Osteoporoza

Prof. Dr. Catalina Poiana

Catedra de Endocrinologie ”C.I.Parhon”
UMF ”Carol Davila” Bucureşti

Bucuresti, 2020
 Modificările densitătii minerale
osoase cu varsta
Femei
1.2 caucaziene
Capital osos maxim
Platou
Pierdere osoasa legata de varsta
1.0 (~0,5%-1,0% pe an)
DMO coloana Pierderea de masa osoasa
(g/cm2) ↑ cu menopauza (~1%-2% pe an)
prin DXA Pierdere legata de varsta
0.8

Creste in adolescenta Nivele

pre-adolescente
0.6
10 20 30 40 50 60 70 80 90
Varsta (ani)
Diferitele situsuri scheletale au
tipuri diferite de os

Osul cortical sau compact

alcatuieste invelisul exterior al
tuturor oaselor si diafiza
oaselor lungi
Osul trabecular sau spongios
alcatuieste portiunea interna a
oaselor, in special oasele
scheletului central
Diferentele osului trabecular si cortical:
masa, suprafata osoasa si turnover

Aria
Masa Turnover
suprafetei
osoasa anual*
osoase

Trabecular 20% 80% 25%

Cortical 80% 20% 3%

*Pana la 10% din schelet este remodelat in

fiecare moment
Definirea osteoporozei (1)

Definiţia clinică:
Osteoporoza se caracterizează prin prezenţa
unei fracturi de “fragilitate”, respectiv fracturi
datorate unor traumatisme minore.
Definiţia clinică a osteoporozei
Osteoporoza: definiţie (2)

Este o boală scheletică sistemică caracterizată prin scăderea

rezistenţei osului, care predispune la un risc crescut de fracturi.
Rezistenţa osoasă reflectă integrarea a două trăsături principale:
densitatea şi calitatea osoasă.

Os normal Os osteoporotic

NIH Consensus Development Panel. JAMA 2001;285:785

Calitatea versus cantitatea osoasă

Arhitectura
DMO
Mineralizare
Matrice organică
Microleziuni
Turnover osos
 Importanţa integrităţii arhitecturale

Reducerea cu 10% a DMO Scăderea DMO 10% prin

prin scăderea grosimii reducerea numărului de
trabeculare, antrenează trabecule, corespunde la o
reducerea cu 20% a reducere cu 70% a
rezistenţei osoase. rezistenţei osoase.
Silva MJ, Gibson LJ. Bone 1997:21;191–9; Parfitt AM. Am J Med 1991; 91 (Suppl5B):42S-46S.
Clasificarea osteoporozelor

• Osteoporoza primară:
- Juvenilă /idiopatică
- De involuţie :
- Tip I = Osteoporoza de postmenopauză
- Tip II = Osteoporoza de vârstă

• Osteoporoza secundară:
O altă cauză decât cele atribuibile statusului de
postmenopauză sau vârstă.
- 30% din femeile în postmenopauză
- 50-80% din bărbaţi
Clasificarea osteoporozei secundare (1)

•Boli endocrine şi metabolice: hipogonadism,

hipercorticism, tireotoxicoza, anorexia nervosa,
hiperprolactinemie, diabet zaharat (tip 1 si tip 2),
hiperparatiroidism, acromegalie, hipofosfatemie,
porfirie;
•Condiţii nutriţionale: sd. malabsorbţie, deficit
de calciu, deficit de vit. D, scorbut, dietă
vegetariană, dieta hiperproteică, alcoolism,
fumat, rezecţii gastrice;
Clasificarea osteoporozei secundare (2)

•Medicamente: glucocorticoizii, exces de hh.

tiroidieni, anticonvulsivante, exces de vit. D, heparina
(adm.cr.), agoniştii/analogii de GnRH, fenobarbital,
chimioterapia- metotrexat, inhibitorii de aromataza,
etc;
•Afecţiuni ale metab. colagenului: osteogeneza
imperfecta, homocistinurie, etc;
•Diverse: boli reumatismale (PR), imobilizarea, boli
hematologice (leucemii, mielom, anemii), transplant
de organ, boli digestive (b.celiacă, colestaza), sarcina.
Osteoporoza

• Prevalenţa

• Patogenie

• Factori de risc

• Evaluare

• Terapie
 Incidenţa anuală a fracturilor
osteoporotice

Doar ~25%-30% din fracturile

750.000 morfometrice sunt diagnosticate
675.000
550.000 clinic

500.000 400.000

300.000

250.000

Aparente
clinic
0
Vertebrale Sold Radius Altele
(Morfometrice) distal

Data from National Osteoporosis Foundation.

