An universitar 2010-2011

Efecte adverse și toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament în doze eficiente terapeutic determină, pe lângă efectul
primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul
organului ţintă sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre
aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potenţând chiar efectul primar. Alte efecte
secundare sunt nedorite și prezintă un risc de intensitate mai mare sau mai mică pentru pacient,
fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie diferenţiate de efectele toxice ale unui
medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului.
După mecanismul de producere, reacţiile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:
1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare
2. Idiosincraziile
3. Reacţiile imunologice la medicamente
4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri
anatomice ale noului născut
5. Mutageneza
6. Carcinogeneza
7. Teratogeneza
8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor
9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente
10.Toleranţa locală a medicamentelor.

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare

Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dacă doza
este suficient de mare.
Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toţi oamenii
dar, pentru aceeaşi doză, surditatea se produce sau nu, în funcţie de sensibilitatea individuală
(expresie a variaţiei biologice), care nu poate fi măsurată anterior tratamentului.
Toleranţa este individuală faţă de efectele toxice în general, aceeaşi persoană putând
prezenta sensibilitate excesivă faţă de unele medicamente şi sensibilitate redusă faţă de altele.
Parţial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desfăşurarea etapelor farmacocinetice.

2. Idiosincraziile
Aceste reacţîî se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienţii
care prezintă anomalii genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea medicamentului
respectiv.
Idiosincrazia constă, deci, în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului la un
anumit medicament sau grupă de medicamente şi se manifestă prin exagerarea sau diminuarea
unor efecte cunoscute sau prin apariţia unor efecte noi, deosebite:
a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului
Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurtă durată, inactivat rapid, prin
hidroliză, sub acţiunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasmă şi
din ficat. Un număr foarte mic de bolnavi nu-şi revin din curarizare decât după câteva ore. La
aceştia, enzima este atipică şi are o afinitate de peste 100 ori mai mică pentru Succinilcholină
decât enzima normală. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom.
b) Creşterea sensibilităţii la agenţii farmacologici
Unele hemoglobine diferă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau
prin faptul că au 4 lanţuri β, în loc de două α şi două β.
Aceste anomalii au determinare genetică.

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 1
 An universitar 2010-2011

Eritrocitele respective au viaţa mai scurtă şi se lizează foarte uşor în contact cu

medicamentele methemoglobinizante.
Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceşti pacienţi, anemie
hemolitică.
c) Scăderea sensibilităţii al agenţii farmacologici
Rezistenţa la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rară, cei afectaţi având
nevoie de doze de 20 de ori mai mari decât persoanele normale.
Transmiterea este autosomală şi dominantă.
Vitamina K acţionează prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei
de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplasează vitamina K de pe acest
receptor. Anomalia genetică constă în modificarea receptorului, a cărui afinitate pentru
cumarinice scade, în timp ce rămâne nemodificată afinitatea pentru vitamina K.
d) Apariţia unor efecte calitativ noi
Există o anomalie a eritrocitelor transmisă prin cromosomul sexual X, constând într-un
deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD). La persoanele cu această anomalie, există o
fragilitate anormală a eritrocitului, care se lizează, în contact cu medicamente ce nu provoacă
hemoliză la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu îl reprezintă
anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori
mortale, de către medicamente care nu determină aceste simptome la omul normal: barbiturice,
cloroquin, sulfonamide, aminofenazonă, etc.
e) Distribuţia anormală a agenţilor farmacologici
Un exemplu îl constituie anomaliile în capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta
hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leagă tiroxina (TBC), poate fi crescută sau scăzută.
Anomalia se transmite autosomal dominant.
În boala Wilson, ceruloplasmina (proteină plasmatică ce conţine cupru) este scăzută sau
absentă, acest aspect conducând la acumularea de cupru în ţesuturi. Boala se transmite
autosomal recesiv.
3. Reacţiile imunologice la medicamente
În cazul acestor reacţii nu există relaţia doză-răspuns. Medicamentele pot ″activa″
sistemul imun (SI) pe căi nedorite, reacţiile determinate reprezentând un tip aparte de reacţii
adverse la medicamente.
Reacţiile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme
diferite:

