crora supravieuiesc un numr redus
de celule.
Formarea unei nie premetastatice este esenial pentru creterea
celulelor maligne extravazate.
Specificitatea metastazelor de organ este determinat att de
fluxul sangvin ct i de factorii specifici de organ.
Tumorile primare prezint celule stem care recapituleaz
formarea tumorilor dintr-o singur celul, celule care prezint
expresia modificrilor genetice cu creterea potenialului
metastatic.
Terapiile sistemice antiimetastatic vor trebui s anihileze
numeroase ci biologice care controleaz proliferaraea, invazia i
angiogeneza.

75
76

LUCRAREA PRACTICA NR 4:

Depistarea precoce si screening n cancere: principii,


tehnici, practic
Tematic:
Profilaxia cancerelor- definiii, mijloace
Screeningul cancerelor- principii
Principii si tehnici de screening n diferite cancere: col uterin,
mamar, acolo-rectal, prostaic, cancere cutanate

Mortalitatea crescut este asociat cu morbiditate semnificativ i


cancerul va deveni o uria problem economic. Se pareciaz c 40%
din cancere pot fi prevenite prin modificarea mai multor factori de risc
modificabili.
Nivelele de prevenie sunt identificate, corespunznd fazelor diferite a
istorei naturale a bolii: prevenie primar, secundar i teriar.
Profilaxia cancerului semnific totalitatea metodelor de prevenire a
apariiei bolii i este un concept n continu schimbare n ultimii ani,
datorit progreselor efectuate n cunoaterea biologiei tumorale precum i
a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice i
epigenetice implicate n cancerogenez. Lupta mpotriva cancerului se
face la trei nivele:
1. Prevenia (trebuie s fie prioritar !):
fumatul este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin
cancer
alimentaia cu evitarea excesului de grsimi i aport crescut de
fibre
evitarea expunerii la: azbest, colorani de anilin, benzen, etc.
reducerea consumului de alcool
evitarea expunerii excesive la ultraviolete i alte radiaii
2. Diagnosticarea precoce a cancerului
Permite vindecarea n majoritatea localizrilor printr-o strategie
terapeutic corect. Aceasta impune, ns, educarea populaiei pentru
cunoaterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologic
corespunztoare a medicului de familie i o pregtire oncologic optim

76
77

a specialistului de organ, precum i aciuni de screening pentru anumite


localizri neoplazice i categorii de pacieni.
3. Tratamentul are ca principale obiective:
vindecarea;
prelungirea vieii;
asigurarea calitii vieii.
Asigurarea asistenei oncologice se face prin reeaua oncologic,
structurat pe trei nivele:
1.Asistena primar prin medicul de familie, care are
obligaia de a efectua o consultaie gratuit cu scop
profilactic. Rezultatele acesteia sunt confirmate n reeaua
de asisten oncologic prin examene histopatologice.
2.Asistena de specialitate realizat de specialistul de organ,
chirurgul general i oncologul din spitalul judeean, n
conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic i
tratament.
3. Asistena oncologic n centre nalt specializate (institute,
centre interjudeene).
Sunt identificare trei nivele de prevenie corespunztoare fazelor istoriei
naturale a cancerelor: primar, secundar i teriar.

Prevenia primar, conform definiiei Organizaiei Mondial a


Sntii (OMS) este depistarea pacienilor nainte de declanarea bolii.
Scopul principal al preveniei primare l reprezint diminuarea frecvenei
cancerelor prin identificarea i, eventual, suprimarea factorilor de risc.
Acetia sunt foarte diveri (incluznd: modul de via, obiceiurile
alimentare, factori de mediu, profesionali, hormono-genitali i genetici)
cu pondere diferit de la un individ la altul i de la o localizare
canceroas la alta ( a se vedea capitolu Prevenia cancerului)..
Prevenia secundar presupune tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere n stadii precoce, fr expresie clinic, a cror
eradicare poate suprima evoluia spre neoplazie invaziv i metastazant,
ceea ce corespunde depistrii precoce. Prevenia secundar detecteaz
boala dup debutul patogenezei i include screening-ul ( diagnosticul
bolii n faza asimptomatic ) i depistarea precoce ( diagnosticul n faza
simptomelor minime de boal) i supravegherea ca scopuri ale prevenirii
dezvoltrii bolii spre stadiile avansate, incurabile. Se apreciaz c circa
1/3 din cancere ar fi vindecate dac ar fi depistate precoce. Noiunea de

77
78

depistare precoce este deci diferit de aceea de diagnostic precoce sau


screening, care semnific descoperirea bolii asimptomatice, ntr-un stadiu
iniial, asimptomatic.
Prevenia teriar este definit uzual ca prevenia recidivei loco-
regionale i/sau a bolii metastatice dup terapia iniial cu intenie
curativ prin chirurgie i radioterapie ca i tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau n faza absenei complicaiilor.
Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice i o scdere
a nivelelor de mortalitate. Particular, n oncologie, prevenia teriar este
definit uzual prin prevenia recidivei loco-regionale i/sau a bolii
metastatice dup tratamentul curativ primar prin chirurgie, radioterapie.
Prevenia teriar presupune terapiile adjuvante ( chimio-radio- i
hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boal i
evental, la prelungirea supravieuirii. Unii autori includ i msurile de de
reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitii vieii; n termenul de
prevenie teriar; experii OMS includ meninerea calitii vieii
pacienilor ca obiectiv a preveniei suferinei ( prin durere, boal i
combaterea efectelor secundare datorate tratamentului i complicaiilor)
concepuute de unii ca nivelul patru a preveniei cancerului.

Prevenia primar
Scopul prevenei primare este reducerea incidenei cancerelor prin
controlul ( ndeprtarea) factorilor de risc sau prin creterea rezistenei
individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemoprevenie).
Este evident c primul pas n prevenia primar este identificarea
expunerilor relevante i evaluarea impactului acestora asupra riscului de
boal, att la nivel individual ct i populaional. Odat ce expunerea este
stabilit ca fiind cauzal asociat cu boala canceroas este important
identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceast
expunere.
Prevenia primar se poate concentra pe ntreaga populaie (strategia
populaional) ca i spre populaiile cu risc (strategii populaionale cu
risc crescut i strategii individuale la persoanele cu risc crescut).
Strategiile individuale sunt orientate spre protecia indivizilor
mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la
persoanele cu risc crescut ( ex. pacienii cu transplant de organ
sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Totui,
campaniile de prevenie primar intesc populaiile de risc

78
79

( pacienii cu organe transplantabile, implic reducerea expunerea


la radiaiile solare i protecia prin creme anti-solare) dei
susceptibil de beneficii mari, pot avea un beneficiu redus asupra
reducerii frecvenei bolii n populaia total, datorit faptului c
indivizii cu risc crescut adesea reprezint o fraciune redus din
ntreaga populaie.
Strategia populaional este susceptibil s determine beneficii
mai mari la nivel populaional nu necesit identificarea indivizilor
cu risc crescut. Aceast strategie necesit implicarea unor grupr
mari populaionale cu beneficii relativ puine.
Se recomand c studiile intervenionale trebuie aplicate naintea
implementrii strategiilor primare. Aceste studii intervenionale
trebuie focalizate asupra faptului dac aceste strategii i ating primul
obiectiv ( ex. reducerea expunerii, i dac aceast expunere conduce
la o reducere a riscului de cancer).
De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea
anumitor factori care moduleaz dezvolarea cancerelor. Acetia se
numesc factori de risc.
Dac se consider factorii de risc principali se pot considera:
- factori de risc modificabili la nivel individual:
tabagismul, alcoolismul, alimentaia dezechilibrat,
expunerea solar, obezitatea, absena exerciiului fizic,
expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din
viaa sexual i reproductiv i/ sau expunereea la
infecii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii
modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali
( de mediu).
- factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum:
expuneerea la agenii cancerigeni sau a locului de
munc, n mediul general ( radiaii ionizante,
cancerogeneza chimic, cmpuri electromagnetice,
etc.);
- factorii de risc nemodificabili n stadiul actual al
cunotiinelor actuale, care ar putea fi modificai ntr-un
viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal
endogen sau creterea n vrst); aceti factori pot fi
biologici- (vrsta, sexul complexitatea) , genetici;

79
80

Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt n relaie cu:


- durata de expunere la risc
- extensia cantitativ a expunerii
- efectele cumulative i sinergice ale altor factori
- evoluia

Cuantificarea factorilor de risc


Ricul absolut msoar riscul actual de cancer sau rata de cancer
ntr-o populaie sau subgrup.
Riscul de cancer n cursul vieii reprezint ansa unei persoane
de a prezenta un cancer n cursul vieii sale. Foarte frecvent,
riscul duratei de via se raporteaz la o durata a viei de 85 de
ani.
Rata de risc ajustat este adesea ( rata ajustat n funcie de
vrst, sex) pentru a compara ratele n timp sau printre grupurile
populaionale prin ajustarea datelor pentru a face grupurile cu
respectul caracteristicilor importante care pot afecta concluziile.
Riscul relativ (RR) compar riscul de dezvoltare a cancerelor
printre acei indivizi care prezint caracteristici particulare sau
expunerea la acei fr risc. Riscul relativ este exprimat ca un
procent de risc.
Riscul sau rata diferenei compar riscul actual de cancer sau
raportul dintre grupe de populaie, pe baza unei caracteristici
importante sau expunerea, prin substragerea riscurilor sau ratelor
de la unul la altul.
Riscul populaional atribuibil msoar proporia cancerelor care
pot fi atribuite unei expuneri particulare sau caracteristici.

Factorii de susceptibilitate i factorii care influeneaz


susceptibilitatea individual

Susceptibilitatea la factorii de risc poate fi definit ca:


Riscul relativ de a dezvolta cancer la cei care sunt expui la un
anumit factor comparativ cu cei neexpui.
Dozele de depunere sau factor de hazard care induce acelai nivel
de rspuns la diferite grupuri poulaionale sau grupuri
experimentale.

80
81

Perioada de timp n care se dezvolt efectul n ferite grupuri


expuse gal la aceiai factori de risc. n acest caz, un subgrup
populaional este mai susceptibil dect altul, dac debutul esste
semnificativ mai precoce n primul subgrup fa de mai tardiv,
mn al doilea.
Factorii care influeneaz riscul individual de cancer includ:
Variabilitatea individual a expresiei enzimelor care
metabolizeaz substanele chimice implicatte n carciniogenez
Lezarea ADN i a sistemelor genetice de reparare joac un rol
major n determinarea diferenelor de susceptibilitate de risc de
cancer, prin afectarea capacitii de a induce i reduce rata
mutaiilor: exist o asociaie pozitiv i consitent ntre eficaitaea
mecanismelor de reparare i riscul decancer.
Prezena modificrilor specifixce motenite care codific diferse
proteine reglatorii implicate n reglarea creterii celulare,
diferenierea i senescena.
Susceptibilitatea dobndit ca o consecin a unor evenimente
patologice cunocute a crete riscul de cancer, precum infecia cu
virus Epstei-Barr, HPV, hepatitic B i C, existena unor cancere n
antecedente sau boli inflamatorii cronice precum colita ulceroas.

Prevenia este o parte esenial a controlului cancerului i trebuie


integrat n fiecare plan de control a cancerului. Sunt mai implicai mai
muli factori.

Organizaiile guvernamentale
Organizaiile guvernamentale prezint obligaia de a susine prevenia
cancerului prin legislatur. Acestea pot promova un trai sntos i
evitarea riscului de carcinogenez prin:
Dezvoltarea programelor naionale de control a cancerelor care
integreaz prevenia.
Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col
uteri, sn sau cancer colo-rectal cu condiia existenei
infrastructurii, implementarea sa i diagnosticul subsecvent i de
tratament a pacientului.
Msuri legislative care s protejeze mediul nconjurtor de
agenii carcinogeni.
Legislaie care s protejeze muncitorii de agenii carcinogeni.

81
82

Restricionarea expunerii la carcinogeni n locurile publice i la


locul de munc.
Reglarea manipulrii i utilizrii substanelor carcinogene i
drogurilor.
Restricii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea
reclamelor la igri)
Crearea unor msuri financiare ( msuri de pre pentru a promova
un mod de via sntos ( ex consumul de fructe i vegetale) i
desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede tabac).
Creterea gradului de alert a consumatorului prin informaie.
Diseminarea informaiilort tiinifice.
Restriciile temporo-spaiale a consmului de toxice ( interzicerea
fumatului n locurile publice).
Programele de prevenie
Prevenia este definit ca o reducere a mortalitii cancerului via
reducerea incidenei cancerului. Prevenia poate fi obinut prin:
Modificarea stilului de via sau a dietei ca reducere a expunerii
la factorii cauzatori de cancer.
Identificarea acelor indivizi cu predispoziie la formarea
cancerelor i screnarea acestora pentru leziunile precanceroase i
depistarea precoce a cancerelor.
Chemoprevenia prin subsatane naturale sau sintetice pentru a
reduce riscul dezvoltrii cancerelor sau a reduce ansa ca un
cancer s recidiveze.
Organizaiile tiinifice
Organizaiile tiinifice trebuie implicate nn crearea unui fond de
cuntiine de baz pentru riscul carcinogenic i evaluarea msurilor
preventive. Acestea avizate de organismele guvernamentale pe baza
strategiilor preventive care trebuie s fie scop-eficiente. Acestea vor
promova prevenia ntre mememrii si.

Codul European de lupt contra cancerelor


Oraganizaia Europe Against Cancer a dezvoltat un program numit
Codul anticancer care stipuleaz:
1. A nu fuma. Dac fumai, oprii fumatul ct mai repede. Dac nu
puti opri fumatul, nu fumai n prezena nefumtorilor.
2. Evitai obezitatea
3. Intreprindei activitate fizic n fiecare zi.

82
83

4. Creterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mncai


frecvent cereale; limita-i consumul de alimente coninnd
grsimi din surs animal. Dac consumai alcool, bere, vin sau
buturi tari, limitai consumul la dou buturi pe zi dac sunt
suntei brbat i numai odat pe zi dac suntei femeie; mncai
de cel puin cinci ori pe zi..
5. Se va evita expunerea excesiv la radiaiile solare. Este important
a se proteja n special copii i adolescenii. La indivizii care exist
tendina de a se arde la soare mai curnd dect a se bronza se vor
intreprinde msuri active de protecie pe tot parcusrul vieii.
6. Aplicarea msurilor stricte i reglementrilor de evitare a
expunerilor la substanele carcinogene cunoscute. Urmai toate
msurile de igien i securitate privind subsatanele care ar putea
cauza cancere.
7. Consultai un medic dac se remarc prezena unei tumori, o
plag care nu se vindec ( inclusiv la nivelul cavitii orale), un
nev pigmentar care i schimb forma, dimensiunile, culoare sau
n prezena oricrei pierderi de snge anormale.
8. Consultai un medic n prezena unor simptome
precum:persistena unei tuse, a unei modificri a vocii (disfonii),
tulburri de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale
inexplicabile.
Pentru femei:
9. Supunei-v regulat controlului medical ginecologic cu frotiu
cito-vaginal. Participai la campaniile de depistare n mas a
cancerului de col uterin.
Femeile cu vrste cu vrste del 25 de ani trebuie s participe la
screeningul cancereului de col uterin.
10. Femeile cu vrste de peste 50 ani trebuie s participe la
screeningul cancerului mamar.
11. Femeile i brbaii cu vrste de peste 50 de ani trebuie s
participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi
efectuat n cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de
calitate.
12. Particpai la la programele de vaccinare mpotriva hepaitei B.

Fiecare persoan trebuie s se simpt responsabil pentru a preveni


anumite cancere care pot fi disponibile. n ndeplinirrea acestui scop

83
84

organizaia numit Europe Against Cancer a elaborat un Cod mpotriva


Cancerului care prevede:
Numeroase aspecte de sntate general pot fi ameliorate dac sunt
adoptate urmtoarele msuri care vizeaz stilul de via:
A nu fuma; dac eti fumtor, nceteaz s mai fumezi! Dac nu
renunai la fumat nu fuma n prezena nefumtorilor.
Evitarea obezitii
Ia unele msuri rapide, activitate fizic n fiecare zi
Crete consumul zinic de legume i fructe variate: mnnc cel
puin cinci mese pe zi. Limiteaz consumul de alimente care
conin grsimi din surs animal.
Dac consumi alcool, fie bere, vin sau buturi ( alcooluri) tari
redu consumul la dou butuiri pe zi dac eti brbat i la o
singur butur pe zi dac eti femeie.
Se va evita expunerea excesiv la soare. Este foarte important
protecia copiilor i adolescenilor. Pentru indivizii cu ten
deschis, cu tendina de arsur solar se vor intreprinde msuri
active de protecie pe tot parcursul vieii.
Aplic regulile stricte de protecie care au a scop prevenirea la
orice expunere la toate substanele cunoscute ca fiind
cancerigene. Urmeaz instruciunile de sntate i protecie la
substanele care pot determina cancerul. Urmrete i respect
legislaia naional ( oficiului ) de protecie contra radiaiilor.
Urmeaz programe naionale de sntate care pot preveni cancerele,
pot evita dezvoltarea acestora sau care cresc posibilitatea unui
cancer de a fi vindecat:
- Femeile ncepnd cu vrsta de 25 de ani trebuie s participe la
programele de screening ale cancerului de col uterin. Acesta trebuie
intreprinse n cadrul programelor de control a procedurilor n acord
cu European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening.
- Femeile cu vrteste de la 50 de ani trebuie s participe n programele
de screening a cancerului mamar. Aceasta se va face n cadrul
progrmelor de control intreprinse conform procedurilor eleborate de
European Guidlines for Quality Asurance Mamography Screening.
- Femeile i brbaii cu vrste de peste 50 de ani trebuie s participe la
programele de screening pentru cancerele colo-rectale. Aceasta se va
face n cadrul programelor naionale cu asigurarea calitii.

84
85

- Participai n programele de vaccinar mpotriva infecei cu virus


hepatitic B.

Cauzele evitabile prin profilaxie

Studiile epidemiologice au precizat n urm cu peste dou decenii c


50% pn la 70% din toate cancerele umane ar putea fi prevenibile.
Factorii majori de risc care pot fi evitai pot fi larg separi n patru
categorii: fumatul, infeciile, subsatnele chimice (inclusiv hormonii) i
factorii legai de alimentaie.
Fumatul
Fumatul reprezint de departe cel mai important carinogen la care fina
uman este expus.
Mortalitatea i morbiditatea indus de fumat este uria i reprezint
cauza major prevenibil nu numai pentru cancer. Se apreciaz actual c
peste 500 milioane de fumtori triesc actual cu boli datorate fumatului.
Este o varietate larg de leziuni moleculare care pot fi datorate fumatului
ca i un numr mare de organe-int care pot fi afectate de fumatul de
igarete. Exist o varietate larg de cancere la etiologia crora contribuie
fumatul: cancerele de orofaringe ( 75%), vezic urinar (50%), esofag
(50%), pancreas (25%), col uterin (20%), rinchi (15%) i mduva osoas
(10%). Fumatul determin instabilitatea genic i faciliteaz
carcinogeneza malign la nivele diferite ( iniiere, promoie, progresie)
inclusiv afectnd evoluia cancerelor diagnosticatee n stadii precoce,
rezecabile. Dei incidena fumatului este n scdere la brbai din 1994,
cancerele pulmonare au depit cancerele mamare la sexul masculin n
anumite ri industrializate. La sexul feminin, rata deceselor prin cancere
bronho-pulmonare este n cretere continu ddin 1975 pn n 2003 dei
rata incidenei este n declin din 1991.
Au fost dezvoltate intervenii care s reduc amploarea fenomenului
fumatului.Exinderea fumatului poate fi redus prin numeraose tipuri de
intervenii incluznd:
- cretrea accesului la terapii de sistare a fumatului
( forme diverse de nicotin( gum, patch, inhalatoare,
spary nazal) i terapii comportamentale ( bupropion) i-
au demonstrat eficacitatea n rata de abandon a
fumatului la costuri reduse.
- diseminarea informaiilor privind riscurile pentru
snatate dup fumat

85
86

- restriciile privind fumatul n locurile publice i la locul


de munc
- anunuri i avertismente scurte, mesaje penetrante de
pachetele de igri
- legislaie i regulamente care limiteaz accesul
tinerilor la produsele din tutun i expunerea acestora la
fumul de igar.
- campanii anti-fumat incluznd conferine tiinifiice,
sfaturi din parte a pesonalului medical, promovarea
mijloacelor farmacologice de combatere a adiciei la
nicotin.

Infeciile
Dovezil privin implicarea factorului infecios n etioloigia
cancerelor au crescut spectaculos n ultimii 15 ani. Infeciile cu
virusurile hepatitice i papilloma ( HPV) joac evident un rol
major n dezvoltarea i evoluia hepatocarcinoamelor i,
carcinoamelor cervicale cervicale, respectiv.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta
vaccinuri pentru a preveni infeciile cu ageni infecioi
oncogenici specifici ( human papilloma virus-HPV) i virusul
hepatiteiu B (HBV) sau a crete rspunsul imun ctre eptopi
specifici. n prezent, numeroase ri ntre care i Romnia
desfoar campanii de vaccinare anti-HPV la fetele i femeiele
tinere.
Vaccinurile utiliznd componente variate ca inte moleculare au
fost recent testate. Rezultatele studiilor actuale susin c att
cancerul hepatic ct i cel de col uterin ar putea fi prevenite.
Totui, dat fiind costul actual al vaccinrilor, raportul
cost/beneficiu a acestor strategii de prevenie este foarte
nefavorabil, n special pentru c beneficiile vaccirii va fi realizat
la mare distan n timp cnd este incert care va fi eficacitatea i
costul cancerului de col uterin.
Alimentaia
Se estimeaz c nutriia , lipsa de efort fizic i obezitatea sunt
responsabile pentru pentru 30% din toate cancerele. Deficienele
alimentarea sunt responsbile pentru dezvoltarea cancerelor n
rile subdezvoltate economic, n tmp ce un dezechilibru al
balanei dintre activitatea fizic i aportul energetic, expunerea la

86
87

carcinogeni i creterea cantitiide zaharuri i grsimi sunt


factori implicai n etiologia unor cancre.
Un numr de studii susin ipoteza c dieteler cu coninut crescut
de grsimi i coninut sczut de carbohidrai din fructe, fructe,
legume cresc riscul decancer de colon. Un numr considerabil de
dovezi deriv din studiile intreprinse att pe animalele de
experien ct i epidemiologice au sugerat c dietele bogate n
grsimi i dietele hipercalorice cresc riscul de cancer. Restricia
caloric, efortul fizic au demonstrat scderea riscului de apariie a
cancerelor chimic-induse la nivelul pielii, pancreasului i
colonului. De asemenea sunt un numr de ingredient alimentare
cu rol potenial carcinogen care pot aciona n stadiile variate ale
iniierii i promoiei. Aceste informaii i alte datesuplimentare
privind rolul constituenilor naturali alimentari i vitaminelor au
condus la ideea c modificarea dietei este o care de a preveni
cancerul.
.
Recomandri nutriionale pentru prevenia cancerului:
 Activitate fizic constant (18-27 ore/sptmn, echivalente
metabolice (MET/sptmn).
 Meninerea indexului de mas corporal la valori ntre 18,5-25.
Fluctuaiile greutii corporale trebuie s fie sub 5 kg.
 Consumul a 400-800g de vegetale crude sau uor preparate i
dou fructe, zilnic.
 Consumul a 600-800g de cereale integrale, legume, semine,
rdcinoase, zilnic.
 Evitarea zahrului rafinat.
 Evitarea crnii roii.
 Limitarea grsimilor la 15% din aportul energetic i folosirea
grsimilor polinesaturate.
 nlocuirea srii cu alte mirodenii.
Elemente de diet care ar reduce riscul de cancer sunt:
- dietele bogate n fibre vegetale
- coninutul bogat n legume, fructe i cereale integrale.
- coninut crescut n calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostat),
vitaminele A, C i E (cancere orale, bronho-pulmonare, faringe, esofag,
colo-rectale, mamare, pancreatice i de vezic urinar).

87
88

- legumele bogate n indol (ex. varz, conopid, broccoli), numite i


legume crucifere, scad riscul de cancer de colon, dar ar putea crete riscul
de cancer gastric!
- alimentele ce conin soia, mai ales seminele de soia
- utilizarea zilnic de doze reduse (325 mg) de aspirin scade riscul de
cancer de colon
- exerciiul fizic (obezitatea este asociat cu riscul crescut de cancer
mamar la femeile cu vrste>40 ani; riscul de cancer mamar crete la
femeile supraponderale cu > 10% din greutatea ideal; exerciiul fizic
regulat scade riscul de cancer de colon).
.
Concluzii
Prevenia cancerului este bazat pe nelegerea etiologiei i
patogenezei neoplaziilor individuale pe organ.
Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerlor determinnd circa
30% din toate neoplaziile umane; rolul alimentaiei n riscul de
cancer este substanial.
Infeciile sunt componenete importante ale riscului de cancer
( 10-15%) i agenii etiologici majori pentru diferite organe
precum virusurile ( hepatitice B i C ( carcinomul
hepatocelular), virusul uman papilloma ( cancerul de col uterin i
unele cancere orale), virusul Epstein Barr ( carcinomul
nasofaringeal), bacterii ( Helicobacter pylori (gastric) i unii
parazii ( Schistostoma hematobium-vezica urinar), Clonarchis
sinensis ( choloangiocarcinomul).
Prevenia primar a cancerelor a determinat rezultate
convingtoare n cancerul mamar (tamoxifen i raloxifen),
carcinomul hepatocelular ( vaccinarea antihepatitic antivirus B)
i carcinomul cervical ( vaccinarea antipapilloma virusul uman).
Chemoprevenia a demonstrat unele rezultate n: keratoza actinic
(diclofenac), leukoplakia oral ( retinoizii), neoplaziile
intraepiteliale cervicale( acid retinoid topic), polipii adenomatoi
colonici ( calciu, aspirina, celecoxib) i displazia gastric ( terapia
anti H. pylori), antioxidanii); cancerele aerodigestive ar pute fi
prevenite cu doze crescute de 13-acid cis-retinoic) dar cu preul
unei toxiciti crescute inaceptabile). Toxicitatea cardiovascular
demonstrat de inhibitorii selectivi de ciclooxigenaz -2
demonstrat n studiile de chemoprevenie n polipii colonici au

88
89

condus la precauii particulare n utilizarea acestor ageni ca i


riscul crescut de cancere bronho-pulmonare secundare dup
suplimentarea dietei cu -caroten i acid 13-cisretinoici..
Cunotinele epidemioogice au ca finalitate a propune aciuni de
prevenie, depistarea sau noi modaliti de supraveghere a
pacienilor cu cancer. Rezultatele studiilor actuale confirm o
mare variabilitate n supravieuirea cancerelor datorate mai ales
diferenei n screening, timpul pn la diagnostic i calitatea
tratamentelor.
Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informaiile
necesare pentru prevenie. Pentru acele cancere asociate cauzelor
incluse n aa numitul stil de via, factorii de risc cunoscui nu
sunt suficient de bine caracterizai pentru a permite msuri
preventive eficace. Este important a se recunoate c identificarea
cauzelor unui cancer dat nu este suficient prin ea nsi pentru a
justifica eforturile preventive. Educaia (att a profesionitilor ct
i a publicului larg) asociat cu eforturi susinute de prevenie
sunt msurile recomandate chiar i n cazurile cnd cauzele
cancerelor nu sunt bine cunoscute.
Datele actuale susin necesitatea unor programe naionale
comprehensive care s se extind de la prevena primar i
screening la tratamentul bolii canceroase, reabilitare i terapie
suportiv. Este necesar a dispune de un sistem fiabil de
supraveghere a cancerelor care s furnizeze date de inciden i
mortalitate studiate pe o perioad de lung durat i pentru aceiai
regiune.
Utilizarea datelor i tehnicilor epidemilogice ar permite
guvernelor, instituiilor i indivizilor pentru a defini necesitatea
unor programe de prevenie, screening i a evelua eficacitatea
unor programe care urmez a fi dezvoltate.

Screeningul cancerelor

Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele:


1. Prevenia (trebuie s fie prioritar !):
fumatul este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin
cancer

89
90

alimentaia cu evitarea excesului de grsimi i aport crescut de


fibre
evitarea expunerii la: azbest, colorani de anilin, benzen, etc.
reducerea consumului de alcool
evitarea expunerii excesive la ultraviolete i alte radiaii
2. Diagnosticarea precoce a cancerului
Permite vindecarea n majoritatea localizrilor printr-o strategie
terapeutic corect. Aceasta impune, ns, educarea populaiei pentru
cunoaterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologic
corespunztoare a medicului de familie i o pregtire oncologic optim
a specialistului de organ, precum i aciuni de screening pentru anumite
localizri neoplazice i categorii de pacieni.
3. Tratamentul are ca principale obiective:
vindecarea;
prelungirea vieii;
asigurarea calitii vieii.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening


Dei majoritatea cancerelor prezint un prognostic mai bun dac
sunt diagnosticate precoce n istoria lor natural, aceast observaie nu
este suficient pentru a justifica screening pentru cancer la o populaie
asimptomatic. Un numr de criterii trebuie ndeplinite pentru ca un
cancer s poat fi scrinat. Din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse
screening-ului. Cum se poate decide dac un cancer poate depistat prin
screening? n 1968, Wilson i Jungner au publicat criteriile pentru un
program de screening n 10 puncte adoptat de Organizaia Mondial a
Sntii (OMS) privind condiiile pe care boala ar trebui s le
ndeplineasc pentru a fi apt de screenig eficace:
1. s reprezinte o problem serioas de sntate public la populaia
vizat pentru screening. Mortalitatea este cea mai frecvent i mai
serioas consecin, dar dac aceasta survine numai la o populaie
vrstnic, rata de mortalitate este o msur mai puin relevant a
gravitii bolii.
2. istoria natural a cancerului respectiv s includ progresia de la
o perioad latent la una simptomatic de boal, care trebuie
neleas adecvat i s permit detectarea bolii prin screening
naintea diagnosticului clinic sau a apariiei metastazelor. De
exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce

90
91

naintea apariiei simptomelor clinice, dar majoritatea acestora


prezint metastaze la acest momentul diagnosticului.
3. s existe o perioad latent, asimptomatic (preclinic)
recognoscibil sau un stadiu simptomatic precoce de boal.
4. s existe un tratament acceptabil i eficace pentru pacienii cu
boal recognoscibil. n prezent, depistarea precoce este eficace
din acest punct de vedere n cancerele de sn, col uterin, colon,
melanom malign i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn,
prostat, tiroid, vezic urinar, stomac, uter, ovar, orofaringe,
testicul i limfoame maligne. De altfel, detectarea precoce nu
implic obligatoriu i efectuarea unui tratament mai eficace.
5. s existe teste corespunztoare sau examinare disponibil.
6. s existe faciliti diagnostice i de tratament, s fie respectat
calitatea metodelor de depistare. Medicii trebuie s fie informai de
condiiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare, a
performanelor i limitelor acestora.
7. testul de examinare trebuie s fie acceptabil att pentru populaie
ct i pentru profesinitii implicai n screening.
8. trebuie s existe o strategie de tratament a pacienilor depistai
prin screening, inclusiv a bolii premaligne sau borderline.
9. costurile cazurilor depistate precoce (incluznd diagnosticul i
tratamentul pacienilor diagnosticai) trebuie s fie echilibrat
economic n relaie cu costurile posibile ale ngrijirii medicale a
cazului n totalitate.
10. depistarea cazurilor ntmpltoare (case finding ) trebuie s fie un
proces continuu i un proiect de tipul odat pentru
totdeaun(3).

Principiile actuale de screening sunt:


- Cancerul s reprezinte o important problem de sntate n
termenii frecvenei i/ sau severitii la care, depistarea precoce
s conduc la reducerea mortalitii i s un beneficiu de ani-
via salvai.
- Istoria natural a bolii s prezinte o oportunitate de fereastr
pentru depistarea precoce adic cancerul s prezinte o perioad
de preclinic detectabil ( PPD) ca interfa ntre
caracteristicile bolii i tehnologia de screening. Pentru ca un
screenig s fie eficace este recomanda ca intervalul de
screening s fie mai scurt dect PPD detectabil.

91
92

- Cancerul s dipun de terapii eficace care s influeneze istoria


natural a bolii n sensul unei reduceri a mortalitii cauzal-
specifice.
- Tratamentul s fie mai eficace n fazelee presimptomatice (
precoce ) de boal dect n faza simptomatic ( tardiv) astfel
nct costurile i riscurile screeningului s fie justificate.
- S existe teste de screening disponibile care s fie eficace,
acceptat de populaie, uor de administrat, sigur i, relativ
necostisitor.
- S existe o strategie de screening adevta pentru populaia-int (
vrsta de debut i intervalul de screening).