Fast Facts on Osteoporosis, 2008. www.nof.org
 Consecinţele bolilor cronice
Annual incidence of common diseases

2,000,000 * annual incidence all ages

** annual estimate women 29+
* † annual estimate women 30+
1,500,000
1,500,000 ‡ 1996 new cases, women all ages
250,000
hip
250,000
1,000,000 forearm
250,000
other sites
513,000 **
500,000
228,000 †
750,000 ‡
184,300
vertebral

0
Osteoporotic Heart attack (2) Stroke (2) Breast cancer (3)
fractures (1)

1. Riggs BL and Melton LJ III, Bone. 1995;17(suppl.):505S-511S.

2. Heart and Stroke Facts: 1996 Statistical Supplement, American Heart Assoc.
3. Cancer Facts & Figures-1996, American Cancer Society.
Osteoporoza de postmenopauză

• Prevalenţă

• Patogenie

• Factori de risc

• Evaluare

• Terapie
Metabolismul osos normal şi
în osteoporoză

Suzuki A. et al. J Pharmacol Sci 106; 530-535; 2008

 Procesul de remodelare osoasă
Osteoclaste
Cavităţi de
Celule de rezorbţie
suprafaţă

Os

Celule de Osteoblaste
suprafaţă

Os Osteoid
mineralizat
 Turnover-ul osos ridicat duce la apariţia
de ”trepte” şi perforaţii de stres
Osteoclaste

Celule de
suprafaţă

Os

“Trepte”
de stres
Perforaţii
Sistemul OPG/ RANK Ligand/RANK
RANKL

M-CSF RANK

Osteoblast Osteoprotegerină
(OP)

c-Fms

CTS-K = Catepsină K

Denosumab
OP
Precursori
osteoclastici
Diferenţiere
Osteoclast matur
şi activare
(multinucleat)

Os
CTS-K

Adaptat după Whyte M. NEJM 2006; Duke G, Troen BR. Journal of The American Geriatrics Society 2008.
Deficitul de estrogeni creşte
rezorbţia osoasă

•  citokinele osteorezorbtive
•  TGF 
•  OPG
•  osteoclastogeneza şi  apoptoza OC
•  activităţile osteoclastice
•  populaţia şi durata de viaţă a OC
Osteoporoza glucocorticoidă
Patogenia osteoporozei de
vârstă
 Scăderea formării osoase
– Scăderea supravieţuirii, funcţiei şi numărului de
osteoblaste
 Creşterea rezorbţiei osoase
– Creşterea formării şi activităţii OC
– Scăderea absorbţiei intestinale a Ca
– Deficit de vitamina D
– Hiperparatiroidism secundar
 Creşterea riscului de cădere
Duke G. Current Opinion in Rheumatology 2008, 20:429-434
Duke G., Troen BR.Journal of The American Geriatrics Society 2008, 56:935-941.
Osteoporoza

• Prevalenţă

• Patogenie

• Factori de risc

• Evaluare

• Terapie
Factorii de risc nemodificabili

- Genetica
- Vârsta avansată
- Rasa (caucaziană, asiatică)
- Sexul feminin
- Vârsta la menopauză
- Tipul fragil
- Istoria familială
Factorii de risc modificabili

- Ingestia scăzută de calciu

- Aportul redus de vitamina D
- Deficitul de estrogeni
- Sedentarismul
- Fumatul
- Excesul de alcool
- Excesul de cofeină
- Medicaţii (glucocorticoizii, exces hh. tiroidieni,
anticonvulsivantele, etc)
- Greutatea corporală scăzută
Osteoporoza