3.1. Reacţiile imunologice ″acute″, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ:

anafilaxia, urticaria şi angioedemul. IgE se fixează pe mastocitele tisulare şi bazofilele
circulante.
Substanţele care pot determina acest tip de reacţie sunt reprezentate de:
-Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele,
lincosamidele, Novobiocina
-Hormoni: Insulina, Hormonul de creştere
-Barbiturice
-Compuşi cu arsen
-Compuşi cu mercur
-Neuroleptice: Clorpromazina.
-Hidantoine
-Compuşi cu iod
-Compuşi cu brom
-Antitiroidiene de sinteză: Metiltiouracil, Carbimazol
-Sulfonamide

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 2
 An universitar 2010-2011

3.2. Reacţii imunologice complement-dependente, care implică participarea unor

anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixează pe celulele circulante ale sângelui,
determinând liza complement-dependentă.
Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:
- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, beta-
blocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);
- anemie hemolitică autoimună (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic);
- miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina);
- purpură trombocitopenică (Chinidina).
Reacţia imunologică la Insulină poate fi mediată şi de Ac tip IgG.

3.3. Reacţii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implică complexe
imune conţinând IgG sau IgM şi vasculite multisistemice complement-dependente.
Manifestările clinice ale bolii serului cuprind: erupţii cutanate urticariene, artralgii sau
artrite, limfadenopatii şi febră. Reacţiile sistemice apar după 6-12 zile, de obicei după ce
medicamentul implicat a fost eliminat.
De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform.
Sindromul Stevens Johnson este cea mai severă formă de manifestare a reacţiilor
imunologice de tip III şi include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC şi
miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice,
diureticele de ansă (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazidă), iar dintre inhibitorii
de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril.
Substanţele care pot determina reacţii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele,
penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.

3.4. Reacţiile imunologice mediate celular apar în timpul administrării locale a

medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact).
Multe medicamente pot determina reacţii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce
eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme
neimunologice. Deşi nu este implicată producţia de IgE, simptomele anafilaxiei şi reacţiile
anafilactoide sunt identice. Substanţele active care pot determina reacţii pseudoalergice sunt
reprezentate de: substanţele de contrast iodate, în special formele ionice, acidul acetilsalicilic
şi alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara şi derivaţii săi, analgezicele opioide, unele
anestezice locale.
Cauzele datorită cărora aceste reacţii pseudoalergice (urticarie neimunologică şi reacţii
anafilactoide) se manifestă numai la o parte a populaţiei, sunt necunoscute.
Au fost elaborate strategii pentru siguranţa administrării medicamentelor care determină
reacţii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu
antihistaminice anti-H1 şi anti-H2 şi cu GCS, la pacienţii care reacţionează la substanţele de
contrast iodate. De asemenea, se evită administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte
antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienţii susceptibili. Unii autori recomandă chiar
desensibilizarea orală la acid acetilsalicilic.

4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor
structuri anatomice ale noului născut
La nou-născut există o serie de particularităţi importante, cum ar fi:
-carenţe enzimatice din cauza imaturităţii sistemelor biochimice;
-filtrarea glomerulară funcţionează la naştere cu un randament de numai 30-50%;
-deficit al mielinizării în substanţa albă cerebrală, etc.
Astfel, de exemplu, la nou-născut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este încă
foarte redusă, glucuron-conjugarea bilirubinei şi a medicamentelor se face numai în mică

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 3
 An universitar 2010-2011

măsură. Numai puţină bilirubină se elimină prin căile biliare, bilirubina liberă este crescută în
plasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou-născuţilor. O parte din bilirubina circulantă este
legată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelaşi situs (de exemplu,
sulfonamidele), o deplasează, crescând şi mai mult concentraţia plasmatică a pigmentului
nelegat, care pătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear).
Pătrunderea este facilitată de mielinizarea incompletă. Bilirubina este un puternic toxic
pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale
irecuperabile.

