C5. Tuberculoza extrapulmonară TB miliară diseminată. Pleurezia.

Pericardita. Meningita. TB urogenitală. TB osteoarticulară.

Tratamentul și profilaxia tuberculozei.

Tuberculoza extrapulmonară (TBEP) deține între 10- 15% din ponderea cazurilor de
tuberculoză și afectează, în ordinea frecvenţei: ganglionii limfatici, pleura, tractul urogenital,
oasele şi articulaţiile, meningele şi peritoneul.
Diseminările hematogene sunt definitorii pentru etapă primară a tuberculozei și, în cadrul lor,
predomină cele extrapulmonare, fiind caracterizate prin precocitate, frecvență crescută la nivelul
seroaselor (meninge, pleură, peritoneu, pericard, articulații) și prin faptul că pot interesa simultan sau
succesiv organe diferite (exemplul clasic: aparatul genito-urinar). Deși localizările au aceeași vârstă
și origine, evoluția diferă în timp, în funcție de condițiile oferite bacililor tuberculoși de către
anumite organe și țesuturi.
La indivizii seropozitivi HIV, ca urmare a diseminării hematogene, TBEP este întâlnită frecvent,
mai ales în stadiile terminale ale bolii.
1. Tuberculoza ganglionară (limfadenita tuberculoasă) este una dintre cele mai frecvente forme de
manifestare ale TBEP (fiind demonstrată în mai mult de 25% din cazuri), mai ales printre infectaţii cu
HIV.
Semne și simptome. Tuberculoza ganglionară debutează cu roşeaţă, tumefiere dureroasă şi fistulizare la
ganglionilor limfatici, cel mai frecvent în regiunea cervicală şi supraclaviculară. Apariţia simptomelor
sistemice este restrânsă de obicei la pacienţii infectaţi cu HIV, boala pulmonară concomitentă
putând fi prezentă sau absentă.
Diagnosticul este stabilit prin puncţie aspirativă sau biopsie chirurgicală. Bacilii tuberculoşi pot fi
evidenţiaţi microscopic în 50% din cazuri, culturile bK fiind pozitive în 70-80% din cazuri. Examenul
histologic din cupa bioptică indică leziuni granulomatoase specifice.
Diagnosticul diferenţial al adenopatiilor cervicale include limfoamele şi carcinoamele
metastatice .
2. Pleurezia tuberculoasă exudativă poate apare în evoluţia TB primare prin diseminare
hematogenă sau limfatică la nivel pleural, reacție inflamatorie pleurală indusă de
hipersensibilitatea la antigenele bacilare. Studiile au demonstrat că singura prezență a bacililor
tuberculoși în cavitatea pleurală nu determină formarea epanșamentului decât dacă la nivelul
pleurei s-a instalat hipersensibilitatea. Drenajul limfatic care se realizează către pleura parietală

1
poate realiza embolizarea vaselor limfatice cu bacili tuberculoși și crearea de granuloame cu
aspect miliar.
Evoluția în peste 90% din cazuri e unilaterală și, în general, favorabilă, fără dezvoltarea, cel
puțin clinică simultană a altor localizări, constituie numai o parte din contraargumentele aduse
mecanismului hematogen. Sunt incriminate și leziunile pleurale de vecinătate ale unui focar
tuberculos parenchimatos, de obicei șancrul de inoculare, care determină mici reacții inflamatorii
cu producere de exudat pleural. Coexistența cu determinări pulmonare active sau inactive impune
eticheta de pleurezii tuberculoase „de însoțire", aparținând de obicei stadiului secundar.
În perioada secundară a tuberculozei pulmonare (ftizia), pleurezia poate apare ca rezultat al
ruperii unei caverne, cu eliberarea unui număr mare de bacili în spaţiul pleural sau prin eliminarea
de cazeum şi aer printr-o fistulă bronhopleurală cu punct de pornire de la o leziune pulmonară.
Complicațiile pleurale ale TBP pot fi cu lichid pleural serocitrin (pleurezie serofibrinoasă) sau
purulent (empiemul) sau gazos (pneumotorax).
Când epanșamentul pleural este mixt gazos și lichidian, radiografia toracică indică prezenţa hidro
sau pio-pneumotoraxului (epanşament pleural cu nivel hidroaeric) iar toracenteza precizează
tipul epanșamentului pleural. Empiemul tuberculos incorect tratat medico-chirurgical poate duce
la fibrotorax pleurogen cu disfuncţie respiratorie restrictivă.
Ponderea pleureziei bacilare, ca manifestare a tuberculozei aparatului respirator se situează în jur
de 11%. La vârste mai înaintate, etiologia tuberculoasă a pleureziei scade în favoarea celei
paraneoplazice. Referitor la repartiția pe sexe, raportul este de 2/1 în favoarea sexului masculin.
Etiopatogenie. Sub aspect etiopatogenetic, pleurezia trebuie considerată, în mod special, ca o
manifestare a tuberculozei adultului tânăr, la care poate revela o primoinfecție tardivă (20%). Cu
cât vârsta la care apare pleurezia este mai mare, cu atât etiologia tuberculoasă este mai puțin
probabilă.
Manifestările clinice ale pleureziei tuberculoase serofibrinoase includ:
o durerea (junghiul), inițial puternică, are tendința la diminuare odată cu acumularea
lichidului; ea are toate caracterele durerii pleurale: modificare cu respirația, tusea și
poziția. Pacienții pot adopta o poziție antalgică, spre partea bolnavă, pentru a reduce
mișcările costale. Pentru aceleași motive, pacienții preferă să se culce pe partea bolnavă.
o febra, constant întâlnită în cazul debutului acut, scade progresiv după 2-3 săptămâni sau
chiar mai rapid, în cazul debutului insidios, ascensiunile termice sunt constante, valorile

2
 fiind în general sub 38° Celsius. De fapt, evoluția favorabilă a febrei sub tratament
tuberculostatic este, uneori, unicul sau singurul argument etiologic.
o tusea, în general uscată, se exacerbează cu modificarea poziției bolnavului.
o dispneea este în relație directă cu volumul revărsatului pleural.
Semnele fizice sunt comune sindromului pleural. Matitatea, abolirea murmurului vezicular și a
vibrațiilor vocale atestă prezența lichidului în cavitatea pleurală. Când volumul lichidului este
mediu, se poate percepe suflu pleuretic, de obicei spre limita superioară a revărsatului pleural.
Frecăturile pleurale apar fie în faza inițială preexudativă (însoțite de durere), fie în perioada de
rezorbție (durerea toracică e estompată). De obicei, hemitoracele de partea bolnavă are mișcări
reduse datorate fie toracalgiilor, fie desolidarizării peretelui toracic de parenchimul pulmonar
prin interpunerea epanșamentului. Bombarea hemitoracelui de partea bolnavă este întâlnită rar,
doar la pacienții cu revărsat pleural în cantitate mare. În această situație, pot fi prezente
deplasarea mediastinului și a cordului cu matitate în spațiul Traube.
Diagnosticul pozitiv al pleureziei tuberculoase se bazează, în primul rând, pe confirmarea
bacteriologică și histologică, capabile împreună să asigure diagnosticul la peste 85% din cazuri.
Argumentele mai importante pentru etiologia tuberculoasă pot fi astfel rezumate:
o vârsta sub 35-40 ani,
o lichid pleural serocitrin cu predominanța de fibrină și limfocite,
o exudat cu proteine în lichidul pleural peste 30 g/L și glicopleurie scăzută sub 0,80 g/L,
o IDR pozitivă la tuberculină sau care se pozitivează după 4- 8 săptămâni de tratament
antituberculos (virajul tuberculinic),
o adenozindezaminaza (ADA) crescută în lichidul pleural,
o raportul lizozim pleural/lizozim plasmatic peste 2,
o evoluție favorabilă sub tratament cu medicamente tuberculostatice dar vindecare cu
sechele pleurale (pahipleurită, simfiză pleurală).
În scopul prevenirii sechelelor, în cazul unui diagnostic cert de pleurezie tuberculoasă,
majoritatea autorilor administrează o cură scurtă de corticosteroizi, alți autori recomandă și
evacuarea completă a lichidului pleural.
Riscul de a face o tuberculoză pulmonară după un interval de 2-5 ani în cazul în care o pleurezie
nu a fost tratată corect este cuprinsă între 25% și 50%.

3
3. Pericardita tuberculoasă apare datorită progresiunii directe a unui focar de tuberculoză primară
în interiorul pericardului, reactivării unui focar latent sau rupturii unui ganglion limfatic adiacent.
Apare frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV.
Debutul poate fi subacut sau acut cu febră, durere retrostemală surdă şi frecătură pericardică. În
numeroase cazuri, revărsatul pericardic este discret, simptomele cardiovasculare şi semnele de
tamponadă cardiacă survenind rar. Revărsatul hemoragic este frecvent.
Culturile bK efectuate din lichid pot fi pozitive în 30% din cazuri, pe când biopsia are rezultate
superioare. În lipsa tratamentului, boala este de obicei fatală. Chiar tratată, pot apărea complicaţii
de tipul pericarditei constrictive cu insuficienţă cardiacă hipodiastolică. Îngroşarea pericardului, fibroza
şi, uneori, calcificările pot fi vizibile pe radiografia toracică standard şi pe tomografiile toracice
computerizate. Glucocorticoizii, în asociere cu tuberculostaticele, pot preveni constricţia.
4. Tuberculoza genitourinară reprezintă 15% din totalitatea cazurilor de TB extrapulmonară.
Întrucât se datorează de obicei diseminării hematogene din etapă postprimară, poate implica orice
porţiune a tractului genitourinar.
Polakiuria, piuria „sterilă”, disuria, hematuria şi durerea în flanc sunt manifestări frecvente. Totuşi, mulţi
pacienţi pot fi asimptomatici, boala fiind descoperită tardiv după apariţia leziunilor distructive
severe renale.
TB genitală este diagnosticată mai frecvent la femei decât la bărbaţi. La femei, poate induce
infertilitate. Diagnosticul de cerctitudine necesită efectuarea biopsiei.
La bărbaţi, afectează preferenţial epididimul, producând o formaţiune tumorală uşor dureroasă
ce poate drena la exterior printr-un traiect fistulos. Mai pot apare orhita şi prostatita.
5. Tuberculoza sistemului nervos central este responsabilă pentru aproximativ 5% dintre localizările
extrapulmonare ale TB. Este întâlnită, frecvent, la copiii mici (sub 3 ani) din focare TB, dar apare şi
la adulţi, mai ales la bolnavii SIDA.
Meningita tuberculoasă, în ordine cronologică, este prima dintre localizările extrapulmonare
postprimare, apare ca urmare a diseminării hematogene a bolii pulmonare primare sau postprimare
(reactivării), sau datorită rupturii unui tubercul subependimar în spaţiul subarahnoidian. În majoritatea
cazurilor, pe radiografia toracică există context evocator de TB (sechele sau miliară pulmonară).
Evoluție. Debutul meningitei la copil poate fi precedat de un prodrom cu durată variabilă (de la
o săptămână până o lună), în care se pot observa modificări de comportament (unii copii
devin agitați, nervoși, își pierd cheful de joacă), cefalee şi tulburări digestive (inapetenţă,

