Etiologia insuficienței hipofizare poate fi reținută utilizând formula celor « 9

i»
Pacientul din imagine are semne de insuficiență hipofizară cauzată de
invazia unui adenom hipofizar nesecretant. Aspectul clinic e dominat de
semne de hipogonadism (facies glabru, rarefierea sprâncenelor, căderea
părului axilar și pubian, precum și a altor pilozități androgen-dependente,
atrofie musculară, acumulare de țesut adipos, atrofia organelor genitale
externe, voce subțiată, dispariția libidoului). Observăm aspectul palid și
carotenic al pielii datorat deficitului de ACTH și de hormoni tiroidieni.
Pacientul are hipotensiune ortostatică datorită deficitului de glucocorticoizi
și este astenic datorită deficitelor de glucocorticoizi, hormoni tiroidieni și
testosteron, dar și datorită deficitului de GH și are tendința către crize
hipoglicemice prin deficitul hormonilor hiperglicemianți (cortizol, hormoni
tiroidieni și GH).
Pacient cu insuficiență hipofizară – absența părului facial, riduri - « aspect
senescent », rarefierea sprâncenelor, absența părului axilar.
Femeie de 36 ani cu insuficiență hipofizară cauzată de necroză hipofizară
post-partum după naștere complicată cu hemoragie masivă (sindrom
Sheehan-Simmonds). Pacienta nu a putut alăpta după naștere datorită
deficitului de PRL, a avut amenoree secundară datorită deficitului de
gonadotropi (LH și FSH) și a dezvoltat osteoporoză datorită deprivării
estrogenice. Era astenică, având hipotensiune ortostatică și tendință la
hipoglicemii. Se observă tegumentele palide, carotenice, senescente,
rarefierea sprâncenelor și căderea părului axilar.
Când un pacient are un macroadenom hipofizar secretant, semnele
asociate excesului secretor hormonal pot fi însoțite de semne de
insuficiență hipofizară cauzate de distrucția hipofizei normale din jurul
tumorii. De exemplu, pacientul din imagine are un macroadenom hipofizar
secretant de GH (acromegalie) cu modificări tipice ale feței.. În plus,
pacientul prezintă efeminare facială, cauzată de hipogonadism central, cu
inserția părului scalpului de tip feminin și paloare marcată, toate
modificările sugestive pentru insuficiență hipofizară pe celelalte axe trope,
care necesită a fi investigate și tratate.
Atunci când debutul insuficienței hipofizare are loc în copilărie, pacientul
capătă o înfățișare « infanto-senescentă», cu acromicrie (trăsături faciale
mici, infantile). Această particularitate este determinată de deficitul cronic
de GH.
Insuficiența hipofizară poate fi izolată, interesând doar unii sau chiar un
singur hormon hipofizar. Insuficiența hipofizară izolată poate avea cauze
variate, precum hipofizita autoimună sau deficite congenitale. La stânga –
sindromul Kallman (deficit congenital de GnRH cu anosmie) cu aspect
eunucoid datorită lipsei de declanșare a pubertății. La dreapta – nanism
hipofizar, cauzat de deficit izolat de GH.
Suspiciunea de insuficiență hipofizară trebuie confirmată prin teste
hormonale. Axele tireotropă și gonadotropă sunt investigate prin evaluarea
atât a hormonilor pituitari (TSH, FSH, LH) cât și a celor periferici (fracția
liberă a T4 sau fT4, testosteron și estradiol). Hormonii periferici scăzuți în
contextul hormonilor centrali scăzuți sau « anormal de normali » pun
diagnosticul de deficit tirotrop și/sau gonadotrop. Evaluarea T3 nu aduce
informații în hipotiroidie, indiferent de etiologia periferică sau centrală,
deoarece T3, de 100 de ori mai puțin reprezentat decât T4, este ades
normal fiind sintetizat prin deiodinare din T4 în periferie.
Axele somatotropă și corticotropă sunt caracterizate prin secreție pulsatilă
și/sau circadiană a GH și ACTH. Pentru a dovedi deficitul acestor hormoni
este, așadar, necesară stimularea unui vârf de secreție al lor. Această
stimulare poate fi realizată prin utilizarea hormonilor hipotalamici (GHRH și
CRH) dar aceste tipuri de teste sunt costisitoare. Un test bine standardizat
care stressează hipofiza pentru a secreta atât GH cât și ACTH este testul
la insulină (hipoglicemie). Hipoglicemia stimulează secreția atât a GH cât și
a ACTH, care la rândul său stimulează secreția de cortizol de către
glandele corticosuprarenale.