5. Mutageneza
Mutaţiile sunt modificări ale materialului genetic din celula animală, a căror urmare este
modificarea constituţiei ereditare. Dacă modificarea genotipului este compatibilă cu
supravieţuirea, ea se va transmite ereditar.
Mutaţiile pot fi produse:
a) spontan, prin mecanisme necunoscute;
b) cu radiaţii ionizante;
c) cu agenţi chimici (mutageni).
Mutaţiile sunt greu de observat la om, fiindcă nu îl afectează pe purtător şi se manifestă
numai dacă acesta are descendenţi. Dacă mutaţiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia
peste multe generaţii, când întâmplarea face să se întâlnească doi gameţi heterozigoţi în raport
cu aceeaşi alelă recesivă.
Se apreciază că aproximativ 33% din populaţie prezintă o mutaţie nouă, ce nu poate fi
găsită la nici unul dintre părinţi.
O parte dintre mutaţii sunt reparate şi lanţurile ADN sunt aduse la forma iniţială, de către
mecanisme reparatoare celulare.
Mutagenii sunt agenţi care cauzează mutaţii. Mutagenii induc alterări ale ADN-ului, ceea
ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, în condiţiile unei reparări defectuoase, se
formează secvenţe anormale, ce vor fi transmise în celulele fiice. Aceste procese vor induce, în
consecinţă, defecte la naştere, prin afectarea dezvoltării organelor, care vor iniţia dezorganizarea
creşterii şi diferenţierii. Între substanţele mutagene se pot enumera:
-alchilanţii şi antimetaboliţii folosiţi în terapia cancerului;
-nitriţii anorganici utilizaţi pentru conservarea cărnii; mutagenicitatea nitriţilor organici
folosiţi în terapia anginei pectorale este discutabilă (nu a fost demonstrată);
-alcoolul etilic şi nicotina (acţiune mutagenă demonstrată experimental).

6. Carcinogeneza
Cancerogeneza este un proces multistadial şi de lungă durată, constând în transformarea
unei celule normale în celulă malignă. Are două etape distincte: iniţierea şi promovarea.
Astfel, în cancerul indus chimic se deosebesc două faze:

6.1. Etapa de iniţiere a carcinogenezei reprezintă o modificare celulară ireversibilă,

necesară, dar nu suficientă pentru a produce cancerul (unele substanţe, cum ar fi, uretanul,
produc numai iniţierea).
În această primă etapă se produce o alterare a genomului celular sub acţiunea unor
factori genotoxici — factori cancerigeni. Mutaţia somatică indusă de aceşti factori poate fi
reproductibilă şi susceptibilă să modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau
poate să fie letală pentru celula somatică. Acţiunea factorilor cancerigeni este de lungă durată şi,
în final, poate să apară celula „iniţiată" malign.

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 4
 An universitar 2010-2011

6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza în care substanţele promotoare

singure nu produc cancer, dar îl produc acolo unde iniţierea a fost efectuată în prealabil (de
exemplu, uleiul de croton).
Iniţierea unei celule somatice în procesul de cancerogeneză şi transformarea ei în celulă
malignă în urma acţiunii factorilor care alterează informaţia genetică este urmată de proliferare
malignă în prezenţa unor factori favorizanţi ai cancerizării. Acţiunea factorilor favorizanţi ai
cancerogenezei defineşte a doua etapă a cancerizării — promovarea.
Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât iniţierea, cât şi promovarea.
Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de:
- radiaţiile ionizante;
- unele virusuri;
- agenţii chimici:
• hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul);
• aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce
rezultă din metabolizarea 2-naftilaminei folosită în industria coloranţilor);
• coloranţii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul);
• nitrosaminele;
• uretanul;
• substanţele alchilante şi arilante, etc.
Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulară neîngrădită şi metastazantă, a unor celule
somatice ce au suferit transformări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai
poate fi controlată de mecanismele ce limitează creşterea şi diviziunea în ţesuturile diferenţiate.
Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaţii somatice, deoarece agenţii mutageni au şi
acţiune cancerigenă şi, de asemenea, multe substanţe cancerigene au şi acţiune mutagenă.
Cancerigenele pot avea şi acţiune teratogenă.
În legătură cu mecanismul de acţiune al substanţelor cancerigene, există mai multe
ipoteze:
-legarea covalentă la ADN;
-alchilarea sau arilarea constituienţilor celulari;
-deleţii cromosomiale – în momentul cancerizării, celula încetează să mai fabrice unele
dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza că unele cancerigene
ar acţiona prin împiedicarea funcţiei sau producerii moleculelor cu rol de represori şi
derepresori ai transcripţiei codului genetic.
Locul de acţiune al substanţelor cancerigene este diferit:
-cancerigene ce acţionează la locul de aplicare al substanţelor, cum ar fi, la nivelul pielii
(de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele şi de sarcoame – la
injectarea s.c.);
-cancerigene ce acţionează la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de
administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat în dieta şobolanilor, produce
cancer mamar).
Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliţii lui. Diferenţele
de specie şi rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacităţii diferite de
metabolizare, inactivare şi eliminare a xenobioticelor.
Un alt factor ce influenţează carcinogeneza îl reprezintă constituţia genetică: unele
forme de cancer apar mai frecvent în anumite familii; la gemenii monozigoţi se întâlnesc mai
frecvent tumori maligne de acelaşi tip, decât la ceilalţi fraţi.
Hormonii necesari troficităţii unui organ pot stimula şi creşterea tumorilor organului
respectiv (de exemplu, Testosteronul stimulează cancerul de prostată); o stimulare hormonală
prelungită poate duce la cancerizarea organului ţintă (exemplu: stimularea prelungită a tiroidei,
prin hormonul tireotrop).

