Actualităţi în activitatea de

farmacovigilenţă – I

Prof. Dr. Farm. Simona Negreş

Facultatea de Farmacie
UMF”Carol Davila” Bucureşti
 Bifosfonaţi – analogi ai pirofosfatului

 Secolul XIX (primele sinteze au fost realizate în 1865,

Germania)

 Iniţial utilizaţi ca agenţi anticorozivi în conducte, dar și în

industria textilă sau petrolieră

 Secolul XX – aplicaţii clinice

 Markeri scheletici ca derivați de Tc99 în scanare osoasă

 Pastă de dinţi: anti-tartru
 Osteopatii: Efect antiresorbtiv (1990 – stabilirea mecanismului
de acţiune)
Fleisch H. Development of bisphosphonates. Breast Cancer Res 2002, 4 (1): 30–4.
 Bifosfonaţi – relaţii structură chimică/acţiune
farmacologică

PCP acţionează ca un “ Dacă R1 este un

cârlig osos” pentru radical hidroxil
legare de hidroxiapatită creşte capacitatea
Ca10(PO4)6(OH)2 de legare de
hidroxiapatită

Radicalul R2 Gruparea PCP este

determină esenţială pentru
potenţa activitatea biologică
 BIFOSFONAŢI – 2 clase terapeutice

 Substanţe care nu conţin N în Substanţa R1 R2

moleculă:
 Etidronat (Didronel) - 1 (potenţă
relativă/etidronat)
 Clodronat (Bonefos, Loron) - 10
 Tiludronat (Skelid) - 10

 Substanţe cu N în moleculă:
 Pamidronat (APD, Aredia) - 100
 Neridronat - 100
 Olpadronat - 500
 Alendronat (Fosamax) - 500
 Ibandronat (Boniva) - 1000
 Risedronat (Actonel) - 2000
 Zoledronat (Zometa, Aclasta) -
10000
 Farmacocinetica bifosfonaţilor

 Oral
 Absorbţie în intestinul subţire cu o Bd medie de
0,60%
 Scade absorbţia în prezenţa alimentelor

 1-10% trec în os
 T1/2 plasmatic: 0,5-2 ore
 Captare rapidă în matricea osoasă
 30-70% din doza IV/orală se acumulează în os
 Cantitatea neabsorbită se elimină renal
 Acumulare în os după doze repetate
 Sunt îndepărtaţi din os numai după resorbţia mediată
de osteoclaste
Acumularea bifosfonaţilor în os

Bifosfonaţi oral

Bifosfonaţi i.v

3-6 luni 6-12 luni

1-3 luni >12 luni

Bifosfonaţi i.v

0-1 an 1-2 ani 2-3 ani 3-5 ani >5 ani

Bifosfonaţi oral
 Bifosfonaţi – mecanism de acţiune

Inhibă formarea, migrarea şi Modulează semnalizarea de la

activitatea litică a osteoclastelor, osteoblaste către osteoclaste
stimulează apoptoza

osteoblaste

Os mineralizat

Eliberare locală în timpul Se concentrează în osul nou

resorbţiei osoase mineralizat

Coxon JP et al. Advances in the use of bisphosphonates in the prostate cancer setting. Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2004) 7, 99–
104
 Reacţii adverse raportate pentru bifosfonaţi

 Aparat digestiv: inflamaţie, eroziuni ale esofagului

 Febră/ sindrom gripal
 Risc uşor crescut de tulburări electrolitice
 Uveită (inflamarea tunicii vasculare a ochiului)
 Dureri articulare
 Necroza mandibulară - BRONJ [Bisphosphonate Related
OsteoNecrosis of the Jaw].
 Expunere os devitalizat în
regiunea maxilofacială
•Utilizare anterioară sau în
prezent de bifosfonaţi
•După intervenţii chirurgicale
sau traume de ţesut moale sau
os în zona bucală
 BRONJ: raportări (117 cazuri 2001-2004)

 Rare înainte de 2001

 2003: Marx - 36 pacienţi

 2004: Ruggiero et al. - 63 pacienţi (2001-2003)

 2005: Migliorati - 5 cazuri

 2005: Estilo et al. - 13 cazuri

 Sept. 2004: Novartis (Aredia & Zometa) – a introdus în RCP

avertizarea de osteonecroză la nivel de maxilar.