Validitatea testelor
Alegerea unei localizri neoplazice pentru depistare precoce presupune
existena unor teste de depistare cu urmtoarele caliti:
a) confort i acceptabilitate de ctre pacient orice disconfort
determin un obstacol major n repetarea examinrii.
b) sensibilitate reprezint procentul de indivizi cu un examen
pozitiv (numii adevrai pozitivi) dintr-o populaie de adevrai
bolnavi sau procentul de pacieni cu testul negativ din cei etichetai ca
fali negativi. Un examen este considerat cu o bun sensibilitate cnd
nivelele de adevrai pozitivi sunt crescute i cnd falii negativi
sunt puini ntr-o populaie ce nu cuprinde dect bolnavi (ex. mamografia
examen relativ sensibil pentru cancerul de sn; radiografia pulmonar
sensibilitate redus n cancerele pulmonare).
c) specificitatea semnific probabilitatea ca un test s fie negativ
ntr-o populaie fr boal. ntr-o populaie, indivizii al cror test este
negativ reprezint adevraii negativi, n timp ce acei ce prezint testele
pozitive reprezint falii pozitivi. Un examen este caracterizat printr-o
bun specificitate cnd nivelul de adevrai negativi este crescut i
acela de fali pozitivi este sczut ntr-o populaie fr boal (ex. frotiul
cito-vaginal examen foarte specific pentru cancerul de col uterin;
mamografia nu este specific pentru cancerul de sn pentru c adesea
identific i leziunile benigne [microcalcificrile]). n practica depistrii,
o modificare n sensibilitate este obinut n detrimentul specificitii i
invers.
d) valoarea predictiv pozitiv reprezint procentul de indivizi
bolnavi dintre cei ce prezint un test negativ. Valoarea predictiv

92
93

negativ reprezint procentajul pacienilor fr boal dintre indivizii


prezentnd un test negativ. Astfel, n timp ce sensibilitatea i
specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi sau
sntoi, valorile predictive negative i pozitive depind de frecvena bolii,
adic de prevalena sa n populaia supus investigaiei.
e) randamentul bun depistarea trebuie s posede un bun
randament, adic un raport satisfctor ntre numrul leziunilor
descoperite i numrul pacienilor examinai.
f) fezabilitatea privete posibilitatea de a aplica cu adevrat un
program prevzut. Trebuie s se in cont i de gradul de acceptabilitate a
testului de ctre populaie, dar i de evoluia mijloacelor tehnice existente.

Tehnicile i rezultatele depistrii precoce n unele cancere

Cancerul de col uterin


Rolul depistrii precoce i tratamentul adecvat este bine stabilit n
cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a sczut de
la 70% n ultimii 50 de ani n rile cu programe de screening eficiente.
Screningul cancerului de col uterin const din examinarea
citologic de rutin cu frotiu Papanicolaou (Pap smear). The American
College of Obstetricians and Gynecologists ( ACOG), The American
Cancer Society (ACS) i US Preventive Services Task Force ( USPSTF)
recomand ca screeningul canceului de col uterin trebuie nceput la 3 ani
dup debutul activitii sexuale dar nu mai trziu de vrsta de 21 de ani i
recomand examinarea periodic la fiecare 3 ani sau mai repede dac este
indicat pe baza citologiei prealabile.
Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie
cervical convenional sau la fiecare 2 ani utiliznd citologia pe lichid
pn la vrsta de 30 de ani. Dup vrsta de 30 de ani se poate aduga, ca
alternativ, examinarea citologic anual de rutin, asociat cu testare
ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele dou teste nu vor fi
rescrinate nainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la
citologie dar cu risc crescut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16,
18) sunt de risc sczut a avea neoplazie cervical de grad crescut iar
colposcopia nu se recomand de rutin la acest grup de femei. Cnd
testarea HPV ADN i citologia cervical trebuie repetate la aceste femei
la interval de 6-12 luni. Dac rezultatele testului sau fiecare modalitate
este pozitiv, se va rercomanda colposcopia. Dac o femeie prezint 3

93
94

controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi


examinat ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu exist date actuale
care s demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. n schimb,
femeile ce prezint un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate
cel puin o dat pe an.
Vrsta maxim pentru screeningul colului uterin nu este clar
definit. Aspectele citologice sunt clasificate dup sistemul Bethesda
(displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou.
Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate i
urmrite periodic prin examen citologic pn la progresie. Leziunile cu
grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale
ablative/ excizionale. n rile subdezvoltate, unde testul Papanicolaou nu
este aplicat de rutin au fost propuse alternative de depistare precum:
inspecia vizual ( IV), inspecia vizual cu acid acetic ( IA), inspecia
vizual cu testul cu Lugol iodin ( VILI) i inspecia vizual cu acid
acetic i magnefiscen ( VIAM).
Inspecia vizual singur este considerat inadecvat ct vreme nu
identific un cancer microscopic dar aceast strtegie poate ajuta la
scderea srtadiului ( downstaging) bolii.
Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au
demonstrat c ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt
cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening fa de cele fr
screening.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de
col uterin rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de
femei n aciunea de screening, mai cu seam din categoria celor cu
factori de risc crescut.

Cancerul de sn
Cancerul mamar reprezint cea mai important neoplazie i principala
cauz de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest motiv,
interesul pentru depistarea precoce este n mod special crescut. Detecia
precoce este esenial deoarece tumorile de mici dimensiuni permit
intervenii chirurgicale conservatorii.
Screenigul n cancerul mamar se bazeaz pe conceptul c depistarea
precoce a bolii este capabil s modifice progresia natural a bolii spre
deces n timp ce diagnosticul tardiv nu mpiedic un prognostic
nefavorabil.

94
95

Procedurile actuale de screening n cancerul mamar ( tabel 2)


includ:
a. Autoexaminarea snilor, care este i cea mai controversat. Femeile
trebuie instruite n aceast tehnic i informate.
Mai multe studii sugereaz c femeile care i autoexamineaz atent
snii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema major a
autoexaminrii ca examen de screening este aceea c rareori,
autoexaminarea este practicat corect. Numai 2-3% din femei practic o
examinare ideal dup un instructaj corect. Factori cu impact negativ
asupra autoexaminrii snilor, includ:
- teama de autoexaminare;
- subiectivismul examenului;
- natura intim a gestului;
- disconfortul produs de examinarea snilor;
- frica de amputaie a snului.
Instruirea n vederea autoexaminrii trebui s prevad aceste
obstacole i s familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor
identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria
glandular, anul submamar i vrful axilei). Se va insista asupra tehnicii
execuiei (presiuni adecvate i anomaliile esuturilor subiacente) i a
necesitii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu
i medicul de familie trebuie consultat n faa descoperirii oricrei
anomalii.
b. Examenul clinic al snului (de ctre personalul medical
antrenat)
Examenul clinic are un rol esenial n cancerul mamar datorit
eficacitii i simplitii sale, fiind fiabil i fezabil cu condiia ca regulile
inspeciei i palprii s fie binecunoscute.
Examinarea clinic a snilor se va practica mpreun cu anamneza
detailiat i va consta din inspecie, palparea snilor i a regiunilor
ganglionare regionale. Examinarea clinic poate depista ntre 14% i
21% cancere mamare.
Datele actuale pledeaz pentru ideea c aplicarea examinrii corecte
a snilor determin un impact pozitiv asupra mortalitii prin cancer
mamar. Este de reinut c examinarea clinic este benefic numai dac
este efectuat foarte atent. The American Cancer Society ( ACS)
recomand ca femile s nceap examinarea clinic la vrsta de 20 de ani,
o examinare la 3 ani ntre vrstele de 20-39 de ani i anual, de la vrsta

95
96

de 40 de ani; examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Dac


clinicianul identific o modificare mamar se va recomanda mamaografia
diagnostic mai curnd dect de screening.
c. Examenul mamografic (examinarea snului cu raze X) este o
mtod de screening bine stabilit, practicat pentru a depista un cancer
mamar ocult la femeia asimptomatic. Fiabilitatea mamografiei excelent,
fiind capabil s depisteze cancere mamare oculte, asimptomatice clinic i
nedetectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 30-80% din cazurile
cnd este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Specificitatea la
femeile sntoase este de 91-95%. Aceasta nseamn c 5-9% din toate
femeile ce efectueaz o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, n timp
ce numai una pn la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar
adevrat.
Mamografia prezint o sensibilitate de 85%-90% ceea ce nseamn c va
rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente, depistnd
majoritatea cazurilor cu circa 2 ani, n medie naintea percepiei oricrui
simptom sau semn clinic.
Att sensibilitatea ct i specificitatea mamografiei cresc pe msur
ce femeia este mai vrstnic, pentru c snul capt un caracter mai fluid
(mai ncrcat cu grsime).
Screenigul mamaografic la femeile cu vrste ntre 40-50 de ani.
Screening-ul femeilor cu vrste ntre 40-50 a fost timp de muli ani
disputat datorit aspectelor radiologice de sn dens la femeile tinere.
Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalitii la
caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalitii
prin cancer mamar la grupa de vrst de 40-49 de ani au identificat o rat
crescut de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus
la mai multe proceduri invazive i au crecut gradul de anxietate la acest
grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se consider actual c
la femeile din acest subgrup de vrst, riscul screeningului pentru cancer
mamar depete beneficiile.
n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile tinere sau pe
snii cu aspect dens a fost acuzat a predispune la cancer datorit
expunerii la radiaii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digital care
limiteaz examenul la dou cliee fac aceast suspiciune nejustificat.
Recomandrile actuale de screening. Nu exist o vrst limit
superioar de practicare a amamografei. Se recomand ca debutul

96
97

screening-ului mamaografic anual s fie la vrsta de 40 de ani la femeile


cu risc mediu de cancer mamar.
n absena unor studii speciale se admite ca periodicitatea
examenelor de sn s fie:
 n absena factorilor de risc: autoexaminare lunar, examen clinic
anual i un examen mamografic la 2-3 ani.
 n prezena factorilor de risc crescui: examen clinic anual i
mamografie anual, mai ales la femei cu vrsta peste 50 de ani.
Beneficiile scontate prin depistarea cu ajutorul mamografiei sunt
cel puin 3:
- creterea probabilitii de vindecare;
- linitirea pacientelor (confort psihic);
- un posibil beneficiu de cost prin depistarea bolii n stadiile ce
necesit proceduri terapeutice i ngrijire postoperatorie minim.
Cel mai important beneficiu scontat prin depistarea precoce a
cancerului mamar este creterea probabilitii de vindecare la femeile cu
vrste peste 50 ani, 40% din cancerele la aceast grup putnd fi
identificate mamografic.
Datele actuale demostreaz c numrul de cancere mamare
depistate este ntre 2-6 la 1000 persoane. Se apreciaz n general c 10-
15% din toate cancerele mamare pot fi omise utiliznd numai examenul
mamografic.
Trebuie fcut distincia ntre mamaografia de screening i
diagnostic. Detecia este procesul de identificare a anomaliilor mamare
cu risc de a se transforma n cancer.
Diagnosticul este procesul de identificare, a anomaliile deja
existente n sn, a leziunilor care sunt deja un cancer. Diferena dintre
aceste noiuni este capital pentru utilizarea optim a mamografiei.
n prezent, sunt necesare noi eforturi pentru a face ca personalul
medical, i nu numai, s neleag rolul autoexaminrii, examenului
clinic al snului i mamografiei n aciunile de depistare precoce a
cancerului mamar.

Examinarea RMN a snilor

Examenul n rezonan magnetic nuclear ( RMN) a snilor ca metod


de screening este n curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a
dezvolta cancer mamar. Pare s prezinte o specificitate de 95%. La
femeile purttoare de mutaii BRCA, examenul RMN poate depista de

97
98

dou ori mai multe cancere dect mamografia, dei unele cancere care
sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN.
Examinarea RMN a snilor este o metod sensibil n depistarea
cancerelor mamare oculte.
Sensibilitatea examenului RMN a snului este de mai mult de 75%, n
contrast cu mamografia i ecografia mamar, cvare este de aproximativ
de 30%, fiecare.
Datorit specificitii limitate i costului crescut, examenul RMN a
snilor este dificil de presupus ca acesta s devin un instrument de
screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. n prezent,
examenul RMN i mamografia sunt privite ca metode complementare de
screening la femeile tinere, cu mutaii ale genei BRCA-1 i la un subrup
de femei cu mutaii ale BRCA-2 care prezint la mamografie aspecte de
sni deni. Sensibilitaea asociat a RMN i mamaografia este de circa
95% sugernd c asocierea poate fi o strategie viabil pentru screeningul
cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut.
Totui , rolul examenului RMN n depistarea cancerelor mamare la
femeile cu risc crescut ( ex. cu mutaii BRCA) continu s evolueze.

Cancerele colo-rectale
n multe ri europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR)
reprezint cea de-a II-a cauz de deces prin neoplazii, absena unor
semne cardinale conducnd frecvent la diagnosticul bolii n faze avansate.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial sau cancer colo-
rectal;
pacienii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate),
care n absena tratamentului chirurgical profilactic prezint
un risc foarte crescut de cancer;
pacienii cu colit ulcerativ;
cei cu polipi adenomatoi i viloi; polipii viloi se pot
transforma malign n 1/3 din cazuri.
Distribuia topografic tumoral este util n aciunea de screening
a cancerelor colo-rectale:
- 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra
unghiului splenic;
- 60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene i accesibile
sigmoidoscopului;

98
99

- 30% din tumori accesibile tueului rectal.

Opiunile poteniale de screening pentru CCR inlud:


- testul prezenei hemoragiilor oculte n materiile fecale ( FOBT-
fecal ocult blood testing)
- testarea ADN n materiile fecale
- endoscopia- proctosigmoidoscopia rigid/ sigmoidoscopia
flexibil
- colonoscopia
- colonografia tomografic computeizat ( colonoscopia virtual)
- examinarea digital retal ( tueul rectal)
- irigoscopia cu bariu n dublu contrast
Fiecare opiune prezit avantajele i dezavantajele care pot varia n
funcie de factori individuali ai pacientului i experiena practic.
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazat pe
preferina pacientului, categoria de risc, contraindicaiile medicale,
cooperarea pacientului i resursele disponibile. Terapeuii vor
informa pacienii asupra beneficiilor i dezavantajele poteniale
asociate fiecrei modaliti naintea alegerrii stratgiei descreening.

Debutul screeningului
La persoanele fr factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vrsta
de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere
colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la
rude de gradul I, diagnosticate nainte de 60 de ani), screeningul CCR va
fi nceput la vrste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut
(istoric de polipoz familial sau CCR non polipozic familial, sau cei cu
istoric personal de boal infamatorie) se va ncepe screeningul foarte
precoce cu colonoscopia i consiliere genetic ( la cei cu sindroame
genetice).
Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este cutarea
unei hemoragii oculte ce poate fi realizat prin testul hemocult cu
guaiac (mai ieftin dect colonoscopia, dar se asociaz cu
numeroase rezultate fals pozitive i negative) sau testul
imunohistochimic. Aproape toi polipii de colon i peste 50% din
toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate cci nu sngereaz.
Noile teste (Hemmocult-sensa i testele imunochimice pentru

99
100

hemoglobin Heme-select) par s aib o mai bun sensibilitate, fr


ca aceasta s fie n dauna specificitii.

Testele de screenig i intervale


Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR i intervalele de
timp la care acestea sunt recomandate depind de test:
- Tueul rectal i testul hemoragiilor oculte n mateiile fecale
(FOBT)prezint beneficii limitate ca metode de screenig
deoarece:
- mai puin de 10% din CCR sunt accesibile la
tueul rectal
- sensibilitateaFOBT este substanial mai redus
dect testele multiple de screenig.
- Practicarea testului de cutare a hemoragiilor oculte n
mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a
mortalitii dar determin mai multe rezultate fals-pozitive
fa de testarea bianual. FOBT reduce riscul de CCR cu
16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizeaz
anticorpi monoclonali/ ppoliclonali care detecteaz
poriunea de proteina globin intact din hemoglobina
uman.
Este posibil identificarea mutaiilor specifice ADN, asociate
carcinogenezei detectabile n materiile fecale prin reacia de
polimerizare n lan (PCR). Este posibil cu o mare sensibilitate pentru
cancer i adenoamele mari.
Cnd toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea coonoscopiei.
- Sigmoidoscopia flexibil este recomandat la fiecare 5 ani.
Sigmoidoscopia flexibil asociat cu testul FOBT este preferabil
fiecrei din celer dou metode separat.
- Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandat
datorit istoriei naturale a polipilor adenomatoi.
- Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5
ani deoarece prezint o sensibilitate redus. Cnd toate testrile
sunt pozitive se recomand colonoscopia.
- Colonografia computerizat (colonoscopia virtual) este o
tehnologie nou considerat foarte promitoare, dar nu a fost
nc studiat ca tehnic de screening n populaie

100
101

Din 1999, Uniunea European (UE) a preconizat ca programele des


screeening implementate s utilizeze testele de depistare a hemoragiilor
oculte n materiile fecale i colonoscopia ca metode de urmrire a
cazurilor pozitive. Alte metode de screening precum: teste imune,
sigmoidoscopia flexibil i colonoscopia nu sunt recomandate n prezent
pentru screening-ul populaional.

a. Recomandrile de screening pentru cei cu risc mediu de cancer


de colon
Societatea American de Cancer recomand ca persoanele
asimptomatice s aib un examen rectal anual cu ncepere de la 50 ani;
tot de la 50 ani se introduce un test hemocult anual i sigmoidoscopia la
fiecare 3-5 ani. Un studiu sugereaz c sigmoidoscopia poate reduce
mortalitatea prin cancer de rect i colon distal, iar examinarea odat la
fiecare 10 ani poate fi aproape la fel de eficace ca examenele mai
frecvente.
b. Recomandrile de screening pentru cei cu risc crescut de cancer
de colon
Este rezonabil a se ncepe screening-ul membrilor familiilor
pacienilor cu polipoz familial, prin sigmoidoscopie flexibil anual
ntre 10-12 ani. Cei cu una sau mai multe rude de gradul I (prini, frai)
ce dezvolt cancer colo-rectal la vrste de 55 ani, trebuie s aib un test
hemocult fecal anual i o colonoscopie sau o irigoscopie (clism baritat)
cu dublu contrast la fiecare 5 ani, cu ncepere de la 35-40 ani. Membrii
familiilor cu polipoz ereditar nefamilial necesit examinri
colonoscopice mai frecvente.
Membrii familiilor cu istoric de cancere colo-rectale ereditare non-
polipozice (HNPCC) trebuie s aib un test hemocult anual i o
examinare colonoscopic complet la fiecare 2 ani, cu ncepere de la 24
de ani, sau de la o vrst cu 5 ani mai devreme dect vrsta persoanei cea
mai recent diagnosticat cu cancer familial. Colonoscopia trebuie
efectuat anual dup vrsta de 38 de ani. Sigmoidoscopia de screening
(cea flexibil preferabil celei rigide) este recomandat de numeroi
experi la populaia de peste 50 de ani. Reduceri cu peste 30% a
mortalitii prin cancere de colon, la persoanele urmrite prin
sigmoidoscopie periodic la intervale de peste 10 ani, a fost sugerat de
unele studii.
Pn n prezent nu exist markeri biologici sensibili pentru acest
cancer. Se impune necesitatea unor metode mai bune pentru cei cu risc

101
102

crescut i ceilali. Analiza ADN din materiile fecale pentru depistarea


mutaiilor oncogenei K-ras i altor anomalii genetice pot fi utilizate n
viitor pentru detecia precoce a cancerelor colo-rectale. Strategia de
screening ideal pentru grupurile populaionale mari rmne un suvbiect
n dezbatere (9).
Una dintre progresele majore nregistrate n anul 2012 a fost
considerat faptul c sigmoidoscopia flexibil reduce riscul deceselor
prin cancere colo-rectale.
Astfel, un mare studiu american pe 154.000 de pacieni urmrii pe o
perioad de 11,9 ani a demonstrat o reducere a incidenei cancerelor
colo-rectale cu 21% i a riscului de deces cu 26%. Acest studiu a
confirmat rezultatele altor studii britanice i italiene i a relevat rolul
sigmoidoscopiei flexibile comparativ cu colonoscopia care rmne
metoda de screening preferat n Statele Unite!

Cancerul de prostat
Cancerul de prostat (CP) este unl din cele mai frecvente cancere
i a doua cauz de deces prin cancer la sexul masculin n Europa, unde se
estimeaz la 2,6 milioane numrul cazurilor noi diagnosticate n fiecare
an.( 11% din toate cancerele i 9% din decesele prin cancer n Europa).
Screeningul CP se efectueaz prin dozarea antigenului prostatic
specific (PSA) i tueul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt diagnosticate
mai multe CP i se asist la o modificare a a stadiului clinic. n trecut,
nainte de screening mai multe CP erau diagnosticate n faza a
simptomelor locale i metastazelor.
Puncia biopsie dup identificarea de modificri la TR ( nodulariti
sau induraia prostatei) a condus la diagnostic n numai 15%-25% din
cazuri comparativ cu 5% la brbaii cu vrste similare fr modificri la
TR.
PSA este o serin proteaz sintetizat de epiteliul prostatic i
secretat n lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut n iinflaamaii,
retenie urnar, infecii proistatice, hiperplazia benign i tueu prostatic.
Pragul optim de la care se recomand efectuarea biopsei este controversat.
La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la brbatul cu vrste de
sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml, 30% din
cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber se pot
diagnostica 50-60% CP prin biopsie.
The American Cancer Society recomand ca la brbaii de ras alb,
cu istoric negativ de cancer de prostat i sperana de via de > 10 ani,

102
103

depistarea precoce s nceap de la vrsta de 50 ani prin dozarea anual


de PSA i tueu rectal. Pentru cei ce prezint un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rud de gradul I cu cancer de prostat,
vrsta de ncepere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinri anuale
ale PSA i TR.
Recomandrile American Urological Association sunt: fiecare
brbat cu vrste > 50 ani s participe la screening dac sperana sa de
via este > 10 ani. Se recomand, de asemenea, ca brbaii cu risc crecut
(rude de gradul I cu istoric de cancer de prostat, rasa afro-american) s
efectueze un test de screening la o vrst mai tnr.
n Europa, recomandrile minime de screening ale European
Society of Medical Oncology( ESMO)::
diagnosticul precoce (screening-ul) n cancerul de prostat, la
brbatul asimptomatic, se va realiza prin: evaluarea periodic
a PSA, examinarea rectal digital (ERD) i/sau examinarea
ecografic endorectal;
screening-ul n CP nu a probat o ameliorare a supravieuirii;
valorile serice ale PSA trebuie msurate la pacienii care se
prezint cu simptome urinare;
dac valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2g/l,
probabilitatea de a avea cancer de prostat este de 1%; dac
PSA > 10g/l, probabilitatea de cancer de prostat este de
50%;
diagnosticul patologic se va efectua din specimenele de esut
prostatic obinut prin biopsie pe ac, echoghidat;
anatomo-patologul trebuie s raporteze grading-ul tumoral
utiliznd fie scala OMS, fie clasificarea Gleason.
Eficacitatea mijloacelor actuale de screening n CP este departe de a
fi clar definit: aproximativ 20% din brbaii cu cancer de prostat pot fi
diagnosticai prin examinarea rectal singur, 45% vor prezenta TR
normal dar cu creterea valorilor PSA i aproximativ 37% vor avea
anomalii ale ambelor teste; valori predictive pozitive ale PSA peste
4ng/ml sunt constatate la 35%, n timp ce valorile predictive pozitive ale
PSA de peste 4ng/ml mpreun cu examinarea rectal pozitiv se
ntlnesc la 50% din cazuri.
Screeningul cancerului de prostat utiliznd PSA la brbatul
sntos a condus la creterea incidenei (supradiagnostic). Efectul

103
104

screeningului i interveniei precoce asupra mortalitii prin cancerului de


prostat este necunoscut! (2)

Cancerul testicular
Examinarea fizic la cei de vrst medie (25-35 de ani) scrotul
trebuie examinat pentru formaiuni tumorale. Autoexaminarea este
simpl i uor de nvat. Raritatea bolii pune n discuie valoarea altor
proceduri mai agresive n practica clinic (precum biopsia testicular).
Recomandrile American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a
testiculului prevd ca toi brbaii cu vrste > 15 ani s practice
autoexaminarea testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat dup un
du cald:
1. Se va observa i se va compara fiecare parte a scrotului. Se va
nota orice modificare n form i dimensiune.
2. Se va prinde scrotul cu o mn. Indexul i degetul mijlociu al
celeilalte mini se plaseaz n partea superioar a scrotului iar
degetul mare dedesubt. Foarte blnd se ruleaz fiecare testicul
ntre degete, observnd fiecare nodul sau zon care pare de
consisten sau de volum crescut.
3. Se va identifica epididimul i se va notifica c acesta este moale
i uor mai ferm. Se va examina spaiul dintre faa testiculului i
partea posterioar a epididimului. Se va nota fiecare nodul.
4. Se va identifica cordonul spermatic i se va constata c acesta este
neted, ferm i mobil. Se va consemna fiecare nodul.
5. Se va adresa medicului n ca cazul cnd se onstat orice nodul sau
modificri survenite

Cancerele cutanate i melanomul malign


n unele ri vestice melanomul malign prezint o rat crescut de
inciden mai ales la sexul feminin. n ultimii ani s-au nmulit
cunotinele despre aspectele melanoamelor precoce i ale leziunilor
precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce.
. Pentru alte cancere cutanate, experii nu au czut de acord asupra unui
ghid de recomandri de screening. Recomandrile ACS includ o
examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani, iar la persoanele cu risc
(persoanele cu risc familial sau care au prezentat leziuni precanceroase
sau cancere cutanate n antecedente, expuneri crescute la razele solare)
mai frecvent. Pn n prezent un singur studiu clinic a evideniat valoare

104
105

autoexaminrii ca metod de screening n cancerele cutanate. Elementele


eseniale ale screenig-ului melanomului malign sunt incluse n
regula ABCDE:
A - asimmetry - leziune asimetric
B - border - margini neregulate
C - color - culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone
depigmentate, formnd cruste, sngernd
D - dimension - diametru > 6 mm
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, cretere recent
> 1 cm

Concluzii
Screning-ul ofer cel mai mare potenial de reducere a
deceselor prin cancerele de: sn, col uterin, colon i rect.
Sunt n curs studii care urmresc beneficiile screeninului la
reducerea mortalitii prin cancere precum: prostat, plmn
i cancere ovariene.
Depistarea precoce nu poate fi aplicat tuturor subiecilor
indiferent de cancer i vrst. Aceasta ar trebui precedat de
un studiu de morbiditate n funcie de vrst i sex pentru a
permite un randament mai crescut.
ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se
defini populaiile cu risc crescut, vrstele cele mai expuse,
localizrile tumorale cele mai frecvente i cancerele cele
mai accesibile la examenele de depistare simple i puin
costisitoare.
Screeningul eficace i depistarea precoce include: examen
clinic cu inspecia (piele, cancer de col uterin,
cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin),
mamografia (cancerul mamar) i testul de depistare a
hemoragiilor oculte n materiile fecale, sigmoidoscopia i
colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru
cancerul de prostat prin msurarea anigenului specific
prostatic (PSA) a fost larg adoptat dei impactul acestuia
asupra supravieuirii generale rmne incert. Nu a fost nc
identificat o metod eficace de screening n cancerul
bronho-pulmonar.

105
106

Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exist i


mijloacele terapeutice mai eficace i o cretere a
supravieuirii. Este necesar ca aciunile de depistare i de
prevenie s implice medicul de medicin general. Acesta
poate face educaie i realiza acte de detecie i de prevenie
adaptat situaiei pacienilor si.
Medicii trebuie s-i ajute pacienii s neleag importana
depistrii precoce i s contribuie prin educaie sanitar la
aciunile de prevenie primar.

106
107

LUCRARE PRACTICA NR 5.

Managementul pacientului cu cancer: etapa diagnostic


Tematica:
Managementul pacientului cu cancer: etapa diagnostic
etapa suspiciunii diagnostice in cancer: semnele loco-regionale i
sistemice in cancer; principiile diagnosticului in cancer
foaia de observatie n oncologie; tehnica examenului fizic
etapa stabilirii extensei bolii: stadializarea cancerelor- principii si
reguli ale sistemului TNM
prognosticul si decizia terapeutic in cancer

Etapele de management a pacientului oncologic sunt:


I. Suspiciunea diagnostic- semne de prezentare
II. Certiicarea diagnosticului de cancer biopsie- examen HP
III. Stabilirea extensei reale a bolii
IV. ncadrarea prognostic i terapeutic- evaluarea
preterapeutic
V. Tratament activ/paliatv/ de susinere
VI. Evaluarea rspunsului la tratament

I. Etapa suspiciunii diagnosticului de malignitate/ diagnosticul


clinic
Diagnosticul reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea
certitudinii prezenei bolii. Diagnosticul reprezint elementul de baz
deoarece permite tratamentul i evaluarea prognostic a pacienilor.
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de
laborator, studiile imagistice pe localizri, diagnosticul patologic,
stadializarea i evaluarea factorilor prognostici reprezint paii procesului
diagnostic n oncologie.
n clinica oncologic, importana diagnosticului are o dimensiune
particular deoarece orice eroare sau ntrziere n diagnosticului prezint
repercusiuni nefavorabile pentru pacieni. Viaa acestora depinde de
precocitatea diagnosticului i de corectitudinea sa.

107
108

Simptomele cancerului: locale i generale


Semne de debut- uzual, efectele locale ale tumorii sunt primele.
Efectele principale locale pot include unul din urmtoarele simptome: o
tumor, o ulceraie care nu se vindec, o tuse persistent posibil cu struri
sancvinolente, o durere local persistent, o sngerare anormal de la
nivel gastric, intestinal, vezic urinar, vagin sau de oriunde; perturbarea
funcei unui organ sau esut precum: semne de ocluzie intestinal,
dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a nghii ( disfonia) sau
modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistent.
A. Simptomele locale directe de suspiciune
Semnele directe sunt expresia unei creteri tumorale anormale care
poate fi tumora primar, adenopatia regional sau metastazarea
Semnele directe sunt i cele mai sugestive fiind expresia prezenei
tumorii. Adenopatia regional tumoral reprezint cel mai frecvent semn
direct ntlnirt la 60-70% din pacienii cu cancer, reprezentnd motivul
principal de prezentare la medic. De exemplu, cancerele sferei ORL, sau
cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice.
Masa tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale
sau metastazelor i poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor
afeciuni (traumatisme minore, durere nespecific.
Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-
70% din pacieni. Circumstanele cele mai frecvente ale adenopatiilor
periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare,
bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive.
Palparea tumorii primare este o circumstan relativ rar, cu
excepia tumorilor n stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn,
testicul, sarcoamele de pri moi ale trunchiului sau extremitilor, sistem
osos, tegumente i mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n
dimensiuni, i schimb culoarea sau ulcereaz, fr tendin de
vindecare, sunt accesibile inspeciei i se pot identifica relativ uor. Un
semn important care trebuie bine cunoscut de ctre medici dar i de
pacieni este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile iniiale
(tumora primar i adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele
principale de ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentrii la medic
poate avea cauze multiple ntre care: aspectul anodin al semnelor clinice
(caracterul indolor al leziunilor) precum i frica pacienilor de a fi
diagnosticai cu cancer.

108
109

Principalele efecte locale includ una din urmtoarele: o tumefacie


( tumor), localizat n orice segment; o ulceraie care nu se vindec, o
tuse persistent, durerea local persistent, sngerri anormale din:
stomac, intestin, vezic urinar, vagin sau de oriunde sau modificri
funcionale ale organelor i esuturilor afectate (2,3).
B. Semne locale indirecte
Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente dect cele
directe i au un caracter funcional, nelinitesc pacientul i l determin s
se prezinte la consultaie. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale
(seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului,
foselor nazale, semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal,
sindrom de compresiune de cav inferioar, limedem de membre, semne
de compresiune intracranian), neurologice ( sindroame de compresiune
de nervi cranieni, pralizii, nevralgii rebele, tulburri sfincteriene).
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
a) secreii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la
nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale. Scurgerile
hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dup
menopauz n cancerul de corp uterin).
b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale
(sindromul de compresiune de cav superioar: edem n pelerin,
turgescena jugularelor, ectazii cutanate venoase) i neurologice etc.
c) la nivel abdominal, tulburri de tranzit, icter mecanic,
disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
d) la nivel cranian sindroame de hipertensiune intracranian.
e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene,
dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior i
tulburri urinare.

Simptome sistemice
Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia,
senzaia general de ru, oboseala sau pierderea de energie, anorexia i
piederea general.
Pierdere ponderal este prezent la circa 2/3 din pacienii cu cancer i n
multe cazuri este primul simptom care determin prezentarea la medic. O
pierdere involuntar mai mare de 5% din greutatea iniial n decurs de 6
luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer.
Pierderea ponderal este frecvent asociat cu anorexia ( senzaia de
saietate prematur sau absena interesului pentru mncare. Cancerele

109
110

precum cele: pancreatice, esofagiene, bronho-pulmonare asociaz


frecvent sindromul de anorexie caexie.
Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungit, transpiraii
profuze, anorexie, prurit, sunt determinate de substanele biologic active
eliberate de tumor. n limfoamele maligne, aa numitele simptome B
sunt: febra, transpiraiile nocturne, scderea ponderal i pruritul sunt
expresia unei boli maligne agresive.
Orice suspiciune de malignitate trebuie s declaneze investigaii
diagnostice centrate pe simptom ( ex. durerile osoase ntr-un cancer
mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). mijloacelor de
diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic
este esenial pentru diagnosticul de certitudine.
Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive i
neinvazive.
American Cancer Society a completat o list de 7 simptome
precoce cu care medicul de familie trebuie s fie familiarizat.
Cele 7 simptome de alarm cnsiderate in boala canceroasa sunt:
1) modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri
funcionale digestive sau urinare;
2) modificarea aparent a unei leziuni cutanate
congenitale (nev pigmentar sau aluni);
3) o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu
dispare;
4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii
(orice pierdere de snge neobinuit);
5) un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde
altundeva;
6) tulburri permanente de deglutiie;
7) persistena disfoniei sau tusei iritative

Examen fizic general


Trebuie executat complet, sistematic i metodic.
Iniial se consemneaz nlimea, greutatea, suprafaa corporal
(pentru calcularea dozei de chimioterapice). La nceputul examenului se
precizeaz statusul ponderal (starea general a pacientului) apreciat fie pe
scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 1)(4).

