CURSUL NR.

FARMACOGERIATRIE

Probleme farmacologice la vȃrstnici. Toxicitatea medicamentelor.

Vȃrstnicii folosesc ȋn general mai multe medicamente, datorită asocierii frecvente a

bolilor cronice, precum şi suprapunerii suferinţelor acute, astfel riscul patologiei iatrogene se
triplează peste 65 ani. Simptomele şi semnele reacţiilor toxice medicamentoase sunt nespecifice,
bolnavul prezentȃndu-se de urgenţă pentru hipotensiune arterial, aritmii, greţuri, vărsături,
confuzie, fatigabilitate, sau retentive urinară.
Diferenţele individuale ȋn ceea ce priveşte sensibilitatea la medicamente, precum şi cele
de metabolism sunt mult mai importante decȃt la tineri.
Farmacologia şi ȋmbătrȃnirea

Modificările biologice şi fiziologice din cursul ȋmbătrȃnirii au repercusiuni şi asupra

farmacologiei medicamentelor.
a. Absorbţia medicamentelor este influenţată de reducerea suprafeţei absorbtive, a fluxului
sanguine splanhnic, creşterea pH-ului şi ȋncetinirea evacuării gastrice. Cu toate acestea, studiile
effectuate nu găsesc modificări semnificative ale absorbţiei medicamentelor la vȃrstnici, acesta
fiind parametrul farmacologic cel mai puţin afectat.
b. Distribuţia medicamentelor ȋn ţesuturi este determinate de: liposolubilitate, masa
musculară, starea de hidratare şi legarea medicamentului de proteinele plasmatice.
Creşterea relative a ţesutului adipos ȋn raport cu masa musculară parallel cu ȋnaintarea ȋn
vȃrstă determină augmentarea volumului de distribuţie (Vd) pentru produsele liposolubile (ex.:
psihotrope) şi deci o prelungire a timpului lor de ȋnjumătăţire (t1/2). Se ştie că volumul de
distribuţie reprezintă raportul dintre nivelul total al medicamentului ȋn organism şi concentraţia
sa plasmatică, iar t ½ = (0,693 x Vd) / Cl. Plasmatic. Deci, Vd a unui medicament este determinat
de afinitatea acestuia faţă de ţesut şi nu de concentraţia sa ȋn sȃnge.
Reducerea masei musculare şi a apei totale la vȃrstnici, are ca şi consecinţă reducerea V d
pentru medicamentele hidrosolubile ca: digoxin, morfină, litiu şi unele antibiotic, deci o creştere
a concentraţiei acestora cu posibile efecte nedorite.