 2005: FDA – emite avertizarea pentru întreaga clasă

(inclusiv pentru bifosfonaţii administraţi oral).
 BIFOSFONAŢI – raportări: fracturi de femur

 EMA – revizuirea efectelor adverse ale clasei BIFOSFONAŢI, risc de

fracturi atipice [1]
 2005 – identificarea a 9 pacienţi (8 femei postmenopauză, 1
bărbat) [2]
 2007 – studiu retrospectiv pe pacienţi trataţi cu alendronat pe
termen lung: au fost identificate 13 femei (media de vârstă: 66,9
ani cu fracturi femurale apărute după traume minore [3]
 2008 – identificarea a 15 femei postmenopauză cu durată a
tratamentului: 5,4±2,7 ani – fracturi atipice [4]
 2010 – se evaluează incidenţa fracturilor de femur în 3 studii clinice
controlate (2 studii cu acid alendronic oral şi follow-up 10 ani; 1
studiu cu acid zolendronic inj./an) [5].
1. EMA/CHMP/292784/2011, 15 April 2011
2. Odvina VC et al. Severely Suppressed Bone Turnover: A Potential Complication of Alendronate Therapy. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism 90(3):1294–1301
3. Goh SK, Yang KY, Koh JS, Wong MK, Chua SY, Chua DT, Howe TS. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a
caution. J Bone Joint Surg Br. 2007 Mar;89(3):349-53.
4. Brett A et al. Atypical Fractures of the Femoral Diaphysis in Postmenopausal Women Taking Alendronate. N Engl J Med 2008; 358:1304-1306
5. Black MD et al. Bisphosphonates and Fractures of the Subtrochanteric or Diaphyseal Femur. N Engl J Med 2010; 362:1761-1771
Concluziile analizei studiilor: FIT; FLEX FIT;
HORIZON-PFT

 Riscul de fractură subtrohanteriană sau diafizară a

femurului a fost extrem de redus, chiar şi la femei
care au făcut tratament 10 ani.
Decizia EMA - 15 aprilie 2011; EMA/CHMP/292784/2011

CHMP confirmă beneficiile bifosfonaţilor în

tratamentul şi prevenţia tulburărilor osoase, dar
atenţionează asupra riscului de fracturi atipice de femur.
Această avertizare va fi adăugată în RCP-ul tuturor
produselor care conţin bifosfonaţi din UE [avertizarea a
fost precizată la produsele farmaceutice conţinând
alendronat].

Black MD et al. Bisphosphonates and Fractures of the Subtrochanteric or Diaphyseal Femur. N Engl J Med 2010; 362:1761-1771
Fractură subtrohanteriană tipică Fractură subtrohanteriană atipică
-direcție de rupere în spirală -direcție de rupere transversală
- fragmentare prezentă - fragmentare absentă
- densitate osoasă scăzută - densitate osoasă crescută
 Blocanţii receptorilor AT1 (BRA)

Angiotensina II

Receptorii Receptorii
AT1 AT2

Contracţia
Creşterea
muschiului Creşterea Retenţia de
secreţiei de
neted celulara Na si apă
catecolamine
vascular

Creşterea TA
Sartani – reprezentanţi/indicaţii terapeutice

 LOSARTAN (Cozaar)
 VALSARTAN (Diovan)
 CANDESARTAN (Atacand)
 IRBESARTAN (Aprovel)
 TELMISARTAN (Micardis)
 EPROSARTAN Indicaţii terapeutice aprobate
 OLMESARTAN
Monoterapie
• HTA şi HVS
• HTA şi disfuncţie VS sau IC
Terapie combinată
(diuretice, blocante de Ca, Beta-blocante)
• Nefropatie diabetică ± IR
• HTA + DZ ± nefropatie sau IR
• Prevenirea decesului cardiovascular (IM şi AVC)
NU!!!:

 AFECTEAZĂ PROFILUL LIPIDIC

 HIPERGLICEMIE
 REBOUND
 TUSE, BRONHOSPASM Alternativă a IEC

ŞI TOTUŞI: EMA/CHMP/834168/2011, 20 Octombrie 2011

CHMP – avertizează asupra riscului de

apariţie a cancerului în condiţiile
utilizării sartanilor
 Metaanaliza datelor privind incidenţa cancerului
indus de sartani

Nume
 Meta analiza a inclus date din DCI
comercial
studii clinice randomizate,
controlate (peste 60 000 Atacand candesartan
pacienţi tratați cu BRA) Avapro irbesartan

Benicar olmesartan
 Frecvenţa de apariţie a
cancerului a fost de 7, 2% Cozaar losartan
pentru pacienţii trataţi cu
BRA, comparativ cu 6,0% Diovan valsartan
pentru pacienţi trataţi cu Micardis telmisartan
alte antihipertensive .
eprosartan
 Nu au fost diferenţe
semnificative statistic. Teveten

Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised
controlled trials.
Lancet Oncol. 2010 Jul;11(7):627-36.
 Limitele metaanalizei
Nume comercial DCI

•Studiile nu au Atacand
HCT candesartan + hidroclorotiazidă
urmărit frecvenţa
apariţiei a noi
Avalide irbesartan + hidroclorotiazidă
cazuri de cancer
Azor olmesartan + amlodipină
•Analiza nu a inclus Benicar HCT olmesartan + hidroclorotiazidă
toate studiile Diovan HCT valsartan + hidroclorotiazidă
clinice relevante Exforge valsartan + amlodipină
conduse cu BRA
valsartan, amlodipină, +
Exforge HCT
•Majoritatea hidroclorotiazidă
pacienţilor incluşi în Hyzaar losartan + hidroclorotiazidă
studiu au fost trataţi Micardis HCT telmisartan + hidroclorotiazidă
cu telmisartan Teveten HCT eprosartan + hidroclorotiazidă
Twynsta telmisartan + amlodipină

Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised
controlled trials. Lancet Oncol. 2010 Jul;11(7):627-36.
Decizia EMA

 CHMP a concluzionat că datele prezentate nu sunt

concludente pentru a decide că BRA induc
apariţia cancerului.

 Nu au fost făcute recomandări privind informaţiile

incluse în RCP–ul produselor autorizate.

 Siguranţa în utilizarea sartanilor va fi monitorizată în

continuare de Agenţia Europeană.
EMA/CHMP/834168/2011
Pandemrix este vaccinul sintetizat împotriva virusului gripei
porcine şi conţine tulpina “A/California/7/2009 (H1N1)v-like

strain (X-179A)".

 Autorizat în Europa în septembrie 2009 (30,8 milioane

vaccinaţi)

 Nu toate reacţiile secundare ale vaccinului au putut fi

evidenţiate, mai ales pentru copii şi gravide pentru care
lipsesc studii clinice.

 Reacţii adverse grave: dureri de cap, frisoane, paralizii,

simptome gripale la 1-10% precum: ameţeli, diaree, vărsături,
dureri abdominale, greţuri, insomnie sau somnolenţă.