4
vărsături şi constipaţie). Debutul bolii la adult poate fi insidios cu sindrom de iritație meningeală frust,
cu cefalee şi tulburări mentale, sau acut, cu confuzie, somnolenţă, senzoriu alterat si redoare de ceafă,
în mod caracteristic, afecţiunea are o evoluţie de una sau două săptămâni - o evoluţie mai lungă decât
cea a meningitei bacteriene. Perioada de invazie este caracterizată de triada Huttinel (cefalee,
vărsături, constipaţie), eventuale tulburări neurologice (hiperestezia cutanată). În perioada de
stare, apar sindroamele de focar neurologic (pareza de nervi cranieni). Cefaleea nu cedează la
analgezice, constipaţia rezistă oricărui purgativ sau laxativ, vărsăturile survin brusc, fără efort şi
fără să fie precedate de greaţă. Bolnavul este febril, poate avea dureri musculare şi abdominale,
precum și hiperestezie, tulburări vizuale. Perioada finală este caracterizată prin apariţia comei
meningeale.
Pareza nervilor cranieni (a nervilor oculari în particular) este o manifestare frecventă, iar implicarea
arterelor cerebrale poate produce ischemie focală.
Hidrocefalia este frecventă la copilul mic.
Examene paraclinice:
Puncţia lombară este «piatra de temelie» a diagnosticului pozitiv.
Examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) relevă: lichid clar, incolor, cu un număr mare de
leucocite, cu predominanţa limfocitelor (dar cu o posibilă predominanţă a neutrofilelor în faza
iniţială), o concentraţie crescută a proteinelor de 1-8 g/1 (100-800 mg/dl), o concentraţie scăzută a
glucozei și clorurilor.
Examenul bacteriologic bk LCR: BAAR sunt vizualizaţi pe frotiul direct efectuat din sedimentul
LCR în doar 20% din cazuri, dar puncţiile lombare repetate pot crește frecvenţa identificării. Culturile
din LCR au un randament crescut diagnostic (la 80% din cazuri).
Investigaţiile imagistice (CT și RMN) pot evidenţia hidrocefalia şi opacifierea anormală a
ventriculilor bazali.
Diagnosticul pozitiv se bazează pe
1. manifestările clinice de meningită sau meningoencefalită,
2. modificările chimismului și citologiei LCR (creșterea albuminelor și a limfocitelor, scăderea
glucozei și a clorurilor,
3. IDR-ul pozitiv sau virajul tuberculinic după 2 luni de tratament antituberculos,
4. examenul fundului de ochi cu evidențierea tuberculilor coroidieni, contextul epidemiologic cu
depistarea sursei de infecție).

5
 5. Confirmarea este bacteriologică într-o proporție scăzută de cazuri (5-10%), fiind dată de culturile
bK pozitive. Diagnosticul precoce reprezintă premiza esențială a salvării vieții bolnavului prin
instituirea promptă a tratamentului specific.
Dacă nu este recunoscută etiologia la timp și tratamentul specific instituit rapid, meningita TB este
întotdeauna fatală prin deces sau induce sechele neurologice ireversibile (25% din cazuri). Această
boală răspunde la chimioterapie dacă este instituită precoce. Glucocorticoizii sunt un adjuvant util al
chimioterapiei, mai ales, în cazurile cu edem cerebral sau proteinorahie crescută.
Tuberculomul cerebral, manifestare extrem de rară a TB, se prezintă sub forma uneia sau a mai multor
leziuni înlocuitoare de spaţiu; provoacând crize epileptice şi semne de focar. CT sau RMN relevă leziuni
inelare ce fixează substanţa de contrast, dar pentru stabilirea diagnosticului este necesară biopsia.
6. Tuberculoza osteoarticulară, în trecut, era responsabilă pentru 8-9% din cazuri. Astăzi,
frecvenţa este mai redusă deoarece TB osteoarticulară este descrisă, arareori, la pacienţii infectaţi cu
HIV. Patogenia este legată de reactivarea focarelor hematogene sau de diseminarea de la ganglionii
paravertebrali adiacenţi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaţiile intervertebrale, coxofemurale şi
tibiofemurale.
TB vertebrală (morbul Pott sau spondilita tuberculoasă) implică frecvent doi sau mai mulţi corpi
vertebrali adiacenţi. La copii, localizarea este frecventă la nivelul coloanei vertebrale toracice
superioare, în timp ce la adulţi sunt afectate vertebrele toracice inferioare şi lombare superioare.
Tomografia computerizată (CT) sau rezonanţa magnetică nucleară (RMN) relevă leziunea
caracteristică şi sugerează etiologia acesteia, deşi diagnosticul diferenţial include alte infecţii şi
tumori. Puncţia aspirativă a abcesului sau biopsia osoasă confirmă etiologia tuberculoasă, deoarece
culturile sunt de obicei pozitive şi modificările histologice sunt foarte caracteristice. O complicaţie
catastrofală a morbului Pott este paraplegia secundară unei leziuni care comprimă măduva. Parapareza
datorată unui abces mare este o urgenţă chirurgicală necesitând drenarea abcesului.
Tuberculoza osteoarticulară răspunde la chimioterapie antituberculoasă, dar cazurile severe necesită
şi tratament chirurgical.
7. Tuberculoza gastrointestinală. Orice segment al tractului gastrointestinal poate fi afectat fie prin
ingerarea sputei bacilifere, cu însămânţate directă, fie prin diseminare hematogenă. În trecut, era
incriminată ingestia de lapte provenit de la vaci cu TB bovină.
Localizările frecvent implicate sunt: ileonul terminal si cecul. Durerea abdominală, uneori similară celei
asociate cu apendicita, diareea, sindroamele subocluzive şi palparea unei formaţiuni abdominale sunt

6
manifestări frecvente la debut. Febra, scăderea ponderală şi transpiraţiile nocturne sunt, de asemenea,
frecvente. Ulceraţiile intestinale pot simula boala Crohn. Fistulele anale trebuie să conducă la o
evaluare în vederea detectării tuberculozei rectale. Având în vedere că în majoritatea cazurilor se impune
tratamentul chirurgical, diagnosticul poate fi stabilit prin examen histologic şi/sau bacteriologic prin
culturi pozitive din probele prelevate intraoperator.
Peritonita tuberculoasă este secundară fie diseminării directe a bacililor tuberculoşi de la nivelul
ganglionilor limfatici fistulizaţi sau a unor organe intraabdominale perforate, fie diseminării
hematogene. Prezenţa durerilor abdominale nespecifice, a febrei şi ascitei trebuie să crească
suspiciunea de peritonită tuberculoasă.
Coexistenţa cirozei la pacienţii cu peritonită TB poate complica diagnosticul. Paracenteza evidenţiază
un lichid ascitic de tip exsudat, cu un conţinut ridicat de proteine si limfocitoză. Sensibilitatea
frotiului direct şi a culturilor este relativ scăzută. Cultivarea unui volum mare de lichid de ascită poate
creşte sensibilitatea, dar adeseori pentru stabilirea diagnosticului este nevoie de efectuarea biopsiei
peritoneale.
8. Forme extrapulmonare mai puţin frecvente:
Tuberculoza poate cauza corioretinită, uveită, panoftalmie si conjunctivită flictenulară în cadrul
reacţiei de hipersensibilitate.
Otita tuberculoasă este rară si se manifestă prin pierderea auzului, otoree şi perforaţia membranei
timpanice.
La nivelul nazofaringelui, tuberculoza poate simula granulomatoza Wegener.
Manifestările cutanate ale TB includ infecţia primară datorată inoculării directe, abcesele şi ulcerele
cronice, scrofuloza, lupusul vulgar, leziunile miliare şi eritemul nodos.
Tuberculoza corticosuprarenaliană este o manifestare de boală avansată, ce se manifestă prin semnele
insuficienţei cortico-suprarenaliene.
TB splenică, pancreatică
Tuberculoza congenitală se datorează transmiterii transplacentare a bacililor tuberculoşi către făt sau
prin ingestia de lichid amniotic contaminat. Această boală rară afectează ficatul, splina, ganglionii
limfatici şi diverse alte organe.

7
 TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

1. Generalități. Deşi bacilul tuberculos a fost descoperit în 1882 de către Robert Koch şi
posibilitatea evidenţierii radiografice a tuberculozei a fost facilitată în 1895 de către Wilhelm
Konrad von Roentgen prin descoperirea razelor X, toate medicamentele antituberculoase folosite
astăzi, pe plan mondial, în regimurile standardizate elaborate de OMS au fost descoperite în
secolul trecut:
o streptomicina în 1943,
o izoniazida în 1954,
o etambutolul în 1962 și
o rifampicina în 1963.
Aceste medicamente, iniţial, au avut un rol important în ameliorarea situaţiei epidemiologice a
TB dar în prezent formele multidrogrezistente (MDR) ridică probleme atât în plan individual, cât
și colectiv datorită riscului de difuziune și contaminare.
Tratamentul tuberculozei dispune de un arsenal foarte bogat și eficient, conducând la o vindecare
rapidă și durabilă a bolnavului. Pentru asigurarea unei scheme terapeutice corecte, trebuie
enumerate principiile și modalitățile terapeutice. Pe lângă medicația antituberculoasă, bolnavii de
TB mai beneficiază de tratamente complementare (corticoterapia, tratamentul endobronșic,
tratamentul chirurgical).
2. Obiectivele tratamentului în tuberculoză pot fi sistematizate astfel:
-suprimarea multiplicării bacililor tuberculoși (eventual sterilizarea țesuturilor gazdei),
-suprimarea contagiunii bolnavului, întreruperea lanțului epidemiologic,
-influențarea pozitivă a simptomelor pacientului, cu oprirea progresiunea bolii și
promovarea vindecării în măsura posibilului,
-prevenirea reîmbolnăvirilor (recidivelor),
-prevenirea instalării chimiorezistenței secundare a bacililor la medicamentele
antituberculoase,
-reinserția familială, socială și economică a pacientului.
În derularea tratamentului antituberculos, există trei faze importante:
 Faza de atac în care tratamentul este energic, administrarea e zilnică (7/7), sunt folosite
minim 3 droguri, din care 2 tuberculocide de vârf: hidrazida si rifampicina. Această fază durează

8
2 sau 3 luni și se întinde atâta timp cât bolnavul este pozitiv la examenul microscopic direct al
expectorației.
 Faza de continuare are drept scop consolidarea tratamentului. Schema de tratament poate
fi mai simplă, bolnavul fiind paucibacilar (elimină o cantitate mult mai mică de bacili), iar riscul
de eșec terapeutic fiind scăzut. Schemele terapeutice standardizate în această fază trebuie să
conțină minim 2 droguri bactericide majore (cu asocierea obligatorie a 2 tuberculostatice
bactericide minore în locul unui bactericid major). Faza de consolidare durează minim 4 luni și
se încheie odată cu negativarea bolnavului în cultură.
 Faza de încheiere a tratamentului (de siguranță) se aplică cazurilor cu risc crescut de eșec
terapeutic (chimiorezistență primară la tuberculostatice, boli asociate ce influențează negativ
vindecarea tuberculozei) și constă în aplicarea unei combinații de tuberculocide până la
negativitatea de durată (6 luni) a culturii bK.
 După această fază bolnavul este considerat vindecat (leziunile activ evolutive sunt
stabilizate). Fostul bolnav își poate relua locul în societate și familie.
3. Bazele experimentale și clinice ale chimioterapiei antiTB constau în:
a. Bactericidia și bacteriostaza sunt 2 concepte farmacologice legate de modul de
acțiune al medicamentelor. Medicamentele antituberculoase se clasifică după modul de acțiune
asupra micobacteriilor (in vitro) în bactericide (distrug bacilii tuberculoși) și bacteriostatice
(blochează multiplicarea lor).
Grupele de medicamente au efect selectiv, interesând atât bacilii în curs de multiplicare,
cât și bacilii dormanți. Starea de nemultiplicare le conferă micobacteriilor o invulnerabilitate față
de terapia specifică.
Majoritatea tuberculostaticelor au, in vitro, o acțiune mixtă: bacteriostatică la concentrații
joase și bactericidă la concentrații mai mari. Astfel, hidrazida și rifampicina sunt considerate
bactericide majore pentru că au acțiune predominant bactericidă atât in vitro, cât și in vivo, chiar
la concentrații scăzute (concentrația minimă inhibitorie), acționând independent de nivelul
apărării imune a organismului gazdă. Celelalte medicamente tuberculostatice acționează
predominant bacteriostatic, devenind bactericide cu concursul organismului gazdă (cooperarea
limfocit T- macrofag, care, are acțiune fagocitantă și capătă, prin activare, acțiune litică).
b. Fenomenul de supraviețuire bacilară. În leziunile TB tratate, bacilii tuberculoși scad
numeric dar pot supraviețui vreme îndelungată, sterilizarea lezională obținându-se arareori.