1
 c. Legarea medicamentului de proteinele plasmatice se alterează cu vȃrsta, mai ales datorită
scăderii albuminelor plasmatice, de care se leagă majoritatea medicamentelor. Folosirea
concomitentă a două sau mai multe medicamente favorizează dislocarea unor legături ale
acestora cu proteinele, ceea ce duce la creşterea concentraţiei de substanţă activă liberă ȋn
plasma, cu atingerea nivelelor toxice.
d. Metabolismul medicamentelor este afectat la vȃrstnici mai ales datorită reducerii fluxului
sanguine hepatic şi activităţii sale enzimatice. Este deprimată ȋndeosebi prima fază, cea de
pregătire, care cuprinde procesele de oxidare, reducere şi hidroliză, pe cȃnd faza a doua, de
biotransformare (acetilare şi glicuronidare) este mai puţin influenţată. Se apreciază că impactul
unor factori externi (fumat, alcool) asupra enzimelor implicate ȋn metabolizarea medicamentelor
este mai redus la vȃrstnici, dar suferinţele hepatice cornice şi insuficienţa inimii drepte au
repercusiuni importante.
e. Excreţia este cel mai mult influenţată de ȋmbătrȃnire, datorită reducerii funcţiei renale
(filtrareşisecreţie) şideci a clearanceuluimedicamentelor. Se apreciazăcă clearance-ul
creatininiceste un bun indicator pentruapreciereacapacităţiirenale de eliminare a unuidrog.
Dintremedicamentele cu eliminare predominant renalăamintim: aspirina, aminoglicozidele,
cefalosporinele, chinolonele, tuberculostaticele, captoprilul, clonidine, tiazidicele,
inhibitoriireceptorilor H2. Eliminarea lor la vȃrstniciva fi mailentă, t ½ prelungit, durata de
acţiune de asemenea, rezultȃnd tendinţa de acumulare, cu potential toxic.
f. Sensibilitatea tisulară se alterează datorită modificărilor survenite la nivelul receptorilor
medicamentelor ȋn sensul reducerii sale, cu necesar de doze mai mari la unele medicamente, ca
de ex. Betablocante şi anticolinergice, sau, mai frecvent, a exacerbării ca ȋn cazul
benzodiazepinelor. Substratul acestor tulburări ȋl constituie modificarea numărului de receptori, a
afinităţii lor şi a răspunsului cellular şi nuclear.
Aceste aspect farmacologice au ca şi consecinţă un nivel plasmatic superior la vȃrstnic
faţă de tȃnăr pentru aceeaşi doză de medicament, deci o creştere a efectelor legate de doză, ceea
ce constituie risc mai ales la administrarea medicamentelor cu marjă terapeutică ȋngustă.
Accidentele farmacologice– sunt variate şi sunt determinate de o multitudine de factori:
a. Supradozarea relativa apare prin mai multe mecanisme: interacţiunea unor medicamente
cu efect identic asupra aceluiaşi organ ţintă; administrarea unor medicamente care au aceeaşi
proteină de legătură va face să crească fracţiunea liberă a ambelor droguri; similitudinea

2
proceselor de inactivare enzimatică a două medicamente administrate concomitant; prescrierea
de barbiturice, care au rol de activator enzimatic hepatic va reduce concentraţia plasmatică a
medicamentelor metabolizate prin ficat.
b. Polimedicaţia este urmarea polipatologiei vȃrstnicului, deseori medicamentele fiind
prescrise de medici diferiţi, de diferite specialităţi, ceea ce favorizează interacţiuni
nonintenţionate. De un real pericol este considerate automedicaţia, cu preparate obţinute de la
anturaj, familie, etc.
c. Erorile de prescriptive se referă la neglijarea ȋn prescripţia medicală, care este la originea
a 33% dintre accidentele iatrogene după 65 ani, precum şi la nerespectareacontraindicaţiilor, a
dozelor adecvate vȃrstei, neglijarea unui efect secundar cunoscut de bolnavi (ex.: reactive
alergică), necontrolarea interacţiunilor medicamentoase posibile.
d. Forma galenică trebuie adaptată bolnavului, ea se va allege cu grijă la cei cu anumite
deficient vizuale sau motorii (ex.: numărarea picăturilor, dizolvarea unui medicament, etc).
e. Necunoaşterea efectelor secundare poate duce la interpretări eronate, atribuindu-se vȃrstei
ȋnaintate anumite reacţii medicamentoase, continuȋndu-se tratamentul, sau, mai grav,
administrȃndu-se ȋn plus medicamente pentru a ameliora aceste simptome.
Patologia iatrogenă
Cele mai frecvente efecte secundare sunt cele neurologice şi cardiovasculare (26%)
urmate de manifestările digestive (11%) şi cutanate (11%).
Reacţii secundare neurologice mai importante sunt: tulburări de atenţie, căderi, simptome
anticolinergice sau extrapiramidale, care apar după medicamente antihypertensive şi psihotrope.
Reacţiile secundare cardiovasculare şi metabolice sunt dominate de hipotensiunea arterial
ortostatică după administrarea antihipertensivelor, nitraţilor şi vasodilatatoarelor; tulburări
electrolitice şi insuficienţa renală acută secundare tratamentelor cu diuretice şi inhibitori ai
enzimei de conversie; tulburări de ritm sub tratament cu digital, diltiazem, betablocante; cefalee
după vasodilatatoare.
Reacţii secundare digestive ca: anorexie, dureri epigastrice, greţuri, vărsături, pot apare
ca urmare a esofagitei peptice sau gastritei medicamentoase, sau chiar a hepatitei toxice
medicamentoase.
Reacţiile cutanate sunt frecvente, apar mai ales după antibiotic şi se manifestă prin
erupţii, urticarie sau eritrodermie.