 În Suedia au fost raportate 37 de pacienţi cu reacţii

alergice imediat după vaccinare, majoritatea fiind destul de
grave. În 5 cazuri a fost vorba de reacţii anafilactice.
VAESCO - Vaccine Adverse Event Surveillance &
Communication
 Creşterea riscului de narcolepsie la copii şi adolescenţi
(raportare Suedia şi Finlanda) EMA/CHMP/562838/2011, 27
iulie 2011

 Narcolepsie – tulburare cu frecvenţă mică în populaţie: 10

cazuri/1.000.000/an [somnolenţă excesivă însoţită de relaxare
musculară şi catalepsie].
 Studiul din Suedia a arătat o creştere a incidenţei
narcolepsiei de 13 ori mai mult la copiii vaccinaţi faţă de
cei nevaccinaţi (această creştere nu a fost semnalată la adulţi).

Recomandare EMA:
•Vaccinarea se va face începând cu vârsta de 20 ani
(includerea în RCP-ul produsului).
•Avizarea pacienţilor de a consulta medicul la apariţia
simptomelor care sugerează narcolepsia.
• Vaccinul rămâne în observaţie până la o nouă decizie.
 Pioglitazona
 Tiazolidindionele s-au utilizat pentru prima oară în 1997.

 Sunt agonişti ai receptorilor nucleari PPAR γ (Peroxisome Proliferator

– Activated Receptor), care controleaza expresia a numeroase gene
ce intervin in insulinorezistenţă şi în insulinosecreţie.

 PPAR γ este regulatorul principal al funcţiei adipocitelor şi al

homeostaziei lipidice sistemice.

PIOGLITAZONA
» Scade semnificativ hiperglicemia, acţionând în principal
asupra insulinorezistenţei periferice din muşchi şi ţesutul adipos, iar
secundar asupra insulinorezistentei hepatice.
» Efect benefic asupra lipidelor serice: reduce LDL creşte
Col.HDL [reduce aterogeneza]. Scade si TG fiind agonisi si al PPAR
alfa.

» Scade tensiunea arterială prin: scăderea insulinorezistenţei,

scăderea proliferării celulelor musculare netede, scăderea contracţiei
musculare.
 Avertizare - EMA/CHMP/562496/201, 21 iulie
 Creşte riscul de apariţie a cancerului vezical.

 Studiul PROactive publicat în 2005 de Dormandy et al. a raportat 14

cazuri de cancer vezical (0,5%) în grupul pioglitazonă faţă de 6
cazuri (0,2%) în grupul placebo.

 Metaanaliza studiilor clinice cu pioglitazonă a indicat o frecvenţă de

19/12 506 pacienţi faţă de 7/10 212 care nu au primit
pioglitazona.
Recomandare:
•Beneficiul depăşeşte riscul de cancer
•Utilizarea se va face exclusiv la pacienţi monitorizaţi, fără risc
de cancer vezical (nu la fumători, vârstnici)
•Introducerea informaţiei în RCP ul produsului
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et alon behalf of the PROactive investigators. Secondary
prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective
pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-
1289.
Lenalidomida – tratamentul leucemiei limfocitare
cronice (LLC)

 LLC – presupune:
 La nivel Umoral – disfuncții
 La nivel Celular – defect imun celular manifestat prin
alterări ale genelor implicate în etapele de: diferenţiere,
formarea citoscheletului celular, moartea celulei.
 Defectul imun include:
 Hipo gamaglobulinemie

 Scăderea rezistenţei la infecţii

 Răspuns slab la terapia cu vaccinuri

 Lenalidomida – imunomodulator care modifică
micromediul celulei tumorale în scopul ameliorării
statusului imun al pacientului
Lenalidomida realizează activitatea antitumorală
pe câteva căi
 – Reface formarea de sinapse imune de către
celulele T efectoare şi natural killer (NK)
conducând la creşterea citotoxicităţii
dependente de anticorp (ADCC)

 – Up-reglează exprimarea moleculelor co-

stimulatoare: CD80, CD86, CD40, CD54 şi CD95
(liganzi Fas) a căror legare de receptori
specifici induce apoptoza celulară

