Glandele suprarenale

Fiziologie. Insuficienta corticosuprarenala.

Hiperplazia congenitala suprarenala.
Corticoterapia

dr Serban Radian
Sef de lucrari
Endocrinologie, Inst. C.I. Parhon
 Terminologie

• Suprarenala / Adrenal
• Glande suprarenale / Adrenal glands
• Corticosuprarenala (“corticala”)
• Medulosuprarenala (“medulara”)
• Glucocorticoizi (GC)
• Mineralocorticoizi (MC)
 Glandele suprarenale

• Anatomie
• Histologie
• Fiziologie
• Hormonologie
• Explorare functionala
 Embriologie

• Glande pereche
– Corticosuprarenala, derivata din mezoderm
– Medulosuprarenala – ectodermica – din crestele neurale
• Suprarenalele fetale
– formate la S6 de gestatie
– voluminoase, contin predominant zona fetala (interna) – produce
precursori pentru steroidogeneza placentara – dispare treptat dupa
nastere (pana la 1 an)
– zona adulta – externa este minoritara la nastere (20%)
 Anatomia suprarenala
• Glande pereche, circa 5 g la adult
• Dimensiuni normale imagistic – grosime corp 6-8
mm, grosime brate ~ 3 mm
CT – gl. suprarenala stanga
CT – gl. suprarenala dreapta
Histologie
Steroidogeneza
Steroidogeneza suprarenala
Tesuturile tinta inactiveaza cortizolul / activeaza
cortizonul moduland ef. GC
Structura receptorilor nucleari
Receptorii nucleari hormonali – domenii si
homologie structurala
Receptorii nucleari tip 1: receptorul de androgeni (AR), estrogeni
(ER), glucocorticoid (GR), progesteron (PR)
SERM (selective estrogen receptor
modulator)
 11 beta hidroxi-steroid dehidrogenaza asigura
specificitatea rec. mineralocorticoid (MR) renal
Ritmul circadian al ACTH /
cortizol
Efectele cortizolului

 Hormon de stress / rol metabolic

 Hiperglicemiant -  insulino-rezistenta
 Mobilizeaza neutrofilele
 Scade limfocitele circulante / imunitatea
 Efect anti-inflamator
 Scade rezistenta la infectii
 Retentie hidrosalina / rezistenta vasculara crescuta
 Incetinerea proceselor de sinteza de colagen / reparare tisulara /
cicatrizare
 Efecte cerebrale / cognitive / comportamentale
 Atrofie musculara
 Adipogeneza
Reglarea activității receptorilor nucleari este complexa
 Teste functionale

• Cortizolemia – bioritm
• Cortizolul total / liber
• Cortizolul liber urinar / cortizolul salivar
• ACTH
• DHEA / DHEAS
• Androstendion
• 17 HO-progesteron
• Aldosteron / renina
• Teste dinamice de stimulare – synacthen
• Teste de supresie - dexametazona
 Patologie

• Insuficienta corticosuprarenala primara

– Acuta: criza addisoniana (criza adrenala)
– Cronica: boala Addison
• Hiperplazia suprarenala congenitala:
– deficit al enzimelor steroidogenezei, asociind deficite
partiale hormonale cu exces de precursori cu efect
hormonal
 Insuficienta corticosuprarenala primara

• Etiologie
– genetica (ex. adrenoleukodistrofia – ALD, sd. poliendocrine
autoimune - PGA)
– distructia parenchimului
• autoimuna
• tumori (primare / secundare)
• infectii (HIV, fungi)
• hemoragie (sd. Waterhouse-Fridericksen) – infectios, de ex.
meningococemia
• iatrogena (chirurgie, medicamente)
 Sindroamele poliendocrine (poliglandulare)
autoimune
PGA1 PGA2
• Autosomal recesiv • Autosomal dominanta
• Gena AIRE (autoimmune (haplotipurile HLA-DR3 si
regulator) DR4)
• APECED • Penetranta variabila
– Candidiaza cutaneo-mucoasa – Tiroidita cr Hashimoto
– Hipoparatiroidism – b. Addison
– b. Addison – DZ 1
• F. rara, uneori aparent • Mai frecventa
sporadica • Sinonim sd. Schmidt
 Boala Addison – manifestari clinice
• Astenie
• Scadere ponderala
• Greata, varsaturi
• Hiperpigmentarea tegumentelor si mucoaselor
• Hipotensiune arteriala ortostatica / hTA / colaps
• Alte semne
– Vitiligo (depigmentare tegumentara de cauza autoimuna)
– Candidoza orofaringiana
– Cicatrici postsuprarenalectomie
 Manifestari clinice