3
 Reacţiile adverse hematologice pun adesea probleme dificile de diagnostic. Mai des
ȋntȃlnite sunt tulburările de coagulare (hemoragii sub anticoagulante), trombocitopeniile,
leucopeniile şi anemiile.
Reacţii secundare urologice apar mai frecvent după administrarea beta şi alfa blocantelor,
anticolinergicelor şi benzodiazepinelor, manifestȃndu-se prin incontinenţă urinară sau impotenţă.
Reacţiile adverse endocrine sunt dominate de tulburări ale funcţiei tiroidiene induse de
amiodaronă.
Există de asemenea efecte nedorite la oprirea bruscă a administrării unui medicament, de
exemplu ȋntreruperea bruscă a corticoterapiei poate favoriza rebound-ul patologiei tratate;
oprirea bruscă a tratamentului bolii Parkinson expune la accidente grave, potential mortale;
suprimarea betablocantelor, antihipertensivelor central, antiepilepticelor şi neurolepticelor poate
fi de asemenea riscantă.
Consecinţele efectelor secundare sunt de multe ori acelea care determină bolnavul să ne
consulte de urgenţă: exemplul classic este oferit de hipotensiunea ortostatică urmată de cădere
cu fracture şi apoi pierderea autonomiei individuale, sau fenomene dispeptice urmate de anorexie
severă cu denutriţie uneori fatală.
Există factori de risc pentru iatrogenie? Se pare că sexul feminin (consumator mai
mare de medicamente), constituţia fracilă, slăbirea ȋn greutate, depresia, acuzele somatice
multiple, imobilizarea prelungită, patologia intercurentă, polipragmazia, reprezintă elemente de
risc pentru accidente şi incidente medicamentoase.
Principii generale şi recomandări ȋn prescripţia medicamentelor la vȃrstnici

1. Evaluarea corectă şi completă a pacientului, cu aprecierea beneficiului tratamentului şi

posibilelor efecte secundare.
2. Utilizarea măsurilor nonfarmacologice ori de cȃte ori este posibil.
3. Cunoaşterea farmacologiei medicamentului ȋnainte de a-l prescrie.
4. Aprecierea stării clinice şi ȋn ce măsură aceasta va influenţa farmacologia
medicamentului
5. Evitarea posibilelor reacţii adverse şi interacţiuni nefaste
6. Ajustarea dozelor medicamentelor cu eliminare renală folosind formula Cockcraft şi
tabelele din dicţionarele farmacologice pentru ajustarea dozelor conform funcţiei renale.
7. Se preferă ȋnceperea tratamentului cu doze mici, care vor fi apoi crescute progresiv.