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 5
 An universitar 2010-2011

7. Teratogeneza
Teratogeneza reprezintă procesul care conduce la malformaţiile fătului, proces cauzat de
teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în două mari categorii, bazate pe
etiologia malformaţiilor congenitale determinate:
a) erori in programarea genetică cauzate de devierea genotipului embrionar sau
probabilitatea scăzută pentru eroare vizând un genotip normal;
b) agenţi sau factori ce interacţionează cu embrionul în timpul dezvoltării acestuia.
Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltării embrionului sau
fătului. Teratogenii pot conduce la întreruperea sarcinii sau pot cauza malformaţii congenitale.
În majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele
germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionară se face pe baza unui
program complicat, în care fiecare etapă presupune realizarea integrală a etapei precedente, iar
dezvoltarea în paralel a multiple ţesuturi şi organe presupune respectarea corelaţiilor înscrise în
programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurtă durată, determinate în dezvoltarea unei
structuri anatomice de către un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi
recuperată şi copilul se naşte cu anomalie congenitală.
Malformaţiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere.
Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi
microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind şi unele medicamente) se numesc
factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se foloseşte numai pentru acei agenţi
chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale, focomielie,
anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcţionale sunt denumiţi
agenţi dismorfogeni.
Agenţii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentaţi de:
• citostatice;
• hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron);
• Talidomida; Debendox; barbituricele;
• Fenitoin;
• Vitamina D (în exces);
• Alcoolul (alcoolismul cronic).
La aceste medicamente, unii autori adaugă: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier,
anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele,
derivaţii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenţii antitiroidieni. Consumul
substanţelor contraceptive în timpul primelor săptămâni de sarcină poate avea un efect
teratogen. Agenţii teratogeni includ şi agenţi infectioşi (virusul rubeolei, cytomegalovirus,
virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), agenţi fizici (agenţi ionizanţi, hipertermia),
factori ce privesc starea de sănătate a mamei (diabetul), agenţi chimici, alţii decât
medicamentele (compuşi organici ai mercurului, erbicide, solvenţi industriali).
O concentraţie normală a vitaminei A este absolut necesară pentru dezvoltarea
embrionară, însă un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este
indicat ca, în timpul sarcinii, să se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700
micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (în special, la nivelul rinichiului).

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor

Din microorganismele omorâte prin administrarea de chimioterapice antiinfecţioase se
eliberează toxine ce produc efecte septice, care se încadrează în reacţia Herxheimer. De aceea,
atunci când este de aşteptat o reacţie Herxheimer intensă, terapia trebuie începută cu doze mici
(de exemplu, doze mici de Cloramfenicol în febra tifoidă, doze mici de Penicilina G în sifilis,
doze mici de tuberculostatice în TBC).
Medicaţia infecţiilor, în special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele),
provoacă deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,
Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 6
 An universitar 2010-2011

tegumente, etc. Consecinţa o constituie frecventa apariţie a micozelor şi a suprainfecţiilor, între

care cele cu stafilococi rezistenţi la chimioterapicele antibacteriene.