1. Chanan-Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26:1544-1552; Ramsay et al. J Clin Invest. 2008;118:2427-2437;
2. Corral et al. J Immunol. 1999;163:380-386; Chang et al. Blood. 2006;108:618-621; Chanan-Khan et al. Lancet Oncol.2006;7:480-488;
Aue et al. Haematologica. 2009;94:1266-1273; Wu et al. Clin Cancer Res. 2008;14:4650-4657;
3. Chanan-Khan et al. Blood. 2005;106:3348-3352; Data on file, Celgene.
Motivaţia dezvoltării Lenalidomidei pentru LLC cu
celule B - scade nivelurile de citokine pro-
supravieţuire

A demonstrat activitate clinică în alte cancere cu

celule B precum

 – Mielom multiplu: aprobată de FDA în combinaţie

cu doze mici de dexametazonă la pacienţi cu
recădere

 – Limfom ne-hodgkinian persistent şi agresiv

EMA/CHMP/766672/2011, 22 September 2011

CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) a
trecut în revistă toate informaţiile disponibile privind

cancere nou apărute în populaţia indicată

 CHMP a concluzionat că s-a observat un risc

crescut de noi cancere, precum cancere ale
pielii sau tumori invazive solide, în studiile pe
populaţia indicată.

 Au fost 3,98 cazuri de noi cancere la fiecare 100

pacient/an la pacienţii care au primit lenalidomidă
faţă de 1,38 cazuri la cei care nu au primit substanţa
activă

EMA/CHMP/766672/2011, 22 September 2011

Lenalidomidă – recomandări pentru pacienţi şi
medici

 Medicii trebuie să ţină cont de riscul de noi cancere înainte

de începerea tratamentului cu lenalidomidă.
 Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înainte şi în timpul
tratamentului folosind screeningul standard pentru noi cancere
şi iniţiind tratamentul adecvat.
 Beneficiile lenalidomidei depăşesc riscurile pentru
populaţia indicată.
 Concluzia CHMP nu susţine utilizarea la pacienţi pentru
care medicamentul nu a fost aprobat.
 În cazul apariţiei unui nou cancer, medicul trebuie să
raporteze prompt conform reglementărilor UE şi celor
naţionale.

EMA/CHMP/766672/2011, 22 September 2011

Dexrazoxan – cardioprotector faţă de toxicitatea
antraciclinelor (anticanceroase blocante ale sintezei ADN)

 Mecanismul prin care dexrazoxan exercită acţiunea

cardioprotectoare nu este complet elucidat.

 Dexrazoxan este un derivat ciclic al EDTA (ac

etilendiamino tetraacetic) care traversează
imediat membranele celulare.

 Rezultatele studiilor preclinice sugerează că

dexrazoxan este transformat intracelular într-un
agent chelator cu nucleu deschis care interferă cu
generarea fier-mediată a unor radicali liberi
identificată, măcar parţial, ca responsabilă de
cardiomiopatia indusă de antraciclină.
 Dexrazoxan – studii clinice

 Trei studii prospective, randomizate şi placebo-controlate au demonstrat

capacitatea ZINECARD (dexrazoxan) de a preveni/reduce incidenţa şi
severitatea cardiomiopatiei induse de doxorubicină.

 În acestea pacienţi sub tratament cu doxorubicină au fost alocaţi să

asocieze fie ZINECARD (dexrazoxan) fie placebo de la prima cură de
chemoterapie. Nu a existat restricţie pe doza cumulativă de doxorubicină.

 Funcţia cardiacă a fost evaluată prin măsurarea fracţiei de ejecţie

ventriculare stângi (LVEF), folosind în repaus scanări seriate de medicină
nucleară (MUGA) şi examinări clinice.

 Pacienţii cu ZINECARD (dexrazoxan) au prezentat scăderi semnificativ

mai mici ale LVEF faţă de bazal şi incidenţe mai reduse de
insuficienţă cardiacă congestivă comparativ cu grupul control.