110
111

Indicele Karnofsky
ECOG/OMS/Zubr
od

100 = normal; fr simptome, fr semne de boal 0 = activitate normal,


capabil de
90 = capabil de activitate normal dar cu semne minore performante fizice
similare perioadei
de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii.
80 = activitate normal cu efort; unele
semne de boal prezente
70 = capabil s se ngrijeasc singur, 1 = simptome uoare
incapabil de activitate normal sau de munc activ activitatea fizic
restricionat la
cea sedentar: casnic, de birou
(capabil s triasc cu
semne
tolerabile de boal)

60 = ambulator; reclam asisten ocazional 2=activitate de


autongrijire posibil,
n activitile zilnice i n ngrijirea proprie < 50% din timp n pat

50 = necesit frecvent asisten medical

40 = invalid; necesit ngrijire special i asisten 3 = simptome


severe, > 50%
permanent din timp n pat sau
fotoliu, incapabil
de activitate fizic
30 = invalidare sever; este indicat spitalizarea, totui
moartea nu este iminent
20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome
extrem de severe,
i tratament de susinere activ necesar nu se poate ngriji,
100% din timp n pat
10 = muribund (proces fatal cu evoluie rapid)
0 = moarte 5=
decedat
Tabel 1. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS
(Zubrod)

111
112

Principiile diagnosticului n cancer

n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc urmtoarele


condiii eseniale:
- certitudinea diagnosticului de cancer;
- precocitatea diagnosticului;
- formularea complet a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer


Diagnosticul trebuie s identifice prezena cancerului, n
majoritatea cazurilor prin examinarea patologic sau examinare
citologic.
Diagnosticul definitiv de tumor malign sau benign va depinde
de examenul patologic al unui specimen de esut ( tumor, adenopatie,
metastaz).
Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezenei cancerului,
tipului de cancer i al altor trsturi ale cancerului.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut i evoluie), este susinut de
mijloacele de explorare imagistic ( ex. ecografic, computer tomografic,
rezonan magnetic nuclear i de examenul histopatologic.
Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt
tratamente agresive nsoite de numeroase efecte secundare de ordin
funcional, estetic i psihologic. Administrarea unor secvene terapeutice
unor pacieni care nu exist confirmarea histologic a bolii maligne i
care n realitate prezint o alt entitate implic consecine severe de ordin
medical i juridic. Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni
benigne, care n realitate sunt cancere i nu au efectuat tratamentul
specific, boala va continua s evolueze pn la stadiile tardive.
Excepiile de la aceast regul sunt unele cancere cu localizri dificil de
abordat bioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui
tratament. n aceste situaii se impune practicarea cel puin a unui
examen citologic obinut prin puncie aspirativ cu ac subire.
Dac citologia indic prezena unor celule cu caractere certe de
malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic
i paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decnde tratamentul
antineoplazic.

112
113

Precocitatea diagnosticului
Medicul poate influena prognosticul prin rapiditatea cu care stabilete
diagnosticul n momentul n care pacientul se prezint cu primele
simptome. Importana diagnosticului precoce nu este proprie numai
cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnostic se
datoreaz evoluiei aparent stadiale a cancerelor i a notiunii c
majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evolutiei o faza localizat,
suficient de lung pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce,
cu obtinerea de rezultate mai bune.
Astfel, ansele de vindecare, de exemplu, ntr-un cancer de col uterin
tratat in stadiul I sunt de 80-90% n timp ce n stadiul IV A (extensie la
vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%.
Acest concept implic precocitatea diagnosticului ca factor principal ce
conditioneaz rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clinc,
diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de
cancer n stadiile curabile ale acestuia.

Diagnosticul oncologic complet


In oncologie, nu este suficient s se stabileasc numai certitudinea
prezenei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. Sunt necesare
mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii.
Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa
obligatorie si trebuie precizat n cadrul fiecarei investigatii. Sunt
necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu
valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si
juxtaregionali, invazia intravasculara, gradul de invazie in profunzime
(melanom malign, tub digestiv, vezica urinara), gradul de diferentiere
tumoral (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica i in
supravegherea recidivei tumorale.
Diagnostic clinic
Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un
semn este ceea ce poate fi observat, msurat sau demonstrate de o alt
persoan. Simptomele pot rezulta ca urmare a dou efecte ale cancerului-
mai nti, efectele locale ale cancerului nsui, i, a doua, efecte generale
ale cancerului care afecteaz corpul n totalitate ( simptome
sistemice)(1,2).
O tumor malign se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot
fi directe sau indirecte.

113
114

II. Etapa de stabilire a extensei reale a bolii

Aprecierea extensei loco-regionale urmrete precizarea localizrii i


dimensiunii tumorii, relaia cu esuturile i organele nvecinate,
interesarea ganglionar loco-regional.
Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etap obligatorie i
trebuie precizat n cadrul fiecrei investigaii. Sunt necesare: precizarea
tipului histologic i ali factori morfopatologici cu valoare prognostic
precum: starea ganglionilor limfatici regionali i juxtaregionali, invazia
intravascular, gradul de invazie n profunzime (melanom malign, tub
digestiv, vezic urinar), gradul de difereniere tumoral (G) sau ali
markeri tumorali cu valoare prognostic i n supravegherea recidivei
tumorale. Antecedentele personale sugereaz apartenena la o grup de
risc crescut pentru cancer.

Stadializarea cancerelor
Cancerul reprezint termenul generic pentru un grup de peste 200 de boli
care pot afecta orice sediu anatomic.
Evaluarea extensiei bolii canceroase, care reprezint stadializarea
cancerului, reprezint una din activitile eseniale n oncologie.
Cunoaterea extensiei anatomice este esenial pentru a caracteriza
cancerul naintea nceputul tratamentului. Mai multe metode de
stadializare sunt disponibile actual dar numai cele relevante se
recomand a fi utilizate.
Stadializarea reprezint procedeul de stabilire a extensiei anatomice a
bolii maligne.
Stadiul unui cancer este descripia acestuia ( uzual n stadii de la I la
IV) a ct de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea n
consideraie mrimea tumorii, ct de profund a penetrat, dac a afectat
organe adiacente. Stadializarea cancerului este important deoarece
stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
predictor pentru supravieuire i tratament, care se schimb frecvent n
funcie de stadiu ... ( definiia stadializrii cancerului enunat n
enciclopedia Wikipedia).
Odat diagnosticul de malignitate certificat (numai
histopatologic), stabilirea stadiului bolii, care definete mrimea i

114
115

extensia unei tumori reprezint al doilea timp obligator; stadiul bolii este
cel mai important factor prognostic i de decizie terapeutic.
Un sistem de clasificare stadial bazat pe extensia anatomic a bolii este
util pentru a crea grupe de boal cu similitudini clinice.
Stadializarea unei tumori particulare; tipul i gradul de diseminare sunt
utilizate pentru a defini gradul de extindere a unui cancer. Aceasta va
include:
a. invazia local prin extensie direct n esuturile de vecintate
b. extensia regional pe calea vaselor limfatice ( aprecierea
numrului de ganglioni limfatici invadai), sau prin nsmnarea
n cavitile organismului precum peritoneul.
c. diseminarea la distan, obinuit prin vasele sistemului circulator.

Metode de stadializare

Stadializarea definete extensia unei tumori, creterea i progresia


acesteia la un moment dat n timp; n acest scop sunt utilizate patru
metode diferite:
1. Stadializarea clinic: aprecierea extensei i progresiei bolii bazat pe
examinarea fizic, datele de laborator clinic, imagistica i examinarea
endoscopic.
Examinarea fizic poate determina informaii despre localizarea tumoral
i dimensiunea tumorii ca i diseminarea posibil la ganglionii limfatici
regionali i/sau diseminarea la alte organe.

2. Imagistica tumoral: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazat pe


mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie, arteriografie,
limfografie, scanning izotopic, RMN i tomografie cu emisie de pozitroni
( PET).
Studiile imagistice precum cele cu radiaii X, ecografia, computer
tomografia i tomografia cu emisie de pozitroni ( PET), rezonana
magnetic nuclear ( RMN) pot preciza localizarea cancerului,
dimensiunea tumorii i diseminarea cancerului i, unde a avut loc
diseminarea cancerului (tabel 2).
De asemenea, odat diagnosticul de cancer confirmat, imagistica
joac un rol important n definirea extensiei tumorale locale, regionale i
metastatice, anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi
considerate metastaze (imagini lacunare osoase i hepatice, imagini

115
116

rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc.),


fr a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologic.
n sfrit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjug cu
imagistica pentru efectuarea de prelevri bioptice ghidate din organele
profunde, n vederea diagnosticului.

Tabel 2. Explorri imagistice cu rol n stadializare

Metoda Utilizare n oncologie


Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)
Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaie)
Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte)
Sn (screening, diagnostic)
Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida)
substane de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-
intestinale,
dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este
limitat, posibile fistule)
Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori
neuroendocrine, neovascularizaie tumoral
Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaiei
anatomice, infiltrarea neoplazic a vaselor mari
Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze
Preoperator: ureter/vezica urinar, anatomia
ureterului, posibilele fistule
Examenul computer-tomografic Diagnostic i preoperator: indicaii numeroase
cu/fr
(CT) substan de contrast (intravenos, angiografic,
intratecal), utilizare n ghidarea biopsiilor cu ac
fin,
evaluarea adenopatiilor abdominale)
Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici
Dezavantaje: alergie la substana de contrast,
costul crescut
Rezonana magnetic Diagnostic i bilan preoperator: indicaii
numeroase,
nuclear (RMN) n special localizri SNC, sistem musculo-
scheletic i
pelvis
Avantaje: imagini multiplane
Limitri: vizualizarea slab a ganglionilor,
nu prezint avantaje fa de CT la: torace,
mediastin,

116
117

timp de nregistrare mai lung, posibile


interferene cu
micrile pacientului
Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori
osoase i
99
metastaze (techneiu: Tc), cancer tiroidian
131
(Iod: I),
Avantaje: sensibilitate crescut
Limite: cost crescut, specificitate sczut,
radioactivitate.
Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: extern i
intern, ghidarea biopsiilor cu ac fin
Cap: vase, sinusuri, ganglioni
Gt: ganglioni, tiroid, paratiroid
Sn: tumori palpabile (solid/chistice)
Torace/extremiti: esuturi moi, ganglioni, vase
mari,
cord, esofag (endosonografie)
Abdomen: ficat, vezic biliar, rinichi,splin,
Stomac (ultrasonografie-endoscopic),
pancreas,ovare,rect,vase.
Pelvis: vezic urinar, prostat/vezicule
seminale,
vagin/col uterin/uter (transvaginal)
Extremiti: tumori de esuturi moi (sarcoam de
pri moi),
adenopatii, invazia vascular, metastaze
cutanate.
Avantaje: cost sczut, sigur, stadializare bun
pentru
infiltraia profund i adenopatii n
endosonografie
Dezavantaje: utilizare limitat n explorarea
tractusului
respirator i digestiv.
Computer tomografia cu emisie Determin imagini tridimensionale bazate pe
principiul c celule
canceroase utilizeaz mai mult glucoz dect
celulele normale.
de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil s ofere date despre
activitatea tumoral
( rat de cretere tumoral, modificri ale
tumorii dup tratament) adic
o imagine funcional spre deosebire de
imagistica anatomic.

117
118

Avantaje: sensibilitate crescut, diferenierea


necrozei tumorale,
edemului de recidiva tumoral. Dezavantaje:
pre de cost crescut.

3. Stadializarea chirurgical: explorarea direct a extensei bolii prin


proceduri chirurgicale.
Raportul chirurgical va trebui s descrie mrimea tumorii, observaii
despre ganglionii limfatici i organele vecine ca i opinia chirurgului
privind radicalitatea intervenei ( dac tumora este lsat pe loc, mrimea
tumorilor restane).

4. Stadializarea patologic: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a


stabili gradul de diseminare, profunzimea invazei i afectarea
ganglionilor limfatici.,
Buletinele histopatologice trebuie s includ informaii despre
dimensiunea tumorii, creterea tumoral n esuturi n alte esuturi i
organe, tipul histologic, gradul de difereniere tumoral, marginile de
rezecie ale specimenului chirurgical ( margini libere, distana de la
tumor la marginile cele mai apropiate, invazia.

Tipuri de stadializare

Fiecare localizare canceroas va cuprinde dou tipuri de stadalizare:


a) Stadializarea clinic
n decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare i
clasificri stadiale i chiar i astzi acestea continu s fie rafinate n
funcie de noile date privind evoluia neoplaziilor. Clasificarea TNM se
bazeaz pe descripia tumorii primare (T0-T4), diseminarea la ganglionii
regionali (N0-3) i diseminarea la distan (M0-1). Stadiliazarea TNM se
utilizeaz pentru carcinoame.
Alte sisteme de stadializare sunt utilizate pentru sistemul nervos centraal,
limfoame ( stadiliazarea Ann Arbor), leucemii, mielomul multiplu i
cancerele ginecologice ( International Federation of Gynecology and
Obstetrics/ stadii FIGO).

b) Stadializarea patologic

118
119

Clasificarea patlogic ( postchirurgical, histopatologic)-pTNM este


bazat pe datele achiziionate naintea tratamentului, suplimentat sau
modificat n funcie de datele dobndite dup intervenia chirurgical i
examinarea patologic. Clasificarea patologic poate fi determinat n
tumora primar ( pTX, cnd tumora primar nu poate fi evaluat); pT0
fr evidena tumorii primare; carcinomul in situ, pT1-pT4 n funcie de
mrime i/ sau extensia tumorii primare), ganglionii limfatici ( PNX,
cnd ganglionii limfatici nu pot fi evaluai histologici; pN0 fr invazia
ganglionilor limfatici; pN1-pN3, afectarea ganglionar a ganglionilor
regionali i a metastazelor la distan nu poate fi documentat histologic;
pM0 fr metastaze la distan; pM cu prezena metastazelor la distan.
Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptat odat cu introducerea
procedurilor de ganglion sentinel i determinarea celulelor tumorale
izolate. Odat cu introducerea clasificrii TNM cu mai mult de 50 de ani,
sistemul TNM a devenit cel mai important factor prognostic n
managementul cancerului. n aceast perioad, sistemul TNM a fost
revizuit periodic pentru a incorpora noile evidene i a corecta
deficienele identificate n practica clinic. Procesul de revizie nsui a
fost modificat pentru a incorpora colectarea sistematic a dovezilor din
literaur spea dezvolta o reea de comitete naionale i pentru a asigura
un consens ntre cele dou organizaii majore care administreaz sistemul
de stadilizare American Joint Comitee on Cancer ( AJCC) i Union
Against Cancer ( UICC).

Scopul stadializrii
A furniza o descriere precis a extensiei bolii maligne poate servi
util la urmtoarele obiective:
a. ajut clinicianul la planificarea terapeutic
b. furnizeaz informaii prognostice importante
c. ajut la evaluarea rezultatelor terapeutice
d. nlesnete schimbul de informaii dintre centrele de tratament diferite
asupra unor gupe de pacieni similari dar tratai cu metode diverse
e. contribuie la cercetarea tumorilor umane

Stadializarea pe grupe
Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai
precis. Din cele 4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult
24 de combinaii care sunt sintetizate n cadrul stadiilor TNM.

119
120

Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze


la distan ca stadiul IV (cu excepia carcinomului papilar i folicular de
tiroid), astfel nct i ratele de supravieuire de la stadiul 0 pn la
stadiul IV difer semnificativ.
Dac metastaza la distan are exprimare microscopic, atunci
clasificarea va fi anatomo-patologic (pM1), indiferent de exprimarea
clinic.
Dei, criteriile exacte variaz cu fiecare localizare de organ,
categoriile stadiale sunt mprite n patru stadii:
Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0.
Stadiul unui cancer este descripia acestuia ( uzual n stadii de la I la IV)
a ct de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea n consideraie
mrimea tumorii, ct de profund a penetrat, dac a afectat organe
adiacente. Stadializarea cancerului este important deoarece stadiul bolii
la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru
supravieuire i tratament, care se schimb frecvent n funcie de
stadiu ... ( definiia stadializrii cancerului enunat n enciclopedia
Wikipedia).

Regulile generale pentru stadialiarii TNM


Sistemul internaional de stadializare TNM a tumorilor maligne, folosit
actual, este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia
anatomic, ce satisface criteriile menionate anterior. Sistemul de
clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de
Pierre Denoix (Frana) ntre anii 1943-1952, pentru ca n 1950 Uniunea
Internaional Contra Cancerului (UICC) s-l adopte n definirea
general a extensiei locale a tumorilor maligne. n 1950, la ntlnirea
UICC cu Comisia Internaional a Stadializrii n Cancer s-a stabilit o
tehnic general de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se
reperele furnizate de tumora primar (T), adenopatie (N) i metastaz
(M) sistemul TNM.
Principii de stadializare n sistemul TNM
Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe a pornit de la observaia
practic a supravieuirii mai crescute n cazul bolii localizate, fa de
cazurile cu boala extins.

120
121

Stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea ratei de


cretere i extensie tumoral ct i pentru tipul tumoral i relaia gazd-
tumor.
n clasificarea TNM intervin mai muli factori printre care:
- sediul anatomic, extensia clinic, tipul histologic;
- durata simptomelor sau semnelor;
- sexul, vrsta pacientului;
- gradul de difereniere.
Clasificarea TNM se bazeaz pe localizarea clinic i examenul
histologic.
Dup clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea
prognosticului i a celei mai eficace metode de tratament.
Regulile generale ale sistemului TNM
Sistemul TNM este expresia extensiei anatomice a bolii maligne,
bazat pe evaluarea a trei parametri:
T (tumora) - extensia tumorii primare
N (engl. node = ganglion) - absena / prezena extensiei la
ganglionii limfatici regionali
M (metastaza) - absena / prezena metastazelor la distan de
tumora primar i ganglionii regionali
Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea
la nivelul unor localizri tumorale primare care evalueaz cele 3 componente T, N i
M.
Clasificarea TNM se aplic numai carcinoamelor.
Regulile generale care se aplic tuturor localizrilor sunt urmtoarele:
1. Toate cazurile trebuie s fie confirmate microscopic; cazurile
nedemonstrate pe aceast cale trebuie raportate separat.
2. Pentru fiecare localizare sunt descrise dou clasificri, anume:
a. Clasificarea clinic (pretratament) numit i cTNM se bazeaz pe
evidene rezultate n urma examenului clinic, imagistic,
endoscopie, biopsie, explorare chirurgical etc.
b. Clasificarea anatomo-patologic (postchirurgical) notat pTNM
se bazeaz pe examinarea anatomo-patologic. Evaluarea se
face din punct de vedere al tumorii (pT) prin rezecia sau
biopsia tumorii, a ganglionilor regionali (pN) i a metastazelor
la distan (pM).

121
122

3. Gruparea pe stadii se face dup desemnarea categoriilor T,N i M


i/sau pT,pN i pM. Odat stabilit clasificarea i stadializarea
TNM trebuie s rmn aceiai n toate nregistrrile medicale.
Stadiul clinic este eenial n alegerea i evaluarea tratamentului n
timp ce stadiul patologic furnizeaz cele mai mai precise date
pentru evaluarea prognosticului i pentru analiza rezultatelor
finale.
4. Dac exist dubii privind corectitudinea categoriilor T, N sau M
n care trebuie ncadrat un caz anume, atunci se va alege
categoria cea mai joas ( adic cele mai puin avansate); acest fapt
se va reflecta i n stadializare.
5. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ se va
clasifica tumora cu cea mai nalt categorie iar numrul tumorilor
este indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)] iar multiplicitatea
este un criteriu pentru clasificarea T. n tumorile bilaterale n
organe pereche (ovar, trompe uterine, tiroid, ficat) fiecare
tumor trebuie clasificat independent.
6. Definirea categoriilor TNM i stadializarea pot fi restrnse sau
extinse n scopuri clinice sau de cercetare, atta timp ct nu sunt
schimbate definiiile de baz recomandate. De exemplu, orice T,N
sau M poate fi divizat n subgrupur (6)i.

Regiuni anatomice i localizri


Localizrile din clasificri sunt codificate numeric conform Clasificrii
Internaionale a Bolilor Oncologice (ICD-0, a doua ediie, OMS, Geneva, 1990).
Fiecare localizare cuprinde urmtoarele precizri: reguli de
clasificare n vederea evalurii T, N, M; localizrile i subtipurile;
definirea ganglionilor regionali; clasificarea cTNM; clasificarea pTNM;
grading-ul histologic; stadializarea; rezumatul pe localizri i sedii.De
fapt sunt dou clasificri TNM, descrise pentru fiecare localizare
neoplazic: clasificarea clinic (cTNM se bazeaz pe date obinute n
urma examenului clinic, imagistic, endoscopic, biopsiei, explorrii
chirurgicale i altor determinri preterapeutice relevante pentru fiecare
sediu) i clasificarea patologic (pTNM).
Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii:

T tumora primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat;
T0 nu exist dovada tumorii primare;

122
123

Tis carcinom in situ;


T1, T2, T3, T4 creterea i invazia tumorii primare.

N ganglionii regionali
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N0 nu exist metastaze ganglionare regionale;
N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu
este considerat metastaz limfatic ganglionar. Metastaza n oricare alt
ganglion cu excepia celor regionali se consider metastaz la distan.

M metastaza la distan
Mx metastazele nu pot fi evaluate;
M0 nu exist metastaze;
M1 metastaze la distan.
Categoriile M1 pot fi adnotate dup cum urmeaz:
Pulmonar PUL Mduva osoas MAR
Osos OSS Pleura PLE
Hepatic HEP Peritoneu PER
Cerebral BRA Suprarenale ADR
Ganglioni limfatici LYM Piele SKI
Altele OTH

Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii n


stadializare (ex. T1a, T1b etc.)(6,7).

Alte clasificri corespondente

n paralel cu clasificarea TNM circul i alte sisteme de clasificare.


Astfel, mai vechile clasificri Dukes (n cancerele colo-rectale) i Clark (n mela-
noamele maligne) sunt utilizate i n prezent n clinic.

Clasificarea Dukes modificat Astler Coller n cancerele de colon:


- stadiu A limitat la mucoas;
- stadiu B1 invazia muscularis mucosae, submucoas i musculara propria
dar fr subseroas;
- stadiul B2 invazia subseroasei, seroasei i a organelor nvecinate;
- stadiul C1 invazia din stadiul B1, plus ganglionii limfatici invadai;
- stadiul C2 cuprinde stadiul B2 plus ganglionii limfatici invadai;
- stadiul D reprezint boala diseminat la distan.
Pentru melanoamele maligne se folosete i clasificarea Clark, pe 5 nivele:

123
124

- nivelul I invazia cuprinde epidermul dar fr penetrarea membranei bazale


(in situ);
- nivelul II invazia este dincolo de membrana bazal, n dermul papilar;
- nivelul III invazia este la jonciunea dintre dermul papilar i dermul reticular;
- nivelul IV invazia depete dermul reticular;
- nivelul V leziunea invadeaz grsimea subcutanat.
n limfoamele maligne, clasificarea Ann Arbor din 1971 rmne de utilitate n
boala Hodgkin i limfoamele non-hodgkiniene. Alte clasificri sunt utilizate n hemato-
oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide (clasificarea LAM) i
limfoide (clasificarea LAL), sindromul mielodisplazic etc.
Clasificarea Ann-Arbor din 1971 a fost modificat n 1989 la Conferina de la
Cotswold i este cea care se folosete n prezent.
- Stadiul I afectarea unei singure regiuni ganglionare limfatice sau a unei
singure structuri limfoide (splin, timus, inelul Waldeyer) sau a unei singure regiuni
extralimfatice (I E).
- Stadiul II afectarea a dou sau mai multe regiuni limfatice ganglionare de
aceeai parte a diafragmului (invazia ganglionilor hilari bilateral constituie stadiul II);
localizarea ntr-un organ extraganglionar i afectarea unei regiuni ganglionare de
aceeai parte a diafragmului (II E).
- Stadiul III afectarea ganglionilor limfatici de ambele pri ale diafragmului,
cu implicarea splinei sau localizarea prin contiguitate a unui organ extranodal (III E sau
ambele III SE).
- III 1 cu sau fr afectarea ganglionilor splenici, celiaci sau portali;
- III 2 cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau mezenterici.
- Stadiul IV leziuni diseminate n unul sau mai multe organe extralimfatice sau
esuturi cu sau fr implicare ganglionar.
La fiecare din categoriile stadiale de mai sus se pot aduga:
- A fr alte simptome;
- B cu febr peste 38oC, transpiraii nocturne, scdere ponderal cu > 10% n
ultimele 6 luni.
Dei UICC a fcut eforturi pentru a obine un consens internaional pentru toate
clasificrile elaborate, totui n localizrile cancerelor genitale feminine (col uterin, corp
uterin, vagin i vulv), Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i-a
pstrat propria clasificare, n care se ine seama numai de tumor. Din acest motiv UICC
a ncercat s-i adapteze propriul sistem la cel propus de FIGO, publicnd ambele
clasificri.

Diagnosticul biologic
Examinrile paraclinice neinvazive vor fi selecionate n ordinea
informaiilor pe care le aduc. Printre acestea sunt: testele biologice i de
laborator ce includ examinrile uzuale (hemo-leucograma, VSH,
fibrinogen, etc.), markerii tumorali (va trebui cunoscut valoarea
diagnostic a markerilor tumorali pentru fiecare localizare separat)
probele specifice tumorii respective (ex. AFP, ACE, HCG, NSE,

124
125

fosfataza acid i PSA), explorri radiologice uzuale, de rutin


(radiografia toracic) i cele specifice n localizrile respective:
examinri endoscopice, izotopice i radiologice.
Metodologia de investigaie a unui pacient cu cancer n etapele
diagnostice menionate este sintetizat n rndurile de mai jos:

Biomarkerii tumorali

Managementul optim a pacienilor cu diferite tipuri de neoplazii


reclam utilizarea biomarkerilor tumorali.
Markerii tumorali, numii i markerii cancerului sau, n anumite
circumstane, antigene asociate cancerului sunt substane prezente sau
sintetizate de tumora nsi sau produs de gazda ca rspuns la tumor
care poate fi msurat n snge sau secreiii i utilizat pentru a diferenia
o tumor de esutul normal sau pentru a determina prezena tumorii.
Un biomarker reprezint o caracteristic care poate fi msurat
obiectiv i evaluat ca indicator a unui proces biologic normal, proces
patologic sau ca rspuns farmacologic la o intervenie terapeutic (11).
Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar
putea diferi de normal n celulele maligne, n esuturi sau fluide la
pacienii cu neoplazii.
Un marker tumoral este util clinic dac rezultaul su este util n a separa
populaiile mari heterogene n grupuri mai mici, omogene cu rezultate
mai precise i predictibile.
Biomarkerii pot rezulta din modificrile esutului malign comparativ cu
esutul normal, sau modificri care poate diferenia un tip de malignitate
de altul.
Markerii tumorali pot fi msurai la nivele multiple: ADN, ARN,
protein, celul i esut.
Biomarkerul poate fi identificat i evaluat n esutul de origine, sau n
ganglionii regionali sau esuturi la distan ( metastazea). Markerii pot fi
de asemenea identificai n circulaie,fie ca molecule solubile ( precum
ADN,ARN sau proteine) la la nivelul tuturor celulelor.
Unii biomarkeri pot avea implicaii ( roluri) diferite n funcie de ce
molecul este murat, cum este msurat i unde este msurat.
Dei se poate vorbi de o adevrat revouie a markerilor tumorali n
ultimile decade, n ciuda progreselor impresionante n biologia tumoral,
utilitatea clinic a markerilor este dezamgitoare .
Trebuie fcut distincia ntre rolul prognostic i predictiv.

125
126

Un marker prognostic este o caracteristic a pacientului sau un factor


tumoral care previzioneaz evoluia ( obinuit supravieuirea)
independent de tratamentul admnistrat. Un marker predictiv este
markerul clinic sau biologic care previzioneaz rezultatele unui tratament
specific ( fie n termenii rspunsului tumorii sau supravieuirii dup o
terapie particular)(8,9).
Prima recunoatere a unui marker tumoral a fost proteina Bence-
Jones descoperit n 1847 prin precipitarea unei proteine n urina
acidifiat adus la fierbere. Descoperirea hormonilor ca markeri tumorali
dateaz din 1930 cnd Zondek a pus n eviden prezena gonadotrofinei
corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
n 1938 E. R. Gutman i A. B. Gutman au evideniat prezena
unei fosfataze acide n esuturile umane, confirmnd supoziiile lui W.
Kutscher i H. Wolberg ce identificaser deja din 1935 o excreie urinar
crescut a fosfatazelor acide la pacienii cu cancere de prostat.
Descoperirea alfa fetoproteinei ( AFP) i antigenului carcinoembrionic
(ACE) n anii 1960 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru
monitorizarea i introducerea termenului de markeri-oncoproteine
deoarece aceti markeri sunt produi att de esutul fetal ct i de
tumori.Termenul de markeri biologici a fost precizat de Herberman la
Conferina NCI Advances in Cancer Management
O nou er n domeniul markerilor tumorali a aprut odat cu
introducerea tehnicilor imunohistochimice n anii 1960. n anii 1970
dezvoltarea tehnicilor de immunoabsorbed assays ( ELIS) i
descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creterea acurateii
tehnicilor de msurare i descoperirea de noi markeri. Antigenele de
suprafa celular au nceput a fi identificaicu ajutorul anticorpilor
monoclonali precum antigenele carbohidrat precum CA125 i CA15-3
determinnd o cretere a sensibilitiiclinice comparativ cu antigenele
oncoftale. Recent, studiile de oncogenez ce au identificat oncogenele i
genele supresare de rumori ca i dezvoltarea tehnicilor molecualre
precum tehnologia de recombinare ADN, reacia dee polimerizare n lan
a polimerazei (PCR) i secvenializarea automat au contribui la
nelegerea utilizrii markerilor tumorali la nivel molecular. Noile metode
de genomic ii proteomic precum microarray i matrix assisted laser
desorption/ionisation- time- of flight ( MALDI-TOF) mass spectroscopy
vor contribui nu numai la descoperirea de noi markeri dar i a noi metode
de msurare a acestora .

126
127

Biomarkerii serici n tumorile solide


Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dat de
Heberman n 1975 n cadrul conferenei NCI Advances in cancer
management, care a definit caracterele markerului tumoral ideal:
 aplicare facil: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus

 detectibilitate: existena unei metode de dozaj care s


permit evidenierea unei diferene cantitative
semnificative ntre valorile subiecilor normali i ai celor
cu neoplazii
 sensibilitate: permite recunoaterea tuturor pacienilor cu
neoplazii (exist un numr redus de fals negativi)
 specificitate: permite excluderea cazurilor negative i
indic localizarea primar (specificitate de organ)
 existena unor corelaii cu masa de celule tumorale
pentru a permite msurarea eficienei terapiei,
monitorizarea bolii reziduale prin dozri repetate i
detecia precoce a recidivei sau metastazrii.
n practic se atrage atenia asupra lipsei reculului clinic al
markerilor tumorali i prezenei anumitor limite:
 absena unei specificiti adevrate, fiind asociai frecvent i unor
patologii non-neoplazice
 absena unui paralelism adevrat ntre valoarea seric i volumul
masei tumorale

n prezent, nici o molecul nu posed caracteristicile unui marker


tumoral ideal.

Caracteristicile markerului tumoral ideal


Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
- s prezint o acuratee de 100% n diferenierea dintre celulele
normale ale organismului i cele canceroase;
- s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile
microscopice;
- s prezinte specificitate de organ;
- s fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor
accesibil precum serul sau urina (fr s necesite o prelucrare
laborioas);

127
128

- s indice capacitatea de rspuns a pacientului la tratament;


- din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului
nu trebuie s dea nici un rezultat fals pozitiv i nici fals
negativ, cu alte cuvinte s posede o valoare predictiv
pozitiv i o valoare predictiv negativ egal cu 100%;
- s aib valoare prognostic;
- s aib un pre de cost accesibil.
Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de
parametri pe care acesta trebuie s-i prezinte, precum:
1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu
rezultat pozitiv i numrul de pacieni la care a fost efectuat testul (acest
numr cuprinde pe cei cu rezultate adevrat pozitive i cele fals
negative); prin pacieni se nelege persoane cu cancer.

numr de rezultate adevrat pozitive


Sensibilitate = 100
numr de rezultate adevrat pozitive + numr de rezultate fals negative

2. Specificitatea - reprezint raportul dintre numrul de subieci


sntoi, cu rezultat negativ, i numrul de subieci sntoi la care s-a
efectuat testul pentru markeri (acest numr de subieci grupeaz
rezultatele cu adevrat negative i rezultatele fals pozitive).

numr rezultate adevrat negative


Specificitate = 100
numr de rezultate adevrat negative + numr de rezultate fals
pozitive (populaia fr boal)

Valoarea predictiv pozitiv reprezint probabilitatea prezenei


bolii maligne la cei cu teste pozitive.
Valoarea predictiv negativ reprezint probabilitatea ca valori
negative ale testului s corespund absenei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere a
testelor n funcie de patologie.
De exemplu, pentru a se confirma biologic un diagnostic clinic se
procedeaz la alegerea unui marker cu sensibilitate ridicat. Pentru un
diagnostic de excludere, se prefer un test cu specificitate crescut (13).

128
129

Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi mprii n numeroase clase n funcie de


natura lor biochimic: antigene tumorale sau antigene carbohidrai ( CA),
enzime i formele lor iso-enzimatice, hormonii ( tabel 2). Aceast list nu
poate fi exhaustiv pentru c actual sunt propui noi markeri.
Tabel 2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici
___________________________________________________________
1. Produii celulari specifici (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare,
adenocarcinoa-me mamare, digestive, plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsin, Beta-1-antitripsin hepatom;
- Gonadotrofina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- Tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline sarcoame;
- SP1 placenta;
- Transferina hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- Beta 2 microglobuline mielom, limfoame;
- Surfactant cancer bronioloalveolar.
3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de esut:
- Fosfataza acid prostatic;
- Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) n cancer de sn, ovar,
testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) n metastaze hepatice, obstrucii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor
tumori individualizate):
- CA 15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA 19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas, ciroz, pancreatit;
- NKI/C3 sau MB-5 melanom.
4. Oncogene i produsul final:
4.1. Factori de cretere:
- Sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul
simian, leucemia mieloid cronic;

129
130

- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la oarece.


