GENETICA DEZVOLTARII

Procesul de DEZVOLTARE

Zigot Embrion Embrion Embrion Embrion

Copil Adolescent Adult
unicelular 2 saptamani 3 saptamani 4 saptamani 5 saptamani

200 tipuri diferite de celule

O celulă
10.000 trilioane celule

Proliferare celulară (diviziune)

Diferențiere celulară (functii si structuri noi)
Migrare celulară
Apoptoză (moarte celulară programată)

Factori genetici
 Dezvoltarea normala prenatala

Z Etapa pre-embrionară
i 0-2 săptămâni
g
o
Multiplicare celulara intensa
t

E
m Etapa embrionară
b 3-8 săptămâni
r
i
Diferențiere celulară intensă
o
n

3. Etapa fetala
Etapa fetală
F 9-38 săptămâni
ă
t Creșterea organelor
 Dezvoltarea normala prenatala

Etapa pre-embrionară
Ziua 0-o celulă Ziua 1-2 celule Ziua 2-4 celule Ziua 3-8celule
Etapa preimplantatorie:
ziua 0-implantare
•  Clivaj (diviziuni fara crestere globala)
•  Morula
•  Blastoscist- Masă celulară internă
Prima evidențiere a polarității !!

16 celule Morula-ziua 4 Blastocist-ziua 5 Penetrarea zonei

pelucida

Implantarea
ziua 7-12
 PROCESE MAJORE ÎN CADRUL DEZVOLTĂRII
EMBRIONARE

Perioada embrionară precoce:

-  specificarea axelor (cranio-

caudala, dorso ventrala sau
dreapta stanga)

Axa cranio-caudala

-  Implicarea mai multor căi de

semnalizare in determinarea
axelor (SHH, Notch) cu
stabilirea pozitiei normale a
organelor:situs solitus

-  Mutatii în peste 20 gene à

situs inversus (inversarea
poziționarii organelor)

Axa dreapta-stânga
Axa dorso-ventrala
 Dezvoltarea normala prenatala

Etapa pre-embrionară

Gastrularea :
Ziua 14-28
Formarea embrionului
trilamelar
3 straturi germinative:
•  Ectoderm
•  Mezoderm
•  Endoderm
 Ectoderm Mezoderm Endoderm

SNC Schelet Ficat

SN periferic Muschi striat si neted Pancreas
Epiderma, par si unghii Vase de sange Tiroida
Glande subcutanate Inima Paratiroide
Smalt dentar Gonade Timus
Epiteliul bucal si rectal Derm Epiteliul digestiv,
Cornee si cristalin Sistem excretor respirator,
Medulosuprarenala Corticosuprarenala Aparat reproducator
Epiteliul cavitatilor
 Dezvoltarea normala prenatala
Etapa embrionară Etapa embrionară Etapa fetală

Initierea dezvoltarii SNC:

Neurulatie - punct critic în
dezvoltarea embrionară
deoarece iniţiază
Sistemul nervos central
organogeneza
Inima

Defecte de tub neural Membre superioare

Membre inferioare
Etapa fetală
Urechi

Maturarea componentelor Ochi

organelor
Dinți
Cresterea organelor Palat
Organogeneza Organe genitale externe
 Defecte de tub neural

Cele mai comune si severe malformatii

congenitale:

anecefalia : lipsa partii anterioare a

creierului, a meningelui, boltii craniene si
a tegumentelor adiacente

spina bifida; defect in fuzionarea

arcurilor vertebrale in zona lombara cu
grade diferite de severitate

•  Spina oculta (superficial-intereseaza

tegumentul)

•  Spina bifida deschisa (asociat cu

meningocel, mielomeningocel)
MECANISME FUNDAMENTALE CARE ACȚIONEAZĂ ÎN DEZVOLTAREA
EMBRIONARĂ

REGLAREA genică de catre factorii de transcripție

Semnalizare intercelulară prin contact direct (paraclina)

Inducerea formei celulare si polaritatii

Moarte celulara programată

 Gene care codifica factori de transcriptie

Gene homeotice HOX (39

gene la om) au un rol major în
specificarea axei antero-
posterioare: HOXA si HOX B
determina identitatea
vertebrelor si a somitelor;
mai tarziu, HOX A si HOX D
determina dezvoltarea
degetelor de la mâinii.
FAMILIA
HOX A
HOX B
HOX C
HOX D
CROMOZOMUL GENE
Cromozom 7 HOXA1, HOXA2, HOXA3, HOXA4,
HOXA5, HOXA6, HOXA7, HOXA9,
HOXA10, HOXA11, HOXA13
Cromozom 17 HOXB1, HOXB2, HOXB3, HOXB4,
HOXB5, HOXB6, HOXB7, HOXB8,
HOXB9, HOXB13
Cromozom 12 HOXC4, HOXC5, HOXC6, HOXC8,
HOXC9, HOXC10, HOXC11, HOXC12,
HOXC13
Cromozom 2 HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8,
HOXD9, HOXD10, HOXD11,
HOXD12, HOXD13
 Gene care codifica factori de transcriptie