 Diferenţa de declin faţă de bazal a LVEF a fost evidentă începând cu o

doză cumulativă de 150 mg/m2 şi a atins semnificaţie statistică la
pacienţi ce primiseră ≥ 400 mg/m2 doxorubicină.
Dexrazoxan – indicaţii

 Reducerea incidenţei şi severităţii

cardiomiopatiei asociate cu administrarea de
doxorubicină la femei cu cancer de sân metastatic
care au acumulat o doză de 300 mg/m2 şi care o vor
continua pentru menţinerea controlului tumoral.
 EMA/CHMP/485343/2011, 23 iunie

 Agenţia Naţională Franceză a semnalat îngrijorări că

dexrazoxan ar putea fi legat de un risc crescut pe două
tipuri de cancere: leucemia acută mieloidă (AML) şi
sindromul mielodisplazic (MDS).

 Pentru acestea s-au invocat studii din SUA raportând

cazuri de AML şi MDS la copii cu boală Hodgkin,
precum şi cazuri de AML raportate la paciente cu
cancer de sân care primeau dexrazoxan.

EMA/CHMP/485343/2011
 Recomandări EMA

 CHPM a notat existenţa dovezilor de afectare gravă a copiilor

trataţi cu dexrazoxan.

 Studiile au arătat o creştere de trei ori a riscului de noi

cancere ca AML şi MDS.

 A existat de asemenea un risc crescut de mielosupresie

(măduva osoasă nu produce suficiente celule sanguine) şi infecţie
severă.

 CHMP a concluzionat că beneficiile dexrazoxanului NU

depăşesc riscurile în cazul copiilor şi adolescenţilor şi că
acesta nu ar trebui folosit la aceste grupe de vârstă.

 Utilizarea acestuia trebuie rezervată pacienţilor adulţi cu

cancer de sân avansat sau metastatic care deja au primit o
anumită doză de doxorubicină şi epirubicină.
EMA/CHMP/485343/2011, 23 iunie
Recomandări EMA

 Dexrazoxan ar trebui contraindicat la copii şi

adolescenţi.

 CHPM a notat de asemenea că, într-un studiu pe paciente cu

cancer de sân, dexrazoxan a fost asociat cu un răspuns
alterat la citostatice în timp ce alte studii au arătat un risc
crescut de letalitate în primele câteva luni de tratament
cu dexrazoxan la un raport de doze de 20: 1 (20 părţi
dexrazoxan pentru 1 parte doxorubicină).

 În plus faţă de restricţiile de indicaţie, CHMP a recomandat o

reducere a raportului de doze la 10:1 cu doxorubicină
(raportul rămâne 10:1 pentru epirubicină) pentru adulţi
şi a inclus în RCP mai multă informaţie despre ce se cunoaşte
actualmente despre riscul legat de dexrazoxan.
EMA/CHMP/485343/2011, 23 iunie
 Recomandările pentru pacienţi şi prescriptori

 Dexrazoxan trebuie folosit numai la pacienţi adulţi cu

cancer de sân avansat sau metastatic. Beneficiile dexrazoxan nu
depăşesc riscurile la copii şi adolescenţi.

 Dexrazoxan ar trebui folosit numai la adulţi care au primit deja

doze minime cumulative de 300 mg/m2 doxorubicină sau
540 mg/m2 epirubicină.

 Atunci când se intenţionează folosirea dexrazoxan, decidenţii

trebuie să ţină cont de riscurile pe termen scurt şi lung
asociate cu acesta (ex. mielosupresia şi potenţialul de AML),
alături de posibilele beneficii legate de protecţia cardiacă.
Concluzii
Activitatea de farmacovigilenţă
 Permite depistarea reacţiilor adverse noi
(nedecelate în studiile clinice anterioare).

 Permite reevaluarea raportului

beneficiu/risc al tuturor medicamentelor.

 Implicarea activă a farmacistului în

activitatea de farmacovigilenţă contribuie
la sănătatea şi siguranţa pacientului.