4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legat GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, n neuroblastom.
___________________________________________________________

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de


precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesar dezvoltarea unor
metode fiabile i simple pentru a identifica tumorile n stadiile incipiente.
Aceast necesitate reprezint fundamentul cercetrii markerilor tumorali
biologici i msurarea acestora n fluidele organismului uman.
Utilizarea markerilor n clinic are cteva aplicaii foarte
importante ( table 3):
 n diagnosticul precoce, screening

 diagnosticul neoplazei ( ex. CA125 n cancerull ovarian n


postmenopauz, HCG n boala trofoblastic)
 supravegherea eficacitii terapeutice i monitorizarea
clinic
 selectarea proceselor patologice cu risc nalt care produc
markeri tumorali tisulari, n stadiile precoce
 prognosticul i predicia rspunsului la tratament
 ca inte terapeutice, studiul sistematic al markerilor
tumorali a permis msurarea intelor terapeutice
intratumorale, o nou abordare a farmacologiei clinice

130
131

Tabel 3. Principalii markeri utilizai n diferite localizri tumorale

Principalii markeri utilizai


Markerul Cancer Alte patologii/cancere Creteri nespecifice Timpul de njum
Normalizarea valorilor dup
tratamentul chirurgical
CA 15-3 Mamar (monitorizare Ovarian Ciroza hepatic 5-7 zile. Normalizare: 30 de zile
postoperatorie, Uterin Hepatite
monitorizarea tratamentului) Pancreatic
Colo-rectal
Bronho-pulmonar
CA 125 Ovar (monitorizarea Mamar Ciroza hepatic 5-10 zile. Normalizare: 10
tratamentului, diagnostic Colo-rectal Pancreas Hepatite
diferenial cu tumori Bronho-pulmonar Pancreatit
benigne sau maligne la Endometrioz
femeia n postmenopauz) Serozite
Perioada menstrual
Sarcin
AFP (Alfa Ovar Boli hepatice benigne 4-5 zile
fetoproteina) Testicul (prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Hepatic (susinerea
diagnosticului, prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
HCG Ovar 1-2 zile
(gonadotropina Testicul (prognostic,
corionic uman) supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Coriocarcinom (specificitate
100%)
SCC-TA 4 Col uterin Esofag Patologie benign
(squamous cell ORL ginecologic
carcinoma - tumor CBP anaplazic ORL
associated 4)
ACE (antigen Colo-rectal (prognostic, Gastric Tabagism Normalizare: 8-30 zile
carcinoembrionar) supraveghere postoperatorie, Ovar Patologie benign:
monitorizare) Hepatic respiratorie,
Tiroidian medular Bronho-pulmonar digestiv,
Mamar insuficien renal
Pancreas
CA 19-9 Colo-rectal Stomac Pancreatit 2 zile. Normalizare 10
Pancreas Mamar Colecistit
Ovar Ciroz
CA 50 Pancreas Ovar Patologie benign:
Colo-rectal Bronho-pulmonar ovarian,
respiratorie,
pancreatit
CA 72-4 Gastric Colon
Ovar
NSE (neuron Bronho-pulmonar anaplazic Patologie benign
specific enolaza) cu celule mici respiratorie
Neuroblastom Feocromocitom
CZFRA 21-1 Bronho-pulmonar: Insuficien renal
Citokeratina 19 epidermoid,

131
132

cu celule mari,
adenocarcinoame, anaplazic
cu celule mici
LDH Tumori germinale Rol numai prognostic.
PSA (prostate Prostat (screening, Mamar Permanent: prostatite, 3 zile. Normalizare: 5
specific antigen = prognostic, supraveghere Colo-rectal adenoame
kalicrein) postoperatorie, Pancreas Tranzitor: dup tueul
PSA total: < 4 monitorizarea tratamentului) Bronho-pulmonar rectal, dup maruri
ng/ml Raport prelungite, dup
PSAL/PSAT < ejaculare, dup
10% rezecie transuretral,
dup retenie acut de
urin
FAP (fosfataza Prostat Idem PSA
acid prostatic)
Tirocalcitonin Tiroidian medular Tumori endocrine Hiperparatiroidie
Feocromocitom Insuficien renal
Tiroglobulina Tiroidian difereniat Patologie tiroidian
(supraveghere benign
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)

Reguli practice de utilizare ale markerilor tumorali


Un marker trebuie analizat i evaluat n funcie de interesul pe
care l prezint din punct de vedere clinic:
- diagnostic, deci eficiena depinde de sensibilitate i specificitate;

- depistare, sensibilitatea trebuie sa fie semnificativ la o mas mic


de celule tumorale, ntr-un stadiu preclinic sau cnd tratamentul
curativ este nc posibil;
- prognostic: necesit existena unei bune corelaii ntre valoarea
marker-ului i perioada de supravieuire a pacienilor;
- supraveghere i detectarea recidivelor, deci valoarea markerului
trebuie s se coreleze cu evoluia tumorii: dozrile repetate s fie utile
n detecia precoce a recidivelor i metastazelor.

Markerii tisulari ai cancerului mamar


Biomarkeri prognostici- (de supravieuire)

Factorii de risc ai diseminrii metastatice infraclinice, cei mai studiai,


aparin familiei proteazelor i inhibitorilor acestora. Cei mai performani,
la analiza multifactorial, sunt activatorul urokinazic al plasminogenului
(uPA) i inhibitorii activatorilor plasminogenului (PAI1 i PAI2).
Ansamblul acestor parametri (uPA, PAI1, PAI2), permit definirea unei

132
133

subpopulaii purttoare a unei neoplazii fr interesare ganglionar (N0).


n cancerul mamar, populaia N0 reprezint o populaie cu un risc redus,
n care 30% dintre pacieni au o evoluie ctre metastazare la 10 ani. n
contrast, la pacienii cu interesare ganglionar (N+), concentraia redus a
acelorai parametri, definete o subpopulaie cu evoluie lent, care
rspunde bine la terapie.

Abordarea proteomic

Tehnologiile omice implic genomica (studiul genomului n totalitate),


transcriptomica (studiului ntregului ARNm) i proteomica (studiul tuturor proteinelor
organismului). Dintre aceste trei tehnologii, transcriptomica sau determinarea profilului
expresiei genetice, este cea mai util n practic. Determinarea expresiei profilului
genetic implic msurarea multiplelor specii de ARNm. Aceasta poate fi realizat prin
dou tehnici: microarray (cipuri genetice) sau multiplex reverse transcriptase-
polymerase chain reaction (RT-PCR).
Principala utilitate clinic o reprezint determinarea prognosticului la pacienii
care sunt diagnosticai cu neoplazii. Dei au fost raportate semnturi genetice pentru
cteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat. Dou profiluri au fost
studiate n detaliu: MammaPrint i Oncotype DX.
MammaPrint este un profil alctuit din 70 de gene care erau cunoscute ca
factori predictori la pacientele cu cancer mamar fr implicare ganglionar (N0), cu
vrste sub 55 de ani. n 2007, FDA a aprobat folosirea MammaPrint pentru stabilirea
prognosticului la pacientele mai tinere de 61 de ani.
Oncotype DX msoar expresia a 21 de gene (16 n relaie cu neoplazia i 5
de control) folosind RT-PCR pentru esuturile tumorale fixate la parafin sau prin
formaldehid. n prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicia
recurenei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 i ER+ tratate cu
Tamoxifen n adjuvan.
Eficacitatea poate fi exprimat n termenii beneficiului absolut sau relativ.
Beneficiul relativ, referindu-ne la supravieuire, este exprimat ca un risc relativ
(cunoaterea riscului de deces ntr-un grup) sau n odds ratio (ansa de a supravieui
ntr-un grup controlat). Probabilitatea sau rata de hazard este utilizat pentru a exprima
riscul relative .

Biomarkeri predictivi ( rspusului la tratament)


Receptorii hormonali
Prima dozare a receptorilor hormonali a fost realizat n 1972
pentru a seleciona pacienii susceptibili de a rspunde la castrare, care
reprezenta, la acea dat, singura modalitate de hormonosupresie, n
cadrul tratamentului paliativ. Multiple studii au artat relaiile existente
ntre prezena receptorilor hormonali i rspunsul la hormonoterapia
antiestrogenic, asociat ,sau nu, chimioterapiei. Mai mult, durata

133
134

rspunsului este n relaie direct proporional cu concentraia


receptorilor. Utilizarea receptorilor estrogenici (RE) permite o predicie a
rspunsului la tratament n 75% din cazuri. Lipsa de precizie este dat de
absena rspunsului anumitor tumori RE+. Acest fenomen poate fi
explicat prin heterogenicitatea expresiei RE n celulele tumorale sau de
prezena unor receptori deprivai de aciunea biologic. Receptorii
progesteronici (RP) a cror sintez este indus de RE, sunt utilizai
pentru a crete valoarea predictiv a RE. Un paradox aparent a fost
descris n cazul tumorilor aprute n postmenopauz, care prezint un
nivel foarte ridicat de RE; aceste tumori prezint o evoluie natural
rapid dar rspund extrem de bine la hormonoterapie, sugernd existena
unei stimulri tumorale de ctre factori endocrini endogeni, asociai unei
activiti aromatazice tisulare peritumorale.
Dozarea receptorilor hormonali continu s joace un rol central n
orientarea tratamentului hormonal. Se consider, n prezent, c receptorii
hormonali se coreleaz n special cu rspunsul la tratament i mai puin
cu evoluia bolii. Anumite tumori RE+ nu rspund la tratamentul
hormonal, ceea ce face necesar dozarea secvenial a receptorilor att
din tumora primitiv, ct i din metastaze, pentru ajustarea protocoalelor
terapeutice.
ERB-B2 sau HER2/neu
Prima descriere a supraexpresiei ERB-B2 a fost efectuat n 1987 de Salmon.
Utilitatea acestei amplificri a fost evideniat de apariia unui anticorp uman ce
blocheaz eficient activitatea acestui receptor. Evaluarea i validarea determinrii ERB-
B2 are mai mult rol predictiv, dect prognostic. Dou metode sunt utilizate de rutin n
determinarea ERB-B2: metoda de referin FISH (fluorescence in situ hzbridization),
care permite cuantificarea numrului de copii ale genei ERB-B2 i metoda
imunohistochimic, mai simpl i mai ieftin (11,14).

134
135

Foaia de observatie a pacientului oncologic

Capacitatea practicianului oncolog, ce ngrijeste pacientul cu cancer de


a colecta, ordona datele, de a ntelege si de a trata bolile maligne cu
caracter imprevizibil, haotic, fara reguli bine conturate, constituie una din
ndemnrile spre care se tinde prin studiul intens si exercitiu clinic.
Foaia de observatie a pacientului cu cancer, pe lng documentul
medico-legal si de evidenta contabil, trebuie s reprezinte si un model
de structurare a gndirii medicale, de ordonare a mijloacelor de
investigatie, de strategie terapeutic rezultat n urma cunoasterii
biologiei tumorale i a factorilor prognostici.
Foaia de observatie respecta marile principii ale diagnosticului clinic iar
evidenta oncologica impune anumite particularitti.
Astfel, de obicei n serviciile de oncologie sunt internati pacientii
diagnosticati deja cu cancer, ceea ce nu trebuie sa determine o diminuare
a rationamentelor diagnosticului diferential, ci o amplificare a
procedurilor de stadializare i ncadrare prognostic. Acest fapt nu
trebuie s scad efortul de a reface rationamentul diagnostic de neoplazie
si de a-l reverifica. In acest context, n cadrul unei prezentari de caz
oncologic, rationamentul medical este mai putin dedicat diagnosticului
diferential ( in fata certituditudinii histologice !)ct ordonarii si selectarii
mijloacelor de stadializare, de evidentiere a categoriei de risc n care se
ncadreaza pacientul pentru a stabili n final strategia terapeutic
adecvat si programul de urmarire (supraveghere ulterioar).
Foaia de observatie a pacientului oncologic cuprinde aceleasi parti
componente ca ale unei foi de observatie clasice ( tabel 1.):

Tabel 1. Abordul clinic al pacientului cu cancer

Datele personale
Anamneza i examenul fizic complet
Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologic a prezenei neoplaziei
( varietatea histologic, grading)
Stabilirea extensiei anatomice a boli ( stadiul bolii) i a statusului de performan

135
136

Determinarea statusului biologic al pacientului


Individualizarea complicaiilor determinate de prezena neoplaziei
a.) datorat invaziei locale sau sistemice
b.) secundar activitii biologice a neoplaziei
Individualizarea complicailor independente de prezena neoplaziei
Identificarea factorilor prognostici ( stabilirea categoriei de risc pentru recidiv si
supravietuire )
Stabilirea strategiei terapeutice
a. specific ( primar i singular)
b. de susinere
Individualizarea complicaiilor secundare tratamentului ( iatrogenic)
Stabilirea examenului periodic ( follow-up)
___________________________________________________________

Datele personale
a.- numele si prenumele pacientului poate atrage atentia asupra unor
familii cu nalt frecvent a cazurilor de cancer.
b.-sexul pacientului poate constitui elementul de orientare rapid spre
cele mai frecvente neoplazii feminine ( cancer de san , colon, ovar ) sau
masculine ( cancer bronhopulmonar, prostat, colon , ORL).
c. -vrsta este cel mai important determinant al riscului de cancer. Pentru
majoritatea cancerelor epiteliale incidenta creste constant de-a lungul
vietii. Varstele cele mai expuse sunt cele din decadele 5-6 . Vrstele
tinere < 40 de ani atrag atentia posibilitatii existentei unor: agregari
familiale, tumori germinale, limfoame, carcinoame nediferentiate. Vrsta
este un element de prognostic semnificativ pentru anumite localizri
neoplazice. Vrsta avansat este, n general un element de prognostic
nefavorabil ( ex.limfoamele de agresivitate crescut ) pentru unele
localizari si favorabil pentru altele (cancerele mamare, ovariene).
Vrstele tinere sunt asociate cu o frecvent mai crescut a tumorilor
nediferentiate (limfoame si tumori germinala), cu evolutie rapida
agresiv, dar responsive adesea la tratament.
d. -regiunea geografica fiecare tip de tumor prezint o distributie
geografica particulara. Astfel, n timp ce unele cancere sunt uniform
distribuite n toate regiunile geografice, altele relev o incidente crescute
in unele zone si scazute in altele.
e.-profesia este un element important; atrag atentia cei ce lucreaza in
industriile de coloranti ( anilin), cu radiatii, industria azbestului.
Aproximativ 4% din totalitatea cancerelor sunt datorate factorului
ocupational. Cele mai frecvente cancere ocupationale sunt: cele de vezica

136
137

urinara (coloranti), mezotelioame pleurale (azbest), tumori de cavitate


nazala (acizi) , leucemii ( bebzen) etc.
Motivele internrii
Motivele internarii privesc semnele directe ca expresie a unei cresteri
tumorale (tumora primara, adenopatia regionala sau metastaza).
Adenopatia tumorala este unul din cele mai frecvente semne directe (60-
70%) la bolnavii oncologici.
Semnele indirecte sunt mai frecvente si prin persistenta acestora,
nelinistesc pacientul. Acestea se manifesta sub forma celor 7 simptome
"de alarm" mentionate.
Medicul oncolog va trebui sa evidentieze prin ntrebari evenntuala
prezen a sindromului B n limfoame dar cu valoare prognostica si n
tumorile solide (febra, transpiratiile si pierderea ponderal).

Antecedentele personale
Antecedentele heredo-colaterale prezenta cancerelor familiale trebuie
identificata. Se cauta sa se mentioneze varsta de aparitie la rude, gradul
de rudenie la care este semnalat, tipul neoplaziilor. Din categoria
factorilor de risc prezenta cancerelor familiale la rudele de gradul I si II
este un element foarte important. Identificarea unor aglomerari familiale
in cancere de pulmon, sn, sarcom de parti moi, limfoame, leucemii si
tumori cerebrale sugereaz prezenta unui sindrom Li Fraumeni. (p53).
Cautarea unor neoplazii nrudite de tipul: cancer mamar, ovarian,
endometru sugereaza participarea onogenei supresoare (BRCA 1,
BRCA ) sau cancer de ovar , endometru si colon (sindrom Lynch II ).

A. Antecedentele personale fiziologice

Varsta de debut a menarhei (factori de risc in cancerele mamare si


ovariene, limita de varsta > 12 ani).
- numarul sarcinilor
- numarul avorturilor
- status-ul menopauzal ( menstruata sau nu) sunt elemente care duc la
conturarea unor grupe de risc pentru ; cancerele ovariene, mamare si
endometriale).
-medicatia hormonal contraceptiv de exemplu grupa de risc crescut
pentru cancer mamar cuprinde:
-varsta mai mare de 45 de ani

137
138

-factorii hormonali, activitate ovariana prelungit, pubertate precoce < 12


ani , menopauza tardiva > 50, celibatul, nuliparitatea, prima sarcina dupa
vrsta de 25 de ani.
-predispozitia familiala: cancer mamar la rudele de gradul I , II (mama,
bunica , matusa)
-modul de viata standardul social economic ridicat
-factorii igieno-dietetici, supraalimentatia si obezitatea ( esutul gras este
o surs de estogeni !).
-antecedentele patologice: cancer la snul cotrolateral, hiperpalzia
ductal atipica , carcinomul ductal si lobular in situ .

B. Antecedentele personale patologice

- fumatul reprezint, de departe cel mai important factor de risc pentru


mai multe neoplazii: pulmonare, sfera ORL, vezica urinara i altele.
Va trebui precizata perioada de fumat, masurat in pachete an .
Pachetul-an este o unitate artificial de msur a intoxicaei tabacice
cumulative. Un pachet-an este cantitatea de tabac corespunztoare unei
intoxicaii active realizat prin consumul a unui pachet de igarete, n
fiecare zi, timp de un an. De exemplu, un pacient de 40 de ani, care a
fumat 1 pachet de tigarete pe zi, de la vrsta de 20 de ani va avea un
tabacism de 20 pachete an; un pacient de 50 de ani care a fumat un
pachet pe zi de la 15 la 30 de ani, apoi 2 pachete pe zi de la 30 la 50 de
ani va inhala: 15 + 40 = 55 pachete-an.
-se vor preciza prezenta bolilor infectioase (mai ales virale, hepatite,
Epstein Barr, HIV) , bacteriene (TBC), boli cronice (tratamente
medicamentoase ndelungate), interventii chirurgicale, intoxicatii,
traumatisme
-se vor cauta si recunoaste strarile precanceroase ale diferitelor localizari ,
tratamentele (durata si tipul )
- istoric de medicatii hormonale ( ex. Dietilstilbestrol si
cancerelevaginale/ cervix uterin), medicatii imunosupresive ( cancere
cu orice localizare), steroizi anabolici (neoplasme hepatice), abuz de
fenacetina ( cancere uroteliale) etc.
- istoricul de boala autoimuna se poate dovedi un element diagnostic-
cheie: tiroidita Hashimoto ( cancer tiroidian), myastenia gravis
( timoame), ciroza biliara primara ( hepatocarcinom, cancere de cai
biliare) si colita ulcerativa ( cancer rectal).

138
139

Conditiile de viata
Mediul social determina anumite tipuri de morbiditate.
Mediile cu nivel crescut socio-economic sunt asociate cu cancerele
ovariene, mamare, testiculare, boala Hodgkin, cancere de colon.
Mediile defavorizante asociate cu consumul crescut de alcool si fumat
favorizeaza neoplasmele bronhopulmonare si ORL.
Consumul de alcool si fumatul sunt noxe exogene care vor fi clar
precizate (a se vedea etiopatogenia cancerelor).
Conditiile de viata vor releva problemele de: locuint, alimentatie,
expunerea la radiatii solare,intemperii etc.

Anamneza
Reprezint unul din momentele- cheie ale examenului clinic. Obtinerea
unor date cu privire la istoricul bolii maligne furnizeaza elemente de
prognostic si terapeutice de o importanta incontestabil.
Pentru o anamneza corecta, interogatoriul va urmri o serie de repere
obligatorii precum:
-debutul bolii ( consemnat ct mai exact luna, an) se vor evita formulrile
temporale vagi de tipul: debut cu cteva luni n urm ,
- modul de debut (insidios sau brusc)
- circumstantele de aparitie
- timpul de la momentul debutului bolii la cel al diagnosticului numit
"timp de latent" (delay) cu o mare importanta prognostica
- succesiunea noilor simptome, evolutia preterapeutic a leziunilor
- data si locul primului diagnostic
- tratamentele efetuate secventele terapeutice, doze, etalarea n timp,
toxicitate posterapeutic imediat si tardiv, rspunsul la tratament, data
ultimului tratament
- evolutia ulterioar pn la momentul internarii actuale
- momentul actualei internri ( bilan, intentie terapeutic).

Examen fizic general


Trebuie executat complet, sistematic si metodic.
Initial se consemneaz naltimea, greutatea, suprafata corporala (pentru
calcularea dozei de chimioterapice). La inceputul examenului se
precizeaz statusul ponderal (starea generala a pacientului) apreciat fie pe
scala Karnofsky, fie pe cea OMS ( tabel 10.3).

139
140

a.Tegumentele si mucoasele - Se examineaza tegumentele si mucoasele


cu atentie i se consemneaza: culoarea, forma, marginile, aspectul
leziunilor cutanate (melanom, sindroame paraneoplazice dermatologice,
leziuni infiltrative), cicatricile postoperatorii, marcajele radiologice, .
Modificrile fanerelor ( alopecia, coilonichia) sunt datorate tratamentelor
oncologice ( dup chimio-radioterapie) si sunt o dovad a intensitatii
tratamenelor urmate.
b.Ganglionii limfatici- examinarea sistematica a tuturor grupelor
ganglionare periferice : suboccipitali, laterocervicali, submaxilari, axilari,
supraclaviculari, trohleari, inghinali.
Se precizeaza sediul eventualelor adenopatii, numarul dimensiunile,
consistenta , mobilitatea, sensibilitatea.
c. Tesutul celulo-adipos- evaluarea globala (starea de nutritie), aprecierea
pliului abdominal, distributia.( casexia neoplazic)
d. Sistemul osteoarticular- inspectie, palparea (punctele dureroase),
percutia apofizelor spinoase vertebrale, proba la mers (metastazele
osoase), mobilitatea miscarilor.
e. Sistemul muscular aprecierea toxicitatii musculare.
f. Aparatul respirator- torace inspectie, aspectul tegumentelor toracice,
circulatia superficiala, fosele supraclaviculare, miscarile respiratorii,
percutia (matitatea in pleurezii) , ascultatia pulmonara bilateral.
g. Aparatul cardiovascular- inspectia regiunii precordiale, ascultatia:
zgomotele cardiace (pericardita), pulsul periferic, aprecierea tensiunii
arteriale, examinarea pulsului pedioasei.
h. Aparatul digestiv: examenul cavitatii bucale (dentitie, aspectul
mucoaselor jugale, limba, faringe, examenul amigdalelor); inspectia
abdomenului (circulatia colateral abdominal); aprecierea tranzitului
intestinal ( ncetinit n tratamentul cu analgetice tmorfinice); palparea
ficatului (limite, form , margini, consistent, sensibilitate); palparea
splinei (pecutie si palpare); tuseu anorectal (aspectul mucoasei ,
hemoroizi , ulceratii).
i. Aparatul urinar se apreciaz: mictiunea, diureza, aspectul
macroscopic al urinei , loje le renale se palpeaza (dificil) manevra
Giordano, punctele durereroase renoureterale.
j. Aparatul genital tuseu genital .
k. Examenul neurologic- important prin eventualele leziuni neurologice
( sindroame de compresiune, metastaze cerebrale, tulburri senzitive
dup medicatia citostatic neurotrop). Nu se uita examninarea reflexelor
osteotendinoase, manevrele de elongaie.

140
141

l. Starea psihic se urmrete orientarea, comportament, stari de


anxietate.Afectiunile maligne determina un profund impact psihic si o
modailitatea diferit de a aborda boala.
m. Examenul endocrinologic are n vedere depistarea unui sindrom
paraneoplazic endocrino-metabolic, leziunile modificarile, la persoanele
care consum cronic corticoizi.
Ginecomasia poate surveni n cancerele brnho-pulomonare si testiculare.

Examenul local
Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli de executie a
examenului local: :
-se orienteaza asupra leziunilor primare. Examenul local va respecta
etapele examenului clinic: inspectia, palparea, percutia si ascultaia.
-se urmareste s se realizeze conditia unei tinte terapeutice, masurabile
(aprecierea celor doua diametre maxime masurabile). Examenul local
este momentul cnd se cauta alegerea "tintei" terapeutice de preferinta
masurabila ce va fi urmarita in vederea evaluarii rapsunsului.
Dupa examenul clinic se formuleaza un diagnostic clinic (unul sau mai
multe ) de supozitie care va orienta explorarile ulterioare.
In fata suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate
sunt:
-confirmare diagnosticului de malignitate
-stabilirea extensiei reale a bolii
-aprecierea agresivitatii bolii
-reactivitatea pacientului (starea aparatelor si sistemelor)
-stadializaerea bolii maligne
-ncadrarea ntr-o grupa prognostic
-formularea unei strategii terapeutice
-principiile de urmrire n teritoriu, frecventa controalelor periodice si
revenirea la tratament
Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizarilor; se
solicita:
- curba termic, curba diurezei, curba ponderala, tensiunea arteriala,
tranzitul intestinal.
Probele biologice curente cuprind :
- VSH, glicemia, uree, creatinina, sumar de urina , hemoleucograma si
radiografia toracica.

141
142

Diagnosticul de malignitate

Se afirm prin semnele de suspiciune directe si indirecte ale examenului


clinic si paraclinic i datele examenului local .
- diagnosticul de certitudine este determinat de examenul histologic al
leziunii. Acesta se va consemna sub forma buletinului histopatologic cu
data, numr, locul unde a fost efctuat si numele anatomo-patologului.
Este important de reamintit ca diagnosticul de malignitate trebuie fondat
pe argumentele incontestabile si certitudinea este data numai de
examenul histologic.
Buletinul histologic trebuie s furnizeze maximul de informatii posibile
cu valoare prognostica (numar de ganglioni regionali invadati, gradul de
diferentiere tumorala, prezenta invaziei vasculare si limfatice si marginile
de rezectie chirugicala).
Oncologul va trebui sa tie s interpreteze acest buletin histo-patologic
n sensul obtinerii unor informatii prognostice i predictive ale
rspunsului si supravieuirii ( markerii histo-patologici ).

Stabilirea extensiei bolii maligne

Necesit o serie de explorari imagistice care trebuie solicitate rational


fara a se face polipragmazie, tinndu-se cont de intenia diagnostic sau
de depistare a fiecarei metode. Pentru majoritatea neoplaziilor sunt
invetigatiile uzuale sunt:
-radioiografia toracica fata si profil
-examenul ecografic abdomnal
-examenul computer tomografic i eventual RMN
Extensia cancerului primar (sediul localizare extensie) reprezinta un
element de mare importanta prognostica, determinant pentru modalitatea
de tratament adecvata bolii maligne.
Aceasta informatie este sintetizata din datele: examenului clinic (palpare
directa), procedurile radiologice (radiografia toracica, CT ), RMN,
ecografie abdominala , examenele radionuclizi (sccintgrafia osoasa),
evaluarea endoscopica, bronhoscopia, endoscopia digestiva si
abdominala,

142
143

Etapa examenelor paraclinice

Urmarete stabilirea :
- status-ului biologic al gazdei - starea aparatelor si sistemelor ce vor
suporta agresivitatea unei terapii( vrst, status de performan fizic,
statusul organelor vitale, etc)
-stabilirea agresivitatii tumorale (stadiul bolii, gradul de diferentiere,
subtipul histologic, prezenta markerilor serici , prezenta markerilor
histopatologici de agresivitate)
Reactivitatea pacientului este apreciat n urma examenelor biologice ale
organelor tinta vizate, de eventualele metastaze (in functie de istoria
naturala a cancerului) dar si de simptomele pe care le acuza pacientul.
Se solicita explorarile complementare adecvate, examenul ORL,
cardiologic ( cu EKG), sccintigrafia osoas.
n logica solicitarii examenelor paraclinice se urmaresc obiectivele:
-probarea certitudinii bolii maligne (biopsii tumorale, punctie aspirative,
examenul citologic).
-stabilirea agresivitatii bolii (forma histologica, gradul de
diferentiere ,stadiul bolii, markerii tumorali).
-evaluarea starii aparatelor si sistemelor gazdei, care sa suporta
agresivitatea unui tratament oncologic.
- stabilirea extensiei bolii maligne
Diagnosticul complet va preciza: localizarea tumorala, tipul histologic,
stadiul clinic al bolii, stadiul evolutiv,( remisiune complet, recidiva,
continuare de evolutie) procedura terapeutica ), diagnosticul bolilor
asociate. Afirmarea diagnosticului trebuie sa satisfac principiile
esentiale: precocitate, certitudine i sa fie complet.
Asocierea sindroamelor paraneoplazice ce realizeaza masti ale
cancerului face oportuna discutarea diagnosticelor diferentiale; atat cu
scop diagnostic cat si terapeutic cunoasterea sindroamelor paraneoplazice
este foarte utila ( a se vedea capitolul Sindroamele paraneoplazice)
Rezultatele terapiilor aplicate se exprim n termenii raspunsului
terapeutic, ai supravietuirii fara semne de boala si ai timpului general de
supravietuire..

Evaluarea rpunsului posterapeutic

143
144

Definitii ale OMS ale raspunsurilor terapeutice pentru leziuni masurabile


sunt:
RC rspuns complet = disparitia tuturor semnelor de boala determinat
de 2 observatii independente, la interval de cel puin 4 saptamani.
RP- rspuns partial = reducerea dimensiunilor tumorii cu peste 50 %
(sau a celor doua diametre perpendiculare) fara nici o alta manifestare
tumorala in timpul terapiei dup un interval de minimun 4 saptamni.
BS- boala stationar sau lipsa raspunsului = nu se constata o reducere
mai mic de 50 % a dimensiunilor maxime tumorale.
BE- boala evolutiva = cresterea dimensiunilor tumorii cu peste 25 % sau
aparitia de noi leziuni.
De asemenea, se folosec termenii de:
- reluarea de evolutie a bolii n cazul progresiei bolii dupa o perioad
de boala stationara (BS), rspuns partial (RP) sau rspuns complet ( RC).
-continuarea de evoluie evolutia bolii la pacienii la care nu a existat
o perioada de RC sau RP, cu durata de minim 4 sptamni.
- recidiva evolutia bolii ntr-o zona initial afectat dar dupa ce in
prealabil a fost obtinuta RC sau RP.

Epicriza
Epicriza, la terminarea tratamentului consemneaz succint, datele
referitoare la situatia bolnavului ( prima internare, revenirea), tratamentul
efectuat (metoda unic de tratament sau in cadrul unor asociatii
terapeutice cu scop curativ sau paleativ, incidentele si complicatiile
terapeutice). La cei operati este obligatorie precizarea naturii si extensiei
interventiei (tipul ), radicalitatea macro si microscopica. Chirurgul este
recomandat s furnizeze aceste date detailiat, fr a recurge la simple
formulri lapidare, incomplete.
n caz de radioterapie se va preciza metoda de iradiere ( externa,
brahiterapie, etc), doza total de iradiere administrata, numarul fractiilor/
zi si perioada de iradiere in zile pentru fiecare volum iradiat. In cazul
tratamentului multimodal, se va descrie modalitatea de asociere
(secventialitatea), relatia temporara, etalarea ( durata n timp) a fiecarei
sevente terapeutice.
Cnd pacientul a efectuat in prealabil ,chimioterapia va preciza
protocolul utilizat (schema) dozele administrate, intervalul de timp
(intensitatea dozei), efectele toxice imediate si tardive ( codificate dup
scala OMS).
n rezumat, epicriza cuprinde date despre:

144
145

- scurt istoric al pacientului


- motivele internarii n serviciu (prima oara sau revenire)
- momentul diagnosticului (sustinere certitudinii)
- planul de tratament propus
- secventa terapeutica aplicata (protocol, doze, etalare)
- toleranta tratamentului: efectele secundare, gradul de toxicitate de
preferinta dupa scala OMS
- rspunsul la tratament n termenii celor 4 tipuri standardizate: rspuns
complet, rspuns partial, boala staionara i boal progresiv
- date despre tratamentul indicat la domiciliu
- recomandari de dispensarizare: frecventa si datele controalelor
ulterioare (follow- up)
- tratamentul recomandat la domiciliu ( doze, ritm de administrare)
- data viitoarei reveniri in serviciul spitalicesc sau ambulator.

Diagnosticul oncologic este momentul cheie al managementul


pacientului oncologic ce impune confruntarea cu un spectru larg de
probleme medicale pe care acestia le prezint, ndreptind aforismul
cunoaterea tumorilor maligne semnific, astzi cunoaterea medicinii.

Rezumat
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor,
examenele de laborator, studiile imagistice pe localizri,
diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea factorilor
prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice
(antecedente, istoricul ce include date despre debut i evoluie),
este susinut de mijloacele de explorare imagistic ( ex. ecografic,
computer tomografic, rezonan magnetic nuclear i de
examenul histopatologic.
n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc condiii de:
precocitate, certitudine i s fie complet. Recunoaterea precoce
se refer la recunoaterea bolii de la primele semne care, n
cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, n faa
simptomelor de alarm trebuie s se gndeasc i la posibilitatea
unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer
n stadii incipiente, cnd tratamentul obine vindecarea.