Mutația genei HOX D13 determină

SINPOLIDACTILIA: afecțiune
dominant incompletă
Heterozigoții (fig. A, B) prezintă țesut
conjunctiv interfalangian si degete
suplimentare
Homozigoții (fig. C-F) fenotip mai sever
–malformații osoase multiple, sindactilia
mai multor degete
 Gene care codifică factori de transcripție
Familia de gene PAX (paired-box) (9 gene)

Gena Locatie Expresie Efect mutație

Tesut mezenchimal; timus Malformatii

vertebrale

Țesut mezenchimal Oligodonție

perivertebral

Urogenital, SNC, ochi, ureche Sindrom oculorenal

Prelimfocite B, SNC

Tiroidă, rinichi, SNC Hipotiroidism

congenital

Creste neurale, mușchi, SNC Sindrom

Waardenburg

Creste neurale, mușchi, SNC Rabdomiosarcom

Pancreas Diabet zaharat tip

II

Ochi, pancreas, SNC Aniridie

 Gene care codifică factori de transcripție

Mutația genei PAX 3 determinā

anomali ale dezvoltarii crestei neurale
prin afectarea migrarii celulare. Unul
dintre rezultatele acestor anomalii
este sindromul Waardenburg (SW)
caracterizat prin depigmentari ale
pielii, parului irisului, defecte ale
inervatiei colonului, pierderea auzului.
Cateva trasaturi dismorfice sunt
caracteristice acestei boli:
•  Șuviță de păr depigmentat frontal
•  Radacina nasului lărgită
•  Telecantus (dystopia chantorum)=
distanța între unghiurile interne
ale ochilor mărită cu păstrarea
distanței interpupilare normale.
Sunt descrise 4 forme ale SW,
mutația PAX3 cauzând tipul 1 si 3
 Gene care codifica factori de transcriptie

Mutația genei PAX6 determinā Aniridia: absenta irisului

asociată cu vascularizarea anormală a corneei.
•  Componentă a sindromului WAGR=
Tumori Wilms
Aniridia
Anomalii Genitourinare
Disabilitate intelectuală (Retard mintal)

rezultat prin deleția regiunii 11p13 ce conține gena PAX6

del 11p13

 Gene care codificā factori de transcripție
Familia de gene SOX - 20 gene

Acționează ca activatori ai transcripției cu rol in

diferențierea celulară si determinarea destinației
finale a celulelor

- SOX9 reglează condrogeneza.

Mutaţiile SOX9 determină o boală numita displazia
campomelică, caracterizată prin defecte scheletice şi
inversiune sexuală (femei XY).

Mutația genei SOX10 este una din cauzele sindromului

Waardenburg (tip 2) care asociaza pe lângă tabloul
clinic clasic, afectarea nervilor periferici si a inervației
intestinale
 Gene care codifica factori de transcriptie

Gene T-BOX (TBX) (15 gene)

•  rol in diferentierea notocordului

(schelet axial primitiv al embrionului).
•  Expresia genei TBX5 detrminā
localizarea mugurilor membrelor
superioare de-a lungul axei antero-
posterioare a embrionului.
• 
Mutatiile în gena TBX5 determina
sindromul Holt-Oram, caracterizat
prin anomalii congenitale ale inimii si
defecte ale brațelor (de la o usoara
hipoplazie a degetului mare pâna la
absenta antebratelor).
 Gene care codifica factori de transcriptie
Familia hedgehog
Gena GLI3

•  expresia genei GLI3 este un

transcripție care aparține căii de
semnalizare SHH
•  Mutatiile ale genei GLI3
determină două sindroame
pleiotrope sindromul
cefalopolisindactilie Greig (B), și
sindromul Palister Hall (A)
caracterizate prin combinații
distincte de anomaliicraniofaciale,
ale membrelor, ale SNC, ale căilor
respiratorii si genitourinare. Pleiotropia: o mutație intr-o
singură genă poate duce la
anomalii în mai multe structuri,
organe sau sisteme rezultând
afecțiuni diferite.
 Gene care codifica factori de transcriptie
Familia hedgehog

Gena CBP

•  A doua componentă a căii de semnalizare SHH este un coactivator al

factorului de transcripție GLI3 care este codificat de gena CBP.