4
 8. Se va determina concentraţia sanguină a medicamentului, cu scop de monitorizare a
eventualelor doze toxice.
9. Se va asigura complianţa pacientului.
10. Urmărirea permanenta a tuturor aspectelor legate de efectul terapeutic, toxicitate, doze,
asocieri medicamentoase, etc.
Efectele ȋmbătrȃnirii asupra utilizării unor grupe de medicamente.
Anticoagulante. Deşi cinetica heparinei la vȃrstnic a fost puţin studiată, cercetări
epidemiologice arată că tratamentul cu doze standard de heparină favorizează apariţia
hemoragiilor mai ales la femei peste 60 de ani, la barbati nefiind diferenţe semnificative faţă de
adult. Cauza este complexa şi puţin precizată
Cinetica warfarinei nu se modifică, dar sensibilitatea vȃrstnicilor la acest
medicament este cunoscută, probabil datorită unei disponibilităţi reduse de vitamina K, sau a
unei capacitati reduse de sinteză a factorilor de coagulare, concomitent cu scăderea sintezei
hepatice de albumină. Se impune deci reducerea dozelor acestor preparate la vȃrstnic.
Antihipertensive şi diuretice. Se ştie că la vȃrstnici există un răspuns anormal al
baroreceptorilor la hipotensiune, ca urmare a reducerii sensibilităţii acestora, pe lȃngă un tonus
venos periferic scăzut. De aceea apare frecvent hipotensiunea ortostatică după administrarea
acestor medicamente, care poate fi severă ȋn cazul asocierii unor preparate care interferează cu
sistemul simpatic. Se indică deci folosirea cu precauţie a preparatelor ca: metildopa, clonidine,
prazosin, guanetidină, rezerpină, care prin hipotensiunea ce o produc pot avea efecte catastrofale
ȋn prezenţa aterosclerozei cerebrale.
De reţinut că HTA marginală nu se tratează medicamentos, bolnavii vor fi dispensarizaţi,
iar la introducerea unui medicament se vor pune ȋn balanţă avantajele tratamentului şi
mortalitatea indusă de acesta.
Diureticele necesită de asemenea prudenţă deosebită ȋn administrare, deoarece produc
efecte dintre cele mai neplăcute: hipopotasemie, deshidratare, insuficienţă renală funcţională,
hipotensiune. Deci, la bolnavii trataţi se va urmări obligatoriu ionograma, diureza şi tensiunea
arterial ȋn ortostatism. De menţionat că asocierea cu digoxina este periculoasă, deoarece
hipopotasemia indusă de diuretice favorizează intoxicaţia digitalică, iar reducerea funcţiei renale
prin deshidratare conduce şi la acumularea digoxinei.
Antibiotice. S-au observant diferenţe ȋn eliminarea penicilinelor la tineri şi vȃrstnici, care

5
sunt ȋn funcţie de timpul de ȋnjumătăţire, volumul de distribuţie şi clearance-ul medicamentos. Ȋn
principiu, posologia antibioticelor excretate mai ales renal, va fi redusă, proportional cu
clearance-ul creatininic al bolnavilor, existȃnd scheme ȋn acest sens; acestea lipsesc ȋnsă pentru
antibioticele metabolizate ȋn principal hepatic.
Antiepileptice. Din acest grup a fost studiată fenitoina, a cărei legare de proteine scade cu
vȃrsta, datorită reducerii concentraiei serice a albuminelor. Fenobarbitalul are timpul de
ȋnjumătăţire prelungit, atribuit alterării clearance-ului plasmatic şi volumului de distribuţie
crescut.
Antiaritmice. Cele mai folosite medicamente din acest grup sunt: chinidina,
prococainamida, lidocaina, amiodarona. Chinidina şi lidocaina sunt metabolizate aproape
exclusiv ȋn ficat, iar procainamide şi disopiramida sunt excretate ȋn principal renal. Studiile au
arătat o reducere cu aproximativ 35% a clearance-ului total al chinidinei la vȃrstnic, deci dozele
de ȋntreţinere vor fi reduse; lidocaina are timp de ȋnjumătăţire prelungit corespunzător creşterii
volumului de distribuţie, deci folosirea ei ȋn PEV se va face ȋn doze mai mici, sub control al
concentraţiei serice; dozele de ȋntreţinere la amiodaronă vor fi ȋnjumătăţite.
Este important de reţinut că aceste medicamente se vor folosi ȋn doze reduse,
monitorizȃndu-se concentraţia sanguină.
Digoxina este mult folosită la vȃrstnici, observȃndu-se frecvent fenomene toxice,
existȃnd o corelaţie ȋntre concentraţia serică şi toxicitate. Se ştie că digoxina este excretată renal
ȋn proporţie de 67%, iar ȋn cazul reducerii filtrării glomerulare vor fi necesare doze mai mici
pentru a se atinge valorile terapeutice utile. Există o bună corelaţie ȋntre clearance-ul digoxinei şi
cel creatininic, ceea ce are desigur importanţă practică.
Betablocante. Administrarea acestui grup de medicamente reprezintă o problemă
complexa la vȃrstnici, datorită rezultatelor contradictorii ȋn ceea ce priveşte efectul ȋmbătrȃnirii
asupra numărului şi afinităţii receptorilor betaadrenergici. Astfel, Vestal şi colaboratorii
precizează că vȃrsta nu influenţează volumul de distribuţie, legarea de proteine şi
biodisponibilitatea sistemică a propranololului, dar reduce clearance-ul său, progresiv, parallel cu
reducerea debitului sanguine hepatic (propranololul este un medicament cu clearance hepatic
crescut). S-au efectuat studii comparative ȋntre diferitele betablocante, care, ȋn ansamblu
confirmă faptul că acestea au o marjă de securitate ȋntre efectele terapeutice şi cele secundare,
dependent de blocarea receptorilor betaadrenergici. Efectele betablocantelor asupra debitului