Hiperpigmentarea tegumentelor si
mucoaselor:
ACTH  - MSH  (h melanocito-
stimulator – derivat din POMC
 Debutul clinic

• Brusc – insuficienta cortico-suprarenala acuta (Criza

Addisoniana)
– mortalitate semnificativa, daca nu este tratata adecvat si
prompt
• Lent/ insidios – insuficienta CSR cronica (de ex cea
autoimuna)
• Factori precipitanti ai crizei Addisoniene
– Infectii
– Traumatisme
– Chirurgie
 Diagnosticul de laborator
• Analize generale
– Hiperkaliemie
– Hiponatremie
– Hipoglicemie
– Hipoproteinemie
– Neutropenie cu relativa limfocitoza / eozinofilie
• Hormonal – recoltare inainte de a administra
substitutie (HHC creste cortizolemia, supreseaza
ACTH)
– cortizolemie scazuta - la un pacient in stress acut este
semn de insuficienta, indiferent de ora recoltarii !
– ACTH mult crescut (creste cu mult timp inainte de
scaderea cortizolului – in insuf CSR cronica)
 Cortizolemia (cortizol total)
• Maxim ora 8-9
– 5-25 ug/dL
– CBG (corticosteroid binding globulin)
• Ora 23
– < 3 ug/dL
• Cortizol liber urinar (urina /24 ore)
– 30-100 ug/24 ore
• Test la synacthen 250 ug i.v. sau i.m.
– cortizolemie la 30 min > 18 ug/dL exclude insuf CSR
primara / secundara. Cea secundara raspunde tardiv (60
min sau 24 ore dupa 1 mg synacthen depot i.m.)
 ACTH
• ACTH (recoltare pe EDTA, transport imediat pe
amestec apa/gheata (0 oC), centrifugare la rece)
– 3-66 pg/mL
– in b. Addison este  prin feedback neg.
– in insuf. CSR secundara (hipofizara) este 
 Teste diagnostice suplimentare

• Anticorpii anti-adrenali
• Imagistica CT / RMN
– dg diferential intre tumori / infectii (suprarenale mari) si
forma autoimuna (suprarenale atrofice)
• Dg bolilor autoimune endocrine asociate
– tiroidita cronica autoimuna Hashimoto
– diabetul zaharat tip 1
– insuficienta ovariana primara
• Diagnosticul factorilor precipitanti (infectie, IMA,
expunere la frig, ocluzie intestinala, etc.)
CT suprarenal - nativ
CT suprarenal - contrast
 Tratamentul crizei Adisonniene
• Principii – imediat, pe baza suspiciunii clinice (nu se
asteapta confirmarea dg)
• Repletie volemica si de sodiu – PEV (perfuzie
endovenoasa) cu ser fiziologic 3-6 L, glucoza 10% (pt
hipoglicemie)
• Doze de glucocorticoizi de stress
– 100 mg hemisuccinat de hidrocortizon (HHC) in bolus i.v.
– apoi 100 mg la 6 ore pt primele 24 ore, fie continuu
(injectomat) fie in perfuzie
– dupa faza acuta (chirurgie / traumatism / infectie, etc) –
scadere la 50 mg la 6 ore, apoi stop
- suprapunere si apoi continuarea cu substitutia orala cronica
- Tratamentul factorilor precipitanti
Substitutia gluco- si mineralo-corticoida cronica
• Principii – doza minima eficienta (evitarea sd. Cushing
iatrogen)
– hidrocortizon cp 15-20 mg/zi (2-3 prize) sau prednison 5 -7.5
mg/zi
– fludrocortizon cp 100 mcg/zi (mineralocorticoid)
– androgeni nu
• La stres: se creste doza GC de 2-3 x la febra, extractii
dentare, efort fizic sustinut, traumatisme usoare
• Prevenirea crizei addisoniene
– card pacient cu informatii privind diagnosticul si necesitatea
substitutiei in caz de urgenta
– tratament de acoperire parenteral cu doze ca in criza
addisoniana pentru chirurgie, traumatisme majore, infectii
severe, febra prelungita
• Hidratare parenterala – pentru boli intercurente cu
varsaturi / pierderea starii de constienta
 Diferente in substitutie si corticoterapie