9
Bactericidia (primară și secundară) reprezintă modul comun de acțiune al tuberculostaticelor in
vivo. Pe această acțiune, se bazează aplicarea noilor regimuri terapeutice standardizate, obținându-
se sterilizarea majorității leziunilor tuberculoase active.
Reactivarea leziunilor tuberculoase are drept substrat ftiziogen lipsa sterilității tuturor
leziunilor tuberculoase de la primul episod de TB sun tratament specific.
Există o relație directă între severitatea primei îmbolnăviri și riscul de apariție a recidivei (13,8%
conform statisticii lui Zaki și a colab.).
Sterilizarea leziunilor specifice se obține lent în TB iar fenomenul de supraviețuire bacilară care
poate opri, întârzia sau compromite procesul de vindecare se datorează în principal:
1) Fenomenului persistenței unui procentaj mic, variabil de micobacterii ce se află în stare de
nemultiplicare, fiind invulnerabili la tuberculostatice. Acești bacili se numesc dormanți (dorm),
se pot reproduce extrem de lent sau intermitent, sunt persistenți în leziuni și deși sunt sensibili la
tuberculostatice, acestea nu –i pot distruge.
2) Rezistenței primare a unei proporții anormal de mari de micobacterii, care se datorează
structurii genetice particulare. Aceasta rezistență primară este genotipică, este înnăscută,
transmisă ereditar, îi face pe bacili insensibili la medicația utilizată.
3) Rezistenței secundare sau câștigate a unei proporții extrem de mică de germeni care este
câștigată, fenotipică, fiind dobândită prin selectarea bacililor natural rezistenți, consecință a
acțiunii terapiei specifice.
Instalarea rezistenței micobacteriilor e explicată prin selecționarea de germeni spontan rezistenți
dintr-o populație în majoritate sensibilă (teoria mutanților rezistenți), fie prin apariția de germeni
rezistenți prin teoria adaptației ca efect al interacțiunii dintre bacilii tuberculoși și
tuberculostatice. Apariția rezistenței față de unul sau mai multe medicamente este în funcție de:
 particularitățile metabolice ale micobacteriei (ex. Bacilul bovin, aviar, micobacteriile
netuberculoase sunt nativ rezistenți la anumite tuberculostatice),
 numărul de bacili aflați în leziuni poate influența ritmul de instalare și intensitate a
rezistenței care este cu atât mai rapidă și mai intensă cu cât populația bacteriană este mai
mare,
 tipul de metabolism al tuberculostaticelor cum ar fi fenomenul de inactivare și apariția
rezistenței la izoniazidă (așa cum preciza C. Anastasatu: la inactivatorii rapizi rezistența
bacteriană se instalează mult mai încet),

10
  tipul anatomic al leziunii TB tratate : în cazul cavernelor cronice, active, intens bacilifere,
rezistența se instalează mai rapid și la un prag superior, decât în cazul proceselor
nodulare închistate,
 calitatea tratamentului aplicat atunci când există întreruperi, durată insuficientă, subdozaj,
monoterapie. În cazul monoterapiei, inițial numărul de bacili scade rapid (prin distrugerea
bacililor sensibili) și, apoi, crește din nou (consecința înmulțirii populației bacilare
rezistente). În timp, micobateriile devin dominant rezistente, înlocuind populatia sensibilă
inițial.
După numărul de medicamente la care se înregistrează chimiorezistența, acesta poate fi
monorezistentă (la un singur tuberculostatic) sau multiplă, cu rezistență dublă, triplă, cvadruplă
(după numărul de tuberculostatice la care bacilii sunt rezistenți).
Pentru identificarea spectrului de sensibilitate a tulpinilor de MTB izolate, este esențială
efectuarea corectă a testelor de sensibilitate la medicamentele antituberculoase.
4) Indiferența- respectiv sensibilitate in vitro dar o rezistență paradoxală in vivo a micobacteriilor
în stare de multiplicare activă.
c. Postefectul antibacilar a fost demonstrat in vitro după contactul temporar a unei culturi de
micobacterii cu medicamente antituberculoase (hidrazida ,rifampicina, etambutol, pirazinamida,
terizidon). Postefectul antibacilar constă în persistența acțiunii medicamentului asupra
micobacteriilor, concretizat prin menținerea stării de inhibitie a germenilor rămași în viață un
interval de timp mai lung, după ce medicamentul a fost înlăturat. Durata postefectului=
concentrația medicamentului x timpul de expunere între medicament și micobacterii. Durata
postefectului antibacilar poate fi marită prin creșterea dozei de medicament. Pe acest principiu,
se bazează terapia antituberculoasă intermitentă: cu cât intervalele de administrare sunt mai
lungi, cu atât dozele de medicament utilizate trebuie să fie mai mari.
d. Factorii farmacologici. Bacilii tuberculoși din leziunea specifică se află în contact dinamic cu
drogurile antituberculoase care intră în schema terapeutică. Medicamentele antituberculoase
execută o mișcare de flux-reflux. După fiecare priză terapeutică, ele se rezorb, se distribuie în
organism, sunt metabolizate, fiind în cele din urma eliminate din organism.
Concentrațiile chimioterapicelor antituberculoase depind de ora administrării, doza și calea de
administrare. Concentrațiile sanghine ale medicamentului antituberculos la locul leziunii

11
specifice sunt superioare pentru calea de administrare intravenoasă (comparativ cu celelalte căi-
orală, intramusculară, rectală).
Eficiența tuberculostaticului asupra micobacteriilor depinde de proprietățile farmacologice ale
acestuia (viteza și calitatea rezorbției, eliminării, timpul de înjumătățire al concentrațiilor
sanghine, gradul difuziunii în spatiul intracelular, fixării de proteinele plasmatice, inactivării prin
metabolizare și efectele secundare).
În leziunile specifice TB ce prezintă zone avasculare (cazeum, fibroză), pătrunderea drogurilor
antituberculoase se face cu dificultate, astfel că micobacteriile se pot înmulți nestingherit (cu cât
leziunile sunt mai extinse). La nivelul leziunilor specifice, concentrațiile medicamentoase sunt
inferioare celor sanghine. Totodată, la nivelul acestor leziuni, există substanțe cu rol de
inactivare a medicamentelor specifice.
e. Semnificația clinică și epidemiologică a rezistenței. Instalarea rezistenței microbiene față de
tuberculostatice se răsfrânge defavorabil în terapia și profilaxia TB. Clinic, evoluția TB sub
tratament este nefavorabilă, bacteriologic apare fenomenul «fall and rise» (negativare bK și,
apoi, repozitivare).
Bacilii rezistenți la tuberculostatice pot produce suprainfecții tuberculoase care nu mai sunt
influențate în evoluția lor clinică de administrarea tuberculostaticelor respective.
Suspiciunea de rezistență la medicamentele antituberculoase poate fi clinică, dar certitudinea este
dată de rezultatul testului de sensibilitate in vitro (antibiograma bK).

Tipuri de chimiorezistență a bacililor tuberculoși în funcție de

rezistențele identificate la testele de sensibilitate in vitro
Tip de chimiorezistență Rezistență la
Monorezistența O singură substanță
Polirezistența 2 sau mai multe substanțe (fără combinația HIN+RMP)
Multidrogrezistența-MDR HIN+RMP cu sau fără rezistență la alte substanțe
Rezistența extensivă HIN+RMP asociată cu rezistența la o quinolonă și
aminoglicozid/ capreomicina (injectabil)
În funcție de istoricul terapeutic al pacientului, se definesc următoarele tipuri de
chimiorezistență:

12
  Chimiorezistența primară (inițială) este chimiorezistența identificată la pacienții netratați
anterior. În acest caz, este vorba de o sursă de infecție cu germeni rezistenți.
 Chimiorezistența secundară (chimiorezistența identificată la pacienții tratați anterior) este
definită ca rezistența care apare prin selecția mutanților chimiorezistenți, în urma unui
tratament (tratamentul anterior este definit ca tratamentul pentru tuberculoză activă mai
mult de 1 lună).
În cazul monorezistenței la H sau R, se recomandă prelungirea tratamentului antituberculos până
la 12 luni în cazul rezistenței la hidrazidă și până la 18 luni în cazul rezistenței la rifampicină. În
cazul MDR-TB, e necesară prelungirea unui tratament individualizat până la 18 luni.
4. Principiile tratamentului antituberculos. Actualele scheme terapeutice aplicate pe plan
mondial au la bază următoarele principii:
1. Principiul tratamentului standardizat al tuberculozei impune regimurile standardizate
de tratament, cu aplicare diferențiată în funcție de categoria de bolnav de tuberculoză
(CN/R/A).
2. Principiul tratamentului precoce- tratamentul trebuie instituit cât mai precoce, înainte
ca populația bacilară intralezională să fi atins nivele numerice importante iar leziunea sa
fi ajuns la alterări și distrugeri tisulare importante, unde bacilii să fie protejati, să se
selecționezi chimiorezistenți iar accesul medicamentelor să se facă foarte greu.
3. Principiul primordialității chimioterapiei- tratamentul tuberculostatic este singurul
tratament etiologic care are capacitatea de a distruge micobacteriile, mai mult
(bactericidie primară) sau mai puțin independent de nivelul apărării proprii organismului
gazdă (bactericidie secundară).
4. Principiul tratamentului complex constă în asocierea tratamentelor neetiologice (cura
igieno-dietetică, colapsoterapie, tratamente simptomatice, psihoterapie, corticoterapie,
tratamentul hemoptiziilor) asociate schemelor terapeutice tuberculostatice. Pe lângă
acestea, se asociază și medicamentele de prevenire și combatere a efectelor adverse ale
tuberculostaticelor.
5. Principiul etapizării terapiei în 2 faze constă în stabilirea de diverse combinații
medicamentoase destinate fazei de atac și celei de întreținere (sau ambulatorii), cu ritm de
administrare zilnic (7/7) în primele 2 luni (faza de atac) și intermitent (de 3 ori pe
săptămână (3/7) prin reducerea intensității tratamentului. Tratamentul în trepte succesive