• Prevalenţă

• Patogenie

• Factori de risc

• Evaluare

• Terapie
Diagnosticul clinic al osteoporozei

• Anamneza şi examenul clinic:

• dg tardiv osteoporoză

• ajută la aprecierea riscului de fracturi

osteoporotice

• pot arăta: -fx de fragilitate, durere, scădere

în înălţime, cifoză, dificultăţi în respiraţie,
simptome GI, depresie
Diagnosticul densitometric

• Densitometria cu ultrasunete
• aprecierea riscului de fractură

• DXA (absorbţiometria duală cu raze X)

• diagnosticul de osteoporoză

• aprecierea riscului de fractură

• monitorizarea terapiei
 Tehnologia DXA

Detector (detectează 2 tipuri de ţesuturi – osos şi moi)

Radiatie f. scăzută la pacient

Iradiere f. scăzută pentru tehnician

Pacient

Fotoni Colimator
(pinhole / pencil beam, fanta / fan beam)

Sursa de raze X
(produce 2 energii fotonice cu profiluri de atenuare diferite)
Aprecierea clinică a DMO -
coloana lombară

T-score
-1
-2
-3
-4
-5
Care situsuri scheletale trebuiesc
măsurate ?

Fiecare pacient Anumiţi pacienţi

• Coloana AP • Antebraţ (33%
 L1-L4 Radius)
• Şold  Dacă şoldul şi coloana
nu pot fi măsurate
 Femur proximal
 Hiperparatiroidism
total
 Obezitate severă
 Col femural

Folosiţi scorul T cel mai scăzut la aceste situsuri

Clasificarea diagnostică (OMS)

Clasificare Scor - T

Normal -1 sau mai mare

Osteopenie Între -1 şi -2,5
Osteoporoză -2,5 sau mai mic
Osteoporoză -2,5 şi fractură de
severă fragilitate

WHO Study Group, 1994

Reprezentarea schematică a QUS
Transmisie transversală Gel

Calcaneus

))))))))
Transmitter Receiver

)))))))))))
water bath

SOS Absorption BUA

Healthy
Time Osteoporotic
Frequency
Diagnosticul paraclinic al
osteoporozei

• Radiografia convenţională

• Examenele de laborator

• Markerii biochimici ai turnoverului osos

• Histomorfometria -biopsia osoasă

Markerii biochimici ai
turnoverului osos

 Markeri de resorbtie osoasa

– N-telopeptide (NTx)
– C-telopeptide (CTx)
– Deoxypyridinoline (free, total)
 Markeri de formare osoasa
– Bone specific alkaline phosphatase (BSAP)
– Osteocalcin
– Procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP)
Osteoporoza

• Prevalenţă

• Patogenie

• Factori de risc

• Evaluare

• Terapie
 Obiective

• Optimizarea dezvoltării scheletale şi creşterea

capitalului osos maxim

• Prevenirea cauzelor secundare şi legate de

vârstă a pierderii de masă osoasă

• Prevenţia fracturilor osteoporotice şi a

complicaţiilor acestora

• Ameliorarea durerii
 Principii generale

● Profilaxia osteoporozei este foarte

importantă!
• Menţinerea unei stări generale de
sănătate a organismului

• Utilizarea agenţilor farmacologici în cazuri

selecţionate
 Managementul osteoporozei

Prevenirea şi
tratamentul Farmacoterapie

osteoporozei
Rezolvarea cauzelor
secundare de
osteoporoza

Modificarea stilului de viata

(nutritie, activitate fizica, prevenirea caderilor)

Piramida intervenţiilor în osteoporoză

US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. US Dept of Health and
Human Services, Office of the Surgeon General; 2004.
 Ghidul NOF (National Osteoporosis
Foundation) 2013
 Dupa excluderea cauzelor secundare, trebuie tratate femeile
postmenopauzale si barbatii peste 50 de ani care asociaza:

– O fractura de sold sau vertebrala (clinica sau

morfometrica)
– Scor T-2,5 sau mai jos la nivelul coloanei,
soldului total sau col femural
– Scor T intre -1,0 si -2,5 plus
 Riscul la 10 ani ≥ 3% pentru fractura de sold sau ≥
20% pentru fracturile osteoporotice majore pe baza
FRAX model
 Durata: 3-5 ani, cu reevaluarea complexa a riscului de fractura si
individualizarea deciziei terapeutice
http://nof.org/files/nof/public/content/resource/913/files/580.pdf
FRAXtm: The WHO fracture risk
assessment tool
www.shef.ac.uk/FRAX/
Factorii de risc incluşi în FRAX
(WHO fracture risk assessment
model)
• Vârsta
• Sexul
• Fractura osteoporotică în antecedente
• DMO col femural
• IMC scăzut (kg/m2)
• GC oral ≥ 5 mg /zi PDN pentru ≥ 3 luni
• Artrita reumatoidă
• Osteoporoza secundară
• AHC la părinti, de fractura de şold
• Fumătoare
• Consum de alcool
WHO Technical Report
www.shef.ac.uk/FRAX
 Măsuri nonfarmacologice în
managementul osteoporozei

• Regim echilibrat de viaţă

• Exerciţii fizice şi de întărire a musculaturii

• Prevenirea căderilor

• Ingestie adecvată de calciu (1000mg/zi) şi

vitamina D (800 – 1000 UI/zi)
 Importanţa vitaminei D

 Vitamina D este esenţială pentru asigurarea

absorbţiei intestinale a calciului
 Lipsa vitaminei D conduce la creşterea eliberării de
hormon paratiroidian şi a resorbţiei osoase
 Dovezile sugerează faptul că nivelul inadecvat de
vitamina D creşte riscul de fracturi
 Nivelul inadecvat de vitamina D creşte riscul de
cădere
Adapted from Boonen S et al Osteoporos Int 2004;15:511–519; Lips P Endocr Rev 2001;22:477–501; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553–555.
Surse de vitamina D si efecte
extrascheletale

Holick MF, Southern Medical Journal 2005, 98: 10

Agenţii farmacologici utilizaţi în
prevenţia şi tratamentul osteoporozei
• Inhibitori ai rezorbţiei osoase:
• estrogenii
• modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni-SERM
• bifosfonaţii: alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat
• calcitonina (utilizare restransa, datorita riscului de cancer, doar
pentru durere)
• denosumab (ac. anti RANK ligand)
• Stimulatori ai formării osoase:
• parathormon
• romosozumab (ac. anti sclerostina)
• Inhibitori ai rezorbţiei osoase şi stimulatori ai formării
osoase:
• ranelatul de stronţiu (limitat de EMA doar la osteoporoza
severa, la pacienti fara patologie C-V)
Rezultatele studiului WHI
Hazard Ratio (95% Confidence Interval)
Eveniment clinic WHI (E+P) WHI (E)

B.cardiace coronariene 1,29 (1,02-1,63) 0,91 (0,75-1,12)

AVC 1,41 (1,07-1,85) 1,39 (1,10-1,77)
Embolism pulmonar 2,13 (1,39-3,25) 1,34 (0,87-2,06)
Cancer de sân 1,26 (1,00-1,59) 0,77 (0,59-1,01)
Cancer de colon 0,63 (0,43-0,92) 1,08 (0,75-1,55)
Fractura de şold 0,66 (0,45-0,98) 0,61 (0,41-0,91)
Decese 0,98 (0,82-1,18) 1,04 (0,88-1,22)
Index global 1,15 (1,03-1,28) 1,01 (0,91-1,12)

Writing Group for WHI Investigators, JAMA 2002, 288:321-333

The WHI Steering Committee, JAMA 2004, 291:1701-1712
SERM (Modulatorii selectivi de
receptori de estrogeni) -
Mecanism de acţiune
Efectul raloxifenului la femeile cu sau
fără fracturi preexistente
Studiul MORE - 4 ani
RR 0,66
30 (95% IC= 0,55, 0,81)

25

20
34%

15 RR 0,51
(95% IC= 0,35, 0,73) Placebo
10 Raloxifen 60 mg/zi
5 49%
0
Fără fracturi Cu fracturi
vertebrale prevalente vertebrale prevalente

Eastell R et al., J Bone Miner Res. 2000; 15 (suppl. 1): S229.