Testul la insulină se efectuează la ora 8 dimineața în condiții de spitalizare,
utilizând o doză de 0,1-0,15 UI /kg de insulină rapidă. Se măsoară
glicemia, GH și cortizolul la fiecare 20-30 minute. O creștere a GH peste 10
ng/ml și a cortizolului peste 19 mg/dl în condițiile unei hipoglicemii clinic
manifeste (glucoză < 40 mg/dl) exclude deficitul de GH și/sau ACTH. O
creștere sub acest nivel sugerează prezența unui deficit parțial, în timp ce
un răspuns plat pune diagnosticul de insuficiență somatotropă și
corticotropă severă.
Insuficiența hipofizară se poate instala insidios, dar și acut, ca de exemplu
în apoplexia pituitară sau în urma traumatismelor craniene sau intervențiilor
chirurgicale. Semnele clinice de insuficiență hipofizară cronică sunt ades
absente în momentul instalării acute, dar pacienții dezvoltă rapid
hipotensiune arterială ortostatică, semne de deshidratare, obnubilare sau
chiar pierderea conștienței. Toate aceste modificări acute sunt cauzate de
modificări ale tonusului vascular cu tendința către colaps și deshidratare,
dar și dizelectrolitemii (hiponatremie, hiperkaliemie, acidoză) și
hipoglicemie, frecvent asociată. Insuficiența hipofizară acută determinând
comă hipofizară este o urgență medicală iar pașii diagnostici și terapeutici
sunt enumerați în diapozitivul de mai sus.
Substituția axei corticotrope este cea mai urgentă și vitală. În contextul
insuficienței hipofizare acute, substituția trebuie începută cu analogi
glucocorticoizi injectabili, precum hidrocortizonul hemisuccinat, și
continuată cu terapie orală odată ce pacienții sunt stabilizați (prednison 5-
7.5 mg/zi sau, preferabil, hidrocortison acetat 15-25 mg/zi, moleculă care
este metabolizată în cortizol). Drogurile orale trebuie administrate de 2-3 ori
pe zi, cu doza maximă administrată dimineața. Pacienții nu necesită
restricție salină sau glucidică, din moment ce doza de substituție este mică,
fiind comparabilă cu secreția fiziologică de glucocorticoizi. Atunci când
pacientul este stressat (febră, infecții, intervenții stomatologice sau
chirurgicale) doza de glucocorticoizi trebuie dublată sau triplată, sau
drogurile orale trebuie înlocuite prin medicație parenterală. Eficacitatea
terapeutică este monitorizată prin evaluarea tensiunii arteriale și a nivelului
electroliților. Mineralocorticoizii sunt arar necesari în deficitul central
corticotrop.
Substituția axei tireotrope e realizată cu hormoni tiroidieni – L-T4 sau
levotiroxină (ex. – Euthyrox) între 75 – 200 mg/jzi. Urmărirea terapeutică nu
se poate realiza prin măsurarea TSH, din moment ce leziunea este
localizată la nivel hipofizar și atunci se realizează prin măsurarea fT4 care
trebuie să fie în jumătatea superioară a normalului. Substituția cu hormoni
tiroidieni nu trebuie începută înaintea administrării de glucocorticoizi, pentru
a nu dezechilibra pacientul printr-o metabolizare mai rapidă a
glucocorticoizilor realizată de surplusul de hormoni tiroidieni.
Substituția axei gonadotrope la femeile premenopauzale se poate realiza
cu estrogeni equini sau naturali, sub formă de tablete, gel, spray sau
plasturi. Implantul nu este popular. Substituția e importantă nu doar pentru
prezervarea calității pielii și mucoaselor, ci și a masei osoase și
ameliorarea calității vieții. Asocierea estrogenilor cu progestativele scade
riscul de cancer endometrial. Funcție de modul de administrare al
progestativelor (continuu versus secvențial) pacienta poate avea menstre
lunare sau nu. Dacă pacientele sunt încă în perioadă fertilă, ovulația lor ar
putea fi stimulată prin administrarea secvențială de gonadotropi și
pacientele pot dezvolta o sarcină sub îndrumarea unui centru de fertilizare
in vitro.
Substituția axei gonadotrope la bărbați se poate realiza cu testosteron sau
analogi (testosteron undecanoat) administrați intramuscular sau transcutan
zilnic, sub formă de gel sau plasturi. Administrarea transcutană are
avantajul de a putea fi întreruptă rapid dacă este necesar. Administrarea
orală nu reușește să atingă un nivel fiziologic de testosteron și uneori poate
avea efecte secundare hepatice. Implantele nu sunt populare. Terapia
androgenică este importantă nu doar pentru menținerea caracterelor
sexuale secundare și a libidoului, dar și pentru protejarea masei osoase și
ameliorarea calității vieții. Dacă pacienții doresc să aibă copii,
spermatogeneza lor poate fi stimulată prin administrarea de gonadotropi
într-un centru de fertilizare in vitro.