13
 se bazează pe reducerea populației micobacteriene în faza de atac. Pe măsură ce populația
bacilară este omorâtă, la nivelul leziunilor tuberculoase încep procesele de remaniere
fibroasă, iar chimiorezistența și eșecul terapeutic devin neglijabile. Dacă inițial în faza de
atac este indicată o schemă terapeutică ce constă în combinarea a 4-5 chimioterapice, în a
doua etapă se poate reduce combinația de medicamente și se pot administra intermitent;
de asemenea, se trece de la tratamentul administrat în spital la tratamentul ambulator.
După negativarea culturilor bK, regimul terapeutic include o combinație de 2
medicamente (de regulă tuberculocide HIN+RMP).
6. Principiul terapiei de atac. În momentul în care se stabilește diagnosticul de TB, când
evolutivitatea bolii și abundența bacililor sunt maxime, este necesar să se aplice un
tratament energic care să distrugă masiv și rapid populația bacilară din leziuni. Este ceea
ce se numește faza de atac terapeutic. În acest mod, se evită selecția mutanților rezistenți
și clinic se urmărește sterilizarea sputei și oprirea evoluției bolii.
7. Principiul asocierii medicamentelor antituberculoase în diverse combinații de 3-4-5
medicamente în scopul evitării riscului chimioezistenței dobândite. Se știe că tratamentul
antituberculos este de durată iar monoterapia aplicată dezvoltă rapid rezistență secundară.
Mutanții natural rezistenți la 2-3 chimioterapice au o frecvență neglijabilă. Utilizarea
asocierii de medicamente timp îndelungat constituie mijlocul electiv de profilaxie a
rezistenței secundare.
8. Principiul tratamentului de durată- Tratamentul TB necesită o perioadă lungă de timp
(6- 9- 12 luni) până la obținerea succesului terapeutic. Cura completă de tratament este
una din condițiile indispensabile a unei vindecări durabile, cu risc minim de recidivă.
9. Principiul regularității și a continuității terapiei – Tratamentul tuberculostatic nu
trebuie întrerupt sau abandonat pe perioada derulării sale. Întreruperile prelungite cu
reducerea dozajului, suspendarea temporară a unor medicamente componente ale schemei
terapeutice sau intercalarea unor perioade de abandon terapeutic sunt posibile cauze ale
eșecului terapeutic și al chimiorezistenței.
10. Principiul individualității terapiei – se bazează pe:
 chimiosensibilitatea bacililor - în aceste fel, există 2 mari categorii de tratamente
inițiale și de reluare;

14
  alegerea regimurilor standardizate (simple, eficace, bine tolerate) sau
individualizate, care constau în abaterea de la regimul tip și alegerea unor
combinații terapeutice (cantitativ, calitativ, durată) ce se adresează unei minorități
de cazuri caracterizate prin forme particulare de TB cu toleranța redusă la unele
medicamente (reacții adverse). Stabilirea unei scheme terpauetice presupune
alegerea regimului terapeutic adecvat și controlul, și urmărirea aplicării terapiei.
5. Medicamentele antituberculoase. După activitatea lor antibacilară in vitro și in vivo,
medicamentele antituberculoase se clasifică în 2 mari grupe:
1. tuberculostatice esențiale: de bază (INH și RMP) și de asociere (PZM, EMB, SM) și
2. tuberculostatice de rezervă (ETM, PTM, PAS, CS, VM, CPM, AK, etc).
Nu toate tuberculostaticele au efect bactericid iar bactericidia poate fi majoră (INH și
RMP) sau minoră (PZM și SM). Singurul bacteriostatic pur este etambutolul.
Efectul bactericid intens asupra populaţiilor cu multiplicare rapidă este important pentru
rapiditatea diminuarii populaţiilor micobacteriene cu diminuarea până la dispariţie a
contagiozităţii, conducând la scurtarea duratei tratamentului. Medicamentele intens bactericide
stimulează trecerea micobacteriilor din faza de multiplicare rapidă în cea de multiplicare lentă și
intermitentă, cu apariția bacililor dormanţi (mai puţin vulnerabili la medicamente).
Efectul bactericid asupra populaţiilor cu multiplicare lentă, intermitentă poartă numele de efect
sterilizant, se întâlnește la RMP și PZM și este important în prevenirea recidivelor.
Medicamentele cu efect sterilizant trebuie administrate de la început pentru a preveni trecerea
micobacteriilor în faza de multiplicare lentă. Medicamentele cu efect sterilizant contribuie la
scurtarea duratei tratamentului iar postefectul tuturor medicamentelor antituberculoase permite
administrarea în ritm intermitent de 3 ori pe săptămână (3/7).
Tuberculostaticele esențiale:
 de bază, bactericide majore (tuberculocide):
 hidrazida (INH) și
 rifampicina (RMP)
 de asociere (tuberculocide sau tuberculostatice, în funcție de concentrație):
 pirazinamida (PZM),
 etambutol (EMB),
 streptomicina (SM)

15
Tuberculostatice de rezervă sunt utilizate când tuberculostaticele esențiale fie nu sunt tolerate,
fie micobacteriile sunt rezistente: etionamida (ETM), protionamida (PTM), acidul para-
aminosalicilic (PAS), cicloserina(CS), kanamicina (KM), capreomicina (CPM), ciprofloxacina
(CFX), ofloxacina (OFX), rifabutina, clofazimina.
5.1. IZONIAZIDA (INH) este hidrazida acidului izonicotinic, un tuberculostatic major care are
acțiune micobactericidă selectivă și intensă. Mecanismul de acțiune al INH, față de
micobacteriile extracelulare aflate în fază de multiplicare activă, constă în inhibarea sintezei unor
acizi grași cu lanț lung, precursori ai acidului micolic, componentă majoră a peretelui
micobacteriilor. Izoniazida se absoarbe bine din intestin, disponibilitatea după administrarea
orală fiind de 80%. Nu se leagă de proteinele plasmatice. Trece prin bariera placentară, pătrunde
în materialul cazeos, în lichidul pleural, ascitic și cefalorahidian. Aproximativ ½ din cantitatea de
INH este acetilată în ficat, o mică parte este hidrolizată, formând acidul izonicotinic, 10-40% se
elimină urinar sub forma neschimbată.
Procesul de biotransformare, de inactivare la nivel hepatic a INH prin acetilare suferă variații
individuale determinate farmacogenetic. 50-60% din populatia albă și 10-20% asiatici au o
activitate relativ slabă a acetiltransferazei, enzima responsabilă de acetilarea izoniazidei. La
acești acetilatori lenți, timpul de înjumătățire plasmatică este de 3,1 ore. În grupul indivizilor
care sunt acetilatori rapizi, activitatea acetiltransferazei este intensă, ceea ce face ca timpul de
înjumătățire să fie mai scurt, în medie de 1,1 ore. La acetilatorii rapizi, INH este mai putin
eficace, când se administrează intermitent (3/7), iar afectarea hepatică este mai frecventă prin
formarea acetilhidrazidei, care este un metabolit toxic pentru ficat. Acetilatorii lenți prezintă un
risc de acumulare în prezența insuficientei renale.
INH se poate administra oral sau injectabil. În condițiile administrării zilnice, doza obișnuită este
de 5mg/kg/zi, max 300 mg/zi. În afecțiunile renale, este necesară scăderea dozei când functia
renala este grav compromisă (creatinina >12mg%). La pacienții cu afecțiuni hepatice, INH
trebuie folosită în doze mici.
Efectele adverse la INH sunt majore și minore.
Reacții adverse majore constau în:
 Afectarea toxică a ficatului se produce prin hepatocitoliză, are o frecvență de aprox. 1%
și de 2- 2,5% la vârstnici. Bolnavul devine icteric iar transaminazele și bilirubina cresc.

16
 Nevrita periferică apare la 15 % din bolnavii tratați cronic și este atribuită lipsei de
piridoxină (care se elimină în cantități crescute). Asocierea vitaminei B6 100mg/zi previne aceste
tulburări. La alcoolici, acest efect secundar apare frecvent.
Efectele adverse minore sunt nevrita optică, dermatita, anuria în cazul administrării
îndelungate, fiind datorate deficitului de piridoxină. Tulburările neuropsihice diverse precum
amețeli, ataxie, convulsii, euforie, agitație, insomnie, slăbirea memoriei, fenomene psihotice sunt
și ele atribuite deficitului de piridoxină, precum și proprietății INH de a inhiba
monoaminooxidază. Alte efecte datorate inhibării monoaminooxidazei sunt uscăciunea gurii,
constipația, dificultatea de micțiune. Reacțiile alergice sunt frecvente și constau în erupții
cutanate, febră, limfadenită, vasculită, sindrom reumatoid, sindrom lupic, anemie,
trombocitopenie, agranulocitoză.
Interacțiunile medicamentoase ale INH sunt cu:
 Antiacidele  diminuează absorbția digestivă;
 Acidul aminosalicilic inhibă metabolizarea hepatica  crește concentrația plasmatică;
 Rifampicina  crește riscul hepatotoxicității, ca urmare a creșterii formarii metaboliților
toxici;
 Etionamida  crește frecvența tulburărilor psihotice
 Fenitoina  reacții toxice: nistagmus, ataxie, confuzie (asocierea nu este recomandată).
5.2. RIFAMPICINA (RMP) este un derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de
Streptomyces mediteranei. Face parte din grupa suramicinelor. Este un medicament bactericid
foarte activ față de micobacteriile cu ritm rapid de multiplicare dar poate distruge și micobateriile
cu metabolism inactiv care au o perioadă scurtă de activitate metabolică. RMP omoară atât
bacilii TB extracelulari cât și pe cei intracelulari (fagocitați). Efectul bactericid se datorează
împiedicării sintezei proteice.
RMP se administrează oral în doză zilnică de 10 mg/kgc, maxim 600 mg/zi sau 3/7 și se
absoarbe în întregime după administrarea orală. Alimentele sau administrarea concomitentă de
acid aminosalicilic îi scad disponibilitatea pentru absorbție. RMP se leagă de proteinele
plasmatice (în proporție de 89%) și se distribuie larg în țesuturi și în lichidele organismului,
realizând nivele superioare celor plasmatice în plămân, ficat, bilă și urină.
Efectele adverse severe ale RMP constau în:
 anemia hemolitică,