•  Mutatiile ale genei

CBP determină
s i n d r o m u l
Rubinstein-Taybi
caracterizat prin
trasaturi faciale
distincte, anomalii
ale degetelor,
dizabilitate
intelectuala
 Gene care codifică molecule de semnalizare si receptorii acestora

a. Familia genelor FGF (factori de creştere fibroblastică):

u  migrarea, cresterea si diferentierea celulara

b. Superfamilia genelor TGF-ß( factorul de crestere

transformant beta)

u  dezvoltarea scheletului

c. Familia genelor Wnt (Wingless)

u  creier, muschi, gonade, schelet, cord,rinichi

d. Familia Hedgehog- gena Shh

u  stabilirea polaritatii membrelor

 Familia hedgehog

Calea de semnalizare Shh (Sonic

hedgehog ) cu rol in:
- specificarea axelor embrionare
- inducţia plăcii neurale
-  modelarea membrelor.

- Calea de semnalizare SHH

funcționează și prin intermediul unor
receptori celulari (proteină
transmembranară) de suprafață
codificați de gena PTCH

În cazul legării Shh de PTCH1, aceasta din urma va elibera proteina Smo (smoothened), aceasta
la rândul său urmând sa activeze proteinele Gli-1 si Gli-2 (glioblastoma 1 si 2), care sunt în mod
normal lizate de catre proteazomi în molecule mai mici, cu rol de represori ai transcriptiei.
În urma activării căii hedgehog, proteinele Gli nu vor mai fi clivate, ci vor pătrunde în nucleu
fără a fi lizate si vor acționa ca factori activatori ai transcripției pentru numeroase molecule cu
rol în proliferarea celulara.
PTCH1 blocheaza activarea acestei căi de semnalizare în absenta Shh
 Familia Hedgehog

Mutatiile genei PTCH determina Sindromul Gorlin

caracterizat prin:
macrocefalie si facies caracteristic; chisturi
odontogenice la radacina dintilor; carcinoame
cutanate bazocelulare ocazional polidactilie
 Familia Hedgehog
Mutatiile genei Shh produc Holoprozencefalie
- Keiloskizis (despicarea buzei), palatoskizis (despicarea palatului) sau a ambelor:
keilopalatoskizis
- Ciclopia (un singur ochi), nas rudimentar (doar orificiile nazale), hipotelorism (ochi
apropiati)
 Familia FGF (factori de creştere fibroblastică)

Factorii de creştere fibroblastică (FGF) participă la realizarea unor procese

biologice diverse:

-  Migrarea celulară

-  Creştere

-  Diferenţiere

Transducția semnalelor FGF extracelulare se realizeaza prin intermediul a patru

tipuri de receptori tirozin kinazici cu structura asemanatoare:

A B C

A Domeniu extracelular (3 situsuri imunoglobulin-like)

B Domeniu trans membranar
C Domeniu intracelular (2 zone tirozin-kinazice)
 Mutații ale genelor FGFR produc doua tipuri majore de anomalii:
•  Sindroame care asociază craniosinostoze (fuziunea prematura a suturilor
craniene)
•  Displazii scheletice

Mutaţiile genei FGFR1 şi FGFR2

Sindromul Pfeiffer
Craniosinostozaà
frunte inalta,
ochi proeminenți,
hipertelorism-marirea distantei
dintre globii oculari ),
maxilar hipoplazic,
Surditate,
Afectarea oaselor membrelor,
Hiperplazia primului deget
Mutaţia genei FGFR2
Sindromul Apert
Craniosinostozaà
frunte inalta,
ochi proeminenți,
maxilar hipoplazic,
Sindactilie
Apnee de somn
Dizabilitate intelectualā
Hidrocefalie
Sindromul Crouzon
Reconstrucție facială la un copil cu Sindromul Crouzon
Mutația FGFR3.

Acondroplazia este o boală caracterizată

prin:
- talie mică, disproporţionată
- cifoză toracală; proeminența
abdomenului;
- macrocefalie (capul de dimensiuni mai
mari);
-fruntea proeminenta
- hipoplazia fetei (fata de dimensiuni mici);
- membrele scurte în raport cu toracele a
cărui creştere este normală
-mână în trident
- hipotonie (tonus muscular scazut)
Mutația FGFR3.