9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente

Obişnuinţa la un medicament este o scădere a reactivităţii după administrarea repetată a
medicamentului respectiv, pentru menţinerea constantă a efectului fiind necesară creşterea
progresivă a dozei.
Cauzele obişnuinţei pot fi:
• modificare în farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapidă,
prin inducţie enzimatică);
• scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o formă în activă într-una inactivă
(de exemplu, scăderea numărului de receptori la Insulină în hiperinsulinemie);
• reacţii homeostatice ce antagonizează efectul unui medicament (de exemplu, reglarea
secreţiei de hormon tiroidian prin nivelul concentraţiilor plasmatice ale acestuia);
• mecanisme necunoscute.
Obişnuinţa se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substanţe. De
exemplu, la opiacee, obişnuinţa se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul
intestinal, constipaţia necedând, indiferent de durata administrării.
Tahifilaxia este o obişnuinţă ce se instalează rapid. Nu poate fi înlăturată prin creşterea
dozei.
Mecanismele implicate pot fi:
a) depleţia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (de
exemplu, tahifilaxia la Efedrină);
b) depolarizarea: dozele crescătoare progresive de acetilcolină determină stimulare tot
mai puternică a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, acţiunea dispare şi
stimularea nu se mai produce, oricât s-ar mări doza (motivul este menţinerea
membranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continuă).
Dependenţa. O serie de substanţe, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot îndepărta
stări psihice neplăcute, pot provoca o senzaţie de bună stare psihică şi fizică sau creşterea acestei
senzaţii, dacă ea există în prealabil, până la atingerea stării de euforie. Fenomenul se poate
produce atât la oameni bolnavi, cât şi la oameni sănătoşi.
Euforia este o stare subiectivă plăcută, în care individul se simte satisfăcut sub aspect
fizic şi psihic, de propria sa persoană şi netulburat sau deplin satisfăcut de tot ceea ce îl
înconjoară.
Substanţele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, în funcţie
de particularităţile psihice, starea generală a sănătăţii şi de factorii de mediu, stări de
farmacodependenţă. În instalarea unei stări de farmacodependenţă, se deosebesc două etape:
instalarea dependenţei psihice, urmată de instalarea dependenţei fizice.
Dependenţa psihică se caracterizează prin:
a) senzaţia unei cerinţe (care este foarte puternică, dar nu are caracter irezistibil) de a
consuma produsul respectiv, pentru a obţine o stare de bună dispoziţie sau pentru a
îndepărta proasta dispoziţie instalată la întreruperea consumării sau din alte motive;
b) tendinţa de a creşte doza consumată este limitată sau absentă;
c) dependenţa psihică nu este însoţită de o dependenţă fizică, iar consumul produsului, faţă
de care persoana este dependentă psihic, poate fi întrerupt, fără a se produce o suferinţă
somatică, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificultăţi psihice, cefalee,
insomnii;
d) efectele nocive, când există, privesc pe dependent (de exemplu, în cazul tutunului), dar
uneori (în cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise şi acte antisociale.
Dependenţele psihice cele mai frecvent întâlnite sunt la tutun, cafea sau alte băuturi care
conţin cafeină.
Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 7
 An universitar 2010-2011