17
 purpura trombocitopenică și
 insuficiența renală acută (precedată de un sindrom pseudogripal care apare la aproximativ
20% dintre pacienți după 2 săptămâni de la reluarea administrării de RMP și se manifestă prin
febră, frisoane, mialgii, prezența de Ac antirifampicină).
Efecte adverse minore ale RMP constau în:
 Afectarea toxică a ficatului în 14% din cazuri, prin creșterea bilirubinemiei cu sau fără
icter sclerotegumentar. Bolile hepatice prealabile, alcoolismul, vârsta înaintată, asocierea cu alte
medicamente hepatotoxice pot crește riscul hepatotoxic. În insuficiența hepatică, se scade doza la
5mg/kgc/zi.
 Nefrita interstițială, trombocitopenie, anemie hemolitică, șoc anafilactic.
 Colorarea roșie a urinii, trece în laptele matern.
 Efect moderat imunosupresiv care nu crește riscul infecțiilor și nu întârzie vindecarea
tuberculozei.
 Acțiunea de inductie a enzimelor microsomiale determină scăderea concentrației
plasmatice pentru o serie de medicamente, cărora le poate reduce eficiența: glucocorticoizii,
sulfamidele antidiabetice, anticoagulantele orale, anticoncepționalele, digitoxina.
 RMP scade nivelul de 25-hidroxicalciferol și favorizeză apariția osteomalaciei când se
administrează timp îndelungat.
 Crește catabolismul tiroxinei, îi scade concentrația plasmatică, fără a modifica
metabolismul triiodotroninei.
 Inducția enzimatică este dăunătoare bolnavilor cu porfirie, la care RMP este
contraindicată.
5.3. ETAMBUTOLUL (EMB) este un compus de sinteză, este dextroizomerul 2.2’-di-1-
butanolului cu acțiune toxică electivă asupra MTB de tip bacteriostatic. EMB e activ numai
asupra germenilor în faza exponențială de multiplicare.
Mecanismul de acțiune constă în inhibarea sintezei de ARN și a metaboliților bacililor sensibili.
EMB se administrează pe cale orală în doză de 15-25mg/kgcorp, se leagă de proteinele
plasmatice în proporție de 20-30%, e captat de țesuturi, ajunge în plămân, în concentrații de 5-9
ori mai mari decât cele plasmatice. Nu trece în LCR când meningele este normal, dar realizează
concentrații medii în meningita TB. Trece prin placentă, nu ajunge în laptele matern.
Efectele adverse sunt minore și majore:

18
 Nevrita optică este un efect advers major cu frecvență redusă (1-5% în funcție de doză)
care impune sistarea EMB pentru reversibilitatea tulburării de vedere. Nevrita se manifestă prin
scăderea acuității vizuale, scotom central, discromatopsie pentru roșu și verde, îngustarea
câmpurilor vizuale periferice. Realizarea profilaxiei tulburărilor vizuale impune efectuarea
examenului oftalmologic înainte de instituirea tratamentului cu EMB, la 3 săptămâni și la 2 luni
de tratament. Alcoolicii, marii fumători, cei cu tratament simultan cu disulfiram, antiinflamatorii,
antimalarice de sinteză trebuie supravegheați cu atenție.
 Funcția renală la pacienții cu insuficiență renală trebuie investigată, cu evitarea
supradozajului.
 Fenomenele alergice sunt rare (<1%) și constau în erupții cutanate, febră, dureri
articulare, leucopenie.
5.4. AMINOGLICOZIDE: STREPTOMICINA (SM), KANAMICINA (KM),
AMIKACINA (AK), CAPREOMICINA (CPM) sunt produse derivate din Streptomyces
griseus, din Streptomyces capreolus (CPM), care acționează bactericid asupra bacililor
extracelulari, inhibând sinteza proteică la nivelul subunităților ribosomale 30 S. Rezistența
primară a bacililor tuberculoși la aminoglicozide este relativ rară. Populațiile bacilare numeroase
conțin, de regulă, mutanți rezistenți, ce pot inactiva enzimatic antibioticul.
Aminoglicozidele, injectate intramuscular în doza de 15 mg/kgc, se leagă de proteinele
plasmatice în proportie de 48%, se distribuie în majoritatea lichidelor din organism, realizează
concentrații terapeutice în lichidul pleural. Pătrund greu în LCR, trec în circulația fetală și sunt
contraindicate în perioada sarcinii.
Reacțiile adverse frecvente sunt:
 Ototoxicitatea apare prin afectarea epiteliului nervos vestibular, mai puțin a celui cohlear.
 Tulburări vestibulare la o doză zilnică de 1 g injectată timp de 2-4 luni, determină, într-o
primă fază, labirintita acută cu cefalee, greață, vomă, vertij, tulburări de echilibru, nistagmus,
care se mențin 1-2 săptămâni, și, apoi, în a doua fază, labirintita cronică cu ataxie. Fenomenele
vestibulare se compensează treptat în decurs de câteva luni, dacă administrarea antibioticului a
fost oprită la timp.
 Tulburările auditive sunt rare. Inițial, bolnavul se plânge de tinitus, apoi, scade percepția
sunetelor de frecvență înaltă, cu instalarea, ulterioară, a surdității parțiale sau totale, uneori
ireversibile.

19
 Fenomene neurologice de tip parestezii.
 La pacienții cu mistenia gravis, se poate produce o afectare a stării clinice din cauza
afectării conducerii neuromusculare și, de aceea, se recomandă evitarea aminoglicozidului.
 Anestezia generală impune prudența, considerând riscul potențării curarizantelor.
 Nefrotoxicitatea reprezintă o contraindicație relativă la pacienții cu insuficiență renală.
 Fenomenele alergice sunt frecvente (5%) și se manifestă sub forma erupțiilor cutanate
până la șocul anafilactic.
5.5. PIRAZINAMIDA (PZM) este un analog pirazinic al nicotinamidei, ce acționează
bactericid asupra bacilului tuberculos, fiind activă față de populațiile micobacteriene mici, care
se multiplică lent în macrofage, în mediu acid. Rezistența nativă există la bacilul bovin, cea
primară este rară la bacilul uman dar riscul de dezvoltare a chimiorezistenței secundare este
considerabil, de aceea se utilizează obligatoriu numai în asociere cu alte chimioterapice.
PZM se administrează oral, doza recomandată fiind de 30 mg/kgc/zi, se absoarbe practic în
intregime după administrarea orală, se distribuie larg în tesuturi, realizează concentrații active în
LCR la bolnavii cu meningită.
Efectele adverse sunt minore:
 Hepatita toxică cu sau fără icter poate fi gravă, mortală prin necroză hepatică în condițiile
folosirii unor doze mari.
 Creșterea uricemiei prin inhibarea excreției acidului uric poate fi însoțită de artralgii.
Guta reprezintă o contraindicație.
 Tulburările digestive- greața, voma, anorexia.
 Reacții alergice de tipul erupțiilor cutanate, febră, frisoane, fenomene de fotosensibilitate.
 Trebuie evitată la bolnavii cu porfirie.
 Se administrează cu prudență la diabetici datorită acțiunii hiperglicemiante.
5.6. CICLOSERINA (CS) este un antibiotic produs de Streptomyces chidacens, are spectru
antibacterian larg, este activă față de bacilul tuberculos. Acțiunea se datorează inhibării peretelui
bacterian ca urmare a analogiei structurale cu D-alanina, cu inhibarea enzimelor care intervin în
sinteza peptidoglicanului. CS se absoarbe repede după administrarea orală, se distribuie larg în
organism, realizează concentrații terapeutice în LCR. Cicloserina se administrează oral, doza
obișnuită la adult fiind de 15 mg/kgc (500 mg-1g /zi crescută progresiv). Este folosită în asociații

20
polichimioterapice, în cazurile de TB rezistentă la chimioterapicele majore dar are următoarele
efecte adverse:
 Hiperexcitabilitate motorie, convulsii, amețeli, confuzie, stare depresivă, manifestări
psihotice, tendințe suicidare. Fenomenele sunt prezente la doze mari și sunt favorizate de
insuficiența renală, alcoolism, epilepsie. Antecedentele psihotice reprezintă contraindicații.
Pentru prevenirea convulsiilor, se asociază fenobarbital.
5.7. QUINOLONELE (Q) sunt administrate în tratamentul TB în asociații polichimioterapice
când tuberculostaticele clasice nu pot fi utilizate. Din această clasă de medicamente fac parte
quinolonele de generația I (ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, enoxacina),
quinolonele de generația a II a (sparfloxacina, temafloxacina, sufloxacina). Moxifloxacina și
levofloxacina se impun, în studiile recente, ca posibile quinolone cu efect tuberculocid.
Mecanismul de acțiune al quinolonelor constă în acțiunea bactericidă extra și intracelulară,
inhibând DNA-giraza. Introducerea quinolonelor sistemice, în special a ciprofloxacinei și a
ofloxacinei în schemele terpeutice ale bolnavilor cu MDR-TB se aplică în contextul creșterii
frecvenței cazurilor eliminatoare de germeni polichimiorezistenți.
Sunt contraindicate la copiii sub 15 ani, gravide, la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza. Efectele secundare constau în:
 Tulburări digestive de tip greață, vomă, gastralgii, diaree;
 Tulburări cutanate alergice și fotosensibilizare;
 Tulburări neuro-senzitive de tip cefalee, vertij, tulburări de echilibru, vedere tulbure,
insomnie, convulsii;
 Artralgii, mialgii;
 Cristalurie, creșterea transaminazelor
6. Regimurile terapeutice și categoriile de bolnavi cu care se operează în registrul de
tuberculoză. Chimioterapia antituberculoasă se administrează sub forma unui regim standard în
funcţie de categoriile de tratament iar adaptarea, individualizare regimului terapeutic trebuie să
constituie o excepţie, care să fie foarte bine susţinută: SM e contraindicată în sarcină, doza și
ritmul trebuie ajustate în insuficiența renală (ca și în cazul EMB) iar PZM se administrează cu
prudență la hepatici.
6.1. Cazul de tuberculoză este bolnavul cu simptome și semne sugestive de TB, confirmat
bacteriologic și/sau histopatologic, la care este obligatorie instituirea tratamentului

21
antituberculos. De asemenea, este considerat caz de TB bolnavul care nu are confirmare
bacteriologică sau histologică, dar are un context clinic si paraclinic compatibil cu tuberculoza, și
medicul specialist decide administrarea unui tratament antituberculos.
Diagnosticul tuberculozei cu localizare extrarespiratorie este asigurat de medicii specialiști
pentru fiecare patologie în parte. Se interzice instituirea tratamentului antituberculos în orice
unitate sanitară pentru afecțiuni respiratorii presupuse a fi de etiologie tuberculoasă, dar
neconfirmate bacteriologic, fără avizul medicului pneumolog din teritoriul unde se află unitatea
sanitară respectivă. În spital, cazurile neconfirmate bacteriologic vor fi prezentate la colectivul
medical.

-Caz nou - pacientul care nu a făcut tratament cu medicamente antituberculoase în

asociere pe o perioada mai mare de 1 lună de zile.

-Recidivă - pacientul care a primit o cură completă de tratament antituberculos în

antecedente și are un nou episod evolutiv confirmat bacteriologic conform criteriilor
incluse în Program.

-Eșec - pacientul cu TBP care a rămas sau a devenit pozitiv la examenul bacteriologic al
sputei pentru bK după 4 luni de tratament conform criteriilor de confirmare
bacteriologică.

-Abandon - un pacient care reia tratamentul antituberculos după o întrerupere de cel

puțin 2 luni consecutive sau cumulate și are bacteriologie pozitivă conform criteriilor de
confirmare bacteriologică, precum și bolnavii „pierduți” în cursul tratamentului și care
sunt pozitivi în spută.

-Cronic - pacientul care a rămas sau a redevenit bK pozitiv în spută pe parcursul a 12

luni de la începerea primului retratament.

-Primit prin transfer - pacientul cu TB deja înregistrat și declarat într-un alt dispensar,
trimis pentru continuarea tratamentului.

22
 6.2. Tratamentele antituberculoase standard se aplică în general bolnavililor cu TB la
un prim puseu sau la recidivă, cu tolerabilitate bună la tuberculostatice.

Obiectivul acestor tratamente, pe plan epidemiologic, este de a suprima rapid sursele de

contaminare. Aplicarea standardizării regimurilor comportă:

1. eficacitate maximă pe termen scurt și lung,

2. codificarea precisă a fazelor de tratament (ca asociații, doze, durată, ritm de
administrare),
3. simplificarea și raționalizarea prin eliminarea erorilor de supra și/sau subtratament
(tabelul III).