145
146

Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica


oncologic. Pentru a fi relevant n practica clinic, stadializarea
cancerului trebuie s previzioneze evoluia bolii sau s poat fi
utilizat pentru a selecta metode de tratament. Este de ateptat ca
n urma progreselor n tratament, ameliorrii rezultatelor i
identificrii altor factori prognostici ca tratamentul s devin tot
mai individualizat, adaptat fiecrui pacient.
Cunoaterea extensei anatomice este de asemenea necesar pentru
a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora
metodele de diagnostic i, n special caracterizarea mai exact a
extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea
unor grupe mai omogene de pacieni cu caracteristici similare de
boal i factori de prognostic asemntori pentru o boal specific.
n ciuda deficienelor inerente, sistemul TNM este un sistem
complex ce realizeaz o legtur esenial ntre cercetarea
tiinific i practica medical i ofer o contribuie major la
stadializarea bolii neoplazice.
Markerii tumorali, sunt substane prezente sau sintetizate de
tumora nsi sau produs de gazda ca rspuns la tumor care
poate fi msurat n snge sau secreiii i utilizat pentru a
diferenia o tumor de esutul normal sau pentru a determina
prezena tumorii.
Un marker trebuie analizat i evaluat n funcie de interesul pe
care l prezint din punct de vedere clinic: diagnostic, depistarea
bolii, prognostic i supravegherea pacienilor cu cancer.
Utilitate cea mai mare a markerilor tumorali este n supravegherea
postoperatorie i monitorizarea tratamentului la pacicenii cu
boal avansat.
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n
ser la toi pacienii, chiar i n prezena bolii avansate. Prin urmare, n
anumite situaii trebuie utilizai i markeri de linia a II-a.
Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazat numai pe modificarea
singular a valorii unui marker tumoral.Toate modificrile (cretere sau
scdere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o nou
determinare.

146
147

III. Etapa ncadrrii prognostice i decizia terapeutic

Factorii prognostici n oncologie

Practica clinic n cancer este bazat pe prevenie, diagnostic i


tratament. Acestea se bazeaz pe previziunea rezultatelor, adic
prognostic.
Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de
la practica clinic curent de analiz complex a unor parametri
(variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili s influeneze
evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea rezultatelor unor studii
clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezint o practic curent
i studiul factorilor prognostici este integrat n cercetarea tiinific. Dup
stabilirea diagnosticului cert de malignitate i a extensiei bolii
(stadializare), un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l
reprezint identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este ns
suficient pentru a determina un prognostic complet.
Un factor sau un test prognostic reprezint o condiie, o caracteristic a
pacientului sau a bolii, disponibil la momentul diagnosticului care se
coreleaz cu intervalul liber de boal, supravieuirea general i istoria
natural a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizai pentru a estima
ansa de recuperare sau ansa de recuren a bolii. Aceast noiune este
diferit de cea de factor predictiv, care exprim posibilitatea de rspuns
la un anumit tratament.
Un factor prognostic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau
terapeutic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului
iniial, care este asociat cu o influen semnificativ statistic asupra
supravieuirii generale sau a supravieuirii fr semne clinice de boal.
(deci, n contextul srns a probabilitii de vindecare sa uprelungire a
supravieuitrii).
Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numrul de
ganglioni axilari invadai n cancerul mamar. Un numr mare de
ganglioni invadai este asociat cu o supravieuire mai redus, dar numrul
de ganglioni axilari invadai are un impact minim asupra rspusului la
tratment.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice
variabil asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit
terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezena receptorilor
estrogenici i progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare,

147
148

ca indicator al rspunsului la terapia hormonal. Sunt factori care pot fi,


n acelai timp i prognostici i predictivi. De exemplu, status-ul Her-2 n
cancerul mamar care are semnificaie prognostic nefavorabil dar este i
predictiv pentru rspunsul la terapia molecular intit cu blocani ai
factorului de cretere epidermal.
Distincia dintre factorii prognostici i predictivi este necesar n
stadializarea i prognosticul cancerului.
Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n:
- stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie
a rspunsului la tratament;
- identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care
s beneficieze de o anumit terapie (individualizarea
tratamentului);
- interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori
ce pot influena rezultatele finale n termenii rspunsurilor
terapeutice i a datelor de supravieuire;
- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele
oncologice minime la pacienii cu prognostic favorabil.

Un marker prognostic ar trebui s fie accesibil, dozat printr-o


metod standardizat, reproductibil i independent de ali markeri.
Factorii prognostici sunt dependeni de pacient sau de
caracteristicile tumorii, unii fiind valabili pentru majoritatea pacienilor
neoplazici (ex. statusul de performan, stadiul bolii), alii fiind specifici.
Strategiile terapeutice sunt dependente de factorii prognostici ce
in de pacient, tumor i de mediul medical, prin oportunitatea iniierii
precoce a tratamentului i posibilitile de urmrire. Prin urmare, factorii
prognostici prezint valoare deoarece:
1. Orienteaz clinicianul n alegerea terapiei individualizate
2. Permit compararea tratamentelor ntre grupuride pacieni cu risc
similar de recuren sau deces.
3. Permit dezvoltarea unor noi strategii de tratament

148
149

Clasificarea factorilor prognostici

Exist factori prognostici comuni majoritii neoplaziilor (gradul


de difereniere tu-moral, extensia anatomic, vrsta, etc.), specifici
pentru anumite tipuri de tumori (histo-logia, localizarea, gradul de
rezecabilitate) i factori absolut specifici unei singure leziuni (tipul de
imunoglobulin secretat n anumite tipuri de tumori, markeri tumorali
etc).
Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de difereniere
tumoral pot avea o importan variabil n funcie de tipul histologic sau
sediul tumorii. Rezult astfel o con-stelaie variabil i heterogen de
factori prognostici care caracterizeaz fiecare neoplazie.
Grupul larg al factorilor prognostici includ:
factori legai de boal sau tumor;
factori asociai pacientului ( gazdei);
factori n relaie cu terapia (factori iatrogeni);
Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe
subgrupe, dei nici o clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din
factorii prognostici menionai nu influeneaz independent tratamentul ci,
numai n contextul unor interaciuni concomitente: prin sumarea
aciunilor sau anulndu-i reciproc efectele, acionnd direct sau indirect.
n managementul pacienilor cu cancer, determinarea
prognosticului este necesar repetat, n multiple situaii de-a lungul
evoluiei bolii.n plan practic, trebuie fcut distincia ntre factorii
prognostici, identificabili la momentul primului contact cu pacientul
(sexul, vrsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.), factori care sunt relevai
odat explorarea chirurgical, factori relevai de examenul histo-
patologic al tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor,
numrul ganglionilor invadai) i factorii ce se verific la sfritul
tratamentului (modificrile clinice, histologice, dup chimio-radioterapie,
rspunsul la tratament etc). Trebuie amintit c unii factori prognostici pot
fi indentificai n cursul evoluiei bolii maligne, alii n caz de recidiv
sau metastaze. n teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificil

149
150

stabilirea ponderii, a gradului de independen a factorilor prognostici


ntr-un studiu clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi
semnificativ influenate de aciunea factorilor prognostici. Rezultatele
vor fi ntotdeauna mai bune la pacienii cu factori prognostici favorabili.
Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscui i ierarhizai ca
putere de a influena supravieuirea.
Factorii n relaie cu rezena tumorii ( tabel 1) includ: histologia,
stadiul sau factori care reflect biologioa tumoral. Dac histologia
formeaz baza clasificrilor actuale, progresele n medicina molecular
au condus la redifinirea a numeroase cancere n funcie de caracteristicile
moleculare i genetice tumorale.
Tabel 1. Exemple de factori tumorali n relae cu tumora
___________________________________________________________
Patologie
Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice
Clasificarea morfologic- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid
Gradul histologic (G)
Pattern de cretere tumoral (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus
solid.
Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie.
Extensie anatomic
Stadiul TNM
Volum, dimensiune tumoral
Unic versus multifocal
Numrul sediilor invadate
Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.

Biologie tumoral
Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20
Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1
Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit
Simptome- asociate prezenei tumorii
___________________________________________________________

I. Factori prognostici n relaie cu tumora


Histologia. (varietatea morfologic) reprezint cu siguran unul
din factorii cei mai importani prognostici pentru numeroase neoplazii,
independent de stadiul clinic i localizare. Aproape toate studiile clinice
controlate tind s indice o semnificaie important a subtipului histologic.

150
151

Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histiotipului este


minor fiind devansat de ali factori precum gradul de difereniere
tumoral (sarcoamele de pri moi ale adultului, carcinoamele mamare
sau ale tubului digestiv).
o Anumite tipuri tumorale prezint un prognostic negativ
(neoplasm bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire
de altele (carcinom bazocelular).
o Gradul de difereniere are impact asupra prognosticului:
tumorile bine difereniate au un prognostic mai bun dect
cele nedifereniate.

Gradul de difereniere histologic


n unele localizri, n ciuda unei diversiti hiosto-patologice,
elementul prognostic principal l reprezint gradul de difereniere
histologic. Relevana prognostic a acestuia poate s-i asume o valoare
diferit, de la o neoplazie la alta.
Anumite subtipuri histologice prezint istorii naturale similare, ceea
ce le difereniaz este gradul de difereniere tumoral. De exemplu,
cancerele pulmonare non-small sau tumorile germinale testiculare
nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc.
Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau
citologice a cror grupare n grade prezint o valoare prognostic. Astfel,
n cancerele mamare, gradingul Scarff Bloom i Richardson reunete:
gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic i pleomorfismul
nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat c gradul de
difereniere tumoral este un factor prognostic independent i un element
de decizie terapeutic (n cancerele mamare stadiul I, cu axil negativ).
n cancerele de prostat, scorul histologic Gleason sau gradul de
difereniere histologic (G) din sarcoamele de pri moi sunt factori de
mare importan prognostic i contribuie la stadializare n multe
neoplazii.
 Clasificarea TNM. Invazia masiv a tumorii primare, interesarea
unui numr mare de ganglioni limfatici i prezena bolii
metastatice reprezint factori de prognostic negativ.
 Markerii serici. Anumii markeri tumorali serici se coreleaz cu
prognosticul unor neoplazii solide i hematologice, cum ar fi:
albumina, lactat dehidrogenaza, 2-microglobulina, interleukina 6,

151
152

antigenul carcinoembrionar, gonadotropina corionic uman, alfa


fetoproteina.
Markerii moleculari. n prezent, utilitatea clinic a markerilor moleculari
n stabilirea prognosticului este limitat, dar pot fi utilizai n stabilirea
conduitei terapeutice (ex. ER, PR, supraexpresia Her2/neu). Nivelele
crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul progresiv al bolii i
poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n
coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.).
Trebuie subliniat c pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea
prognostic este inconstant i nedemonstrat. Principalii markeri
tumorali cu valoare prognostic sunt:
 imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
 asociaiile de: LDH, AFP i HCG cu o valoare prognostic n
cancerele testiculare nonseminomatoase;
 antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice;
 catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare;
 dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici cu valoare
prognostic semnificativ mai ales la pacientele cu cancere
mamare n postmenopauz;
 citometria de flux (flow citometry) evalueaz activitatea unei
tumori prin calculul procentului de celule n faza S (de sintez a
ADN i coninutul normal sau nu de ADN al celulelor ploidia).
Datele pe care aceast metod le aduce n numeroase tipuri de
tumori au o valoare prognostic semnificativ;
 interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor
oncogene celulare (c-erbB, c-myc, c-raf etc.) sau a produilor
acestora (ex. a receptorilor factorilor epidermali de cretere) este
n curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol prognostic mai
bine studiat este c-erbB2. Astfel, numeroase studii implicnd mii
de pacieni au artat c anomalii ale c-erb2 (amplificare genic i
supraexpresia proteinei) sunt asociate cu un prognostic
nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. Recent, date
surprinztoare experimentale sugereaz c i expresia joas a
proteinei c-erb2 este un puternic factor prognostic negativ la
femeile cu cancer mamar cu tumori receptori-estrogen negativi.

152
153

Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel,
n cancerele mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod
semnificativ corelat cu diseminarea metastatic la distan.
De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat
importana valorii prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la
femeile n premenopauz.
Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate
n funcie de acest parametru prognostic.
Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este
de 52% cnd ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic
pozitivi i 13% cnd sunt clinic invadai.

Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic
(circa 30% din toate cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil
care anuleaz semnificaia majoritii altora. De muli ani, prezena
metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare.
Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom
placentar, cance-rele testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate.
Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel,
n cancerul mamar metastazele cutanate i osoase sunt
hormonoresponsive i prezint un prognostic mai bun fa de metastazele
viscerale (pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei
de a doua localizri canceroase nu semnific neaprat o localizare
metastatic, dar agraveaz prognosticul (ex. n cancerele mamar sau
ovarian asociat cu cancer de colon).

II. Factori prognostici n relaie cu pacientul

 Statusul socio-economic. Un status socio-economic sczut se


coreleaz cu un prognostic negativ, reprezentnd, frevent o cauz
de ntrziere a diagnosticului i a accesului la tratament.
 Statusul de performan. Pacienii cu un status de performan
redus prezint un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de
tratament.

153
154

 Vrsta. n anumite neoplazii, vrsta tnr se asociaz cu un


prognostic negativ (ex. cancerul mamar).
 Statusul nutriional. Un indice de mas corporal mare se
asociaz cu un prognostic negativ n anumite tipuri de tumori (ex.
cancrul mamar, colorectal).
 Activitatea fizic. Pacienii cu activitate fizic recreaional
susinut au un prognostic mai bun, fiind benefic asupra sntii
generale.
 Comorbiditile. Comorbiditile afecteaz att tratamentul ct i
prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci
cnd pacientul asociaz comorbiditi precum diabet zaharat,
obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezisten.
 Fumatul. Pacienii care nu au fost fumtori i sunt diagnosticai cu
neoplasm bronho-pulmonar n stadiile incipiente au o
supravieuire semnificativ mai bun dect cea a fumtorilor; un
numr de pachete-an 20 se asociaz cu un prognostic negativ.
Continuarea fumatului, dup diagnosticarea unei neoplazii induce
scderea eficienei tratamentului i crete riscul complicaiilor
acestuia. Fumatul poate afecta, n mod semnificativ, rezultatele
tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie, radioterapie,
chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi un important
predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei de-a doua
neoplazii, supravieuirii specifice bolii i supravieuirii generale.
Nu n cele din urm, continuarea fumatului se asociaz cu un
status de performan precar i cu deprecierea calitii vieii.
 Statusul imun. La pacienii cu deficien imun datorat infeciei
cu virusul imunodeficienei umane, prognosticul limfomului
Hodgkin i a cancerelor pulmonare, laringiene i de prostat este
negativ, comparativ cu pacienii cu un sistem imun
imunocompetent.
 Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ ntr-o
varietate mare de tumori (cancer cervical, cap i gt), n principal,
datorit rolului su n hipoxia tumoral.

154
155

Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente
prognostice. Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale
(numit status de performan) a pacienilor: scala Karnovschy i cea
OMS (Zubrod).
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic
important mai ales n neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la
momentul diagnosticului, de exem-plu: n limfoamele non-hodgkiniene
sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit tratamente agresive
(chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice).
Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor
prognostic important i n cazul cnd survin i alte asociaii patologice.

Sexul. cu excepia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar,


uter, prostat, testicul) majoritatea celorlalte neoplazii demonstreaz un
comportament diferenial n funcie de sex. n linii generale, prognosticul
tumorilor solide la femei pare s fie mai puin sever fa de brbat
(melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala
Hodgkin); fac excepie anumite localizri ca stomacul, glanda mamar,
unde semnificaia prognostic este invers.
n alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul
multiplu, carcinomul pulmonar, pancreatic nu se observ o diferen
substanial ntre sexe.

Vrsta. influena vrstei asupra tratamentului i tehnicilor


diagnostice ale neoplaziilor este mai mic dect este obinuit presupus.
Totui, pentru numeroase cancere, vrsta constituie un factor prognostic
independent fa de alte variabile, de exemplu varietatea histologic n
leucemiile acute (leucemia acut are un prognostic invers proporional n
funcie de vrst).
Pentru unele neoplasme vrsta apare ca un element prognostic
favorabil (limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele
bronhopulmonare).
Din contra, n unele neoplazii, vrsta apare ca un element de
prognostic nefavorabil. De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu
tumori mai mari de 1cm n diametru, cu receptori estrogen negativi, de
vrste sub 35 de ani reprezint grupa de prognostic nefavorabil n cadrul
grupei de paciente fr invazia ganglionilor axilari.

155
156

Din punct de vedere al practicii clinice vrstele avansate sunt mai


frecvent asociate cu alte boli cronice care limiteaz posibilitatea
administrrii unui tratament agresiv.

Prezena simptomelor
Prezena unor simptome de boal sunt dovada afectrii unor organe
vitale, n unele cazuri existnd semne de importan prognostic precum:
febra, transpiraiile, pierderea ponderal n limfoame (sindromul B).
Factorii n relaie cu pacientul ( gazda) pot prezenta un impact
semnificativ asupra asupra rezultatelor finale. Acestea includ factori
demografici ( vrta, sexul, originea rasial) comorbiditi i boli
coexistente, status mental i social, complian. Istoricul prealabil de
cancer i tratament plaseaz supravieuitorii la risc pentru alte
evenimente.

Sarcina la o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate


influena negativ prognosticul prin limitarea posibilitii optime de
tratament. Sarcina determin o influen nefavorabil asupra evoluiei
cancerelor avansate de col uterin i a melanoamelor maligne.

n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic


peiorativ cnd neoplazia survine la sfritul sarcinii sau n perioada de
alptare. Sarcina nu pare s fie de prognostic nefavorabil n formele fr
invazie axilar dac se aplic tratamentul chiar dac exist recomandarea
de evitare a sarcinilor n cursul primilor 2-3 ani ce survin dup terapie

Factorii psihologici i nivelul socio-cultural


Factorii psihologici condiioneaz acceptarea tratamentului i
participarea pacientului la programul terapeutic. Compliana pacientului
exprim adeziunea sa la tratamentul propus i cooperarea cu medicul
curant. Aceasta depinde adesea de calitatea dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural condiioneaz gradul de nelegere a aplicrii
tratamentelor i a urmririi pacienilor. Educaia poate fi o barier la mai
multe nivele n aplicarea unor tratamente.
Tabel 2. Factori prognostici n relaie cu pacientul ( gazda)
______________________________________________________
Staus de performan ( scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici

156
157

Vrsta
Sexul
Nivel de educaie
Staus socio-economic
Religie
Comorbiditi
Status pe aparate i organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficiene imune motenite, dobndite
Infecii
Status mental
Complian
Reacie social la boal
Influena obiceiurilor, droguri alcool, fumat
Credina n terapiile alternative
___________________________________________________________

III. Factorii n relaie cu tratamentul

Corectitudinea primei secvene terapeutice prerezint o mare


importan n stabilirea evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut
principiul oncologic al semnificaiei hotrtoare a primei secvene
terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ.

Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate
inferioare celor obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare.
Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor
precedente (doze, interval de timp, experiena echipei terapeutice).
Dintre factorii iatrogeni se pot meniona:
a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influena prognosticul
prin aplicare principiului de precocitate diagnostic n momentul n care
pacientul se prezint cu primele simptome. Trebuie amintit c anumite
cancere cu evoluie lent i conserv un bun prognostic chiar i dup un
diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive, descoperite precoce
au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare).
b. corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar. Valoarea
primului gest terapeutic este esenial n oncologie. Un protocol
terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai creterea

157
158

posibilitilor de recidiv, dar mpiedic posibilitatea ulterioar de a


administra tratamentul optim.
Abordarea multidisciplinar reprezint un aport esenial pentru
definirea secvenelor terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea
sechelelor unui tratament neadecvat.
Experiena medical dobndit de o echip medical care a tratat un
numr mare de neoplasme de un anumit tip poate conferi o competen
care influeneaz prognosticul.
Calitatea relaiei medic-pacient reprezint un element prognostic.
Capacitatea de a lua o anamnez detaliat, de a executa un examen clinic
competent, instrucia adecvat a medicului curant conduc la o mai bun
respectare a protocolului de tratament propus i faciliteaz urmrirea
periodic (supravegherea) pacientului.

Dotarea tehnici experiena. dac un centru de tratament


oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru un abord diagnostic i
terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic
nefavorabil este crescut. n situaia aplicrii unui tratament
pluridisciplinar, posibilitatea de a ndeplini secvenele terapeutice
adecvate poate fi realizat n condiiile existenei unor specialiti i a
unor mijloace adecvate.

Condiiile terapeutice Prognosticul unui neoplasm depinde foarte


mult de tratamentul aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos,
intenia curativ sau paleativ, acurateea examenului anatomo-patologic
al piesei de exerez sunt factori prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de
factori precum tipul histologic (radiosensibilitatea tisular), doza de
radioterapie, fracionarea dozei i calitatea planului de iradiere, factori
care trebuie avui n vedere n discutarea unor rezultate terapeutice.
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul
dozei, ritmul de administrare, protocoalele utilizate, tolerana la
citostatice i rspunsul la tratament sunt factori ce condiioneaz
rezultatele terapeutice.

158
159

Posibilille de control a rezultatelor


Controlul rezultatelor (rspunsul la tratament) ct i urmrirea
pacienilor constituie premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale
unei recidive.
Posibilitatea de control eficace a pacienilor dup tratament i
urmrirea lor n teritoriu devine un factor prognostic foarte important
care depinde de centrul oncologic respectiv.
De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la
instituiile sanitare n funcie de teritoriul geografic, nivelul cultural i
posibilitile economice.
n concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de
elemente adesea inderpendente i de complexitate variabil n funcie de
tipul neoplazic.

Tabel 3. Factorii n relaie cu tratamentul


___________________________________________________________
timpul de la debutul simptomelor pn la tratament
prima secven de tratament
rspunsul la la prima linie de tratament
intervalul pn la recidiv
tipul dela recidiv ( chimioresponsiv vs. chimioreftactar)
intervalul liber de boal ( simptom)
expriena echipei de tratament pluridisciplinar
dotarea centrului de tratament
___________________________________________________________

Analiza factorilor prognostici

Factorii prognostici sunt foarte numeroi; unii sunt n relaie cu


factorul uman, precum cei care depind de pacient sau de medic, i sunt de
natur calitativ. Analiza cantitativ a acestora este foarte dificil, dei
importana lor este mare.
Anumii factori prognostici sunt asociai condiiilor terapeutice i
incit la ameliora-rea tehnicilor de tratament. Alii sunt n relaie cu
caracteristicile clinice, histologice sau biologice ale tumorilor.
Stabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognosticului poate
face obiectul unor analize precise. Aceast evaluare conduce la evitarea
n bilanul preterapeutic a factorilor redundani care antreneaz un cost
psihologic i material inutil pentru bolnav i societate.

159
160

Analiza multifactoriali
Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de
deces sau de recidiv n funcie de diveri factori prognostici.
n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai
cunoscut n oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul
regresional Cox.
Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale
este una dintre cele mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca
o metod acceptabil pentru a determina importana relativ a
potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni dintr-un studiu
clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele
de deces pentru cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce
prezint valori minime ale factorilor de risc. Un important rezultat, dup
modelul regresional Cox este aprecierea riscului relativ de deces la cei ce
prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei cu nivel bazal al
acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea
factorilor prognostici semnificativi n condiiile aciunii simultane a
tuturor celorlali factori.
Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis
identificarea unor aa numite grupe de risc.

Aplicarea analizelor multifactoriale


Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe
prognostice n cadrul acelorai stadii de boal, cu o mare importan
terapeutic.
De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de
nalt malignitate unde analiza multifactorial a permis elaborarea unui
model de factori prognostici cu nalt semnificaie.
Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu
supravieuirea i recidiva postterapeutic sunt: vrsta peste 60 ani,
statusul de performan < 70%, valorile crescute ale LDH, stadiile Ann
Arbor III i IV, prezena afectrii extraganglionare.
Aceste trsturi au fost ncorporate ntr-un model ce identific grupele de
pacieni cu riscuri diferite de deces.

160
161

Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adugarea


numrului de factori de prognostic adveri prezeni la momentul
diagnosticului. Se determin riscul relativ de deces n funcie de grupa de
risc n care se ncadreaz pacientul: risc sczut, mediu (intermediar) i
nefavorabil.
n tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat n
urma evidenierii prin analiza multifactorial a urmtoarelor variabile
prognostice negative: AFP > 1000ng/ml, HCG > 5000UI/l, LDH > 1,5xN
i prezena metastazelor viscerale extrapulmonare.
S-au identificat n baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc sczut-cu
82-89% supravieuire la 5 ani; risc mediu-cu supravieuire de 65-75% la
5 ani i risc nefavorabil (nalt) - cu 40-48% supravieuire la 5 ani.
Prognosticul pacientelor cu cancer mamar este n mod curent bazat pe
stabilirea markerilor prognostici, n mod special pe: stausul ganglionilor
axilari, dimensiunea tumorii, gradul de difereniere histologic, subtipul
histologic i rata de proliferare. Ali factori prognostici biologici i
moleculari precum: p53, catepsina D i factori angiogenetici sunt n curs
de studiu. Contribuia genomicii a fost utilizat pentru identificarea
utilitii clinice a unui profil genetici care ar putea previziona cu
acuratee prognosticul pacientelor cu cancer mamar.
n cancerul mamar cu axil negativ (N0), identificarea unor
subgrupe de risc cu ajutorul factorilor prognostici identificai prin analiza
multifactorial a permis elucidarea unei dileme terapeutice importante: la
care dintre aceste paciente este necesar sau nu un tratament chimioterapic
adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativ negativ
la pacientele cu cancere mamare i axila negativ sunt:
- pacientele cu vrste sub 35 de ani;
- tumori cu dimensiuni de peste 1cm;
- gradul de difereniere sczut (gradul 3-4);
- absena receptorilor estrogenici i progesteronici (ER i PgR).
Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc sczut, intermediar i
crescut (cu cel puin unul din factorii menionai prezeni) - vezi tabelul 4

161
162

Factori Risc sczut Risc intermediar Risc crescut


Mrimea tumorii <1cm 1-2cm
>2cm
ER i PgR + +
Gradul diferenierii 1 1-2 2-
3
Vrsta >35ani
<35ani
Tabel 4. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativ

Din punct de vedere practic, pacienii din grupa risc crescut


prezint indicaii pentru tratamentul chimioterapic adjuvant, n timp ce n
grupa cu risc intermediar, tratamentul adjuvant este opional.
La femeile cu axil pozitiv, n funcie de numrul de ganglioni
invadai pacientele se mpart n 3 subgrupe:
1-3 ganglioni invadai;
> 4 ganglioni invadai;
8-10 ganglioni invadai (cu prognostic nefavorabil).
Tratamentul adjuvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu
axil pozitiv, vrst < 35 de ani, tumor > 1cm, grad de difereniere 3-4,
receptori ER i PgR negativi.
Recent, n cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacieni),
analiza multivariat a identificat cinci factori preterapeutici asociai cu o
supravieuire mai scurt: statusul de per-forman sczut (IK< 80%),
valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x valorile
normale), nivele sczute de hemoglobin, prezena hipercalcemiei (>
10mg/dl) i absena nefrectomiei prealabile. Media de supravieuire este
de 20 de luni la pacienii cu 0 factori de risc, de 10 luni la pacienii cu 1-2
factori prognostici prezeni i de 4 luni la cei cu 3 sau mai muli factori
prognostici prezeni.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol
important prin ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe terapeutice
unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar
diminuarea intensitii tratamentelor determin rezultate similare, cu o
diminuare ns a efectelor secundare cu impact asupra calitii vieii. Cu
alte cuvinte, devine posibil visul oncologilor de pretutindeni de
individualizare a tratamentelor oncologice.

162
163

Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile


contribuind la optimizarea indicaiilor terapeutice i, indirect, la
succesele oncologiei moderne.
Comunicarea prognosticului pacientului oncologic reprezint un aspect
important al relaiei medic-pacient i ar prezenta efecte benefice cu
condiia respectrii urmtoarelor norme etice:
- a se evita a se face prognoze cu privire la durata de via
- a se pstra datele prognostice i de prediicie pentru sine
- informaiile nu se adreseaz pacientului dect dac acesta o cere
- a nu fi foarte specific
- a nu fi extrem
- a fi optimist!

Etape de decizie terapeutica


Managementul general al pacientului oncologic presupune urmtoarele
etape:
- stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie
- stabilirea extensei bolii
- bilanul preterapeutic i ncadrarea prognostic
- decizia i strategia terapeutic (tabel 6).

Tabel 6. Etapele mamagementul pacientului oncologic


ETAPE ngrijiri paliative i
ACIUNI Domiciliu:PARTICIPANI
90%
V.
terminale Hospice: mai puin75%
Medic generalist: de 1%
Diagnostic de
I. Specialist de organ: 15%
suspiciune
Oncolog medical, radioterapeut: 10%
Chirurg general
Confirmare Specialist de organ
II.
diagnostic Anatomo-patolog (Spital general)
Oncolog medical, radioterapeut
Chirurg general
Bilan terapeutic
Specialist de organ
Decizie terapeutic Oncolog - Spital general: 30%
III. Multidisciplinar n servicii specializate:
20%
Tratament
Oncolog Servicii integrate radioterapie:
cca. 50%
Urmrire / Evaluare Spital general
rezultate Centru/Servicii specializate
IV.
Recuperare i
reabilitare

163
164

Decizia terapeutic

Deciziile n terapia cancerului sunt luate dup evaluarea pacientului i


tumorii, utiliznd numeroase metode care includ frecvent proceduri
tehnice sofisticate.
Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomic a bolii reprezint
probabil cel mai important factor n determinarea prognosticului i
trebuie luat printe primii n considerare pentru evaluarea i compararea
diferitelor regimurilor terapeutice Evaluarea cu acuratee a tumorii
reprezint un element esenial n decizia terapeutic.
Pentru anumite tipuri de cancer, determinrile biochimice, moleculare,
genetice sau imunologice au devenit elemente importante n evaluarea
tumoral precis. Se poate anticipa c tehnici speciale precum cele
imunohistochimice, citogenetice i moleculare vor trebui s fie utilizate
de rutin pentru caracterizarea tumorilor i comportamentului acestora.
Alegerea tratamentului oncologic trebuie s in cont de factori
multipli. n prezena neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-
/radiosensibil chiar dac nu ntotdeauna potenial curabil, tratamentul
primar trebuie ales cu maxim atenie. n cazurile pretratate, la pacienii
vrstnici, cu comorbiditi asociate, cu speran de via limitat,
alegerea terapiei trebuie s fie particular justificat n tentativa de a oferi
o paliaie consistent, cu un bun control al simptomelor datorate tumorii,
dar fr efecte colaterale debilitante.
Decizia terapeutic reprezint evenimentul cel mai important n toat
terapia medical, necesitnd competen, experien i informare
permanent. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic
sunt multipli (tabel 5). ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit
o colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului ct
i al stabilirii strategiilor terapeutice.

Tabel 5. Factori de decizie n alegerea tratamentului

Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic

164
165

Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)


Rspunsul efectiv preconizat la chimio- i/sau radioterapie

Pacient
Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de
citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea
secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut

Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci cnd este formulat strategia
terapeutic:
decizia a trata sau nu
precizarea intenei terapeutice, dac tratamentul este radical sau
paliativ
aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul
local sau sistemic i introducerea tratamentului suportiv.
A trata sau a nu trata
Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament
activ ( chirurgia, radioterapia, chimioterapia) cu intenie curativ.
De exemplu, tratamentul activ locoregional n unele cancere local-
avansate ( ex. radioterapia ntr-un cancer bronho-pulmonar local-
aavansat) nu va avea un impact asupra supravieuirii pacientului.
Decizia actual de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul clinic
ct i disponibilitatea facilitilor terapeutice i rspunsului emoional al
pacienilor i familiilor acestora.
Pentru a propune obiective terapeutice corecte n boala neoplazic,
terapeutul trebuie:
s cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia
propus;

165
166

s aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei


modaliti terapeutice posibil eficace n cancerul respectiv;
s fie familiarizat cu teoria i practica utilizrii chimio- i/sau a
radioterapiei;
s fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de
rspuns al cancerului tratat;
s obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul
de performan, comorbiditile asociate i chiar situaia socio-
economic a pacientului;
s in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient
informat i responsabilizat de efectele secundare ale terapiei.

Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:


Trebuie tratat cancerul respectiv i dac da, care este scopul
tratamentului: vindecarea, prelungirea supravieuirii sau paliaia
simptomelor?
Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului
propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei?
Abordul raional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar.
Beneficiile poteniale vor fi apreciate n funcie de creterea tumoral i
vor fi fixate obiective realiste de ngrijire care s urmreasc n primul
rnd calitate vieii. Dei pacientul reprezint arbitrul final, familia i
medicul terapeut trebuie s participe i s comunice n cursul procesului
decizional terapeutic.

Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care


implic numeroi profesioniti i o varitater de funciuni interconectate.
Tratamentul trebuie s aib totdeauna un impact pozitiv asupra
pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat
pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o
calitate a vieii mai bun. Asemenea informaii ajut terapeutul s aleag
programul terapeutic, i pacientul s l accepte. Se recomand ca

166
167

pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul c se


ine cont de dorinele sale n legtur cu acesta i dac obiectivele
acestuia sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplcerilor i
anxietii, ce survin uneori cnd pacientul nu cunoate posibilitile i
efectele secundare ale terapiei.
Scopul terapiei, definit la momentul bilaului preterapeuticpoate fi
I. Curativ- cnd pacientul prezint o probabilitate crescut de
supravieuire pe termen lung comparabil cu supravieuirea unui
subiect normal dup terapia adecvat. Oncologii trebuie s fie
capabili s cntreasc riscurile complicaiilor acute i cronice cu
scopul de eradica boala malign. n terapia curativ, unele efecte
secundare, dei indesirabile sunt acceptabile.
II. Paliativ- combaterea simptomelor i prelungirea unei bune
caliti a vieii determin alegerea tratamentului la acele persoane
pentru care vindecarea nu poate fi dobndit. n situaia absenei
speranei de vindecare, de supravieuire pe termern lung;
tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care
provoac disconfort sau a unor condiii independente care pot
afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire a pacientului. n
tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore.
Uneori, n paliaia tumorilor solide este necesar utilizarea unor
mijloace terapeutice mai agresive pentru a obine controlul
tumorii i o supravieuire mai lung. Rareori, sunt necesare doze
crescute de radioterapie n paliaie (ex. pacienii cu hemoragii la
nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Cnd
intenia este paliaia, obiectivul principal este calitatea vieii i
prelungirea supravieuirii, iar toxicitatea tratamentului va
reprezenta factor esenial n alegerea terapiei; cnd vindecarea nu
mai este posibil, scopul rezonabil este cel de a permite
pacientului s supravieuiasc ct mai mult cu o calitate a vieii
convenabil.