Dependenţa fizică este o stare de intoxicaţie cronică sau periodică, consecinţă a utilizării
unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:
a) o nevoie irezistibilă (compulsivă) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru
procurarea căruia dependentul utilizează orice mijloace;
b) o tendinţă de creştere a dozei;
c) existenţa dependenţei psihice, instalată în prealabil, precum şi a dependenţei fizice;
oprirea sau scăderea bruscă a consumului euforizantului respectiv produce reacţii
somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului;
d) efectele dependenţei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, în majoritatea cazurilor,
şi pe plan social.
Prezenţa simultană a dependenţei fizice şi a celei psihice se numeşte adicţie.
Clinic, nu există dependenţă fizică, fără dependenţă psihică, astfel încât, noţiunea de
adicţie se suprapune practic celei de dependenţă fizică.
Oprirea bruscă a consumului substanţei care a determinat adicţia, produce reacţii
somatice care se încadrează în sindromul de abstinenţă, ce diferă în funcţie de substanţa
implicată şi, uneori, poate provoca moartea dependentului.
Alcoolul etilic provoacă cele mai frecvente adicţii. Alte substanţe cu acţiune asupra
SNC, care pot provoca adicţie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida,
cloralhidratul, opiaceele.
Deoarece între starea de dependenţă psihică şi fizică există toate treptele intermediare şi,
uneori, delimitarea celor două stări este greu de făcut, OMS a introdus noţiunea mai
cuprinzătoare de farmacodependenţă. Conform definiţiei OMS, farmacodependenţa este starea
psihică, câteodată şi fizică, care rezultă din consumarea unui agent farmacologic şi este
caracterizată prin reacţii de comportare sau altele în care există totdeauna nevoia compulsivă
de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i simţi
efectele psihice şi, câteodată spre a suprima starea de indispoziţie consecutivă abstinenţei:
obişnuinţa poate coexista sau nu.
O persoană poate fi sub dependenţa mai multor substanţe.

10. Toleranţa locală a medicamentelor

10.1. La administrarea parenterală a medicamentelor
Deoarece administrarea intramusculară este uneori dureroasă, şi poate duce la apariţia
unor complicaţii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se preferă
administrarea intravenoasă.
Aceasta are multe avantaje, dar există şi riscuri, cele mai grave efecte adverse locale
fiind flebitele si tromboflebitele. Soluţiile puternic iritante, administrate intravenos, în ciuda
diluării în sânge, pot leza endovena şi produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea
venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezintă inflamarea venei.
Tromboflebita este termenul folosit atunci când un tromb intraluminal cauzează inflamaţia. De
obicei tromboflebita interesează venele piciorului, dar poate apărea şi la nivelul mâinii. Trombul
intraluminal cauzează durere, iritaţie şi poate bloca fluxul sanguin prin venă.
În cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea
acestuia se recomandă îndepărtarea canulei şi compresia locală cu pansament steril. Injectarea
prea rapidă a unei substanţe iritante poate produce spasm vascular.
O altă complicaţie a cateterismului este embolia gazoasă, ca urmare a injectării
intravenoase a unei mici cantităţi de aer.
Injectarea paravenoasă produce tumefiere locală, durere care se intensifică cu
administrarea. Nu se poate aspira sânge de pe canulă. Reacţia locală poate fi deosebit de severă,
ajungându-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizării parenterale de
fluorochinolonă este flebita. Apariţia acesteia este cauzată de lezarea endoteliului şi inflamaţia
consecutivă.

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 8
 An universitar 2010-2011