Necesitatea modulării bifazice a tratamentului a apărut datorită particularităților bacililor

Koch (metabolice și epidemiologice).

Bacilul Koch are multiplicare lentă (timp de generație de 18-24 ore), spre deosebire de
germenii piogeni care au un timp de generație de câteva ore.

Ritmul de multiplicare al bacililor este diferit chiar în aceeași populație, astfel că într-o
cavernă există bacili în diviziune logaritmică, alții cu multiplicare mai lentă; unii bacili se
multiplică intermitent pentru că nu au acces permanent la condițiile de metabolism activ.

În leziunile TB închistate, bacilii sunt izolați și lipsiți de oxigen astfel că rămân în stare
de nemultiplicare, sunt dormanți. Bacilii care se multiplică rapid sunt și cei mai sensibili la
medicația antituberculoasă.

Categorii de tratament în funcție de forma de boală TB

Regim Forma de tuberculoză Asociere de medicamente
în funcție de localizarea procesului Faza de atac 7/7 Faza de continuare 3/7
TB

23
 I -pulmonară, caz nou 2HRZE 4HR
-extrapulmonară, caz nou sau
2HRZS Observație: la cazurile
Observație: extrapulmonare severe,
la cazurile M(+)T2 faza de continuare se
3HRZE(S) prelungește la 6-10 luni
II -Pulmonară M+ la prim 2 HRZES+1HRZE 5HRE
retratament
 Recidive fără
chimiorezistență
confirmată
 Eșec al primului tratament
 Tratament după abandon
Indiv* Cazuri de TB MDR sau de reacții Pentru aceasta categorie sunt recomandate
adverse severe regimurile individualizate (*).

Faza de atac are drept scop distrugerea germenilor în multiplicare activă. Medicamentele
alese în această fază trebuie sa fie activ bactericide față de bacilii cu multiplicare rapidă, intra și
extracelulari. Aceasta fază fiind foarte energică este mai scurtă (2-3 luni). Pe măsură ce
tratamentul începe să-și facă efectul, bacilii devin tot mai putin numeroși, dar și mai putin
vulnerabili la acțiunea tuberculostaticelor.

În faza de consolidare, tratamentul trebuie să vizeze bacilii cu multiplicare lentă și cei

dormanți (principalii responsabili de recidivele mai apropiate sau mai îndepărtate). Durata
acestei faze este mai lungă (4-6 luni), rolul medicului fiind de a-i explica pacientului importanța
respectării tratamentului.
Recidivele sunt determinate de incomplianța bolnavilor care nu înțeleg importanța acestei
faze (cu atât mai mult, cu cât starea generala a lor este foarte bună).
DOTS reprezintă strategia tratamentului de scurtă durată aplicat sub directă observare
(directly observed treatment short, short-course chemoterapy).
Strategia DOTS are cinci elemente principale:

24
 1. Principala prioritate a unui program de combatere a TB trebuie să fie identificarea
precoce a bolii, a cazurilor de infecție TB, astfel încât să poată fi vindecate.
2. Pacienților cu TB trebuie să li se furnizeze tratamentul în cadrul unui sistem medical
(spitalicesc și ambulatoriu) care să asigure vindecarea.
3. Doza corectă, ritmul și asocierea de medicamente antituberculoase trebuie respectate pe
toată perioada de timp.
4. Pacientii trebuie să fie supravegheați de către un cadru medical atunci când își înghit
fiecare doză de medicament.
5. Guvernele trebuie să susțină strategia DOTS și să facă politica de control a TB o
prioritate politică.
Regimul I - (2HRZE sau 2HRZS+ 4HR) (tabelul III) este indicat în formele intens
contagioase de tuberculoză pulmonară (BK pozitive la examenul microscopic direct), la cele
prezumptiv contagioase (microscopii BAAR negative , dar cu imagini cavitare patente pe
documentele radiologice), precum și în toate localizările pulmonare și extrapulmonare cu risc
letal sau alură clinică gravă.
În tuberculoza pulmonară, dacă examenul microscopic al sputei se menține pozitiv la 2
luni de la începerea tratamentului, administrarea asociației HRZE se menține încă 1 lună. În
cazul asocierii de comorbidități precum diabetul zaharat, infecția HIV, silicoză, boală ulceroasă,
rezecția gastro-duodenală, boli psihice, precum și unele situații speciale, tratamentul se poate
prelungi 8 luni sau mai mult.
Regimul II - (2HRZSE+1HRZE) (tabelul III) se aplică cazurilor de tuberculoză
pulmonară secundară bK M+ la prim retratament:
recidive la cazuri la care nu s-a confirmat o chimiorezistență,
eșec al tratamentului inițial,
tratament după abandon,
Administrarea DOTS se face inițial în spital, ulterior în ambulator, sub directă observație
până la încheierea acestuia. Spitalizarea cazurilor de TB pulmonară cu microscopie negativă și
extrapulmonară trebuie sa fie limitată numai la cazurile severe; există posibilitatea reducerii
duratei de spitalizare la 40 de zile chiar la cazurile pulmonare cu microscopie pozitivă dacă
tratamentul direct observat poate fi administrat în ambulator.
Eficiența regimurilor standard este controlată prin urmărirea unor parametri:

25
 clinici- curba ponderală, curba febrilă, curba tusei și a expectorației
 biologici- VSH, hemoleucograma, proteinograma
 bacteriologici- negativarea sputei
 radiologici- modificarea imaginii radiologice respectiv regresia leziunilor specifice și
apariția proceselor de remaniere fibroasă
 funcționali- reducerea (dispariția) disfuncției respiratorii restrictive.
Monitorizarea clinică a bolnavilor cu TBP oferă primele indicii asupra eficienţei
tratamentului prin scăderea/ dispariţia febrei, revenirea apetitului și creșterea în greutate,
ameliorarea tusei.
Importantă este și monitorizarea efectelor adverse ale medicamentelor antituberculoase,
mai ales a celor severe (prezentate la subcap.IX.5).
Ameliorarea imaginii radiologice este relativ tardivă (săptămâni-luni) și poate constitui un
argument diagnostic retrospectiv în cazurile neconfirmate bacteriologic.
Monitorizarea tratamentului în TBP este, în primul rând, bacteriologică prin
efectuarea examenului microscopic și culturilor din spută la intervale regulate de timp.
Rezultatele examenelor bacteriologice efectuate pe durata tratamentului, la intervale foarte bine
stabilite, sunt esenţiale pentru conduita terapeutică.
Parametrii unui tratament eficient sunt:
 negativarea bK a sputei în microscopie la sfârșitul fazei intensive (T2); absenţa
negativării la 2 luni de tratament impune prelungirea fazei intensive până la 3 luni (T3);
 negativarea persistentă a sputei bK în culturi în cursul tratamentului (începând de la
sfârșitul a 4 luni de tratament) și după tratament până la 1 an de la începutul tratamentului, care
definește vindecarea bolii și succesul terapeutic.
 tratamentul complet este considerat, de asemenea, o opţiune favorabilă chiar în absenţa
examenelor bacteriologice care să confirme negativarea persistentă în culturi.
Lipsa de eficacitate a tratamentului este definită prin: examen bacteriologic al sputei
pozitiv (microscopie sau cultură) după încheierea a 4 luni de tratament sau alternativ prin oprirea
prematură a tratamentului.
Reluarea tratamentului (retratament) trebuie să fie justificată, obligatoriu, printr-un
examen bacteriologic pozitiv din spută și antibiograma bK este obligatorie pentru a depista o
eventuală chimiorezistenţă.

26
 Monitorizarea TBEP este, în primul rând, clinică și, deseori, necesită urmărire
specializată.
Aderența la tratament constituie elementul esenţial al succesului tratamentului
antituberculos, indiferent de localizarea procesului tuberculos (pulmonară sau extrapulmonară).
Două intervenţii majore au fost folosite pentru ameliorarea aderenţei la tratament și
prevenirea emergenţei chimiorezistenţei la antituberculoase:
 terapia sub directă observare (DOT = directly observed therapy) și
 folosirea comprimatelor ce conţin combinaţii fixe de medicamente antituberculoase.
DOT constituie modalitatea de elecţie a administrării tratamentului antituberculos și
presupune observarea directă a pacientului în momentul înghiţirii dozei terapeutice. Această
supraveghere trebuie făcută de preferinţă de către un cadru medical. Administrarea intermitentă
(3/7) în faza ambulatorie favorizează folosirea DOT.
Combinaţiile fixe de droguri (HR și HRZ) împiedică monoterapia antituberculoasă, cresc
complianța terapeutică și contribuie, astfel, la prevenirea emergenţei chimiorezistenţei.
6.3. Tratamentul TB în situații speciale:
1. Tratamentul TB la persoanele infectate HIV are prioritate în raport cu tratamentul
antiretroviral. În cazul în care se administrează antiretrovirale care interferă cu rifampicina, se
recomandă temporizarea tratamentului antiretroviral; dacă aceasta nu este posibilă, se vor
administra cele 2 terapii avându-se în vedere interacțiunea dintre RMP și anumite medicamente
antiretrovirale.
Se administrează schemele terapeutice standard. Rifabutina poate fi administrată în doze
de 10-20mg/kgc/zi, în locul rifampicinei, la pacienții care primesc terapie antiretrovirală.
2. Tuberculoza la copil. Medicamentele antiTB esențiale folosite în terapia copilului sunt
identice cu cele utilizate la adult dar etambutolul nu este recomandat la vârste mici deoarece la
această vârstă copilul nu sesizează modificările funcției vizuale. Etambutolul în doze de 15
mg/kg/zi este bine tolerat după vârsta de 5 ani , în comparație cu Streptomicina, care
administrată injectabil, este dureroasă.
3. Tuberculoza, sarcina și lehuzia. Dacă femeile, bolnave de TB, sunt însărcinate, li se
administrează medicamentele antituberculoase esențiale (HRZE), exceptând Streptomicina, care
este ototoxică pentru făt și este interzisă în timpul sarcinii. Gravida va primi și 10-20 mg
piridoxina /zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezintă o indicație pentru avortul