Structura chimică a principalilor
bifosfonaţi

-Absorbţia intestinală 1%
-Timp de înjumătăţire: 1 oră, cu
50% legare de mineralul osos
50% excretaţi prin urină

Rodan GA et al, J of Bone & joint Surg, 2003; 85-A, supplem.3, 8-12.
Bifosfonaţii – mecanism de
acţiune

Solomon CG, NEJM 2002; vol.346, no 9: 642

Disponibili acum

• Administrare orală zilnică: ALN, RIS

• Administrare orală săptămânală: ALN, RIS
• Administrare orală lunară: IBN
• Administrare i.v. inj la 3 luni: IBN
• Administrare i.v. inj anuală: ZOL
 Efectul zoledronatului asupra
reducerea riscului de fractura – 3 ani
Placebo ZOL 5 mg
25%‡
Cumulative incidence (%) of new

15 (13%, 36%)
clinical fractures over 3 years

10.7%
77%†
(388/3861)

10 41%* (63%, 86%)

8.0%
(17%, 58%) (292/3875)

5
2.5% 2.6%
(84/3861)
(88/3861) 1.4%
(52/3875) 0.5%
(19/3875)
0
Fractura de sold Fracturi vertebrale Fracturi
clinice nonvertebrale§

Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates, *P=0.0024; †P<0.0001;
‡P=0.0002; relative risk reduction vs placebo, §Hip fracture was not excluded from analysis of nonvertebral fracture,
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809–22.
Denosumab si bifosfonatii au
mecanisme diferite de actiune
 Efectul Denosumab asupra
reducerii riscului de fx vertebrale la
12, 24 si 36 de luni
RR = 68%
P < 0.001
Crude Incidence (%)

RR = 71%
P < 0.0001

RR = 61%
P < 0.001

Phase 3: The FREEDOM Trial

Medicatia anabolica in osteoporoza

 Teriparatid – PTH
(1-34)

 Anticorpii anti-
sclerostina:
romosozumab
 Teriparatid
 Teriparatid contine PTH uman recombinant (1-34), primii
34 amino acizi din cei 84-aminoacizi ai parathormonului
uman (hPTH)
1 10
H2N- Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn • Teriparatid este
Leu
20 Gly
hPTH (1-34)
Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys • sintetic
Trp • recombinant
Leu
Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
30

40

• PTH intact este

50
70 60 hPTH (1-84)

80
-COOH
Teriparatid (PTH 1-34)
 Teriparatidul este identic cu secventa de 34
aminoacizi N-terminala (regiunea biologic activa) a
PTH uman endogen
– Formeaza masa osoasa noua folosind un mod de actiune anabolic
– Asigura o reduce substantiala a riscului de fractura, in special in
cazurile cele mai severe
– Mareste in mod semnificativ DMO dupa 3 luni de tratament
 Teriparatidul este indicat in tratamentul
– OP la femei in postmenopauza si la barbati cu risc crescut de
fractura
– OP asociate cu corticoterapia prelungita la femei si barbati, cu risc
crescut de fractura
1. McClung MR, et al. Arch Intern Med 2005;165:1762–8; 2. Neer RM, et al. N Engl J Med 2001;344:1434–41;
3. Marcus R, et al. J Bone Miner Res 2003;18:18–23; 4. Forsteo (teriparatid). RCP, Eli Lilly and Company, mai 2011.
Recomandări clinice

• Selectarea pacienţilor
• Probabilitatea riscului de fractură la 10 ani
• Corectarea deficitului de vitamina D (& Ca)
• Selectarea agenţilor farmacologici
• Eficacitate
• Siguranţă, tolerabilitate
• Complianţă
• Preferinţa pacientului
• Cost