Implementarea planului terapeutic

n cazul majoritii cancerelor n stadii precoce, amnarea tratamentului


poate compromite ansele de vindecare ( ex. tumorile germinale) iar n
tumorile cu proliferare rapid (ex. limfomul Burkitt, cu un timp de
dedublare<24 de ore), amnarea chiar cu cteva zile a nceperii

167
168

tratamentului este detrimental. Este deci important nceperea a


tratamentului curativ ct mai devereme posibil.

Gradul de acceptare a toxicitii secundare


De exemplu, n cazul CHT adjuvante, majoritatea pacienilor vor accepta toxicitatea secundar ca
pre al unei posibile vindecri a cancerului, ns aceast atitudine depinde totui de severitatea i
durata simptomelor, afectarea funcional i percepia bolii n faza acut. Cnd CHT este
administrat cu intenie paliativ, att pacienii, ct i terapeuii sunt mai puin dispui s tolereze
efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar dup CHT paliativ se pot obine
ameliorri obiective, adesea asociate cu ameliorri subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variaz, fiind necesar o
evaluare continu a oportunitii continurii programului terapeutic. n
asemenea situaii, se va ine cont de dorina pacientului i de condiiile
economice, psihologice i sociale ale familiei i pacientului, decizia fiind
bazat i pe experiena medicului oncolog.
Decizia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de
importan vital. Oncologul medical poate fi adesea criticat pentru c,
dorind foarte mult s salveze pacientul, nu a tiut s aprecieze corect
momentul ntreruperii tratamentului citotoxic. Calitatea vieii este adesea
ameliorat la pacienii responsivi la CHT i alte tratamente oncologice,
dar se poate deteriora mai rapid cnd tumora nu rspunde la terapie i
pacientul prezint toxicitate secundar. n circa 50% din cazurile
nevindecabile, decizia de oprire a terapiei este la fel de important ca i
selectarea tratamentului iniial.

n concluzie, alegerea tratamentului oncologic trebuie s in cont de


factori multipli. n prezena neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-
/radiosensibil chiar dac nu ntotdeauna potenial curabil, tratamentul
primar trebuie ales cu maxim atenie. n cazurile pretratate, la pacienii
vrstnici, cu comorbiditi asociate, cu speran de via limitat,
alegerea terapiei trebuie s fie particular justificat n tentativa de a oferi
o paliaie consistent, cu un bun control al simptomelor datorate tumorii,
dar fr efecte colaterale debilitante.
Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:
Trebuie tratat cancerul respectiv i dac da, care este scopul
tratamentului: vindecarea, prelungirea supravieuirii sau paliaia
simptomelor?

168
169

Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului


propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei?
Abordul raional al pacientului cu cancer este uul pluridisciplinar.
Beneficiile poteniale vor fi apreciate n funcie de creterea tumoral i
vor fi fixate obiective realiste de ngrijire care s urmreasc n primul
rnd calitate vieii. Dei pacientul reprezint arbitrul final, familia i
medicul terapeut trebuie s participe i s comunice n cursul procesului
decizional terapeutic.
Chimioterapia i noile terapii moleculare alimenteaz o speran fervent
pentru pacieni i familiile lor dar, dei vindecarea este posibil pentru
cteva neoplazii, intenia tratamentului rmne paliativ n marea
majoritate a cazurilor. A supraevalua rolul chimioterapiei, a persista cu
cure nenumrate reprezint de multe ori un alt pericol. Administrarea
chimioterapiei la cerere reflect cedarea oncologului medical n faa
presiunii pacientului i a anturajului, care caut speran n situaii
disperate. Cnd vindecarea sau diminuarea progresiei bolii nu poate fi
obinut, un tratament paliativ competent trebuie s devin scopul
medicului oncolog.

Rezumat
Importana factorilor prognostici este n cretere n relaie cu
decizia de tratament, unii au intrat n practica clinic curent, iar
alii sunt utilizai numai n studiile clinice.
Factorii prognostici sunt n relaie cu tumora, pacientul i
tratamentul bolii.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol
important prin ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe
terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu
este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin
rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact
asupra calitii vieii.
Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt
multipli. ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit o
colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului
ct i al stabilirii strategiilor terapeutice i urmririi rezultatelor.

169
170

Lucrarea practic 6:

Principii de tratament oncologic activ


Tematica:
Tratamentele loco-regionale: chirurgia oncologica: indicatii, recomandari,
limite
Radioterapia: prezentarea aparaturii de radioterapie, norme de radioprotectie,
efecte secundare
Tratamentele sistemicce in camcer: chimioterapia, hormonoterapia, terapiile
biologice n cancer: clasificare, indicatii,efecte secundare
Rezultate, rspunsul la tratament

Principii de tratament i strategie terapeutic n cancer

Cancerul este un termen generic care definete o varietate extrem de


larg de boli caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i
proliferare. n general, cancerul este un grup de boli caracterizate prin
creterea necontrolat a celulelor care invadeaz, distrug esuturile din jur
i capt proprieti de a coloniza organe i esuturi la distan.
Cancerul devine o boal poligenic n care progresia tumoral este
rezultatul unor combinaii infinite i continue de alterri genetice i
epigenetice ntr-o selecie darwinian cu instalarea unui fenotip malign.
n boala canceroas, cele dou categorii: boala loco-regional i
metastatic sunt tratate prin: de tratamente: loco-regionale (chirurgia i
radioterapia) i sistemice (chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele
biologice i terapia genic).
Chirurgia oncologic reprezint aplicarea principiilor chirurgicale la
situaiile oncologice. Aceste principii sunt derivate din adaptarea
procedurilor chirurgicale standard la situaiile particulare survenite n
tratamentul pacienilor cu cancer.
Chirurgia reprezint cel mai vechi tratament al cancerelor, pn recent,
singurul care asigur vindecarea la unii pacieni cu cancer. Actual,
chirurgia i menine locul de cel mai important tratament loco-regional
al cancerelor. Tratamentul chirurgical continu s ofere singura speran
de vindecare pentru majoritatea pacienilor cu tumori solide maligne. De
asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliaie optim la
pacienii cu boal malign avansat. Chirurgia rmne tratamentul de

170
171

elecie n cancerele pentru care nu exist alternative mai eficace i mai


sigure.

I. Tratamentele loco-regionale: chirurgia i radioterapia.

Chirurgia
Tratamentul chirurgical este actual utilizat n asociaii cu alte forme de
tratament. Tratamentul multimodal a condus la tratamente mai
conservatorii, la mai puine intervenii radicale pentru unele cancere
precum cel mamar. De asemenea, exist o tendin de a apela la
intervenii agresive majore pentru unele cancere sau de intervenii
conservatorii n stadii iniiale. Rezeciile complexe de pancreas i ficat
pot fi practicate actual cu risc mai redus datorit creterii tehnologiei i
tehnicitii actului chirurgical oncologic.
Tratamentul chirurgical rmne metoda terapeutic loco-regional
primar a majoritii tumorilor solide. n unele cazuri, chirurgia rmne
singura ans de vindecare. Se apreciaz c la > 90% din pacienii cu
cancer se efectueaz unele tipuri de proceduri chirurgicale n scop
diagnostic, tratament sau ngrijirea bolii i complicaiilor acesteia.
Chirurgia oncologic joac un rol important n tratamentul multimodal al
cancerului: diagnostic, profilactic i terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca n ntregime tumora
i de a maximaliza conservarea funciei organului i formei, n msura
posibilului. Rezeciile curative implic extirparea tumorii mpreun cu
margini de esut sntos i a ganglionilor regionali. Acest tip de rezecie
ofer ansele cele mai mari de vindecare i informaiile histologice cele
mai precise pentru prognostic (5).

Rolul chirurgiei n cancer


n lumina acestor date, obiectivele chirurgiei n cancere sunt:
tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign
rol profilactic;
stabilirea diagnosticului de certitudine i a tipului histologic de
malignitate rol diagnostic;
stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii rol
n stadializare;
tratamentul major al tumorilor maligne rol terapeutic:

171
172

cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu


extensie loco-regional - rol curativ
n scop citoreductiv n formele avansate;
n scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce
pericliteaz viaa pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii.
tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut:
neoplasmele n puseu evolutiv. n cancerele evolutive trebuie aplicate
metodele terapeutice capabile s diminueze faza acut a bolii maligne
pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare (6).

Radioterapia

Radioterapia (RT) este o specialitatea clinic al crei scop este


distrugerea total sau parial a unei tumori maligne cu ajutorul
radiaiilor. Principiul de baz al radioterapiei este acela de a administra o
doz tumoricid de radiaii ntr-un volum-int foarte bine precizat,
protejnd esuturile normale adiacente tumorii. Prin radiaie se nelege
producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un mediu oarecare a unei
energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt acele radiaii
care sunt capabile s produc ioni la trecerea printr-un mediu.
Astzi, peste 50% din canceele nou-diagnosticate primesc RT ca o parte
component a tratamentului multimodal.
Primul tip de radiaii aplicat n practica clinic (mai nti n diagnostic i
apoi n tratament) au fost radiaiile Roentgen (radiaii X) descoperite de
ctre Wilhelm Roentgen (1845-1923) care, n 1895 anuna descoperirea
unui nou tip de radiaii ce permitea fotografierea invizibilului. La doar
cteva luni dup descrierea radiaiilor X de ctre Roentgen, Emil Grubbe
a propus folosirea radiaiilor n tratamentul cancerului i a iradiat o
pacient cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost, astfel cea de-a
doua metod de tratament a tumorilor maligne dup chirurgie.
Rezultatele radioterapiei n primele sale decade de dezvoltare au fost
modeste i marcate de efecte numeroase efecte secundare severe, n
special cutanate (dermatite, epilarea tegumentelor). Ameliorarea
rezultatelor i diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin
descoperirea tubului Coolidge n 1920 i mai ales dup apariia

172
173

instalaiilor de radioterapie cu radiaii de mare intensitate (aparate de


cobaltoterapie, acceleratori liniari) dup 1950.
Potenialul deplin al RT a fost atins ulterior o dat cu progresele rapide
ale tehnicilor de iradiere, fracionrii i calculului dozei n volumele
tumorale int. Astzi, RT se aplic n peste 50% din totalitatea
cancerelor, contribuind la vindecarea a circa 40-50% din pacienii cu
cancer.

Noiuni de fizic a radiaiilor

Radiaiile X i sunt fac parte din spectrul electromagnetic al radiaiilor


alturi de undele radio, infraroii i ultraviolete. Radiaiile sunt imaginate
ca mici pachete de energie numite fotoni. n urma impactului unui
fascicul de radiaie cu un esut energia fotonilor este cedat acestuia,
producndu-se ejectarea electronilor orbitali din atomi, ceea ce determin
formarea de ioni, de unde i termenul de radiaii ionizante. Aceti ioni
sunt compui instabili, toxici capabili s produc distrucii la nivelul unor
structuri vitale i moartea celulelor.
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se
apreciaz prin calculul dozei absorbite care reprezint cantitatea de
energie absorbit raportat la unitatea de mas. n prezent, unitatea de
msur utilizat este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbit de 1
Joule/Kg). Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt
stabilite de ctre medicul radioterapeut n funcie de mai muli factori,
dintre care cei mai importani sunt:
Tipul histologic i gradul de difereniere: cu ct tumora este mai
nedifereniat cu att este mai radiosensibil (cu att doza util va fi
mai sczut) i invers.
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse
dect tumorile infiltrative sau ulcerate.
Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza
tumoricid este mai crescut.
Organele critice: prezena unor organe sensibile la aciunea radiaiilor
n apropierea tumorii limiteaz dozele aplicate (8).

173
174

Elemente de radiobiologie

Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare importante


precum apoptoza, semnalele de transducie i sistemul lipid-
peroxidazelor. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai
critice leziuni induse de radiaiile ionizante, care, dac nu sunt corect i
prompt reparate, conduc la moartea celulei.
Deoarece organismul uman prezint un coninut bogat de ap, energia
absorbit conduce la producerea unor reacii n lan care se finalizeaz cu
producerea unor radicali liberi i intermediari multiplu-reactivi ai apei
care lezeaz numeroase componente celulare (proteine, lipide, ARN,
ADN).
Efectele clinice ale RT apar la captul unui proces multistadial, complex,
care poate fi mprit din punct de vedere didactic n trei etape:
etapa fizic (10-16 sec) apar fenomene de ionizare;
etapa fizico-chimic (10-12 sec) cuprinde dou mecanisme distincte:
aciune direct rupturi simple sau duble ale lanurilor ADN;
aciune indirect formarea radicalilor liberi ai apei;
etapa biologic are trei componente:
etapa biochimic (10-6-10 sec.) apariia reaciilor de oxido-reducere;
etapa celular (4-14 zile) apariia modificrilor genetice i
fenomenelor de moarte celular;
etapa tisular i organic (4 zile -1 lun) modificri vizibile clinic.
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul celulelor
aflate n ciclul de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este mai
eficace mpotriva tumorilor cu cretere rapid, de dimensiuni reduse i
bine oxigenate, dar i asupra esuturilor sntoase cu rat crescut de
multiplicare (ex. piele, tract gastro-intestinal, folicul pilos)(9).

Clasificarea metodelor radioterapeutice


Radioterapia extern:
radioterapie superficial energie mic (50-150 keV)
radioterapie convenional energii ntre 150-500 keV;
radioterapie de mare energie:
 telegammaterapie (60Co, 137Ce) - radiaii de 1,17-1,20 MeV;
 accelerator liniar - radiaii X cu energie 4-40 MeV;
 - fascicule de electroni 6-20 MeV
 ciclotron radiaii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee Heliu etc.);

174
175

Brahiterapia:
de contact:
 endocavitar (col uterin);
 endoluminal (bronii);
 intraluminal (intravascular);
interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi;
Radioterapia metabolic:
injectarea endovenoas a unor radionuclizi legai de o molecul care
se fixeaz preponderent n esutul int (neoplasme tiroidiene).

Radioterapia extern

Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de o surs


aflat la o distan oarecare de acesta. Din punct de vedere clinic
radioterapia extern poate fi:
Radioterapie curativ cnd se urmrete vindecarea pacientului prin
aplicarea unei doze corespunztoare de radiaie. Se poate aplica
singur sau concomitent cu chimioterapia.
Radioterapia adjuvant aplicat nainte sau dup o intervenie
chirurgical radicala n scopul de a mbunti rezultatele acesteia.
Radioterapia paliativ nu urmrete vindecarea sau creterea
supravieuirii pacientului ci doar mbuntirea calitii vieii prin
combaterea principalelor simptome date de evoluia cancerului.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de
profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele
de fotoni cu energie joas (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt
folosite, mpreun cu fasciculele de electroni, n cazul tumorilor
localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat
la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule
cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj
este acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrarea
radiaiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mic (10).

Brahiterapia (curieterapia)

Const n utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive plasate fie n


esutul int (curieterapia interstiial), sau n contact cu tumora
(curieterapia de contact). Sursele utilizate sunt materiale radioactive care
emit n jur (prin dezintegrare) radiaii cu energii cuprinse 0,66-1,07

175
176

MeV. Brahiterapia se poate aplica ca metod unic sau asociat cu


radioterapia extern (11,12).

Radioterapia cu izotopi (metabolic)

Utilizeaz izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezint afinitate de


fixare selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i
eliberarea de radiaii determin efectele clinice terapeutice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea
I.V. de Stroniu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele
de prostat, Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene
difereniate i a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru
tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.
Radioterapia devine un exemplu actual al progresului enorm n
nelegerea acestei ramuri foarte tehnologizate a tratamentului cancerului
i a progreselor semnificative survenite n acesat specialitate n numai
civa ani (13).

II. Terapiile sistemice: chimioterapia, terapiile biologice i


hormonoterapia

Clasificarea terapiilor sistemice n cancer:


 Chimioterapia citosraic citotoxic
 Terapiile biologice n cancer
- Terapia moledular intit (molecular targeted therapy)
- Imunoterapia: cytokine- IL-2, interferons, vaccines
- Terapiile hormonale
- Terapia genic
Numeroase neoplazii, precum leucemiile i limfoamele, se manifest ca
boli neoplazice generalizate la momentul diagnosticului ce nu pot fi
controlate prin terapiile locale.
Alte cancere metastazeaz nainte ca acestea s fie diagnosticate, iar
terapiile chirurgicale i radioterapia nu pot controla boala. O situaie
frecvent este aceea n care numeroase tumori solide prezint
caracteristici biologice de agresivitate nalt i dezvolt metastaze la
momentul diagnosticului.
Pentru pacienii din categoria de risc crescut este necesar administrarea
unei terapii sistemice dup un tratament local radical ( 14).

176
177

Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice,


ageni hormonali, modificatori biologici ai rspunsului imun sau terapii
pe inte moleculare ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din
ntreg organismul.
Termenul clasic utilizat pentru tratamentul cancerelor cu ageni citostatici
sau citotoxici este chimioterapia. Iniial, chimioterapia a fost tratamentul
de elecie al metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu ageni
chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase s se multiplice,
s invadeze, s metastazeze i n final s ucid gazda. Chimioterapia
cancerului, precum aceea a bolilor infecioase, se bazeaz pe principiul
toxicitii selective, dup care o substan anti-tumoral se definete ca o
substan citotoxic care ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta
celulele normale. Majoritatea citostaticelor actuale i exercit efectele
asupra multiplicrii celulare i creterii tumorale. Deoarece multiplicarea
celular este o caracteristic a majoritii celulelor normale i canceroase,
citostaticele i exercit efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rat
rapid de diviziune, precum mduva osoas, celulele germinale sau
celulele mucoaselor .
Scopul seleciei unui citostatic eficace este acela de a identifica ageni cu
efect puternic inhibitor asupra creterii celulelor tumorale, dar cu efecte
minime asupra celulelor normale.
Medicaia citostatic clasic cuprinde acei compui care administrai la
animalele de experien sau la om prezint capacitatea de a bloca
proliferarea tumoral. Informaiile dobndite i descoperirea primelor
citostatice a stat, cu rare excepii, sub semnul empirismului, erorilor i
absenei studiilor dedicate. Odat cu creterea rapid a numrului
informaiilor despre biologia celular i factorii care controleaz
creterea celular s-a deschis perspectiva descoperirii unor ci mai
selective i mai specifice de a controla creterea celular. De exemplu,
anticorpii monoclonali anti-proteine ale unor oncogene exprimate n
exces (ex. HER-2/neu) se dovedesc eficace pentru a controla celulele
metastatice de cancer mamar.
Chimioterapia reprezint una din modalitile majore de tratament
sistemic a cancerului, a crei scop principal este distrugerea tuturor
celulelor maligne fr a afecta excesiv celulele normale sau a perturba
procesele celulare normale
Agenii chimioterapici citotoxici reprezint o medicaie intens agresiv,
grevat de numeroase efecte secundare. esuturile normale n diviziune
sunt particular vulnerabile, incluznd celulele mduvei hematopoietice,

177
178

foliculului pilos i celulele mucoase. Alte forme de toxicitate survin fr


relaie cu creterea celular i sunt specifice agentului citostatic. Efectele
secundare se pot submpri n acute, subacute i cronice. Cunoaterea i
tratarea acestora este precedat de o abordare metodic de evaluare a
fiecrui pacient. naintea nceperii tratamentului este necesar evaluarea
factorilor de risc, care s permit individualizarea unui program
terapeutic adaptat n funcie de stadiul bolii.
Administrarea medicaiei citotoxice de ctre un personal fr experien
poate conduce la compromiterea efectului benefic al CHT i refuzul
pacientului de a mai urma acest tratament care poate reprezenta ultima
sa ans.
nelegerea conceptelor de baz ale chimioterapiei este necesar pentru
personalul medical care manevreaz aceste medicamente.

Clasificarea agenilor chimioterapici citotoxici

Clasificarea principalelor citostatice se face n funcie de mecanismul de


aciune i structura chimc. Sunt trei clase majore de ageni
chimioterapici:
I. Agenii alkilani
II. Antimetaboliii
III. Derivaii naturali
- antibiotice antitumorale
- inhibitorii de topoizomeraza
- compui cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune

178
179

Tabel . Clasificarea agenilor chimioterapici citotoxici uzuali

1. Ageni alchilani
- Nitrogen mutari Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
- Oxazofosforine Ciclofosfamida, Ifosfamida
- Derivai de etile-amine Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
- Alchilsulfonai Busulfan
- Triazene Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
- Derivai de nitrozuree Carmustin, Lomustin, Streptozotocin
- Sruri metalice Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin,
Picoplatin
2. Antimetabolii
- Antagoniti de acid folic Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim,
Lometroxol
- Analogi purinici 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol,
Fludarabin
- Analogi adenozinici Cladribin, Pentostatin
- Analogi pirimidinici Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
- Fluoropirimidine 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin, Gemcitabin
- Uree substituit Hidroxiuree

3. Derivaii naturali

A. Antibiotice antineoplazice
- Antibiotice ce interfer cu transcripia Dactinomicina (Actinomicina D)
- Antracicline i analogii antraciclinelor Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin,
Idarubicin, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
- Antibiotice cu aciune parial alchilant Mitomicina C
- Antibiotice radiomimetice Bleomicina
B. Inhibitori de topoizomeraz
- Inhibitori de topoizomeraz I - derivai de Camptothecin:Irinotecan, Topotecan
- Inhibitori de topoizomeraz II - derivai din epipodofilotoxin:Etoposid, Teniposid
- antracicline
C. Compui cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune
- Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca Vincristin, Vinblastin, Vindesin,
Vinorelbin, Vinzolidin
- Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani Paclitaxel, Docetaxel

4. Enzime, retinoizi i ageni anti-tumorali diveri


- L-Asparaginaz; Isotretionoin, Bexaroten; Hexametilmelamin; Mitotan (Op-DDP);
Procarbazin

179
180

Principiile chimioterapiei

Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att
la celulele normale ct i la cele maligne.
Agenii chimioterapici ai cancerului acioneaz n special asupra fazelor
ciclului celulelor (G1, S, Go i M). Efectele antineoplazice ale
chimioterapiei se datoreaz n principal faptului c tumorile maligne tind
s se divid mai rapid dect celulele esuturile normale i prezint o
fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular reproductiv dect
acestea. n general, agenii chimioterapici sunt mult mai eficace n fazele
proliferative ale ciclului celular.
ntr-adevr, o tumor crete n fazele definite de modelul Gompertz:
faza lent: pierderi celulare crescute, necroz
faza exponenial: cretere foarte rapid, accelerat
faza de platou: cretere ncetinit
Agenii chimioterapici acioneaz asupra fazei de cretere exponenial
(18).
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori
pentru a-i dubla volumul. Cinetica tumoral variaz n funcie de
histologie:
tumorile embrionare: 30 de zile
sarcoame 40 de zile
cancerele epidermoide: 60 de zile
cancerele glandulare: 80-90 de zile
Metastazele prezint un timp de dedublare de dou ori mai crescut dect
tumora primitiv.
Aciunea chimioterapicelor asupra tumorilor se face conform legilor lui
Skipper care, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne, au
impus o serie de principii practice valoroase:
agenii citotoxici acioneaz conform principiului cineticii de ordinul
unu, adic o doz de citostatic administrat va distruge un procent
constant de celule tumorale i nu un anumit numr absolut de celule;
efectul distructiv nu va fi niciodat de 100%
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului
este mai scurt, cu att rspunsul la CHT este mai bun

180
181

timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea masei


tumorale, i eficacitatea CHT scade deci cu creterea volumului
tumoral
citostaticele fazo-dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid
de cretere
rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule
aflate n fazele ciclului celular
citostaticele manifest o selectivitate pentru celulele tumorale, n
msura n care tumora posed o fracie mai mare de celule aflate n
diviziune; cu alte cuvinte sensibilitatea tumorilor maligne la citostatice
i selectivitatea lor depinde de caracteristicile de cretere a esutului
tumoral
eecul aciunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalrii
rezistenei biochimice
exist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale
i posibilitatea de vindecare a tumorii maligne prin CHT
scopul alegerii unui citostatic eficace este acela de a identifica acei
ageni cu efect puternic inhibitor asupra creterii celulelor tumorale,
dar cu efecte minime asupra celulelor normale (17).

Principiile asocierii chimioterapicelor


Utilizndu-se principiile cineticii celulare, au fost elaborate principiile
asocierilor moderne ale chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie s
ndeplineasc trei importante obiective ce nu pot fi obinute prin
monochimioterapie:
s determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minim pentru
gazd, pentru fiecare citostatic din asociaie;
s ofere un spectru de aciune care s includ i subpopulaiile
chimiorezistente dintr-o tumor;
s previn sau s ntrzie apariia unor noi clone celulare citostatic-
rezistente.
Alegerea unui protocol de chimioterapie este condus de urmtoarele
principii:
n asociaiile citostatice se aleg cei mai activi ageni n
monochimioterapie, de preferin acele citostatice ce induc remisiunea
complet;
se aleg citostatice cu mecanisme diferite de aciune pentru a obine
efecte aditive / sinergice asupra tumorii;

181
182

se aleg citostaticele cu toxicitate diferit pentru a permite asocierea n


doze optime sau aproape optime ale fiecrui citostatic;
citostaticele trebuie administrate n doze i scheme optime;
citostaticele se vor administra la intervalele optime de timp,
intervalele dintre cicluri vor fi ct mai scurte posibil dar fr a
determina toxicitate asupra esuturilor sensibile;
se vor asocia, pe ct posibil, citostatice cu mecanisme diferite de
rezisten, pentru a minimaliza instalarea rezistenei ncruciate (16).
Locul chimioterapiei n tratamentul multimodal
Dup 50 de ani de dezvoltare terapeutic, citostaticele i-au demonstrat
utilitatea prin:
capacitatea de a vindeca singure un numr de cancere: leucemii acute,
limfoame, boal Hodgkin, cancere ale sferei ORL la adult;
capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, n asociaie cu
radioterapia i chirurgia, n stadii precoce de boal (cancere de sn,
ovar, osteosarcoame);
capacitatea de a crete sperana de via a pacienilor cu tumori
maligne n stadii avansate (cancere de pulmon, sfer ORL).
Aplicaiile clinice ale chimioterapiei
Chimioterapia are n prezent urmtoarele forme clinice:
Primar, de inducie pentru tratamentul bolii avansate sau pentru
cancerele pentru care nu exist un alt abord terapeutic eficace.
Neoadjuvant pentru pacienii cu boal localizat pentru care exist
forme de terapie loco-regional (chirurgia, radioterapia, sau ambele),
dar acestea nu vor fi complet eficace
Adjuvant asociat tratamentelor loco-regionale cu scop radical,
pentru combaterea apariiei micrometastazelor
Instilarea direct n sediile sanctuar sau perfuzii directe de organ sau
regiuni ale organismului afectate direct de cancer.
Scopurile chimioterapiei sunt:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau
n asociaie cu alte modaliti terapeutice.
control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi
utilizat pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calitii vieii (prevenirea unor noi probleme i simptome).

182
183

paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu este


posibil, CHT poate fi utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a
simptomelor secundare i, posibil de cretere a calitii vieii sau
beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performan, diminuarea
durerilor, cretere ponderal).
Indicaiile chimioterapiei
Chimioterapia este utilizat n urmtoarele circumstane:
pentru a vindeca anumite neoplazii (a se vedea mai jos)
pentru paliaia anumitor simptome la pacienii cu cancer diseminat,
cnd beneficiile poteniale depesc efectele nefavorabile ale
tratamentului
tratamentul pacientului asimptomatic n urmtoarele circumstane:
cnd cancerul este agresiv i tratabil (ex. leucemia acut, cancerul
pulmonar cu celule mici)
cnd tratamentul este dovedit a scdea rata de recidiv i crete
intervalul liber de boal sau supravieuirea general (cancere de
colon stadiu III, cancere mamare stadiile I-II, sarcoame
osteogene).
pentru a permite o intervenie chirurgical conservatorie n locul
uneia mutilante, prin CHT neoadjuvant singur sau n asociaie
cu radioterapia (ex. cancere de laringe, esofag, carcinoame anale,
osteosarcoame)(18).
Utilizarea CHT n tratamentul neoplaziilor trebuie s in cont de
contraindicaii:
a. Contraindicaii absolute:
bolile neoplazice n stadiul terminal
administrarea la gravide (numai dup ntreruperea sarcinii sau dup
primul trimestru de sarcin)
bolnavii denutrii, caectici, comatoi sau cu funcie hematologic
deprimat
pacienii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurgical
cu intenie de radicalitate sau radioterapie curativ
insuficiena medular recent
b. Contraindicaii relative:
n situaii n care boala neoplazic este asociat cu grade severe de
insuficien renal, hepatic sau cardiac (dozele de citostatic se
administreaz in funcie de valoarea constantelor biologice)

183
184

asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecii severe sau tulburri


psihice
chimiorezistena tumorii
n caz de asociere cu boala neoplazic a unor afeciuni care pot fi
agravate de administrarea citostaticelor (ex.: fibroza pulmonar poate
fi agravat de administrarea bleomicinei)
copii de vrste sub 3 luni
persoanele vrstnice, debilitate
pacienii necooperani
depresie psihic sau lips de cooperare
vrst > 75 de ani
indicele de performan 3- 4 (IK <70%)
anemie < 8g%, hiponatremie.
Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor
citostatice cu altele.
Indicaiile i rezultatele CHT sunt prezentate n tabelul 1.
Tabel . Eficacitatea globala a chimioterapiei antineoplazice
I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin chimioterapie citotoxic
Leucemie limfoblastic acut Neoplazie testicular
Leucemie mieloblastic acut Tumor Wilms
Leucemie mieloid cronic Rabdomiosarcom embrionar
Leucemie limfatic cronic Sarcom Ewing
Boal Hodgkin Carcinom pulmonar microcelular (boal limitat)
Coriocarcinom
II: Neoplazii n care tratamentul multidisciplinar intensiv cu polichimioterapie +/- radioterapie este susceptibil s
amelioreze supravieuirea fr boal i adesea i supravieuirea general
Tumor Wilms Limfoame cu grad crescut de malignitate
Rabdomiosarcom embrionar Neoplazii testiculare
Sarcom Ewing Carcinomul colo-rectal
Osteosarcom Carcinom anal
Meduloblastom Carcinomul esofagian
Neuroblastom Carcinom bronho-pulmonar non-microcelular
Boala Hodgkin Unele cancere ORL
Carcinom de col uterin
III. Neoplazii n care tratamentul chimioterapic primar este n msur s scad numrul interveniilor chirurgicale
mutilante n faza local-avansat
Carcinom mamar Carcinom laringian
Osteosarcom Carcinom de vezic urinar
Sarcom de pri moi Carcinom anal
Carcinom esofagian

184
185

Cele 10 principii ale tratamentului chimioterapic


1.Existena unei echipe specializate: tratamentul chimioterapic corect
necesit prezena unei echipe specializate multidisciplinare, pacienii
urmnd a fi tratai numai dup investigarea complet i doar dac exist
accesul total la serviciile clinice i de laborator.
2. Existena unei responsabiliti definite: chimioterapia citotoxic
trebuie rescris, preparat i administrat de medici, personal mediu i
farmaciti specializai. Toate aspectele tratamentului chimioterapic
trebuie s fie subiectul unor proceduri i standarde controlate de medicii
seniori.
3. Existena unor protocoale scrise: prescrierea tratamentelor standard
sau n contextul trial-urilor clinice trebuie bazat pe protocoalele vizate
de medicii seniori. Copiile protocoalelor trebuie s fie accesibile
ntregului corp medical, prescrierea unor tratamente n afara lor trebuind
autorizat de medici seniori cu mare experien.
4. Prescripii clare: prescripiile trebuie s fie clare, detaliate i trebuie
s specifice:
data nceperii tratamentului;
identitatea pacientului;
numele i dozele medicamentelor administrate;
schemele de administrare;
timpul, frecvena i/sau durata administrrii.
5. Existena unui personal de laborator specializat: dozele de
chimioterapie trebuie s fie preparate de un personal specializat,
preferabil n farmacia spitalului. Toate dozele trebuie s specifice:
data preparrii i momentul expirrii;
identitatea pacientului;
numele medicamentului, numele i volumul diluiei;
doza i modul de administrare;
6. Existena unui personal antrenat n administrarea medicaiei: medicii
i personalul mediu trebuie s fie familiarizai cu agenii chimioterapici,
dozele i schemele de administrare.
7. Evaluarea pacienilor la debutul tratamentului: valorile hematologice
i biochimice trebuie verificate naintea nceperii chimioterapiei. Acestea,
mpreun cu evaluarea toleranei pacientului la terapia prescris, trebuie
s reprezinte baza eventualelor modificri ale tratamentului.

185
186

8. Informarea pacienilor asupra tratamentului: pacienii trebuie s fie


informai adecvat n scris i verbal pentru a aprecia n mod real
beneficiile tratamentului.
9. Instruciuni clare pentru aparintori: pacienii i rudele lor trebuie
instruii asupra administrrii chimioterapiei orale i a altor medicamente
(antiemetice, Acid folinic dup Metotrexat etc.) dup externare. Pacienii
trebuie atenionai asupra apariiei efectelor secundare neateptate sau a
infeciilor.
10. Comunicarea cu medicul de familie: medicul de familie trebuie
informat prompt n momentul nceperii chimioterapiei. Obiectivele
tratamentului, detaliile relevante i efectele secundare posibile trebuie
explicate, informaiile trebuind actualizate permanent (17).
n concluzie, alegerea tratamentului chimioterapic trebuie s in cont
de factori multipli. n prezena neoplaziei netratate n prealabil cu
citostatice, nalt chimiosensibil chiar dac nu ntodeauna potenial
curabil, tratamentul trebuie ales

Terapiile biologice

Termenul de terapie molecular intit ( molcular targeted therapy)


desemneaz o nou clas din ce n ce mai numeroas de ageni care
intesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum:
cile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul
ciclului celular, proteinle, apoptoza i angiogeneza.