27
terapeutic. Alăptarea este permisă, mama neîntrerupând tratamentul antiTB. Nou născutului, i se
va administra INH în mod profilactic. Vaccinarea BCG a nou născutului va fi amânată până după
terminarea chimioprofilaxiei și numai dacă IDR la tuberculină e negativă.
4. Contracepția orală în cursul tratamentului antiTB e inactivată de RMP. Bolnava
activă sexual trebuie sfătuită să utilizeze un mijloc contraceptiv mecanic.
5. TB și bolile hepatice. INH, RMP și PZM au efecte hepatotoxice. Dintre acestea,
pirazinamida are cea mai mare activitate hepatotoxică. Din acest motiv, la bolnavii cu afecțiuni
hepatice cu citoliză intensă anterior instituirii DOT (valori ale TGP și TGO de 5 ori mai mari față
de valoarea maximă normală) se recomandă evitarea administrării pirazinamidei.
Dacă în timpul administrării medicației, apare citoliza hepatică, se întrerupe tratamentul 7-
10 zile, se reia cu doze scăzute timp de 2-3 zile apoi cu doza întreagă și se asociază
hepatoprotectoare. În cazul constatării creșterii valorilor transaminazelor hepatice la valori de 5
ori mai mari decât valorile normale, se va întrerupe tratamentul până la normalizarea probelor
hepatice, după care se reia tratamentul. Cele mai frecvente reacții adverse hepatice sunt la PZM
dar cele mai severe sunt la INH.
Nu exista un consens terapeutic pentru hepatita acută virală. Unii autori recomandă
întreruperea tratamentului antituberculos până la vindecarea hepatitei, alții recomandă evitarea
PZM.
6. Tratamentul TB la pacienții cu insuficiență renală include INH, RMP , PZM în
doze normale. SM și EMB se elimină pe cale renală, motiv pentru care se vor folosi doze mai
mici (în funcție de clearence-ul creatininic) și se va monitoriza funcția renală pe toată durata
tratamentului. Acestor pacienți, li se recomandă administrarea intermitentă a PZM, EMB si SM.
La bolnavii hemodializați, medicația antiTB se administrează imediat după ședința de
hemodializă.
7. Tratamentul TB multidrogrezistente are importanță deosebită în practica medicală
pneumologică datorită costurilor mari pe care le implică și a dificultăților provocate de durata
prelungită, cu medicamente greu de tolerat.
PNCT a dezvoltat în 2005 și a început implementarea unui ghid pentru managementul
cazurilor de TB-MDR care cuprinde principiile generale de diagnostic și îngrijire a cazurilor de
TB cu germeni rezistenți la medicamentele antituberculoase esențiale. Pentru a fi evitate erorile
terapeutice generate de utilizarea nerațională a medicamentelor de linia a II a, tratamentul

28
bolnavilor cu TB-MDR nu poate fi inițiat decât după discutarea în colectivul medical al unității
de profil, cu avizul managerului județean, și, ulterior, dosarele sunt trimise spre aprobare
centrului MDR. Se recomandă internarea tuturor pacienților în unități spitalicești care vor fi
autorizate sa efectueze tratament cu medicamente de linia a II-a. Centrele specializate pentru
tratamentul TB-MDR sunt în București în cadrul Institutului de Pneumoftiziologie “Marius
Nasta” și în Bisericani, judetul Neamț.
Pentru pacienții la care colectivul medical și/sau comisiile, care funcționează în centrele
MDR, au stabilit că nu au resurse terapeutice sau nu sunt complianți la tratament, se recomandă
luarea tuturor măsurilor necesare pentru limitarea transmiterii infecției cu bacili chimiorezistenți.
La această categorie de pacienți, se va evita administrarea medicamentelor antituberculoase care
nu au decât rolul de a induce fenomene secundare si cheltuieli nejustificate fără a aduce un
beneficiu terapeutic. Pentru obținerea izolării lor eficiente este necesară crearea unor facilități
speciale, unități medico-sociale.
Întrucăt tratamentul TB MDR include tuberculostatice mai puțin active, greu de tolerat,
cu reacții adverse mai frecvente, mai scumpe, se impune respectarea anumitor reguli:
 Administrarea medicamentelor trebuie să fie zilnică și strict supravegheată pe toată
durata tratamentului.
 Începerea tratamentului se face individualizat în funcție de spectrul de sensibilitate al
tulpinii micobacteriene izolate.
 Tratamentul trebuie să cuprindă cel puțin 3 medicamente antituberculoase, preferabil 4
sau 5, la care bacilii s-au dovedit sensibili sau, în lipsa antibiogramei, minim 3
medicamente care nu au fost încă administrate bolnavului și care nu prezintă rezistență
încrucișată cu cele folosite anterior.
 Medicamentele cel mai greu tolerate pot fi împărțite în cel mult 2 prize. Se preferă
administrarea sub directă observare a unei doze înainte de culcare (numai pentru pacienții
spitalizați).
 Regimul de tratament individualizat utilizat pentru tratamentul TB-MDR are o fază
inițială empirică, până la finalizarea antibiogramei lărgite la medicamentele de linia I-a și
a II-a de la T0, apoi schema se adaptează în funcție de rezultatele antibiogramei bK.
 Stabilirea tratamentului individulalizat în conformitate cu ABG impune folosirea în faza
intensivă a 5-7 medicamente considerate a fi eficiente, din care un medicament injectabil

29
 (SM/KM/AK/CPM) care se administrează zilnic până la conversia culturii bK, apoi cel
puțin 6 luni după conversia culturii, de preferat tot zilnic.
 În faza de continuare, se administrează pe cale orală 4 medicamente la care sensibilitatea
este păstrată, pe toata durata tratamentului.
 Tratamentul se face în Centrul MDR până la conversia bK în cultură (minim 2 culturi
consecutive negative).
 Durata tratamentului este de 18 luni după conversia bK în cultură.
 În ambulator tratamentul continuă obligatoriu a fi direct observat pe toată durata.
 Dozele folosite vor fi doze maximale.

PROFILAXIA TUBERCULOZEI

Cel mai bun mod de a preveni TB constă în:

 diagnosticarea rapidă a cazurilor contagioase,
 instituirea promptă a tratamentului antituberculos pentru neutralizarea sursei de infecţie,
 instituirea chimioterapiei profilactice la contacţi şi vaccinarea BCG a nou- născuţilor.
I. Vaccinul cu bacili Calmette Guerin (BCG) a fost produs dintr-o tulpină atenuată de My.
bovis şi a fost administrat pentru prima dată în 1921. Folosirea suşelor bovine de către Calmette
a avut drept fundament ştiinţific supozitia eronată a lui Robert Koch că bacilii bovini ar avea o
virulentă naturală redusă pentru om. În ţara noastră, vaccinarea BCG a fost introdusă de dr.Ioan
Cantacuzino în martie 1925; România devenind a II-a ţara din lume, după Franţa, în care a fost
aplicată vaccinarea BCG.
Prima campanie vaccinală s-a desfăşurat în România între anii 1973-1975; fiind adresată tuturor
copiilor şi tinerilor < 20 de ani. După anul 1976, primovaccinarea BCG a devenit obligatorie
pentru nou-născuţi, cu revaccinare integrată, selectivă, discriminativă (cu test tuberculinic
prealabil), adresată categoriilor periclitate şi elevilor de 6 ani, 14 ani, 18 ani cu anergie
tuberculinică (IDR negativ).
În România, vaccinarea obligatorie BCG a devenit nediscriminativă (fără testare tuberculinică
prealabilă), fiind aplicată în maternități tuturor nou-născuților la vârsta de 4-7 zile (dacă nu
există contraindicații). Recuperarea celor care au avut contraindicație la naștere și nu au fost
vaccinați în maternitate se face, prin intermediul medicului de familie, pânâ la vârsta de 3 luni

30
fără testare tuberculinică. Controlul cicatricii post BCG se face sugarilor după vârsta de 6 luni.
Revaccinarea s-a sistat în România din anul 1995. Astfel, în prezent, nu se mai recomandă
contacţilor < 35 de ani cu reacţie negativă la PPD care au un risc crescut prin expunerea intimă
şi prelungită la TB şi mai ales contacţilor PPD negativi din focare cu tuberculoză MCR, care nu
pot lua izoniazidă în scop profilactic.
În prezent, sunt disponibile mai multe vaccinuri BCG pe plan mondial care derivă din tulpina
originală dar au concentraţii diferite de bacili vii per doză vaccinală.
Definiţie si baze imunogice. Vaccinarea cu bacili Calmette-Guerin (BCG) reprezintă o metodă
de imunizare activă care, prin introducerea unei cantităţi de germeni vii atenuaţi, determină
apariţia unei rezistenţe specifice a organismului inoculat faţă de infecţia tuberculoasă naturală,
virulentă. Bacilii Calmette-Guerin (BCG) sunt nepatogeni pentru om dar îşi păstrează calităţile
antigenice; determinând imunizarea și instalarea alergiei tuberculinice.
Iniţial, cercetătorii au sperat că vaccinarea BCG are un efect de protecţie direct. Cum vaccinarea
nu a conferit protecţie totală împotriva tuberculozei, eficacitatea variabilă a avut diverse
explicaţii. Astfel, s-a considerat ca imunitatea postvaccinală durează atât timp cât, în organism,
există bacili vii; realizând starea pe care Sergent a numit-o “premuniţie”.
Alergia postvaccinală este mai slabă decât cea indusă de infecţia naturală. În cazul
suprainfecţiei virulente survenite la o persoană vaccinată, alergia postvaccinală suferă o
intensificare bruscă. Dubos a arătat că vaccinarea nu previne infecţia tuberculoasă naturală, ci
doar “întârzie ritmul de multiplicare a bacililor Koch; limitând extinderea leziunilor
tuberculoase”. Prevenirea stării de bacilemie şi a metastazării postprimare poate contribui la
reducerea potenţialului ftiziogen tardiv la persoanele vaccinate.
Sintetizând, Mande considera că imunitatea postvaccinală se traduce prin capacitatea
organismului de a “rezista” la suprainfecţiile exogene cu bacili tuberculoşi si de a limita
diseminarea infecţiei endogene.
Vaccinul BCG nu conferă protecţie împotriva infecţiei TB virulente şi/sau îmbolnăvirii dar s-a
demonstrat, la nou născuţi şi copii mici, că previne apariţia formelor severe de TB (meningita,
miliara, pneumonia şi bronhopneumonia cazeoasă).
Vaccinul BCG este recomandat pentru utilizare de rutină la naştere în ţările cu o prevalență înaltă
a TB precum şi sugarilor cu infecţie HIV asimptomatică.

31
Vaccinul BCG produs de Institutul Cantacuzino din România este sigur şi, arareori, cauzează
complicaţii grave. Răspunsul tisular local începe la 2- 3 săptămâni după vaccinare, cu formarea
de cicatrice şi vindecare în 3 luni. Efectele secundare locale (nodulul ulcerat la locul vaccinării şi
limfadenită regională) apar la 1-10% dintre persoanele vaccinate.
Vaccinarea BCG induce reactivitate la PPD pe o perioadă de maximum 10 ani. Prezenţa sau
dimensiunea reacţiei la testul cutanat la PPD după vaccinare nu prezice gradul de protecţie
realizat.
La începutul anilor ’80, D.J.Clemens, J.I.H.Chuong și A.R.Feinstein publicau “Controversata
BCG”, o evaluare metodologică a protecţiei vaccinale BCG pe baza unor studii statistice
prospective; concluzionând că vaccinarea poate asigura o protecţie puternică împotriva TB
(75%). Styblo aprecia limitele eficacităţii prevenirii TB la copii ca fiind între 40 şi 70%, cu
condiţia ca primo vaccinarea să fie facută nou-născuţilor.
Diferenţele considerabile dintre rezultatele acestor studii epidemiologice au condus la
identificarea factorilor care influenţează pozitiv eficacitatea vaccinării, respectiv:
1. utilizarea unui vaccin BCG eficient atât ca mod de preparare şi administrare, cât şi prin
respectarea condiţiilor de conservare;
2. prevalenţa micobacteriilor atipice (netuberculoase, MOTT) care pot acţiona ca o
vaccinare naturală;
3. factorul operaţional de cuprindere în proportie de 100% a populaţiei neinfectate pe cale
naturală cu bacili tuberculoşi.
Respectându-se aceste condiţii, valoarea protectivă a vaccinarii BCG poate fi de 80%. În
Romania, protecţia conferită de vaccinul BCG produs de Institutul “Ioan Cantacuzino” este între
50% si 65% (1).
Conform estimărilor OMS, prin programul lărgit de vaccinare, BCG reprezintă vaccinarea cu cea
mai mare proporţie de acoperire (81%). Astfel, se pot evita aproximativ 1,3 milioane cazuri de
îmbolnăvire TB si 450.000 decese prin TBC la copii, pe plan mondial.
Grosset aprecia avantajele vaccinării BCG prin estimarea numărului de meningite TB potenţiale
prevenite la copiii <5 ani.
În absenţa vaccinării BCG, exista o relaţie matematică între incidenţa meningitei TB si incidenţa
TB primare exprimată prin 9 cazuri de meningită %o copii < 5 ani cu primoinfecţie TB naturală.