Displazia tanatoforicā cea mai severā

formā de displazie scheleticā:
•  scurtarea marcatā a membrelor
•  Macrocefalie (deformare în frunzā de
Tip I Tip II
trifoi)
•  Torace ingust (scurtarea coastelor) Cap
Cap in forma
de trifoi

•  Plamâni hipoplazici (nedezvoltați)

•  Durată de viață redusă

Femur curbat
 Familia FGF (factori de creştere fibroblastică)

Gena Cromozom Sindrom

Sindroame cu craniosinostoză

FGFR1 8p11 Pfiffer (P)

FGFR2 10q25 Apert (A)

Crouzon (C )

Pfeiffer FGFR1

FGFR3 4p16 Crouzon P

FGFR2
Displazii scheletale
A C, P
FGFR3 4p16 Acondroplazia (AP)
FGFR3
Hipocondroplazia (HP)
DT1 AP HP DT2 DT1
Displazia tanatoforică (DT)
 Familia Wingless (Wnt)
Mutația Wnt 3: sindromul Tetra-amelia
u  Gena wingless este implicată în
stabilirea polarităţii în cursul
formării membrelor la Drosophila,
iar echivalenţii săi la vertebrate
joacă roluri similare.

u  Membrii familiei Wnt codifică

glicoproteine care participă la o
gamă largă de procese ale
dezvoltării:

-  specificarea axei dorso-ventrale

(Wnt3)

-  formarea creierului, muschilor,

gonadelor (Wnt4)

-  cordului (Wnt11)

-  scheletului (Wnt14) etc.

Tulburare foarte rară caracterizată prin absenta tuturor celor patru membre,
malformatii grave ale altor parti ale corpului, inclusiv la nivelul fetei si cap, inima,
sistemul nervos, schelet, si organele genitale, plămânii sunt insuficient dezvoltati ceea ce
face respirația dificilă sau imposibilă
 Familia TGF β (factor de creştere transformatβ )
u  Membrii acestei superfamilii sunt

- familia TGF-β,

- familia proteinelor morfogenetice

osoase (BMP)

- familia activinelor.

u  Intervin în numeroase procese ale

dezvoltării:

-  specificarea axelor (BMP4)

-  dezvoltarea scheletului etc.

Patologie:
Brahidactilia (degete scurte)
Condrodisplazia Grebe (scurtarea
severă a oaselor lungi şi a degetelor).
 Familia TGF β (factor de creştere transformatβ )

Fibrodisplazia osificanta
progresiva (FOP) –
leziuni subcutanate care se
osifica in timp, muschii si
tendoanele osificate,
deformarea si paralizia
corpului.
1:2.000.000 (3500 cazuri)
Mutația genei ACVR1
(activin receptor) substituția A
cu G

Harry Eastlack
Scheletul expus la The Mutter
Museum of The College of
Physicians in Philadelphia
Reglarea morfogenezei extrem de importanta in dezvoltarea
normala a organismului

Dublarea unei diviziuni celulare, a

numarului de celule (hiperplazie) sau
a marimii celulei(hipertrofie) pot
avea consecinte dezastruoase
asupra organismuluià
incompatibilitate cu viata

Dereglarea cresterii segmentelor

corpului cauzeaza disfuncții si
deformatii severe; Ex Sindromul
Proteus
Îmbatrânirea (senescența) apare din cauza:
-  Leziunilor oxidative ale ADN
-  Scurtarii telomerelor
-  Remodelarea cromatinei
-  Produsi secretatati de celulele senescente

Genele longevitatii

Alela ε2 a apolipoproteinei E
Polimorfisme ale genelor FOXO3A, MTP, APOC3, IGFIR, hTERT
PROGERIA – imbatranire prematura

Determinatā de mutația
genei LMNA (1q22)

Gena normala LMNA Gena mutanta LMNA

•  Primul caz de progeria in Romania

a fost descoperit in anul 1987, in
Iasi. Fata a murit in 2001, la 14
ani. Ea ajunsese sa cantareasca 13
kilograme si avea putin peste un
metru inaltime.
Apoptoza

•  Funcție necesară in dezvoltarea morfologiăa a multor structuri

•  Are loc in toate țesuturile care necesită remodelare in cursul morfogenezei: EX:
²  separarea degetelor;
²  perforarea membranei anale;
²  stabilirea comunicării intre uter si vagin;
²  pozitionarea valvelor intracardiace și a marilor vase;
²  dezvoltarea sistemului imunitar
•  Tulburări ale apoptozei sunt responsabile pentru o serie de malformații, anumite
boli congenitale cardiace sau boli autoimune
 Anomaliile congenitale
Anomaliile congenitale se clasifică după natura erorii de morfogeneză
în patru tipuri: Etapa
preembrionară Etapa embrionară Etapa fetală

u  malformaţii

SNC
u  disrupţii Inima
Membre superioare
Membre inferioare

u  deformaţii Urechi

Ochi
Dinți

u  displazii Palat
Organogeneza Organe genitale externe

Avort Malformații majore Malformații minore/

spontan anomalii funcționale
 Malformaţiile congenitale
-  se produc precoce în cursul dezvoltării embrionare (15-60 de zile)
(“embrioptii”)

Apar prin diferenţiere :

-  incompleta (morfogeneza nu se termina – sindactilia) sau

-  anormala (morfogeneza decurge anormal - polidactilia).