Aceste terapii nu sunt n general curative i sunt asociate cu dezvoltarea


rezistenei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenii
chimioterapici convenionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora

Clasificarea intelor moleculare


Actual, exist un numr n continu cretere de inte moleculare,
clasificate n funcie de proprietile genetice sau funcionale n: produi
ai genelor activate, translocaii, factori de cretere i receptori ai acestora,
ci aberante de semnal de transducie, ci ale apoptozei, factori ce
controleaz angiogeneza, micromediul tumoral, proteine dereglate,
mecanisme de reparare a ADN i mecanisme epigenetice aberante.
Practic, medicaia molecular disponibil actual sau aflat n curs de
evaluare vizeaz n principal evenimente biologice precum:

186
187

Semnalizarea celular
factorii de cretere i tirozinkinazele receptorilor factorilor de cretere;
oncogene i farnesil-transferaza;
proteine ale ciclului celular (ciclina d1);
proteinkinazele (PKC, PKA, MAPK);
COX-2.
Apoptoza
Mdm2;
Bcl-2, Bcl-xL
Transcripia genelor
deacetilarea histonelor
ADN-metiltransferaza
Angiogeneza i metastazarea
factorii proangiogenetici i receptorii acestora: ex. factorul de cretere
vascular endotelial (eng. Vascular Endothelial Growth Factor,
VEGF), sau receptorul acestuia (VEGFR);
proliferarea celulelor endoteliale;
metaloproteinazele
Aceast clasificare a medicaiilor biologice este foarte dificil n realitate,
iar dinamica sa o face susceptibil la modificri frecvente.
Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care sunt integral
responsabile pentru susinerea creterii i supravieuirii tumorale. Orice
agent (potenial) care inhib selectiv aceste inte critice poate prezenta un
impact clinic major.
Categoriile de medicaii moleculare mai frecvent utilizate actual includ n
principal anticorpi monoclonali i aa-numitele molecule mici
(inhibitori tirozinkinazici i multikinazici), care vizeaz:
blocarea semnalizrii celulare induse via receptor;
blocarea semnalelor de transducie intracelulare;
inhibarea angiogenezei;
inhibarea proteasomului;
inhibarea histon-deacetilazei, demetilarea ADN etc. (terapia
epigenetic);
inducia apoptozei i diferenierii;
alte strategii.

187
188

Hormonoterapia antineoplazic

Hormonoterapia antineoplazic sau manipularea endocrin reprezint


tratamentul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea surselor de
hormoni sau prin blocarea aciunii lor la nivel celular.
Terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i eficace
pentru acele tumori ce provin din esuturi a cror cretere este controlat
de ctre hormoni (hormono-dependente), precum cancerele mamare,
prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene. intirea cilor de
cretere de cretere hormonal reprezint strategii eficacede tratament n
tumorile mamare, prostatice i endometriale. n ultimii 30 de ani, un
numr crescut de ageni medicali au devenit disponibili odat cu
creterea nelegerii mecanismelor endocrinologiei moleculare.
Strategiile medicale endocrine n cancerul mamar sunt desemnate s
bloheze efectele proliferative ale estrogenilor n tumorile mamare ER
pozitive, fie cu medicaii competitiv cu estrogenii pentru blocarea RE
( ex antiestrogenii) sau strategii ce induc privarea de estrogeni i
nlturarea semnalului proliferativ ( ex. ovariectomia sau agonitii
gonadotrofin realising hormoni- GnRH la femeile n premenopauz i
inhibitorii de aromataz la femeile n postmenopuaz).

Tabel 1. Clasificarea hormonoterapiei


___________________________________________________________
I. Hormonoterapia supresiv (ablativ):
Ablaia glandelor endocrine- castrarea- ovarectomie cancer mamar), orhiectomie
(cancer de prostat)

II. Hormonoterapia aditiv :


A. Competitiv:
a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogeni (SERM: tamoxifen, toremifen,
raloxifen
b) Blocani puri de receptor: formestan
c) Antiandrogenii: Flutamid, bicalutamid (Casodex), nilutamid
d) Progestive: MEDROXIPROGESTEROL CETAT, MEGESTROL
e) Estrogens: DIETILSTILBESTROL, ESTRADURIN, CLORTRIANISEN
f) Androgens: METILTESTOSTERON, FLUOXIMESTERON
B. Privative:
a) Inhibitoii funciei hipofizare: analogii de RH-LG (Gn-RH): goserlelin
( Zoladex), buserlelin, triptorelin, leuprolid

188
189

b. Inhibitorii de aromataz (IA): aminoglutetimid (generaia I), anastrazol


(Arimidex), letrozol (nonstreoidieni, generaia IIIl), exemetan (Aromasnin, ,
abiraterone (generaia IV)
C. Inhibitorie
Tiroidian hormons
Analogii somatostainici
______________________________________________________________________

Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau radioterapic


(ablative, hormonoprivative), precum castrarea
(ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia, hipofizectomia, sau aditive.
Celulele prostatice normale i celulele tumorale sunt senzitive la
androgeni care sunt produse de dou surse majore: testicul ( 95%) i
glandele suoprarenale pentru androstendion. Ambele sunt sub influena
hormonilor luteinizani ( LH) care sunt controlai de GnRH de ctre
hipotalamus. Terapia endocrin medical intit n cancerul de prostat
are ca scop scderea activitii androgenilor sau a receptorilor androgeni
fie cu antiandrogeni ( ex.cu agenii nesteroidieni flutamid, bicalutamid)
care blocheaz competitiv dihidrotstosteronul sau prin supresia secreiei
de LH ( utiliznd ahonitii LH specifici) inhib secreia de LH cu agoniti
LH specifici ce scade secreia de LH i consecutiv reduc sinteza de
androgeni.
Rspunsurile la terapia hormonal n boala metastaica determin
diminuarea simptomelor (paliaie) i nu tind s modifice sau s vindece
boala. Aceste rspunsuri sunt limitate n timp i amelioreaz numai
calitatea vieii
De exemplu, n cancerul de prostat trebuie avut n vedere c :
hormonoterapia nu prelungete supravieuirea
hormonoterapia ablativ chirurgical i medicamentoas se aplic
numai n stadiul de boal simptomatic
efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.

Alegerea tratamentului medical constituie evenimentul cel mai


important din toat terapia medical, necesitnd competen, experien
i informare permanent. Factorii de care depinde alegerea tratamentului
oncologic sunt multipli (Tabel 1
i 2). ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit o colaborare
strns interdisciplinar, att n procesul diagnosticului ct i a strategiilor
terapeutice.

189
190

Medicul oncolog trebuie mai nti s precizeze, cu ajutorul elementelor


disponibile, diagnosticul de neoplazie i diagnosticul de sediu primar al
tumorii, naintea varietii histologice.

Stabilirea diagnosticului de neoplazie este momentul crucial: dei


diagnosticul de neoplazie trebuie stabilit cu certitudine naintea
chimioterapiei sau a oricrui alt tratament oncologic, acesta trebuie
verificat. Ca regul general, trebuie s existe dovada histologic sau
citologic a bolii maligne, asociat tabloului clinic, imagistic i biologic
de neoplazie. Este foarte important de reamintit valoarea diagnosticului
histopatologic n alegerea unui tratament sistemic adecvat. Odat
diagnosticul histologic confirmat, clinicianul trebuie s fie convins c
acesta este concordant cu datele clinice.
Un diagnostic patologic ca i cel clinic este o opinie cu diverse nivele de
certitudine. Prima parte a diagnosticului de cancer (care este i cea mai
uoar) este, obinuit, stabilirea faptului dac esutul examinat este
neoplazic. Deoarece majoritatea patologilor nu afirm diagnosticul de
cancer dac acesta nu este unul cu grad nalt de certitudine, n general,
diagnosticul de neoplazie este unul credibil. Clinicianul trebuie ns s fie
circumspect n faa formulrilor de tipul trsturi care sugereaz sau
nalt sugestiv, aspecte atipice, discarioz major etc. n asemenea
situaii este recomandabil a se revedea examenul histopatologic, eventual
de ctre un al doilea anatomo-patolog (solicitarea celei de-a doua
opinii). Absena diagnosticului de cancer nu semnific neaparat c
acesta nu este prezent! Absena diagnosticului final de cancer semnific
c acesta nu a putut fi stabilit cu certitudine pe esutul disponibil i
necesit repetarea examenului, eventual cu integrarea datelor clinice.
Unele cancere necesit material biologic mai consistent pentru coloraii
speciale, evaluri imunohistologice, citometrie de flux, examinare n
microscopia electronic sau studii mai sofisticate, ca evaluarea rearanjrii
genelor sau profilul genetic. A doua parte a diagnosticului histologic este
opinia asupra tipului de cancer i a esutului de origine. Aceast precizare
nu este ntodeauna necesar n toate circumstanele, dar obinuit este util
n stabilirea tratamentului adecvat i prognosticului.
Neoplaziile pentru care medicul oncolog se poate gsi n faa
diagnosticului generic care face necesar precizarea varietii histologice,
indispensabil pentru stabilirea conduitei terapeutice sunt reprezentate
de: limfoame (boala Hodgkin sau non-Hodgkin), neoplaziile testiculare
(tumori seminomatoase pure sau non-seminomatoase), carcinoamele

190
191

bronho-pulmonare (microcelulare sau non-microcelulare), sarcoamele de


pri moi (subtipuri histologice mai puin chimioresponsive),
osteosarcoamele, sarcomul Ewing i neoplasmele tiroidiene (carcinoame
foliculare, papilare, nedifereniate).
n afara tipurilor histologice, care prezint reputaii diferite n termenii
chimiosensibilitii, mai multe detalii predictive (de rspuns la
chimioterapie) sunt atribuite gradului de difereniere tumoral - element
preios n justificarea administrrii chimioterapiei, de exemplu n
adenocarcinomul colonic (gradul redus de difereniere se coreleaz cu
rate de rspuns crescute la chimioterapia cu 5-Fluorouracil (5-FU) sau n
cazul sarcoamelor de pri moi (gradul de difereniere este un element
predictiv mai important dect subtipul histologic). Un element util ar fi
precizarea vitezei de cretere a tumorii, stabilit fie anamnestic, fie prin
compararea examenelor imagistice anterioare, tiut fiind c
chimioterapicele citotoxice sunt mai eficace n tumorile cu ritm rapid de
cretere.

Tabel 2. Factori considrai n alegerea terapiilor sistemice


Neoplazie Pacient
Gradul de certitudine diagnostic Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Varietatea histologic i stadiul bolii Status funcional
Viteza de cretere, stadiul clinic i patologic Statusul psihologic, gradul de cunoatere a
Rezultatul testelor de laborator cu diagnosticului i prognosticului
semnificaie prognostic Patologia concomitent (examen
Prezena complicaiilor (ex. fractura diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
patologic, obstrucia unui viscer, metastaze Funcia medular i funcia altor organe
SNC) vitale (ex. rinichi, ficat)
Rspunsul la chimioterapie Prezena toxicitii la tratamentele citostatice
prealabile

Stadializarea i decizia terapeutic - precizarea stadiului bolii este


instrumentul de decizie n privina tipului de chimioterapie: adjuvant,
neoadjuvant, paliativ. Extensia tumoral contribuie la alegerea unei
terapii oncologice n general (ex. n cancerul mamar - nivelul de invazie a
ganglionilor axilari (N+/N0), n melanomul malign - nivelele Clark, n
carcinoamele gastro-intestinale - nivelul de invazie a peretelui etc.)
Stabilirea stadiului bolii reprezint i momentul cel mai important n
stabilirea planului terapeutic individual. Este cunoscut c n general
stadiile I i II sunt cele n care intenia terapiei este curativ, n timp ce n
stadiile III i IV, scopul terapiei este, n principal, paliativ. Iniial,
chimioterapia era utilizat numai cu scop paliativ, atunci cnd chirurgia
i radioterapia nu mai erau considerate eficace. Odat cu progresul

191
192

cunotiinelor despre biologia tumoral i cu demonstrarea conceptului


conform cruia metastazarea poate fi un eveniment precoce n istoria
natural a unei tumori maligne, chiar de mici dimensiuni, a devenit
evident conceptul de chimioterapie adjuvant, care s-a dovedit eficace n
stadiile curabile, contribuind la creterea semnificativ a numrului de
pacieni vindecai. Conceptul de chimioterapie adjuvant este un
standard de tratament n cancerele mamare, de testicul, neoplasmele de
colon n stadiul III, osteosarcoame etc. n aceste situaii, oncologul
medical trebuie s verifice pe baza dovezilor disponibile dac actul
chirurgical a fost radical sau nu, pentru a preciza rolul chimioterapiei
(adjuvant sau primar). Cu alte cuvinte, se vor cuta dovezi n
sprijinulul faptului c tumora a fost rezecat n limite de siguran
chirurgical i/sau radioterapic naintea prescrierii unui tratament
oncologic. n caz de dubiu este bine de a se consulta un oncolog medical
i/sau un radioterapeut nainte de a se prescrie cu dezinvoltur un
tratament oncologic. Stadiul bolii neoplazice reprezint i elementul
principal de discriminare (dar nu i singurul!) n algoritmurile terapeutice
propuse de ghidurile oncologice.
Tabel 3. Factori consideai n alegerea unui tratament citostatic
citotoxic)
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a unui tip de neoplazie la un anumit citostatic sau o anumit asociaie
citostatic
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar
sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- Chimioterapia primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- Chimioterapia n asociaie cu radioterapia sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- Chimioterapia adjuvant i/sau radioterapia la pacienii din grupele cu risc crescut

Status-ul de performan ( status ponderal- PS) - se refer la nivelul


de activitate de care pacientul este capabil. Acesta s-a dovedit un
indicator prognostic i predictiv independent de stadiul bolii i tipul
histologic, care reflect condiiile de comorbiditate ce influeneaz
evoluia sub tratament.
Medicul oncolog este familiarizat cu dou scale de apreciere a status-
ului de performan :
scala Karnofsky prezint 10 nivele de activitate, cu avantajul unei
aprecieri mai nuanate, dar cu dezavantajul de a fi mai dificil de
memorat i de a face discriminri mai puin utile clinic.

192
193

scala status-ului de performan Eastern Cooperative Oncology


Group (ECOG) prezint avantajul de a fi uor de memorat, iar
categoriile discriminative sunt utile clinic (24).
Criteriile de apreciere a scalelor menionate discrimineaz pacienii n cei
cu status bun de performan i cei cu status depreciat. Pacienii din
prima categorie rspund mai frecvent la tratament i supravieuiesc mai
mult dect pacienii cu activitate fizic redus cu simptome severe
prezente. Statusul de performan este un criteriu foarte important de
decizie de administrare a chimioterapiei. Acesta permite terapeutului s
decid dac pacientul va beneficia de chimioterapie sau va evolua
nefavorabil. Indiferent de stadiul bolii i tipul histologic, un status de
performan depreciat este un obstacol major, care contraindic
chimioterapia.
Printre facorii care depind de pacient, vrsta de 70 ani reprezint un
element de alegere a protocolului de chimioterapie. La persoanele cu
vrste >70 ani sunt frecvente asociaiile patologice concomitente care
reprezint elemente fundamentale pentru alegerea tratamentului
farmacologic. n general, la vrstele avansate, n funcie de statusul
funcional, se recomand monochimioterapia (ex. cancerele bronho-
pulmonare non-microcelulare tratate cu Vinorelbin sau Gemcitabin).
Neoplazia de vrst pediatric va fi tratat cu asociaii chimioterapice
diferite de neoplazia adultului; excepia unic este reprezentat de boala
Hodgkin, care la copilul de vrst inferioar la 10 ani va fi vindecat cu
programe de chimioterapie mai puin agresive pentru a nu interfera cu
procesele de dezvoltare corporal. La pacientul vrstnic, decizia de
administrare a chimioterapiei este dictat n primul rnd de statusul de
performan i nu de variabila vrst. Chiar i n acele cancere la care
rspunsul la chimioterapie este spectaculos (cancerele bronho-pulmonare
microcelulare, cancerul de testicul), tratamentul nu se recomand
deoarece efectele secundare toxice sunt frecvente i beneficiul terapeutic
este redus.
Statusul de performan este un element de urmrire a rezultatelor
terapiei ca o parte component a noiunii de beneficiu clinic (a se vedea
mai jos).
Prezena eventualelor complicaii cauzate de localizrile neoplazice n
sedii strategice poate contribui la alegerea unui tratament local de urgen
(de exemplu, chirurgia sau radioterapia paliativ) naintea instituirii unui
tratament farmacologic specific. Este exemplul clasic al fracturilor pe os

193
194

patologic (ex. n carcinomul mamar, bronho-pulmonar, renal, mielom), al


metastazelor cerebrale (carcinom bronho-pulmonar microcelular,
melanom) sau al sindromului de compresiune de cav superioar
(carcinom bronho-pulmonar, limfom malign): controlul simptomelor i a
semnelor de complicaie este oportun cnd exist premiza fundamental
pentru a putea continua o terapie farmacologic care poate avea un
impact semnificativ.
Pacientul pretratat cu chimioterapie trebuie considerat diferit de pacientul
netratat. Trebuie efectuat evaluarea critic a evoluiei bolii dup
chimioterapie. n a doua intenie este evaluarea noiunii de neoplazie
rezistent, utilizat n alegerea tratamentului de salvare (linia a doua).
La pacientul netratat (chimionaiv), terapia trebuie s induc regresia
maxim tumoral i, n anumite tipuri histologice, vindecarea. Din contra,
la pacientul la care boala progreseaz, n alegerea celei de-a doua linii de
tratament trebuie s se in cont de faptul c procentele de regresie atinse
sunt net inferioare (n general, de ordinul a 20-30%) fa de cele obinute
cu linia I. Pentru mai multe neoplazii, noiunea de chimoterapie de linia a
doua (sau de salvare) nu exist (ex. sarcoamele de pri moi,
osteosarcoame etc). Tratamentul bolii recidivate impune i precizarea
noiunii de recidiv chimiorezistent (n general, cnd boala este fr
rspuns sau recidiveaz la un interval < 3 luni dup completarea primei
linii de terapie) sau recidiv chimiosensibil (recidiva la un interval > 3
luni dup completarea primei linii de terapie). Intervalul de timp pn la
recidiv reprezint un element decizional al tipului de chimioterapie n
cancerele ovariene i bronho-pulmonare small cell (16).
n sfrit, eficacitatea unui protocol de chimioterapie ales trebuie
verificat n cadrul unui bilan, obligatoriu pentru continuarea sau oprirea
ei. Acest bilan necesit identificarea unor parametri msurabili de boal,
precum rspunsul la tratament, supravieuirea general, supravieuirea
fr progresie a bolii, beneficiul terapeutic, calitatea vieii etc ( 17).

Evaluarea eficacitii terapiei


Odat chimioterapia iniiat, se impune evaluarea periodic a eficacitii
sale. Alegerea unui protocol de chimioterapie are n vedere un anumit
rezultat care trebuie msurat imediat sau tardiv. Rezultatele imediate ale
unui protocol de chimioterapie vor trebui apreciate dup primele 2-3
cicluri de chimioterapie, cnd se va efecta un bilan n termenii
rspunsului la tratament (dimensiunilor tumorale sau a markerilor

194
195

tumorali), ai altor modificri obiective care reprezint beneficiul


terapeutic, sau ai unor modificri subiective. Rspunsul la tratament
poate fi msurat prin modificrile obiective ale dimensiunilor tumorale
sau ale unor markeri tumorali, modificri subiective (calitatea vieii) sau
supravieuirea pacienilor.

1. Rspunsul terapeutic - regresia tumoral este un parametru imediat de


msurare a eficacitii chimioterapiei. Evaluarea rspunsului este
evaluarea chimioterapiei neoadjuvante, nu i a celei adjuvante. Pacienii
pot nelege mai uor noiunea de rspuns tumoral dect cea de
probabilitate de vindecare.
Regresia tumorii este determinat de diminuarea mrimii tumorii sau de
reducerea markerilor tumorali. Pn recent, n tumorile msurabile au
fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de Organizaia Mondial a
Sntii (OMS). Cnd mrimea tumoral este msurabil, rspunsurile
sunt obinuit clasificate dup noul sistem de evaluare a criteriilor n
tumorile solide - RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid
Tumors, metodologie publicat n Journal of the National Cancer
Institute n 2000 - Therasse et al., 2000) (a se vedea Anexa V).
Specificrile pentru evaluarea rspunsului tumorilor solide pot fi
rezumate astfel:
toate msurtorile tumorilor solide sunt bazate numai pe msurarea
celui mai mare diametru tumoral (numai msurare unidimensional !).
Leziunile canceroase sunt considerate ca msurabile numai cnd
diametrul celei mai mari dimensiuni tumorale msurabile prin
tehnicile convenionale este de cel puin 2cm, sau de cel puin 1cm
cnd este msurat cu computer tomograful spiral. Precizia
determinrilor este dependent de alegerea metodei de investigaie
utilizate i de felul cum este aceasta utilizat.
ncrctura tumoral general este reprezentat de totalitatea leziunilor
tumorale alese ca inte terapeutice msurabile, n timp ce toate
celelalte leziuni (msurabile sau nemsurabile) sunt consemnate dar
nu msurate (24).
Modificrile n suma celor mai mari diametre tumorale ale tuturor
leziunilor alese ca int vor defini statusul de rspuns parial sau boal
stabil
Categoriile de rspuns sunt bazate pe msurarea leziunilor-int:
Rspunsul complet (RC) reprezint dispariia tuturor leziunilor-int.

195
196

Rspunsul parial (RP) este definit cnd suma celor mai mari
diametre tumorale ale leziunilor alese ca int ale tuturor leziunilor-
int a sczut cu cel puin 30%
Statusul de rspuns tumoral trebuie confirmat dup un interval minim de
4 sptmni.
Rspunsul stabil (RS) este definit dup 2 evaluri separate de un
interval de timp care este specific fiecrui protocol (n funcie de boala
studiat)
Statusul de boal progresiv (BP) este definit de o cretere cu 20% a
sumei celor mai mari diametre ale tuturor leziunilor-int, de
constatarea unei progresii inechivoce la nivelul leziunilor-int sau de
apariia de noi leziuni
Precizia determinrii rspunsului este dictat de modalitatea de
interpretare a evalurilor succesive, astfel nct s se defineasc cel mai
bun rspuns general.
Definiiile celor dou sisteme (OMS i RECIST) sunt evidente n
tabelul 4.

Tabel 4. Comparatie intre criteriile de raspuns tumoral dupa un


tratament oncologic

Tip de RECIST OMS


rspuns
Rspuns Leziune int: modificare n Boal msurabil: modificri n suma
obiectiv suma LDs, maxim 5 pentru un produselor LDs i cele mai mari diametre
(diametrul organ, pn la 10 n total (mai perpendiculare, fr specificarea
maxim) mult dect un organ) numrului maxim de leziuni
CR Dispariia tuturor leziunilor Idem
int confirmat la 4
sptmni
PR Scderea 30% confirmat la Scderea 50% confirmat la 4
4 sptmni sptmni
PD Creterea 20% fa de cea
Creterea 25% la una sau mai multe
mai mic sum observat sau
leziuni sau apariia de noi leziuni
apariia de noi leziuni
SD Nici un criteriu PR/PD Nici o schimbare semnificativ

2. Markerii tumorali - n numeroase cancere, modificrile tumorale


obiective sunt dificil, dac nu imposibil de documentat. Pentru unele
cancere, produii tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) msurabili pot
deveni un bun obiectiv pentru a evalua rspunsul tumoral. Astfel, n dou
neoplazii este exemplificat aproape ideal rolul de monitorizare a recidivei
cu ajutorul unui marker tumoral: evaluarea imunoglobulinelor n

196
197

mielomul multiplu i a gonadotrofinei corionice umane (-hCG) n


coriocarcinom i cancerul testicular non-seminomatos. Ali markeri
precum antigenul specific prostatic (PSA) pot fi mai puin fideli i utili n
msurarea rspunsului tumoral dup tratament. Markerul CA-125 poate fi
utilizat ca indicator care determin singur progresia bolii dup linia I de
tratament n cancerul ovarian avansat.
n boala evaluabil, alte modificri obiective pot apare i pot fi uor
apreciate. Cnd aceste modificri nu sunt uor de msurat sunt denumite
evaluabile. De exemplu, modificrile neurologice secundare tumorilor
cerebrale primare nu pot fi msurate dar pot fi evaluate prin teste
neurologice. Un sistem arbitrar de clasificare a severitii afectrii
neurologice poate fi acela utilizat n clasificarea efectelor toxice ale
chimioterapiei (sistemul OMS sau al National Cancer Institute). Boala
evaluabil nu este o categorie a criteriilor RECIST.
Noiunea de beneficiu clinic reunete 3 parametri obiectivi care sunt uor
de evaluat: statusul de performan (apreciat pe scala Karnofsky),
durerea i pierderea ponderal. Aprecierea unuia singur din cei trei pe o
durat de cel puin 4 sptmni fr deprecierea celorlali reprezint
beneficiul clinic, care este o modalitate obiectiv de evaluare a
eficacitii unui protocol de chimioterapie ( 25).

3. Modificrile subiective i calitatea vieii - o evaluare subiectiv a


statusului de performan este adesea utilizat de clinician ca parametru
de decizie dac pacientul va prezenta sau nu un beneficiu dup tratament
sau va prezenta o evoluie nefavorabil, sub forma percepiei asupra
calitii vieii. Parametrii de evaluare a calitii vieii s-au dovedit a fi un
factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii
anumitor cancere i sunt componente importante ale rspunsului la
terapie. Pentru unele cancere, ameliorarea calitii vieii este cel mai fidel
indicator al supravieuirii.
O modificare subiectiv este una perceput de pacient, dar nu neaprat i
de ctre clinician sau de alte persoane din anturajul pacientului. De multe
ori, ameliorrile subiective i o calitate acceptabil a vieii prin tratament
paliativ sunt de mai mare importan dect ameliorrile obiective dup un
tratament chimioterapic. Dac ameliorrile obiective nu sunt asociate i
cu cele subiective, pacientul nu va fi convins c tratamentul este util.
Totui, datorit agresivitii chimioterapiei, pacientul va trebui informat
c dup o deteriorare pasager a strii de bine poate surveni o ameliorare
substanial pe termen lung dup chimioterapie. Acest fapt este ilustrat de

197
198

chimioterapia adjuvant, care poate temporar provoca o accentuare a


simptomelor subiective, dar va contribui eventual la vindecarea
cancerului. Majoritatea pacienilor accept toxicitatea secundar a
chimioterapiei ca un pre al posibilitii de vindecare a cancerului.
Aceast acceptare depinde totui de severitatea i durata simptomelor,
afectarea funcional i percepia bolii n faza acut. Cnd chimioterapia
este administrat cu intenie paliativ, pacienii i terapeuii sunt mai
puin dispui s tolereze efectele secundare care se asociaz unor
protocoale de chimioterapie. Practic, chiar dup chimioterapia paliativ
se obin ameliorri obiective adesea asociate cu ameliorri subiective
care conving pacientul de utilitatea tratamentului. Gradul de toleran a
efectelor secundare ale chimioterapiei variaz i terapeutul trebuie s
evalueze dac programul de chimioterapie trebuie continuat. n asemenea
situaii, se va ine cont de dorina pacientului, de gradul su de acceptare,
de condiiile economice, psihologice i sociale ale familiei i pacientului.
Decizia asupra tipului de chimioterapie administrat i agresivitii
aceasteia se va baza pe parametrii obiectivi expui, dar i pe experiena
medicului oncolog. Decizia asupra momentului opririi tratamentului este
de asemenea de importan vital. Oncologul medical poate fi adesea
criticat pentru c, dorind foarte mult s salveze pacientul, nu a tiut s
aprecieze corect momentul ntreruperii tratamentului citotoxic. Calitatea
vieii este adesea ameliorat la pacienii responsivi la chimioterapie i la
alte tratamente oncologice, dar se poate deteriora mai rapid cnd tumora
nu rpunde la terapie i pacientul prezint toxicitate secundar acesteia.
La circa 50% dintre pacienii cu cancer care nu pot fi vindecai, decizia
de oprire a chimioterapiei este la fel de important ca i selectarea unui
tratament chimioterapic iniial. Sunt momente cnd cele mai bune sfaturi
ale oncologului medical pot consta fie n continurea chimioterapiei, fie n
oprirea oricrui tratament oncologic activ.

4. Supravieuirea - unul din scopurile tratamentului este acela de a


permite pacientului s supravieuiasc mai mult cu aceeai calitate a
vieii ca i indivizii fr cancer. Ca parametru de evaluare a eficacitii
unui tratament, supravieuirea, dei cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil s se atepte perioade
lungi de timp pentru aprecierea supravieuirii. Astfel, pentru
chimioterapia adjuvant, unde nu exist inte terapeutice de apreciere a
rspunsului la tratament, supravieuirea rmne cea mai bun msur a
eficacitii terapeutice, dar acest parametru necesit ani pn la obinerea

198
199

unor rezultate definitive. Din acest motiv, alte obiective pot fi msurarea
supravieuirii fr boal, sau a supravieuirii fr recidiv.
Pentru chimioterapia neoadjuvant (administrat iniial, naintea
chirurgiei sau radioterapiei), rspunsul tumoral i rezecabilitatea sunt
determinani pariali ai eficacitii tratamentului, dei supravieuirea
general rmne i n aceste cazuri obiectivul principal ale terapiei anti-
neoplazice.

Scopul tratamentului

nainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu


cancer, trebuie precizat scopul lui. Dac acesta este vindecarea, strategia
terapeutic este diferit de strategia aleas n scop paliativ (simptomatic).
Cnd scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal
agresiv, n ciuda efectelor secundare pe termen lung i scurt, care trebuie
acceptate de ctre pacient. Dac scopul principal este paliaia, obiectivul
principal este reprezentat de calitatea vieii i cel secundar de prelungirea
supravieuirii, iar toxicitatea secundar va reprezenta parametrul esenial
n alegerea terapiei. Dac vindecarea nu este posibil, scopul rezonabil
este de a permite pacientului s supravieuiasc ct mai mult cu o calitate
a vieii convenabil. Este important pentru terapeut s tie ce tip de
tratament administrat pacientului respectiv ar avea ca rezultat o
supravieuire mai lung. Asemenea informaii ajut terapeutul s aleag
tratamentul i pacientul s accepte programul terapeutic. Este recomandat
ca pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, faptul c se
ine cont de dorinele sale cu privire la acesta i dac aceste obiective
sunt realiste. Acest fapt ar contribui la evitarea surprizelor neplcute i a
anxietii ce survine uneori cnd pacientul nu cunoate posibilitile i
efectele secundare ale terapiei.
Pentru a propune un obiectiv corect al tratamentului bolii canceroase,
terapeutul trebuie:
s fie familiarizat cu istoria natural i responsivitatea cancerului la
terapia propus (Tabel 6);
s aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei
modaliti terapeutice care poate fi eficace n cancer;
s fie familiarizat cu teoria i pratica utilizrii agenilor antineoplazici;
s fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de
rspuns al cancerului tratat;

199
200

s obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul


de performan, situaia social i comorbiditile asociate;
s in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient
informat i responsabilizat de efectele secundare ale terapiei (26).

Decizia terapeutic bazat pe dovezi


Toi oncologii consider studiile clinice i terapiile experimentale ca o
parte integral i inseparabil a oncolgiei. Aceptarea larg a necesitii
studiilor clinice prospective i testarea continu de noi terapii, noi
strategii i concepte clarific necesitatea unor ipoteze difereniate de la
fapte, experien la rezultatelee experimentale i opinii asupra
rezultatelor. Aceast separaie reprezint baza medicinei bazat pe
evidene, iar oncologia este una din specialitile cu ele mai bogate
tradiiin practicarea acesteia. Ideea central a medicinei bazate pe
evidene este ierarhizarea calitii evidenei care este relevant n
elaborarea deciziei terapeutice( 26).
Cnd va alege un tratament, oncologul acesta va face apel la cunotine
bazate pe standardele de terapie actuale i mai puin pe experiena
personal. Standardele de tratament sunt bazate pe studii clinice, modele
practice concepute pentru a elimina posibilitatea unor erori sistematice
(27).
Principiul medicinei bazate pe dovezi tinde s constituie baza formrii
oncologiei, fiind totodat extrem de util pentru protejarea pacienilor de
excesele medicinei anecdotice. Primul stadiu a deciziei-bazate pe
evidene este de a observa atent la observaiile diponobile. Cnd se
contureaz un scenaru clinic bazat pe un set de date clinice se va proceda
la identificarea punctelor slabe n cunoaterea necesitii completrii cu
informaii clinice adiionale, sau prin cutarea n literatur, sau ambele.
Aceste etape sunt: 1) asocierea datelor clinice,2) etiologia, 3)
manifestrile clinice ale bolii,4) diagnosticul diferenial,5) testele
diagnostice,6) prognostic, 7) terapie, 8) prevenie, 9) experiena
pacientului i 10) amelioraea practic. Ulterior se pot formula etapele e
tratament i care for conine patru componente: descrierea intelor
terapeutice ale pacientului de interes, tipurile de intervenie terapeutic,
compararea interveniilor i rezultatele (28).
Cunoscnd cel mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu
nseamn, totui, c facem fa tuturor problemelor terapeutice secundare
acestuia, emoionale i de adaptare la boal ale pacienilor. Modelul bolii

200
201

propriu-zise, care presupune diagnostic clinic, histologic, explicarea


mecanismului fiziopatologic, trebuie s se suprapun peste cel al
suferinei, care se refer la percepia afeciunii de ctre bolnav.
Majoritatea protocoalelor actuale standardizeaz, pe ct posibil diversele
aspecte diagnostice, terapeutice i de urmrire pentru a reduce
heterogenitatea caracteristicilor biologice ale unui pacient oncologic ( 29).
Oncologia bazat pe dovezi este definit ca utilizarea contient,
explicit i judicioas a celor mai bune dovezi despre tratamentul
individual al pacienilor. Decizia se bazeaz pe nivelele de eviden
(Tabel 5)(30). Pentru majoritatea neoplazilor, numai studiile mari
randomizate trebuie considerate ca baz pentru modificarea practicilor
standard. Exist o tendin n cretere n utilizarea ghidurilor bazate pe
dovezi care asist n selectarea variatelor opinii de tratament n situaiile
frecvente. Ghidurile bazate pe dovezi au fost elaborate de American
Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical
Oncology (ESMO) i de alte organizaii (31). Ghidurile bazate pe dovezi
i grade de recomandare nu trebuie confundate cu consensurile
terapeutice (care sunt recomandrile colectivelor de experi).
Consensurile nu sunt bazate pe dovezi i au o valoare mult mai redus.
Se prefer administrarea tratamentului standard i nu a celui care pare
seductor n lumina rezultatelor ultimului studiu din literatur (29).