• Preparate (potenta, timp de ½)

• Efect mineralocorticoid (HC > prednison > DXM
• Doza (substitutiv / antiinflamator / puls-terapie)
• Calea de administrare (oral, topic – cutanat /
infiltratii, i.v.)
• Respectarea ritmului circadian
• Durata administrarii
 Preparate glucocorticoide folosite in terapie
Preparat Potenta GC Efect MC Doza
echivalenta
Hidrocortizon (acetat / HHC) 1 x 1x 20 mg
Prednison 4x  5 mg
Prednisolon 5x  4 mg
Dexametazona 20 x  1 mg
Betametazona (diprophos)
Preparate topice (cutanat)
GC inhalatori
 Efecte adverse / complicatii in corticoterapie
• Acute / cronice (sd. Cushing iatrogen)
– HTA secundara
– DZ secundar
– Retentie hidrosalina (efect MC)
– Hipokaliemie / hipernatremie
– Efecte psihice (pana la psihoza)
– Hipertensiune oculara (glaucom indus medicamentos)
– Osteoporoza glucocorticoida
– Hepatotoxicitate
– Susceptibilitate crescuta la infectii
– Efect pro-trombotic
– Vindecarea lenta a plagilor / risc de sangerare
– Echimoze / striuri purpurice
– Insuficienta corticosuprarenala (prin supresia CRH / ACTH)
 Cazuri particulare

• Cushing iatrogen de la preparate topice (cutanate) –

in dermatologie
• Cushing iatrogen dupa corticosteroizi inhalatori
• Supresia cortizolemiei dupa preparate locale
(preparate nazale cu dexametazona)
 Osteoporoza gluco-corticoida

• Doza si durata minima: 5-10 mg prednison / zi, 3 luni

• Mecanism: efect inh. pe osteoblaste
• Preventie / tratament - bisfosfonati
• Diagnostic – screening fracturi vertebrale /
osteodensitometrie
 Puls-terapia cu metilprednisolon

• Doze: 250-1000 mg in PEV

• Frecventa de administrare: zilnic – saptamanal
• 1-5 pana la 12 administrari
• Avantaje – eficienta (raspuns imediat), efecte adverse
mai reduse
• Indicatii: oftalmopatia Graves, lupus eritematos
sistemic, glomerulo-nefrite, scleroza multipla,
pemfigus, epidermoliza buloasa
 Hiperplazia suprarenala congenitala
Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

• Deficit enzimatic steroidogenic

• Mecanism genetic
• Transmitere AR
• Semne clinice si de laborator de deficit hormonal,
concomitent cu semne de exces hormonal
(precursori hormonal activi in cantitate crescuta)
 Clasificare
Enzima Frecventa Precursor () GC ACTH MC Androgeni
21-hidroxilaza 95% Progesteron, /N  relativ  
17 HO-
progesteron
11beta- 5% DOC, /N  relativ  
hidroxilaza 11-
deoxicortizol
3beta-HSD Rar Pregnenolon,    
17 HO-
pregnenolon
DHEA
17alfa- Rar Pregnenolon,  / N   
hidroxilaza progesteron
17 HO-
progesteron
20,22- Rar Cholesterol    
desmolaza ( transport
(StAR) mitocondrial)
Alterarea steroidogenezei adrenale in def. de 21-
alfa hidroxilaza
 Forme clinice de boala
• Formele depinde de severitatea deficitului enzimatic
• Clasice (activitate enzimatica minima sau absenta)
– Simpla virilizanta – predomina excesul de androgeni
• DSD (disorders of sexual differentiation) – ambiguitate sexuala a
OGE la nastere, la fetite, accelerare a cresterii in copilarie, virilizare
pubertara, statura finala mica, tulburari menstruale, infertilitate
– Cu pierdere de sare – deficit MC semnificativ, risc vital
– Insuficienta GC severa (ACTH , hiperpigmentare severa)
• Non-clasice (activitate enzimatica partiala) sau
latenta / tardiva
– debut pubertar: tulburari menstruale, hirsutism
infertilitate - mimeaza SOPC (dg diferential) sau
pseudopubertate precoce (la baieti – dezvoltare peniana
fara dezv. testiculara)
 CAH forma simpla virilizanta
Dg la nastere – hipertrofie clitoridiana, ulterior rezectie
clitoridiana
F, 42 ani Trat cu DXM in copilarie
Poliglobulie (Hb 17 g/dL), Na, K normale, TA normala, talie
136 cm
Test valoare Interval referinta
17 HO-P > 20 < 1.33 ng/mL
testosteron 9.42 < 0.75 ng/mL
E2 39.75 20-200 pg/mL
LH 0.4 5-15 mU/mL
FSH 0.3 5-15 mU/mL
DHEA-S 582.5 < 250 ug/dL
 Teste de diagnostic