32
În Franţa anilor ’80, în condiţiile unui risc de infecţie TB de 0,05%, apăreau 1750 cazuri anuale
noi de primoinfecţie TB la copiii < 5 ani, respectiv 15 meningite TB potenţiale.
Styblo, Meijer şi Sutherland studiind impactul vaccinării BCG asupra incidenţei TB la copiii <14
ani, au putut constata, pe loturi de copii din Olanda (în condiţiile neaplicării vaccinăriii BCG) şi
Norvegia (în condiţiile aplicării vaccinării BCG doar la 14 ani), că diminuarea incidenţei TB la
copiii vaccinaţi era consecinţa ofertei reduse de bacili (datorită scăderii incidenţei TB pulmonare
cu BK pozitiv la examenul microscopic al sputei).
Concluzia ar fi că rentabilitatea vaccinării BCG este invers proporţională cu riscul de infecţie TB
(incidenţa infecţiei tuberculoase). Când riscul de infecţie scade < 2%, costul pentru 1 deces evitat
se dublează (Murray). Când riscul de infecţie TBC este redus <=0,05 şi are tendinţa să scadă,
beneficiul vaccinării BCG este extrem de redus iar costul şi complicaţiile depăşesc cu mult
eficienţa.
În România, riscul de infecţie TB la copiii vaccinaţi BCG în anii ’70-’80, în condiţiile vaccinării
obligatorii şi a unei prevalenţe a infecţiilor cu micobacterii atipice (MOTT) reduse (1%), oscila
între 0,25% si 0,43%; crescând după anul 1990.
Avantajele vaccinului BCG sunt cunoscute: preţul scăzut; disponibilitatea largă (aprox. 1
milion de copii sunt vaccinaţi anual în lume); relativa stabilitate la căldură; cicatricea
postvaccinală indelebilă (vizibilă pe tot parcursul vieţii); protecţia împotriva meningitei şi a
miliarei TBC; efectele secundare rare.
Limitele vaccinarii BCG constau în: protecţie parţială faţă de infecţia TBC virulentă;
imposibilitatea de a fi evitate infecţia naturală şi îmbolnăvirea TB, mai ales atunci când:
1. persoanele vaccinate sunt expuse la contaminări masive şi de lungă durată cu bacili
Koch;
2. persoanele vaccinate se află în situaţii biologice deficitare, cu flectarea imunităţii mediate
celular;
3. vaccinarea este aplicată cu vaccin ineficace sau cu tehnicitate necorespunzatoare.
Noua generaţie de vaccinuri antituberculoase. P.Andersen considera, în 1998, că un nou
vaccin împotriva TB reprezintă o prioritate internaţională în cercetarea medicală. Strategia
tehnologiilor de inginerie genetică se bazează pe implantarea de gene relevante ca mod de
“expresie” într-o gazdă străină şi pe utilizarea antigenelor exprimate de aceste gene sub controlul
genelor străine. Au fost izolate 5 antigene proteice majore ale speciei Mycobacterium

33
tuberculosis (12, 14, 19, 65 si 71 KDa). Ideea de implantare a genelor relevante în
microorganisme vii atenuate, nepatogene şi utilizarea acestor tulpini atenuate recombinate ca
vaccinuri vii a stat la baza clonării genelor antigenice de Mycobacterium tuberculosis si
Mycobacterium bovis Calmette Guerin (BCG) atât prin exprimare directă cu gazda de exprimare
Escherichia coli iar, ca vectori, bacteriofagii lambda gt 11 şi lambda EMBL 3; cât şi cu ajutorul
sondelor nucleotidice. Principalul candidat pentru rolul de vector vaccinal (gazda pentru gene
străine) care să codifice antigene micobacteriene imunodominante este chiar bacilul de tip
Calmette Guerin (BCG).
Vaccinarea cu ADN micobacterian împotriva TB ar putea fi o soluţie, antigenele proteice ale
bK codificate în ADN putând fi legate de alte secvenţe ale acestuia în scopul facilitării
exprimării ADN-ului micobacterian în celulele mamiferelor.
II. Chimioterapia profilactică constă în administrarea izoniazidei la persoane cu infecție
tuberculoasă latentă şi cu risc înalt de boală activă. Această intervenţie se bazează, pe rezultatele
unui număr mare de studii clinice randomizate, controlate placebo, ce demonstrează că o cură de
6-12 luni de izoniazidă reduce riscul dezvoltării tuberculozei active la 90% dintre persoanele
infectate.
Scopul chimioprofilaxiei TB în România este de a împiedica dezvoltarea unei tuberculoze active
la persoanele care au venit în contact cu o sursă de infecţie (bolnav cu TB pulmonară cu
microscopie pozitivă). Se adresează, în special copiilor, adolescenţilor (12-16 ani) şi tinerilor
(până la19 ani).
În stabilirea indicaţiilor de administrare a chimioprofilaxiei se ţine cont de criteriile de
interpretare a testului cutanat la PPD, dar şi de vârsta şi starea de imunitate a persoanei
examinate. Primul pas este excluderea TB active. În majoritatea cazurilor, candidaţii pentru
profilaxie sunt identificaţi prin testarea cutanată la PPD.

Indicaţiile chimioprofilaxiei:

1. nou-născuţi din focarul de TB (pentru detalii se va consulta ghidul diagnosticului TB

la copil, capitolul IV);

2. copii 0- 14 ani:

- cei cu IDR tuberculinic pozitiv, timp de cel puţin 6 luni;

34
 - cei cu IDR tuberculinic negativ sau îndoielnic timp de 3 luni, apoi, repetă IDR. În caz de
viraj tuberculinic (IDR care devine pozitiv), chimioprofilaxia se continuă până la cel
puţin 6 luni, iar, în caz de IDR constant negativ, se întrerupe numai dacă dispare sursa de
contagiune (negativare bacteriologică sau izolare).

- 3. adolescenţi şi adulţi până la 35 ani, numai la persoanele care prezintă factori de

risc şi au IDR tuberculinic pozitiv:
- boli imunosupresoare (leucemii, limfoame, boala Hodgkin, imunodeficienţe câştigate sau
dobândite);

- imunosupresie medicamentoasă (chimiotereapie anticanceroasă, steroizi);

- insuficienţă renală cronică;

- pneumoconioze;

- diabet zaharat insulino-dependent prost controlat;

- sindrom de malabsorbţie, subnutriţie cronică, ulcer duodenal cronic;

- gastrectomizaţi, în special cei cu nutriție defcitară, malnutriţie, malabsorbție.

Interpretarea testului cutanat la PPD

DIMENSIUNI REZULTAT INTRADERMOREACŢIE

 5 mm NEGATIV

5-9 mm NEGATIV la imunocompetenți

dar

POZITIV: subiecţi HIV/SIDA

ÎNDOIELNIC: contact recent şi repetat cu un caz de TB pulmonară BK+

10-17 mm POZITIV dacă este un factor de risc

 18 mm POZITIV

Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu Izoniazidă (H), administrată zilnic (7/7) 10

mg/kgc/zi sau 200mg/m2 suprafaţă corporală la copii, 5 mg/Kgc/zi, la adulţi, (maxim 300mg/zi)
timp de cel puţin 6 luni și se urmărește pe fişa de chimioprofilaxie.

35
În cazul unui contact cu sursă bK H rezistentă, profilaxia poate fi efectuată cu: Rifampicină (R)
10 mg/kgc/zi, zilnic, cu o durată de 6-12 luni.

La profilaxia medicamentoasă se recomandă asocierea piridoxinei (vitamina B 6), 250mg/zi, în

special: copiilor alăptaţi la sân, copiilor cu dietă carenţială proteică, infectaţilor HIV, persoanelor
cu boli care predispun la neuropatii.

Indicațiile chimioprofilaxiei la contacţii HIV negativi ai pacienţilor cu MDR- TB:

 Nu există un consens internaţional privind indicaţiile şi schemele terapeutice folosite pentru

tratamentul chimioprofilactic al contacţilor pacienţilor cu TB MDR.

 În cazul contacţilor cu risc mare de progresie a infecţiei latente cu germeni multidrog

rezistenţi spre boală (status imunitar deficitar) se recomandă administrarea tratamentului
chimioprofilactic, în timp ce în cazul contacţilor imunocompetenţi poate fi luată în
consideraţie numai supravegherea fără tratament, timp de minim 2 ani.

 Regimurile recomandate de chimioprofilaxie:

 Pirazinamida (25-30mg/kg corp/zi) plus Etambutol (15-25 mg/zi);

 Pirazinamida (25-30mg/kg/zi) plus o quinolonă cu activitate antituberculoasă

(Ciprofloxacin, Ofloxacin sau Levofloxacin).

 Durata recomandată: 12 luni pentru imunodeprimaţi şi cel puţin 6 luni pentru

imunocompetenţi.

Controlul transmiterii infecţiei tuberculoase include următoarele măsuri:

Măsuri generale de prevenire a infecţiei:

 tratamentul prompt al bolnavilor diagnosticaţi;

 igiena tusei;

 diluţia bacililor în atmosferă: ventilaţie eficientă, lumină naturală (radiaţia solară), radiaţia
ultravioletă.
Măsuri speciale, în unităţile de îngrijire a bolnavilor de TB:

 spitalizarea bolnavilor cu TB pulmonară cu microscopie pozitivă, în faza intensivă, în

condiţii adecvate de habitat;

36
 doar pacienţii cu tuberculoza confirmată pot fi admişi în secţia de TB;

 pacienţii cu TB vor fi izolaţi de ceilalţi; în cazul în care aceştia se deplasează în spaţii

comune sau alte secţii vor purta măşti chirurgicale pentru evitarea contaminării aerului în
zonele vizitate;

 se va evita contactul persoanelor infectate HIV cu bolnavi de TB, în special cu cei cu

microscopie pozitivă;

 personalul medical va folosi obligatoriu măşti de protecţie a respiraţiei, în special în zonele

cu risc crescut (camere de recoltare a sputei, saloane cu pacienţi contagioşi, laborator, în
timpul procedurilor producătoare de aerosoli, servicii de bronhologie);

 recoltarea sputei se va face în spaţii special amenajate şi în recipiente care ulterior se

incinerează;

 va fi asigurată ventilaţia adecvată naturală sau artificială, pentru toate spaţiile în care sunt
internaţi bolnavi cu TB, şi flux de aer dirijat şi filtru HEPA în spaţiile în care sunt internaţi
bolnavi cu MDR- TB;

 desemnarea unor persoane din unitate care vor fi responsabile de constituirea şi menţinerea
unui program de control al infecţiei tuberculoase;

 dezinfectarea chimică a suprafeţelor potenţial contaminante.

37