Pot fi :

-  unice

-  complexe
 Disrupţiile congenitale

Procesele distructive produc modificări de formă,

configuraţie, pierderi ale unor părţi componente.
Sindromul benzilor
Disrupţiile sunt determinate de agenţi extrinseci: amniotice
Copil cu deformarea
-  infecţii membrelor cauzată de benzi
amniotice
-  forţe mecanice (bride amniotice - benzi fibroase
formate la nivelul amniosului.)

Amputarea degetelor cauzata de

benzile amniotice
 Deformaţiile congenitale
Deformaţiile:
- sunt produse prin compresia si deformarea unei regiuni normal formate
- interesează sistemul musculo-scheletic şi produc: pierderea simetriei,
alterarea alinierii, distorsionarea configuraţiei, poziţia anormală a unor
structuri
Factorii mecanici ce pot produce deformaţii: uter malformat (uter mic sau
bicorn); oligohidroamnios; sarcini multiple etc.
 Displaziile congenitale

-  dishistiogeneză

-  displaziile scheletice
interesează piesele osoase

-  displaziile ectodermale
afectează toate ţesuturile
de origine ectodermică:
piele, păr, unghii, dinţi.

Displazie ectodermala
 Clasificarea anomaliilor congenitale după gravitate:

Anencefalie

letale (anencefalia)

majore (omfalocelul -
defect de închidere a
peretelui abdominal în Omfalocel
regiunea ombilicală )

medii (testiculul
necoborât)

minore (urechi jos

implantate)
 Anomaliile minore

Helix rulat excesiv Filtrum neted Nevi

Craniu şi scalp Helix ataşat la scalp Microstomie Pete hiperpigmentate
Vârtej pilar triplu Sinusuri Macrostomie Pete hipopigmentate
Vârtej pilar absent Branhial Despicătură labială – Trunchi
Sutură metopică Preauricular Microformă Mameloane
evidentă Pe lobul Despicătură gingivală supranumerare
Fontanelă sagitală Helical Macroglosie Arteră ombilicală unică
Foramen parietal Pilonidal Microglosie Hernie ombilicală
Occiput turtit Faţă şi gât Uvulă bifidă Diastasis al muşchilor
Occiput proeminent Sinofris Creastă alveolară lată drepţi abdominali
Bose frontale Epicantus Micrognatie Hipospadias gandular
Sprâncene plate Iris pestriţ Piele redundantă pe Scrot în şal
Urechi Fante palpebrale oblice ceafă Apendice vaginal
Tubercul Darwinian în sus sau în jos Pterigium coli Membre
Unghi Darwinian Fante palpebrale scurte Piele Cubitus valgus
Absenţa plierii Hipertelorism Gropiţe pe umăr Degete conice
helixului Hipotelorism Gropiţe scarate Degete încălecate
Conca cu punţi Ptoză Gropiţe pe alte oase Police/haluce lat
Şanţ pe lobul Rădăcina nasului turtită Pliu palmar unic Clinodactilie
Creastă pe lobul Narine antevertate Pliu unic pe degetul V Unghii hipoplazice
Urechi “pleoştite” Sept nazal lung Pliu plantar Unghii hiperconvexe
Urechi în cupă Filtrum scurt/lung Apendici cutanaţi Spaţii mari între
Urechi retroversate Hemangioame degete la
Helix îngroşat picior
Calcaneu proeminent
a)  Acţiunea radiaţiilor.
Radiaţia ionizantă induce
malformaţii ale pielii,
sistemului nervos
( m i c r o c e f a l i e ,
hidrocefalie), ochilor
(cataracta).
b) Acţiuni mecanice:
Aderenţele amniotice
(bride amniotice)

Presiunea mare a uterului

asupra embrionului
(oligoamnios, fibrom
uterin).
 Substanțe chimice cu efecte teratogene

Drog Efecte
Inhibitori ECA Disgenezie renală, oligohidramnios, defecte de osificare ale
craniului
Alcool Dismorfie cranio-facială, malformaţii cardiace, microcefalie şi
anomalii ale SNC,
Aminopterina Dismorfie cranio-facială, DTN, craniosinostoză,malformaţii
membre
Androgeni/ Masculinizare organe genitale externe
norprogesteron
Carbamazepina Spina bifida
Diethilstilbestrol Malformaţii uterine, adenocarcinom vaginal, infertilitate
masculină
Fluconazol Malformaţii craniofaciale , membre
(doze mari)
Hidantoina Malformaţii cardiace si digitale
Litium Malformaţii cardiace (anomalie Ebstein)

(Surse: Jorde et al, 2000; Wilson, 2000)