• Pt forma frecventa de boala – deficitul de 21-

hidroxilaza
– dozarea 17 HO-progesteron
• mult crescut in formele clasice (> 10 ng/mL)
• usor crescut in formele non-clasice (> 2 -10 ng/mL)
• uneori testare dinamica – stimularea cu ACTH sintetic (Synacthen)
duce la crestere exagerata a 17 HO-P (> 15 ng/mL)
• Dg genetic e important - 2 parinti purtatori
asimptomatici / cu forma non-clasica de boala pot
avea copii cu forme clasice (severe) de boala
 Forme particulare

• Cu exces de MC – asociaza HTA secundara endocrina!

– dificil de diagnosticat: dozarea 11 DOC (deoxicortizol) –
precursor MC
 Clasificare
Enzima Frecventa Precursor () GC ACTH MC Androgeni
21-hidroxilaza 95% Progesteron, /N  relativ  
17 HO-
progesteron
11beta- 5% DOC, /N  relativ  
hidroxilaza 11-
deoxicortizol
3beta-HSD Rar Pregnenolon,    
17 HO-
pregnenolon
DHEA
17alfa- Rar Pregnenolon,  / N   
hidroxilaza progesteron
17 HO-
progesteron
20,22- Rar Cholesterol    
desmolaza ( transport
(StAR) mitocondrial)
 Tratament

• Scopuri
– prevenirea virilizarii
– corectarea insuficientei MC
– prevenirea staturii mici finale
• Mijloace
– substitutie MC
– supresia ACTH – adm. de DXM in doza substitutiva seara
– in formele non-clasice – contraceptive orale combinate:
regularizeaza menstrele si reduc hiperandrogenismul
 Medulosuprarenala

Partea centrala a glandei suprarenale

Morfologic este un ganglion vegetativ simpatic si face parte din
componenta periferica a sistemului catecolaminergic periferic
Are origine neuroectodermala
Formata din celule cromafine – feocromocite care secreta
catecolamine: epinefrină și norepinefrină
 Biosinteza catecolaminelor
Biosinteza epinefrinei: incepe cu tirozina şi presupune patru
etape fiecare catalizate enzimatic. Prima enzimă - tirozin
hidroxilază - reglează rata sintezei.
• Conversia tirozinei la dihidroxifenilalanina (DOPA) este
catalizată de tirozinhidroxilază.
• Conversia rapidă a DOPA în dopamină sub acţiunea
dopadecarboxilazei.
• Transformarea dopaminei în norepindefrină: dopamin--
hidroxilază.
• Norepindefrina este convertită în epinefrină de către PNMT
(feniletanolamin-N-metil-transferaza), enzimă dependentă de
cortizol.
– Primele trei etape se desfăşoară şi în neuronii simpatici,
ultima aproape exclusiv în feocromocit
– Eliberarea epinefrinei: exocitoza granulelor de secreție,
declanşată de influxul nervos, cu mediaţia acetilcolinei şi
receptori nicotinici, în prezenţa ATP, Ca2+ şi Mg2+
 Diagnosticul de laborator
• Metanefrine și normetanefrine – ser și urina/24 ore
• Epinefrina și norepinefrina – crescute doar în criză
• AVM (acidul vanilmandelic) – lipsit de sensibilitate,
nu se mai folosește