Tabel 5. Nivele de eviden

Nivelul I - dovezi obinute din studiile mari, de nalt calitate i cu mare


putere statistic, randomizate, sau din meta-analizele studiilor
randomizate care prezint rezultate statistice consistente
Nivelul II dovezi obinute din studii cu putere redus, inadecvate, cu
posibile erori sau care prezint rezultate statistic inconsistente
Nivelul III dovezi obinute din studii nerandomizate cu controale
concomitente
Nivelul IV dovezi obinute din studii nerandomizate, cu un bra de
control istoric (studii de faz II, cu un singur bra)
Nivelul V dovezi derivate din comitetele de experi (consensuri),
comunicri de cazuri, studii retrospective
dup Tannok I.F. - n Educational Book ECCO-12, 2003: 93 ( 30)

201
202

Gradele de recomandare

Grad Grad de recomandare


A Exist dovezi de tip I sau date consistente din studii multiple de tip II, III
sau IV
B Exist dovezi de tip II, III sau IV i datele sunt, n general, concordante
C Exist dovezi de tip II, III sau IV dar datele sunt, n general, neconcordante
D Exist dovezi reduse sau empirice nesistematice

Recunoaterea i evaluarea toxicitii secundare a chimioterapiei


Oncologul medical trebuie s fie familiarizat cu toxicitatea secundar cea
mai probabil ntr-un anumit protocol, dar i cu efectele secundare mai
puin frecvente. n acelai timp, terapeutul trebuie s fie pregtit s
previn toxicitatea sever i s trateze complicaiile toxice care nu pot fi
prevenite. Predicia toxicitii secundare poate fi un element de alegere a
protocolului de chimioterapie, mai ales la pacienii vrsnici sau care au
prezentat antecedente de toxicitate sever. Toxicitile specifice i cele
mai frecvente efecte secundare ale chimioterapiei sunt detaliate n
capitolul 3. Benefiicind de aceste informaii i cunoscnd scopul
tratamentului propus, oncologul medical poate trece la indicarea
chimioterapiei i la recomandarea unui protocol, fiind instruit cu noiuni
teoretice ce permit clasificarea cancerelor n funcie de responsivitatea la
chimioterapie (Tabel 6 i 7).

Planul terapeutic in oncologie


Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:
1. Trebuie tratat cancerul respectiv i dac da, care este scopul
tratamentului n cazul respectiv: vindecarea, prelungirea supravieuirii
sau paliaia simptomelor?
2. Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului
propus?
3. Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
4. Cum va fi evaluat eficacitatea tratamentului i dup cte cure?
5. Care vor fi criteriile de decizie a duratei terapiei i cnd va fi
ntrerupt aceasta?.

Alegerea tratamentului tratamentului oncologic trebuie s in cont de


factori multipli. n prezena neoplaziei netratate n prealabil cu citostatice,
nalt chimiosensibil chiar dac nu ntodeauna potenial curabil,
tratamentul trebuie ales cu maxim atenie. n cazurile pretratate, la

202
203

pacienii vrstnici, cu comorbiditi asociate, cu speran de via limitat,


alegerea chimioterapiei trebuie s fie particular justificat n tentativa de
a oferi o paliaie consistent, cu un bun control al simptomelor datorate
tumorii, dar fr efecte colaterale debilitante.

203
204

LUCRAREA PRACTICA 7.

Principii de tratament i ingrijire paliativ a pacientului cu


cancer.

Sumar:
ce este tratamentul paliativ?
obiectivele tratamentului paliativ, mijloace de realizare.
tratamentul simptomatic si suportiv
ngrijirea pacientului terminal

Principiile de tratament i ngrijire paliativ a pacienilor oncologici

Controlul durerii i al altor simptome reprezint o prioritate n asistena


pacienilor cu cancer n stadii avansate. La aceast categorie de pacieni
pentru care, vindecarea nu mai este posibil, ngrijirea paliativ
reprezint modalitatea prin care se asigur confort, demnitate i o ct mai
bun calitate a vieii.
Tratamentul paliativ (de la latinescul pallium = manta protectoare, tog)
semnific ngrijirea activ, holistic a pacienilor cu boal avansat,
progresiv. Tratamentul durerii i altor simptome, asigurarea susinerii
psihologice, sociale i spirituale este obligatorie. Scopul tratamentului
paliativ este obinerea celei mai bune caliti a vieii pacienilor i
familiilor acestora.
ngrijirea paliativ este ngrijirea activ total a pacienilor a cror
boal nu mai rspunde la tratamentul curativ. Controlul durerii i a
simptomelor, asistena psihologic, social i spiritual sunt eseniale.
Scopul ngrijirii paliative este asigurarea calitii viii pacientului i
familiei acestuia. (definiia OMS-1990)(1).
Terapia paliativ include trei concepte care nu sunt clar-distincte:
a. Termenul de terapie de suport (supporting care sau terapie
centrat pe simptom) include acele intervenii necesare susinerii
pacientului n cursul terapiei active ( administrarea de factori de
cretere, transfuzii de snge i antiemetice), la care recent s-au
adugat componenta psiho-social i spiritual a ngrijirii. Actual,
terapia de susinere (supportive care) este acea terapie care are ca
scop optimizarea, confortului, funciei, i susinerii sociale a

204
205

pacientului, familiei sale n toate stadiile bolii sale


(definiie ESMO).
b. Termenul de ngrijire tip hospice (termen din latinescul hospitum-
ospitalitate), care se refer la ngrijirea pacienilor i familiilor
acestora n stadiile finale de boal, relamand asisten domiciliar.
ngrijirile de tip hospice se refer la ngrijirea persoanelor cu stare
terminal (n curs de a muri), cnd organismul nu mai poate
susine funciile vitale. Creterea tehnicitii ngrijirilor medicale
a determinat ca moartea n sine s devin un eveniment medical
care poate s beneficieze de ngrijirile unei echipe medicale
profesioniste ma curnd dect de familie.
c. ngrijire paliativ (paliative care) care conform definiiei OMS
reprezint: un abord care amelioreaz calitatea vieii pacienilor i
familiilor acestora n faa problemelor determinate de boli care amenin
viaa, prin prevenia i nlturarea suferinei pe calea identificrii
precoce, evaluarea impecabil i tratamentul durerii i altor probleme,
psihice, psihosociale i spirituale. ngrijirea paliativ ncepe prin
identificarea iniial a unei boli incurabile i continu pn la finalul
suferinei prin moarte i perioada de doliu.
n aceste situaii, ngrijirera paliativ urmeaz principii prin care nu se
amn sau nu se prelungete moartea, dar permit individului s triasc
cu boala sa, ct mai mult posibil nainte de a muri datorit bolii sale.
Relaia dintre aceste trei modele de terapie paliativ se suprapun i,
ocazional sunt subiect de debatere.
Terapia paliativ
Obiectivul comun al terapiei paliative este asigurarea calitii vietii
pacientului cu cancer. Cea mai rspndit este definiia formulat de
Cella potrivit creia: calitatea vieii (quality of life - QOL) reprezint
evaluarea pacienilor i satisfaciei acestora n ceea ce privete
funcionalitatea curent a activitatii lor zilnice n comparaie cu ceea ce
acetia percep ca posibilul ideal de via. Numeroase alte definii au
fost formulate. De exemplu, aceea a Quality of Life Group al
Organizaiei Mondiale a Sntii: calitate vieii este: o
percepie individual a poziiei sale n via n contextul sistemului
valoric i cultural n care triete i relaia sa cu scopurile, speranele,
standardele la care aspir. Acesta este un concept influenat n moduri
multiple de sntatea fizic a persoanei, de statusul psihologic, nivelul de
independen, relaiile sociale i relaiile sale preponderente cu mediul
sau ambiental.

205
206

Termenul de calitate a vieii n oncologie este practic utilizat pentru a se


concentra pe efectele secundare ale bolii i tratamentului.
Calitatea vieii este starea de bine care include dou componente:
(1) capacitatea de activitatea zilnic ceea ce reflect statusul de bine
fizic, psiologic i social, i
(2) satisfacia pacientului fa de nivelul de funcionalitate i control
a bolii i/sau simptomelor asociate tratamentului (3).
Terapia paliativ este o specialitate realativ nou, recunoscut formal
ca o specialitate medical din anii 1980 i definit ca studiul i
managementul pacienilor cu boal activ, avansat pentru care
prognosticul este rezervat i obiectivul principal este calitatea vieii i,
eventual, prelungirea superavieuirii. ngrijirea paliativ este un domeniu
distinct de practic medical care trebuie care include i ngrijirile tip
hospice.
Pentru oncologul implicat n practica zilnic, printre responsibilitile
ngrijirii pacienilor cu cancer presupun evaluarea i tratamentul unei
mari categorii de simptome.
Conceptul de terapie paliativ nglobeaz non-exhaustiv tratamentul unor
categorii largi de simptome precum:
Durerea
Greuri i vrsturi
Constpaia, diareea
Astenia
Suferina fizic;
Infecia
Tulburrile de nutriie;
Simptomele somatice: tulburri respiratorii ( ex. dispnee),
digestive, genito-urinare;
Readaptare funcional: tulburri motorii i handicapuri
Dificulti sociale
Perturbri de imagine corporal
ngrijirea strii terminale
Probleme odontologice

Simptomele pacientul cu cancer pot fi atribuite:


direct evoluiei cancerului
ca efecte secundare sau toxicitii tratamentului paliativ
psihice, psiho-sociale, emoionale sau spirituale

206
207

datorate unor condiii neprecizate.


Din aceste motive, fiecare simptom necesit o evaluare atent nainte a se
adopta strategia adecvat de tratament.
Domenii:
Boal avansat, progresiv fr tratament curativ eficace.
Speran de via 12 luni; status de performan ECOG 3; I.K.
50
Simptome ce necesit paliaie sunt:
durerea
dispnee;
grea / vrsturi;
constipaie / diaree;
anorexie / caexie;
astenie;
tulburri de somn;
tulburri psihice (delir, anxietate,depresie)
Semnele prognosticului rezervat :
metastazele cerebrale;
compresie medular;
hipercalcemie;
bilirubin i creatinin crescute;
caexie;
boli asociate.
2. Tratament
Tratamentul oncologic depinde de:
istoria natural a tumorii;
statusul de performan;
potenialul rspuns la tratamentul anterior;
modificrile funcionale vitale
Tratamentul simptomatic depinde de:
anamneza de abuz de opioide i prezena tulburrilor
psihiatrice;
dificultile privind adaptarea la tratamentul anterior
(tulburri cognitive, bariere de comunicare);
lipsa suportului social (financiar);
comorbiditi;
vrsta naintat;

207
208

suportul psihologic (inclusiv educaional privind sfitul


vieii);
administrarea resurselor.

Serviciile de ngrijiri paliative ofer:


cunotiine i expertiz n controlul simptomelor asociate
cancerelor avansate i recunoaterea faptului c simptome
precum: durerea pot avea componente fizice, psiho-sociale i
spirituale.
ngrijiri centrate pe ngjrijirea la domiciliu i n familie.
ngrijirile s fie furnizate de o echip multidisciplinar incluznd
medicfi, asistente, infirmiere, asisteni sociali, psihologi,
fizioterapeui care s fi beneficita de pregtire special de ngrijiri
paliative.
se recunoate un rol educaional i de cercetare a ngrijirilor
paliative.
Tratamentul simptomelor
Abordarea terapeutic a simptomelor se poate stipula n formula
mnemotehnic FEMMA:
Evaluare: diagnosticul fiecrui simptom nainte de tratament
( cauze- datorat evoluiei bolii sau tratamentului)
Explicare: explicaiile oferite pacientului nainte de tratament
Tratament: tratamentul va fi individualizat
Monitorizare: revizuirea continu a impactului tratamentului
(calitatea vieii, benefeciu clinic)
Atenie la detalii: fr presupneri anticipate.

Principii de medicin paliativ


ngrijirea paliativ are urmtoarele caracteristici:
Amelioreaz durerea i alte simptome.
Afirm viaa i privete moartea ca pe un proces normal.
Integreaz aspectele psihologice i spirituale.
Ofer un suport vieii pacientului pn la moarte.
Utilizeaz munca n echip pentru asigurarea nevoilor pacientului.
Crete calitatea vieii, avnd o influen asupra evoluiei bolii.
Este aplicabil precoce n evoluia bolii n asociere cu alte terapii
care au ca scop prelungirea vieii i include investigaiile

208
209

necesare pentru o mai bun nelegere a complicaiilor clinice


stresante.
n cadrul oncologiei clinice exist o larg arie a interesului
diferitelor discipline medicale, dar i crearea n cadrul lor a unor
competene speciale oncologice. Apare necesitatea, neglijat de multe ori
n Romnia, a conexiunii interdisciplinare. Aceasta este problema
esenial care, n final, dac va fi rezolvat, va duce la obinerea unui
control eficient asupra unui bolnav individualizat.
Asistena holistic a devenit o realitate n oncologia din rile
dezvoltate. ngrijirea bolnavilor de cancer integreaz, n afara asistenei
medicale propriu-zise, asistena psihologic i social. Aceasta se
adreseaz pacientului cu scopul de a crete calitatea vieii n general.
Indicatori cheie asupra valorii ngrijirilor paliative includ:
eficacitatea
acceptabilitatea
echitatea i accesibilitatea
eficiena ( valoarea n bani) (5).

Durerea este unul dintre simptomele complexe cele mai frecvente la


peste 80% din pacienii cu boal avansat metastatic sufer de durerea
determinat de infiltrarea neoplazic. Durerea altereaz considerabil
calitatea vieii i reprezint un indicator clinic important de progresiei
tumorale. Durerea poate fi acut sau cronic; 20 % din durere poate fi
atribuit efectelor chirurgei, radioterapei sau chimioterapei.
Definiia durerii ncepe de la simpla explicaie a acestui simptom ca pur fenomen
fiziologic pn la imaginea obinuit cu caracter multidimensional. Expresia clinic a
durerii poate fi influenat de factori multipli (culturali, sociali, comportamentali, etc.).
Din acest motiv tratamentul durerii necesit o abordare complex a pacientului ca
persoan.
The International Association for the Study of Pain (1986) definete durerea ca o
experien senzorial i emoional asociat cu o leziune tisular actual sau
potenial sau descris n termenii unei asemenea leziuni.
Majoritatea pacienilor cu cancere avansate i 60-80% din pacienii cu
orice stadiu de cancer prezint durere important. Cel puin 25% din toi
pacienii cu cancer mor cu durere netratat. Calitatea vieii unor pacieni
cu speran de via de luni sau ani poate fi compromis de prezena
durerii insuficient controlat. Pacienii din clasele sociale defavorizate,
femeile i vrstnicii prezint un risc crescut de durere insuficient tratat.
Alegerea tratamentului depinde de tipul i severitatea durerii, fiecare prezentnd un
tratament specific. Este de asemenea necesar ca durerea s fie adus sub control ct mai

209
210

repede posibil, de aceea se iniiaz tratamentul cu antalgice puternice, dup care


pacientul este trecut pe un analgezic mai uor.
Evaluarea durerii canceroase necesit urmtorii pai:
a. a crede n acuzele subiective pacientului
b. a intreprinde anamneza durerii ce va include: modalitatea de debut, sediul,
calitatea, condiii de exacerbare, caractere, simptomele asociate, durata.
c. evaluarea durerii ca: acut, cronic, intermitent, incidental sau breakthrough
d. prioritizarea oricrei suferine relatat de pacient
e. evaluarea istoricului personal de consum de alcool sau dependena de droguri
f. intreprinderea examinrii medicale i neurologice
g. considerarea unor proceduri diagnostice
h. evaluarea rspunsului la tratament
i. individualizarea terapei
j. comunicarea cu pacientul prin intermediul scalelor de evaluare a intensitii
durerii.

Tratamentul multimodal i multidisciplinar al durerii


Analgezicele reprezint piatra de hotar n tratamentul durerii, dar acestea nu reprezint
singura modalitate terapeutic. Tratamentul optim necesit:
folosirea simultan a mai multor modaliti de tratament
abordarea multidisciplinar, care permite terapia factorilor exacerbani i
agravani ai durerii
tratamentul durerii se face conform celor trei trepte ale analgeziei\:
Treapta 1. Tratamentul durerii uoare (analgezia non opioid) este tratat cu
analgetice non-opoide precum: acetaminofen/paracetamol sau antiinflamatorii non
steroidiene- AINS (ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, naproxen); ncepe cu un
analgezic non opioid i un adjuvant, adaptat individual.
Treapta 2. Tratamentul durerii moderate sau cei la care nu se obine analgezia cu
agenii de treapta 1este tratat cu combinaii de acetaminofen, aspirin sau AINS i un
opioid slab ce eliberare rapid precum: codein, dihidrocodein, tramadol sau
propoxifen sau un opoid puternic precum morfina, oxicodon n doze reduse. Tramadolul,
un opoid slab cu efecte pe serotonin i captarea norepinefrinei este agentul de elecie n
treapta 2. Agenii din treapta 2 pot fi combinai cu adjuvante pentru a individualiza
managementul durerii n funcie de necesitile individuale.
Treapta 3. Durerea sever sau non responsiv la medicai de treapta 2- se trataez
cu opoide puternice, morfina este cel mai frevcvent utilizat n durerea sever; calea
oral este de preferat! Hidromorfon i oxicodon cu eliberare imediat sunt alternative
eficace la morfina oral. Fentanil transdermal (path) i buprenorfina transdermal sunt
rezervate pentru pacienii cu necesiti stabile de opoizi; metadona este rar folosit.
Opioizii puternici pot fi asociai cu analgezicele nonopoide ( treapta 1).
Pacienii care se prezint cu durere sever care necesit tratament urgent trebuie tratai
cu opioide parenteral, administrai uzual subcutan ( S.C.) sau intravenos ( I.V.);
injeciile intramusculare ( I.M.) sunt dureroase i nu prezint un avantaj farmacologic
(6).
Principiile de baz ale tratamentului durerii n cancer sunt:
abordul durerii n trepte ( scala OMS)

210
211

individualizare terapiei
administrarea la orar fixe ( around the clock)
utilizarea unor doze adecvate
utilizare administrrii orale ori de cte ori este posibil
tratamentul activ al efectelor secundare (4).
Alte situaii frecvente la pacientul cu cancer care necesit tratament
paletiv frecvent sunt:
greurile i vrsturile, constipaia, astenia, dispneea, ngrijirea plgilori
colostomelor, limfedemul, asita malign, mielosupresia ( infeciile i
sngerrile), tulburrile de nutriie, anxietatea, depresia, confuzia, alterri
de imagine corporal, tulburrile sexuale i urgenele oncologice
(sindromul de compresiune de cav superioar, compresiunea medular,
sindromul de hipertensiune intracranian, ocluzia, sindromul hemoragic,
neutropenia febril, urgene metabolice ( hipercalcemia, hiperuricemia,
acidoza lactic, hipoglicemia, insuficiena suprarenalian etc (4).

ngrijirea paliativ include i intervenii psiho-sociale care sunt


necesare deoarece:
1. Efectele psihice n etapa diagnosticului genereaz emoii negative,
datorit percepiei cancerului ca boal incurabil.
2. n etapa tratamentului (operaie, radioterapie, chimioterapie) apar
solicitri noi datorit efectelor secundare nocive ale acestuia.
3. Etapa de remisiune este dominat de frica de recidiv (sindromul
Damocles) iar eventuala recidiv este cea mai stresant situaie
posibil.
4. Etapa bolii avansate i terminale este dominat de frica de moarte,
de durere, ce impune alturi de controlul curent al
simptomatologiei chinuitoare i o asisten spiritual
corespunztoare. O necesitate absolut o reprezint identificarea,
evaluarea i controlul suferinelor psihice precum i a tulburrilor
afective severe de ctre psihologul specializat, dar i de cei care
asigur ngrijirile concrete, inclusiv asistenta medical (8).

Starea terminal

O form particular de ngrijiri palative este reprezentat de starea


terminal a pacientuli oncologic.
Conceptul ngrijirilor paliative la persoanele muribunde (hospice) a fost
introdus pentru a promova calitatea vieii la pacienii care sunt n curs de
a muri cu boal avansat, maximaliznd ct mai mult posibil capacitatea

211
212

persoanei de a funciona ct mai mult posibil i a susine familia i


prietenii.
Cnd boala malign atinge stadiul terminal, scopul tratamentului
nceteaz s mai fie vindecarea sau prelungirea supravieuirii. n aceast
perioad stresant i dificil, terapeuii trebuie s-i continue eforturile
pentru a trata suferina pacientului i a combate simptomele principale.
Principalul obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinei,
ameliorarea calitii vieii, att a pacientului ct i a familiei sale. Aceasta
presupune aciuni n 4 direcii: fizic, emoional, spiritual i social].
Medicii oncologi ngrijesc aproape exclusiv pacieni cu boli severe care
amenin viaa, numeroi dintre acetia fiind n stare terminal.
Starea terminal poate fi definit atunci cnd pierderea
ponderal este >8 kg n ultimele 3 luni, valorile proteinelor totale scad <
35g/l i ale LDH sunt > 700 UI/l. Principalul obiectiv este tratamentul
simptomatic, combaterea suferinei, ameliorarea calitii vieii, att a
pacientului ct i a familiei sale. Aceasta presupune aciuni n 4 direcii:
fizic, emoional, spiritual i social (8).
n ultimele zile naintea morii, un numr mare de pacieni prezint una
sau mai multe din urmtoarele simptome: oboseal, durere, nelinite/
agitaie/ delir, incontinen sau retenie urinar, greuri i vrsturi,
dispnee, respiraie zgomotoas sau umed (9).
C. Tabel 1. Simptome frecvente n ultimile 48 de ore de via (4).

Durere 51%
Dispnee 22%
Respiraie zgomotoas 56%
Grea i vrsturi 14%
Confuzie 9%
Agitaie 42%
Micri necontrolate 12%
Incontinenta 32%
Retenie urinar 21%
Transpiraie 14%
Anorexie 80%

Apropierea decesului se asociaz cu astenie marcat, fatigabilitate


extrem, somnolen sau reducerea funciilor cognitive, scderea
ingestiei de alimente i lichide, nghiirea dificil a medicaiei (pierderea
reflexului de deglutiie).

212
213

ngrijirile strii terminale sunt multilaterale, dar se concentreaz pe


controlul medical al simptomelor i semnelor fizice, elementele
principale fiind:
necesitatea combaterii optime a durerii
necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort i
suferin
aplicarea ngrijirilor de ctre medici i personal sanitar antrenat
care manifest o atitudine pozitiv pentru ngrijirea paliativ
respectul pentru dorinele pacientului
relaia de ncredere i comunicare deschis ntre medicpacient
familie, ce permite depirea anxietii i pregtete familia i
pacientul pentru deces.

Principii de mangement a pacientului nstare terminal sunt:


a privi viaa i moartea ca evenimente normale mai curnd dect
ca un proces bilogic
nu se evit i nu se acioneaz n scopul amnriii morii
se acioneaz n scopul combaterii durerii i altor simptome.
se ofer asisten indivizilor pentru a traversa bariera dintr via
i moarte

Msuri paliative n starea terminal


Tratarea simptomelor trebuie s rmn o prioritate n evoluia final a
cancerelor. Pe msur ce starea general a pacientului devine mai grav,
cauzele simptomelor finale devin tot mai complexe i limiteaz
capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici primari. Adesea,
etiopatogenia simptomelor este multifactorial sau neclar i/sau cauzele
nu pot fi corectate prin tratament .

Evaluarea fizic i diagnosticul

Pacienii suferind de boal avansat reclam evaluare statusului fizic la


nivele diferite pe msur ce boala progreseaz. Aceste momente includ:
diagnoticul iniial i la momentul cnd survin modificri al stausului
iniial. Terapeutl va trebui s atepte pentru a identific cauza responsabil
penru orice deteriorare a stausuli fizic i cnd senifi noi probabiliti de
modiicare a stausului de boal sau a stausului mental, astfel ca
tratamentul odat instituit, familia i pacientul s fie informai asupra

213
214

situaiei. Speranle rebuie convertite indiferent de natura problemei fizice


ivite. Testele diagnostice se vor recomanda numai n cazurile strict
necesare. Se va analiza cu grij asupra beneficiilor i agresivitii acesra
i a utilitii acestora n a ghida consistent decizia terapeutic.
Un subiect important n ngrijirea terminal este realizarea unei
comunicri consistente ntre membrii echipei de ngrijire, pacieni i
familia acestora.
Cele 6 subiecte de importan n comunicarea cu pacientul cu cancer n
stare terminal sunt urmtoarele :
1. conversaia cu pacienii n manier sincer i onest
2. a fi capabil s vorbeti despre moarte
3. a da vetile proaste ntr-o manier sensibil
4. a asculta pacienii
5. a ncuraja ntrebrile pacienilor
6. a fi sensibil la momentul cnd pacientul este pregtit s vorbeasc
despre moarte
Familia necesit un contact strns i comunicaie cu medicul i
personalul medical de ngrijire atunci cnd sfritul pacientului este
aproape. Terapeuii trebuie s ndrume familia prin momentul dificil pe
care membrii familiei l parcurg, cu empatie i nelepciunea experienei.
Fiecare experien de moarte este unic, individualizat n funcie de
ataamentul fa de persoana care moare i poate afecta comportamentul
personalului medical de ngrijire.
Medicul care ngrijete pacientul cu stare termina va fi frecvent supus la
cea mai frecvent ntrebare care i se pune naintea morii este: Ct timp
mai are de trit pacientul? Cel mai bun rspuns este explicarea n
termeni simpli a semnificaiei fiecrui semn care apare: modificrile
respiratorii, modificarea culorii pielii, slbirea pulsului, starea de
somnolen etc. Aceste explicaii pot ajuta i ghida familia n decizia
asupra timpului de petrecut mpreun cu pacientul i a dorinei de a-i lua
rmas-bun.
Cel mai important indicator al fazei terminale este rata de deteriorare
clinic.
Principiile etice cardinale care stau la baza practicii clinice, incluznd
ngrijirea paliativ sunt:
Respectul autonomei pacientului (alegerea pacientului) se refer
la procesul de a ajuta pacientul n a lua cea mai bun decizie

214
215

pentru el. Respectul pentru autonmia pacientului are la baz


practica informri pacientului.
Medicii sunt n poziia de fi avocatul pacienilor. Este n
responsabilitatea medicului de a asigura c pacientul prezint
cunotiinele necesare care s-i permit o decizie terapeutic cu
argumente pro i contra. Cu alte cuvinte a permite controlul vieii n toate
aspectele posibile.
Minimalizarea efectelor secundare (nonmalefiscena) presupune
evitarea tuturor practicilor care pot compromite calitatea vieii.
Non-malefiscena i justiia presupun ca pacientului s nu i se
fac ru. Aceasta presupune evitarea testelor diagnostice care
cauzeaz disconfort i nu prezint un rol clinic real.
A face bine (benefiscena) nseamn a ajuta pacientul s decid n
favoarea procedurilor benefice care s nu-i perturbe confortul. De
exemplu, mobilizarea unui pacient n stare terminal pentru a
preveni escarele poate determina durere sever la mobilizare n
caz de etastaze osoase multiple.
Justiia ( utilizarea just a resurselor disponibile) se refer la
distribuia echitabil a resurselor n manier echitabil i
rezonabil. Cum trebuie cheltuite resursele destinate ngrijirii
paliative? Trebuie destinate mai multe fonduri pentru ngrijirea
strii terminale? Trebuie un pacient cu diagnostic terminal s
beneficieze de mai multe teste diagnostice? Care este opinia
echipei de ngrijire cu privire la cererea pacientuli de eutanasie?
(10).
Aceste patru principii necesit a fi aplicate pe fundalul respectului
pentru via i al acceptrii morii ca inevitabil. De aceea n pratic sunt
tri dihotomii care trebuie echilibrate:
- beneficiile potenialeale tratamentului versus riscurile nedorite ale
acestuia
- lupta pentru a menine viaa, dar n momentul n care tratamentele
care susin viaa devin o povar pentru pacient, depind
beneficiile poteniale, oprirea sau reinerea de a administra aceste
tratamente i asigurarea confortului
- nevoile individuale versus nevoile societii.
Deoarece pacienii cu stare terminal sunt vulnerabili, medicul est obligat
nu numai s nu fac ru ci s i promoveze cele mai bune interese ale

215
216

pacientului, protejnd calitatea vieii pacientului i linitea sufleteasc a


acestuia att ct este posibil.
Influeele majore n decizia privind viaa pacientului n starea terminal
includ:
- discuiile cu familia (63%),
- calitatea vieii (56%),
- experiena personal (50%),
- credinele religioase,
- argumentele financiare (41%),
- discuiile cu medicul i
- specificul individual (10%) .

Comunicarea cu pacientul- principii etice

Comunicarea informaiei presupune patru componente:


- trebuie efectuat la timp i cnd este dorit ( solicitat de pacient)
- trebuie s fie exact (cu acuratee)
- trebuie efectuat ntr-un limbaj accesibil pacientului i familiei
- trebuie efectuat cu blndee, i n manier respectuas, cu
compasiune.
Adevrul spus cu blndee reprezint exemplificarea cea mai bun,
esenacomunicrii cu pacientul i familia. Informaiile trebuie adaptate pe
parcursul evoluiei bolii, de la explicaiile iniiale asupa bolii i
potenialului acsteia de a amenina viaa pn la adaptri succesive n
funcie de progresia bolii, particular la momentul modificrilor fizice
semnificative.
Comunicarea implic nu numai transmiterea de informaii dar i
susinere emoional. Terapeutul i echipa de ngrijire va identifica
oportuniti periodice pentru pacient i familie pentru a comnica i a
rspunde la ntrebrile practice i filozofice.
Pentru majoritatea problemelor pacienilor n stadiu terminal, atitudinea
este utilizarea unui numr limitat de medicamente administrate pe cale
rectal, transdermic sau, numai dac este absolut necesar, pe cale
parenteral!
Discuia asupa prognosticului prezint benefice cu condiia
respectrii urmtoarelor norme etice:
- a se evita a se face prognoze cu privire la durata de via
- a se pstra datele prognostice i de prediicie pentru sine
- informaiile nu se ofer pacientului dect dac acesta o cere

216
217

- a nu fi foarte specific
- a nu fi extrem
- a fi optimist!.
Pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste i devotament. Nu va fi
forat s mnnce i nu se vor indica manevre agresive de restabilire a
aportului nutritiv (gavaj, tubaj, nutriie parenteral pe vene centrale). n
funcie de decizia pacientului i a familiei se poate recurge eventual la o
perfuzie de soluii izotone pe ven periferic sau la hipodermocliz.
Decizia va ine cont n primul rnd de confortul pacientului, n condiiile
n care ncercrile de suplimentare caloric a pacienilor cu cancer n faz
terminal nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravieuirii
i a calitii vieii. Se va insista predominant asupra ameliorrii
simptomelor dominante (durere, dispnee, somnolen, vrsturi,
hipersecreii cu respiraie zgomotoas, insuficien sfincterian), lsnd
aportul alimentar n plan secundar. Explicarea situaiei i implicarea, pe
ct posibil, a pacientului i familiei n deciziile terapeutice amelioreaz
stresul psihologic resimit de acetia .

Rezumat

ngrijirea paliativ este ngrijirea activ total a pacienilor a cror


boal nu mai rspunde la tratamentul curativ, avnd ca obiectiv
meninerea i creterea calitii vieii pacienilor. Principalul
obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinei,
ameliorarea calitii vieii, att a pacientului ct i a familiei sale.
Aceasta presupune aciuni n patru direcii: fizic, emoional,
spiritual i social. ].
Aceasta include: terapie de suport (supporting care sau terapie
centrat pe simptom) ce include acele intervenii necesare
susinerii pacientului n cursul terapiei active
(administrarea de factori de cretere, transfuzii de snge i
antiemetice), la care recent s-au adugat componenta psiho-
social i spiritual a ngrijirii i ngrijirle tip hospice adic
cnd organismul nu mai poate susine funciile vitale.
Conceptul ngrijirilor paliative la persoanele muribunde ( hospice)
a fost introdus pentru a promova calitatea vieii la pacienii care
sunt n curs de a muri cu boal avansat, maximaliznd ct mai

217
218

mult posibil capacitatea persoanei de a funciona ct mai mult


posibil i a susine familia i prietenii.
Planurile naionale de control ale cancerului trebuie s includ
asistena paleativ drept component de rutin a asistenei
medicale complexe n cancer la toi pacienii. Serviciile paliative
vor fi disponibile n toate centrele oncologice iar asistena
paliativ trebuie asigurat n echip pluridisciplinar i
concordan cu evoluia boii pentru a preveni i a ameliora
suferina pacienilor, a familiilor acestora nc din prima zi a
diagnosticului de cancer! Medicaa necesar trebuie s fie uor
disponibil, fr costuri pentru pacient sau familie.

218
219

219
220

220
221

221