6
cardiac nu diferă cu vȃrsta, deosebirea esenţială fiind diminuarea afinităţii receptorilor faţă de
propranolol, simultan cu cea faţă de isoproterenol, ceea ce face ca dozele de betablocante
necesare să nu fie crescute la vȃrstnic.
Sedative, antipsihotice, antidepresive triciclice. Ȋnaintarea ȋn vȃrstă se asociază adesea cu
reducerea capacităţii mintale, regresia funcţiilor intelectuale, pierderea capacităţii de concentrare
şi a memoriei; deci medicamentele din aceste clase vor avea efecte secundare asupra sistemului
nervos central.uneori vȃrstnicii prezintă agitaţie paradoxală după barbiturice, de aceea acestea
vor fi evitate.
Ȋn ceea ce priveşte diazepamul, Klotz, studiind farmacocinetica acestuia a remarcat
prelungirea timpului de ȋnjumătăţire de patru ori, pe baza creşterii volumului de distribuţie, fără
modificarea legării de protein şi a clearance-ului plasmatic. Concluzia practică este că doza totală
de medicament la un nivel plasmatic corespunzător nu diferă la vȃrstnic, doar intervalul ȋntre
prize trebuie să fie mai mare, legat de prelungirea timpului de ȋnjumătăţire. Există autori care au
remarcat tulburări psihomotorii şi effect depressor central după benzodiazepine, ceea ce
recomandă prudenţă ȋn administrarea lor.
Analgezice şi antiinflamatorii. Aceste grupe de medicamente sunt frecvent utilizate, dar
studiile farmacocinetice nu sunt complete. Belville remarcă o sensibilitate accentuată a
vȃrstnicilor la morfină şi narcotice, cu toate că nu s-au demonstrate modificări ȋn distribuţia şi
eliminarea lor (unii au remarcat o distribuţie mai rapidă a morfinei). Deşi aspirina este mult
folosită şi are adesea efecte adverse severe, studiile de farmacocinetică nu sunt concludente, iar
indometacinul s-a devedit a avea un timp de ȋnjumătăţire prelungit, fenilbutazona clearance
scăzut, pe lȃngă o legare proteică redusă la vȃrstnici.
Ȋn concluzie, principiile generale de folosire a medicamentelor la vȃrstnici se bazează pe
noţiunile de farmacologie geriatric ȋn continua perfecţionare, care cuprind modificările
farmacocinetice şi farmacodinamice ale medicamentelor la persoanele vȃrstnice. Este importantă
o colaborare permanent cu bolnavul sau anturajul acestuia pentru a aprecia efectele
tratamentului, dar şi apariţia reacţiilor adverse, cu scopul stabilirii conduitei ȋn timp.