Cateterul venos central este modul de supravieţuire a pacienţilor care necesită o nutriţie
parenterală pe termen lung, iar infecţiile acestuia reprezintă o cauză des întâlnită de spitalizare şi
morbiditate. Două complicaţii severe ale cateterismului venos sunt celulita şi flebita supurativă.
Foarte multe soluţii injectabile produc reacţii inflamatorii şi, unele, chiar necroze la locul
de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilină, care pot provoca necroze
importante şi abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramusculară
de penicilină apare durerea, care de obicei dispare în câteva ore, poate apare febră, şi mai pot
apărea erupţii de intensitate mică, urticarie, edem angioneurotic discret şi trecător. Foarte rar pot
să apară hemoragii şi necroze locale sau regionale.
S-au raportat cazuri de necroză aseptică după injectarea intramusculară de penicilină.
Aceasta a fost asociată cu tromboflebita şi o alterare severă a stării de sănătate. Astfel, s-a
demonstrat că durerea persistentă cu caracter de arsură la locul injectării de penicilină poate
indica o înclinaţie puternică spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat.
Ceftriaxon este o cefalosporină semisintetică din grupul chimioterapicelor antibacteriene
beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei
bine tolerat, efectele negative fiind rare, uşoare şi dispar după încetarea tratamentului. Toleranţa
locală este bună. Cazurile de flebită sunt foarte rare.
Soluţiile uleioase nu sunt niciodată complet resorbite, reacţiile de corp străin
determinate, ducând la închistarea unei proporţii variabile din produsul injectat, cu formarea
unor noduli, ce se menţin pentru tot restul vieţii. În funcţie de numărul injecţiilor administrate,
toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze şi retracţii musculare, cu grade diferite de
impotenţă funcţională.
Numeroase flegmoane apar după injecţiile cu substanţe puternic vasoconstrictoare
(adrenalina) sau cu soluţii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezistenţă
antiinfecţioasă scăzută, din cauza diferitelor tare organice. În flegmonul post-injecţional, cauza
principală e reprezentată de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.
Sindromul Nicolau, numit de asemenea şi “embolica cutis medicamentosa”, este
caracterizat de dermatita bine circumscrisă şi necroză aseptică după injecţie intramusculară. S-
au raportat cazuri de necroză severă la câteva zile după injectarea intramusculară de hidroxizin.
Un efect rar şi devastator al terapiei cu warfarină este necroza pielii, o consecinţă a
trombilor ocluzivi din vasele pielii şi ale ţesutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indusă de
warfarină începe după 3-5 zile de la începerea tratamentului. Folosirea de doze mari de la
început, obezitatea şi sexul feminin par să crească riscul. Persoanele cu deficienţă ereditară de
proteină C, o proteină naturală anticoagulantă, au cel mai mare risc, chiar dacă sunt heterozigoţi.
Gentamicina nu se absoarbe pe cale orală, dar după administrare intramusculară se
absoarbe bine şi are o toleranţa locală bună.
Eritromicina se absoarbe bine după administrare orală şi difuzează bine în ţesuturi. Are o
toleranţă digestivă bună, dar este mai greu tolerată intramuscular sau intravenos.

10.2. La administrarea sistemică a medicamentelor

Administrarea orală a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite
în tratamentul durerii uşoare şi moderate. Poate să apară sângerare gastrointestinală, atât
datorită substanţelor, cât, mai ales datorită combinării acestora cu alte substanţe cu efecte
similare, cum ar fi, alcoolul. Având în vedere lezarea gastrică produsă de acidul acetilsalicilic
prin acţiune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui
netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale.
Ibuprofen, naproxen şi diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care în
mod curent sunt eliberate fără prescripţie medicală şi sunt cel mai adesea recomandate ca
analgezice în artrită şi alte dureri reumatismale, întinderi musculare, luxaţii, dureri menstruale,
cefalee şi durere dentară. Aceste medicamente afectează în proporţii diferite integritatea
mucoasei gastrice.

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 9
 An universitar 2010-2011

Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul

poate duce la o creştere a pierderii de sânge la nivel intestinal şi lezarea mucoasei gastrice.
Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritaţie
gastrică, datorită faptului că inhibă selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).

10.3. La administrarea externă a medicamentelor

Pentru numeroase antiinflamatoare indicate în durerile musculare şi articulare se preferă
administrarea locală, percutan.
Toleranţa locală scăzută, poate determina, în cazul medicamenteor administrate extern
(pe tegumente sau mucoase) apariţia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanată
sau iritarea mucoaselor bucală, conjunctivală, nazală, rectală, vaginală).
Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele
mai active antiflogistice şi antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sinteză.
Keptoprofenul se foloseşte pentru tratamentul percutan al inflamaţiilor articulare, al
durerii, al inflamaţiilor tendoanelor sau musculare. Toleranţa locală este bună şi poate fi folosit
şi de persoane cu pielea mai sensibilă.
Tratamentul afecţiunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine
tolerat local, dar au apărut şi o serie de reacţii adverse, cum ar fi, senzaţia de arsură, prurit,
roseaţă, deshidratare sau erupţii eritematoase.
O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate
topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, în special după administrare cronică,
modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism şi suprainfecţii cu oportunişti
(infecţii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 10