Curs 9

Bioinformatica

Bioinformatica și descoperire de noi medicamente (e.g. folosind SBPOP Package, SimBiology din
Matlab)

8.1. Introducere1,2

Terapia prelungită cu antibiotice pentru infecțiile bacteriene a dus la un nivel ridicat de rezistență
la antibiotice. Inițial, bacterii sunt susceptibile la antibiotice, dar pot fi treptat dezvolta rezistență.
Tratarea unor astfel de bacterii rezistente la medicamente rămâne dificil sau chiar imposibil. Prin
urmare, este nevoie pentru a dezvolta medicamente eficiente impotriva agentilor patogeni bacterieni.
Procesul de descoperire a medicamentelor este consumator de timp, costisitor și laborios. Procesul de
descoperire a medicamentelor disponibil în mod traditional se inițiază cu identificarea țintă, precum și
cu selecția a celei mai mult promițătoare moleculă de medicament, urmată de optimizarea acestui
lucru, in-vitro, in-vivo și în studiile pre-clinice pentru a decide dacă compusul are potențialul de a fi
dezvoltat ca moleculă de medicament. Descoperirea de medicamente, dezvoltarea de medicamente și
comercializarea acestora sunt procese complicate. A trece peste unele dintre aceste probleme, implică
utilizarea unor instrumente computaționale disponibile pentru descoperirea de medicamente noi, care ar
putea fi eficiente din punct de vedere al costurilor și mai puțin consumatoare de timp. Abordările in-
silico pot reduce numărul de compuși potențiali de la sute de mii până la zeci de mii care ar putea fi
folosite pentru studiu pentru descoperirea de medicamente și acest lucru are ca rezultat economii de
timp, bani și resurse umane. Se prezintă o abordare generală, pe diverse metodele computaționale
utilizate în descoperirea de noi medicamente.

8.2. Modelarea și trialuri clinice

În mod traditional abordarea descoperirii de medicamente și dezvoltare acestora este un proces

variat și una extrem de consumatoare de timp. Aceste procese cu mai multe etape sunt:
(i) identificarea unui obiectiv esențial al bolii, care va fi utilizat pentru a identifica un ligand
terapeutic specific (0,5-1 ani);
(ii) validarea țintei (0,5-1 an);
(iii) dezvoltarea testului; căutând un medicament "ideal" împotriva lui obiectiv specific bolii (0,5-1
ani);
(iv) identificarea compusului principal; utilizarea bibliotecilor chimice pentru a testa activitatea
împotriva proteinei țintă (0,5-1 an);
(v) Optimizarea candidatului principal (2-3 ani);
(vi) studii preclinice; dezvoltarea include studii in-vivo și in-vitro pentru a testa tolerabilitatea
precum și efectele secundare ale compusului (1 an);
(vii) Industria va depune dosare pentru Investigational New Drug (IND) cu Administratia
Alimentara si Medicamente (FDA în SUA);
(viii) Studiile de dezvoltare clinică cuprind trei studii clinice, fazele studiilor clinice. Studiile
clinice de fază I sunt efectuate la 20-100 voluntari sănătoși pentru a verifica absorbția,
distribuția, metabolismul și excreție (ADME) a medicamentului (2 ani). Studiile clinice de
fază II sunt desfășurat cu 100-500 de voluntari timp de câteva luni pentru a determina doza
 finală necesară (2 ani). Studiile de fază III sunt efectuate cu 1000- 5000 de voluntari pentru a
confirma siguranța și eficacitatea medicamentului (2 ani);
(ix) NDA trebuie să fie depusă pentru revizuirea FDA; (x) În cele din urmă, medicamentul va fi
aprobat pentru comercializare (Figura 1).

QSAR (în engleză Quantitative Structure-Activity Relationship - „Corelația Cantitativă între Structură
și Activitate”) reprezintă o metodologie de a corela structura moleculară cu proprietățile acesteia. De
regulă se stabilește o relație liniară de forma activitate = funcție(proprietăți).

COMSIA (Comparative molecular similarity indices analysis) is basically done to find the steric
indices of the molecules and representing contour maps.

CoMFA (analiză comparativă a câmpurilor moleculare) este o tehnică 3D QSAR bazată pe date din
molecule active cunoscute.

ADME este o abreviere în farmacocinetică și farmacologie pentru "absorbție, distribuție, metabolism și

excreție"
Abordarea in silico este expusă în Figura de mai jos

8.3. Modelare infecții virale

O infecție este invazia de microorganisme, cum ar fi bacterii sau viruși, în corpul uman (gazdă) și
înmulțirea lor în ea. Infecții virale patogene cauzează simptome precum febră și cefalee. Analizele de
laborator pot detecta titruri virale în eșantioane, cum ar fi tampoanele nazofaringiene (gripă) sau
sângele (hepatită C). Virușii pot fi clasificați în funcție de tropism, adică specificitatea cu care
infectează țesuturile organismului. Astfel, virusurile gripale își găsesc "receptorii" pe celulele epiteliale
ale tractului respirator și virusurile hepatitei pe celulele hepatice. A caracteristica specială a virușilor
este că acestea pot fi replicate numai în interiorul celulelor gazdă, deoarece nu au aparate de replicare
proprii. Virușii se repetă în celulele gazdă până când nu poate fi creată o altă descendență a virusului și
celula gazdă moare. Noi viruși sunt apoi eliberați și infectează alte celule.
 Un model conceptual generic pentru cinetica virală (VK) este prezentat în cele ce urmează.. Se
presupune înainte ca infecția să apară, celulele țintă T sunt într-o stare stabilă dinamică, T = r / d.
 Viral cinetică, fiziopatologie și opțiuni de tratament. Liniile solide indică fluxurile de celule și
virus, linile întrerupte mecanisme de control.
Modelarea progresiei bolii încearcă să surprindă evoluția timpului unei boli și sperăm că
modificarea sa datorată tratamentului medicamentos. Boli pot evolua în diferite moduri. Unele sunt
tratate rapid prin sisteme corporale, cum ar fi sistemul imunitar, altele recidivă în mod repetat, cum ar fi
depresia, și din nou alții se deteriorează în mod constant, cum ar fi boala Alzheimer.

8.3. Analiza bazată pe modele a datelor clinice.

1
Kullappan Malathi, Sudha Ramaiah, Bioinformatics approaches for new drug discovery: a review,
Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, Volume 34, 2018 - Issue 2
2
Ronald Gieschke, Daniel Serafin, Development of Innovative Drugs via Modeling with MATLAB: A
Practical Guide, Springer; 2014 edition