 Substanțe chimice cu efecte teratogene

Drog Efecte
Methotrexat Craniosinostoză, malformaţii membre
Penicilamina Cutis laxa
Fenitoina Malformaţii cardiace, despicătură palatină, hipoplazie digitală
Retinoizi Hidrocefalie, malformaţii auriculare şi oculare, absenţa timus
Streptomicina Surditate
Tetraciclina Hipoplazia emailului dentar
Talidomida Focomelie şi alte malformaţii membre, malformaţii cardiace
Acidul valproic DTN, dismorfie cranio-facială
Warfarina Hipoplazie nazală, epifize punctate

(Surse: Jorde et al, 2000; Wilson, 2000)

Focomielia Celebra thalidomida lansata pe
piata in anii ’60 inainte de
efectuarea corecta si completa a
unor studii serioase a produs mari
drame in Statele Unite : feți cu
anomalii cardiace, pulmonare,
nazale, ale urechilor, stenoza
duodenala, nedezvoltarea tubului
digestiv sau malformatii ale
membrelor
 Sindromul alcoolic fetal

u  Alcoolismul matern in timpul sarcinii este una din cauzele majore ale
dizabilității intelectuale şi ale tulburărilor de comportament.

u  SAF se caracterizeaza prin:

-  Deficiențe de creștere

-  anomalii ale feței, ale ochilor si articulațiilor

-  probleme cardiace,  hepatomegalie (ficat mărit), cu tendința la ciroza

 Infecţii cu efecte teratogene certe

Se apreciază că, global,

Infecţie Efecte
infecţiile sunt responsabile de
circa 2% din anomaliile
congenitale. Rubeola Microcefalie, cataractă,
retinită, malformaţii
cardiace
Intervenţia unor posibili agenţi Citomegalovirus Corioretinită, surditate,
infecţioşi în geneza microcefalie
malformaţiilor congenitale se
poate explora prin testul Herpes simplex Microcefalie, microftalmie
TORCH care reprezinta
inițialele pentru: Varicela zoster Microcefalie, malformaţii
• Toxoplasmoza oculare, digitale, defecte
• Other (Alte infectii – sifilis, cutanate
varicela, oreion, parvovirus,
HIV, West Nile, Zika); Treponema Hidrocefalie,osteite
• Rubeola
Toxoplasmoza Microcefalie / hidrocefalie,
• Citomegalovirus cataractă, corioretinită,
• Herpes simplex surditate
 Determinismul sexual si
boli ale diferentierii sexuale
Determinismul sexual - formarea gonadelor
Diferentierea sexuala - formarea cailor genitale interne
(CGI) si a organelor genitale externe (OGE)
Sexul cromozomial – se refera la
diferentele existente in ceea ce
priveste gonozomii la cele doua
sexe. Determinismul cromozomial
ia nastere odata cu procesul de
fecundare si unirea celor doi
gameti haploizi. Între cromozomul
X si Y exista o marcata
discrepanta legat de marime si de
continutul genic.

Caracteristici Identificare Origine Factori determinanti

Sex cromozomial Analiza Cromozomii Normal: compozitia cromozomiala a

cariotipului sexuali parentali spermei
Anormal: Nondisjuncţii ale diviziunii
meiotice
Cromatina X Neutrofile Heterocroma- Inactivare parţiala şi formarea
frotiu / sectiuni tinizarea heterocromatinei în cromozomii X
din alte tesuturi cromozom X
Corpusculul Y Idem Cromozom Y Segmentul distal heterocromatic – braţ
lung Y
Sexul gonadic. Gonada
primitiva sau progonada
are potential dublu, se
poate transforma atat in
testicul cat si in ovar.
 Gena Localizare Proteina Funcţia proteinei Fenotipul asociat mutaţiei
cromosomică codificată

WT1 11p13 Proteina cu Dezvoltarea gonadelor primitive Pseudohermafroditism masculin

degete de zinc şi a rinichilor; reglarea expresiei şi disgenezie gonadică XY
SRY

SF1 9q33 Receptor Dezvoltarea gonadelor primitive; Mutaţiile heterozigote:

nuclear reglarea sintezei de hormoni disgenezie gonadică şi
steroidieni insuficienţa suprarenaliană

LIM1 11p12-13 Proteina Dezvoltarea precoce a gonadelor ?

homeobox şi a extremităţii cefalice

LHX9 1q31-32 Proteina Dezvoltarea precoce a gonadelor ?

homeobox şi creierului anterior

EMX2 10q26.1 Proteina Dezvoltarea precoce a gonadelor Schizencefalia tip II

homeobox şi a neocortexului

SRY Yp11 Proteina HMG Iniţiază dezvoltarea testiculară Disgenezie gonadică XY

(inversiune sexuală)

SOX9 17q24 Proteina HMG Initiază dezvoltarea testiculară; Displazie campomelică cu

diferenţierea celulelor Sertoli disgenezie gonadică
 Gena Localizare Proteina Funcţia proteinei Fenotipul asociat mutaţiei
cromosomică codificată

DMRT1 9p24.3 Proteina DM Menţinerea tubilor seminiferi Disgenezie gonadică XY

după naştere

FGF9 13q11-12 Factor de Proliferarea în gonada masculină Inversiune sexuală

creştere şi dezvoltarea plămânilor

CBX2 17q25 Proteina Dezvoltarea testiculară ?

cromobox

DHH 12q13.1 Proteina cu rol Reglator al celulelor Sertoli Disgenezie gonadică XY şi

în semnalizare neuropatie minifasciculară

DAX1 Xp21.3 Receptor Antagonizează efectele SRY Duplicaţia: disgenezie gonadică

nuclear XY; hipoplazie suprarenaliană
congenitală

WNT4 1p32-36 Glicoproteina Represia diferenţierii celulelor Duplicaţia: disgenezie

secretată Leydig în gonadele feminine; gonadică XY
Stimulează activitatea DAX1.
Diferenţierea testiculului (săptămâna 4-6)
- este determinată de o genă de pe braţul scurt al
cromozomului Y (SRY) . Procesul implica si alte gene,
astfel la formarea testicului participa gene ca : SF1,
SOX9, WT-1
-  indiferent de nr de cromozomi X prezenţi (47
XXY; 48XXXY etc.), se va forma testiculul dacă
cromozomul Y este prezent.

Diferenţierea ovarului
- incepe între săptămânile 6-8 de gestaţie şi
continuă până în săptămâna 20; participa gene ca
DAX1 sau WNT4.
- necesită prezenţa a doi cromozomi X;
Sexul gonadic induce dezvoltarea sexului fenotipic adică formarea ductelor
genitale şi a organelor genitale externe de tip feminin sau masculin

DETERMINARE DIFERENTIERE SEXUALA

SEXUALA
DIHIDROTESTERON OGE MASCULINE,
CROMOZOM Y (PENIS, SCROT)
OGI MASCULINE
(EPIDIDIM, VASE
TESTOSTERON DUCTE WOLFF DEFERENTE,
V.SEMINALE
TESTICUL CREIER MASCULIN IDENTITATE
SEXUALA
MASCULINA
AMH REGRESIE DUCTE MÜLLER
INSL3 COBORARE TETICUL

REGRESIE DUCTE WOLFF

LIPSA
TESTOSTERON
OGE FEMININE
( CLIRORIS, VAGIN, LABII MICI,
OVAR LABII MAI)

LIPSA DUCTE MÜLLER OGI

AMH ( UTER SI
TROMPE
ABSENTA UTERINE)
CROMOZOM Y

AMH - anti-Müllerian hormone
INSL3 - insulin-like factor 3
 Anomalii ale cromosomilor sexuali
Sindromul Klinefelter
Bărbaţii XX
Sindromul Turner
Disgenezia gonadică mixtă
Hermafroditismul adevărat
u  Fiecare etapă din Anomalii ale formării sexului gonadic
cadrul Disgenezia gonadică pură
determinismului şi Disgenezia testiculară
diferenţierii Sindromul testiculilor absenţi
sexuale poate fi Anomalii ale diferenţierii sexuale
perturbată Pseudohermafroditismul feminin
producând Hiperplazia congenitală suprarenaliană
tulburări variate Pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian
de sexualizare Anomalii ale dezvoltării ductelor mulleriene
Pseudohermafroditismul masculin
Anomalii ale sintezei androgenilor
Anomalii in acţiunea androgenilor
Sindromul de persistenţă a ductelor mülleriene
Clasificarea tulburărilor de dezvoltare
sexuală
(după Wilson JD şi Griffin JE, 2001)
 Anomalii ale diferenţierii sexuale

Acest grup de boli cuprinde

pseudohermafroditismele (PH) feminine şi
masculine, afecţiuniuni în care există o
discordanţă între sexul genetic şi gonadic,
normale şi concordante, şi OGE ambigue. În
funcţie de sexul genetic se deosebesc două
forme:

a. PH feminine (XX, ovare şi diferite grade de

masculinizare a OGE) – 85% din stările
intersexuale

b. PH masculine (XY, testicule şi OGE

incomplet masculinizate) – 14% dintre stările
intersexuale.
 a. Pseudohermafroditismele feminine
- apar la femei 46 ,XX cu ovare bilaterale, dar cu grade variabile de virilizare
a tractului genital, datorită excesului de androgeni în cursul vieţii fetale.

1. Hiperplazia congenitală suprarenaliană este

cauza cea mai frecventă de
pseudohermafroditism feminin şi este consecinţa
unor anomalii în căile de sinteză a hormonilor
steroidieni la nivelul glandei suprarenale .

u  Cea mai frecventă formă este cauzată de

deficitul de 21 hidroxilază dar pot fi
implicate şi deficitele de 11-beta-
hidroxilază ori 3-beta-hidroxisteroid
dehidrogenază izomerază 2
 a. Pseudohermafroditismele feminine
Forme de hiperplazie congenitală de suprarenală
Deficienţa Cortisol Aldosteron Grad Esecul Hormonul Alte
de virilizării steroidian caracteristi
viriliz la dominant ci
are la bărbaţi
femei

21-hidroxilază NormalRedus Exces +++++ Absent 17- 95%

- parţială - Redus +++ Absent hidroxiprogesteron cazuri5%
severă (cu 17-
pierdere de hidroxiprogesteron
sare)

11-beta- Redus Redus ++++ Absent 11-deoxicortisol si Hipertensiu

hidroxilaza 11- ne arterială
deoxicorticosteron

3-beta- Redus Redus + ++++ Deseori

hidroxisteroid dehidroepiandrostepierdere de
dehidrogenaza ron sare. A doua
izomeraza 2 ca
frecvenţă.
17-alfa- Redus Redus Absen ++++ corticosteron şi Hipertensiu
hidroxilaza t 11- ne arterială
deoxicosticosteron
2. Pseudohermafroditismul feminin
nonadrenalian poate fi determinat de
- mutaţii la nivelul genei care codifică
aromataza placentară (CYP19) care cauzează
virilizarea embrionilor feminini datorită
conversiei deficitare a androgenilor în estrogeni
- tumori ovariene virilizante

3. Anomaliile dezvoltării ductelor mulleriene

(sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
MRKH) :
- amenoree
- înălţimea si caracterele sexuale secundare
normale
- uterul poate varia de la aproape normal
până la forma bicornuată rudimentară cu sau
fără lumen
- anomalii renale (agenezie, rinichi în
potcoavă) sau scheletice (vertebre
supranumerare, asimetrice sau fuzionate).
 b. Pseudohermafroditismele masculine
(defecte în virilizarea embrionilor 46,XY)
Pot apărea ca urmare a unor
defecte în :

1. sinteza androgenilor

2. defecte în acţiunea
androgenilor

3. defecte în regresia ductelor

mulleriene

1. Anomaliile în sinteza
hormonilor androgeni

- masculinizare incompleta de la
aspect masculin cu hipospadias
( malformaţie congenitală a
uretrei care constă în situarea
ectopică in zona perineo scrotala
a orificiului ureteral) pana la
aspect feminin

- regresia canalelor Muller e

2. Anomaliile în acţiunea androgenilor se
caracterizează prin sinteza normală a testosteronului
şi regresia normală a canalelor Muller, prezenţa
anomaliilor în dezvoltarea fenotipului masculin fiind
determinată de tulburări în acţiunea androgenilor la
nivelul ţesuturilor ţintă.

u  Deficienţa 5 alpha reductazei 2 (enzima

responsabilă de conversia testosterolului în
dihidrotestosteron) e o boală caracterizată prin:

- hipospadias sever

- sac vaginal de dimensiune variabilă deschis fie în

sinusul urogenital, fie în uretră şi nivel normal al
testosteronului

- testicule normal dezvoltate cu canalele

ejaculatorii deschise în fundul de sac
vaginal

- pilozitate de tip feminin după pubertate,

dar fără dezvoltarea sânilor
- absenţa uterului şi a trompelor uterine
•  Anomalii ale receptorului androgenic

Sindromul de feminizare testiculară

completă (sindromul Morris) este o
formă frecventă de
pseudohermafroditism masculin,
transmis X linkat recesiv. Diagnosticul
este pus prepubertar datorită
identificării unei hernii inghinale care
conţine un testicul sau postpubertar
datorită amenoreei.
Majoritatea cazurilor au aspect
feminin normal cu caractere sexuale
secundare normale, exceptând
reducerea /absenţa pilozităţii axilare
şi pubiene. Vaginul este închis în fund
de sac şi adesea rudimentar iar
trompele şi uterul sunt absente,
datorită hormonului antimullerian care
a fost secretat în cursul vieţii fetale.
Testiculii pot fi localizaţi
intraabdominal sau inghinal şi trebuie
extirpaţi chirurgical datorită riscului
de malignizare.
 3. Sindromul persistenţei ductelor Müller

- boală rară întâlnită la indivizi

cu gonade şi fenotip de tip
masculin, dar care asociază în
plus şi prezenţa uterului şi a
trompelor uterine
Afecţiunea, transmisă
autosomal recesiv, este
determinată de mutaţii fie la
nivelul genei care codifică
hormonul antimullerian, fie al
genei pentru receptorul
acestuia, ceea ce afectează
regresiunea structurilor
derivate din canalele Müller.