Auxologia este știința care se ocupă cu definirea creșterii normale, prin
măsurători antropometrice efectuate pe populații mari având omogenitate
genetică.
Creșterea are loc în două etape importante și diferite una de cealaltă –
perioada intrauterină, atunci când creșterea are loc într-un ritm mai alert, și
perioada postnatală, când copiii cresc într-un ritm constant până la
declanșarea pubertății, când ritmul creșterii este din nou accelerat până la
închiderea cartilagiilor de creștere, când creșterea încetează și este atinsă
talia finală. Hormonul de creștere un are un rol important în creșterea din
perioada intrauterină (nounăscuții cu deficit de GH au o talie la naștere
aproape normală), dar devine esențial în creșterea postnatală.
Creșterea postnatală are loc cu precădere prin alungirea cartilagiilor de
creștere ale oaselor lungi, situate între diafiză și epifiză. Platoul epifizar
conține mai multe straturi celulare de la suprafață înspre profunzime. Astfel
stratul cel mai superficial e reprezentat de condroblaste, care înspre
profunzime se maturizează în condrocite. Condrocitele se hipertrofiază și
capătă capacitatea de proliferare. În profunzimea cartilagiului de creștere,
condrocitele suferă un proces de apoptoză (moarte programată) și sunt
înlocuite cu celule osoase (osteocite) într-un proces de osificare.
Viteza de creștere este constantă și comparabilă la ambele sexe în
perioada prepubertară, fiind în medie de 5-7 cm pe an. Fetele își
declanșează pubertatea mai repede, având un puseu de creștere și
devenind la un moment dat mai înalte decât băieții de aceeași vârstă. Mai
apoi, sub acțiunea estrogenilor, cartilagiile de creștere ale fetelor se închid
și creșterea fetelor încetează mai devreme decât creșterea băieților.
Creșterea lineară a băieților continuă pe toată perioada pubertății fetelor,
pubertatea lor cu accelerarea vitezei de creștere având loc mai târziu decât
la fete. Accelerarea creșterii e mai importantă sub acțiunea testosteronului
iar cartilagiile de creștere rămân deschise mai mult timp, astfel încât băieții
recuperează handicapul lor statural inițial, continuând să crească până la
închiderea cartilagiilor lor de creștere, devenind astfel mai înalți în medie
decât fetele.
Majoritatea copiilor de același sex, aceeași vârstă și cu același suport
genetic populațional au o talie apropiată de talia medie pentru vârstă. Copiii
din ce în ce mai mici sau din ce în ce mai înalți sunt și din ce în ce mai rari,
astfel încât copiii extrem de mici sau extrem de înalți sunt și extrem de rari.
Acești copiii ar putea fi ieșiți din standardul normalului datorită unei
afecțiuni. Acest tip de distribuție ”în clopot” a taliei copiilor de aceeași
vârstă este denumită distribuție gaussiană.
Talia copiilor poate fi definită utilizând percentilele. De exemplu, un copil a
cărui talie corespunde percentilului 50 este mai înalt decât cei mai mici 50
% din copii de aceeași vârstă, iar talia lui corespunde taliei medii. Un copil
a cărui talie corespunde percentilului 3 este cel mai înalt dintre cei mai miici
3 % din copii, fiind așadar deja foarte mic și putând fi astfel suspectat
arbitrar ca având un deficit (retard) statural de natură organică.
Distribuțiile gaussiene ale taliilor copiilor de vârste diferite formează o curbă
de creștere.
Hormonul de creștere uman (Growth Hormone, GH), secretat de celule
hipofizare specializate, este alcătuit din 191 aminoacizi și două punți
bisulfidice. GH are specificitate de specie.
GH acționează pe receptori membranari citokinici, favorizând dimerizarea a
doi receptori. Odată activați, receptorii declanșează fosforilări succesive ale
proteinelor din familiile JAK2 și STAT5. Dimerul fosforilat STAT5 joacă rolul
de factor de transcripție, legându-se de regiunea promotor a transcripției
genei care codifică o proteină ubicvitar secretată și implicată în procesul de
creștere, cunoscută sub denumirea de insulin like growth factor 1 (factor de
creștere insulinic de tip 1) sau IGF-1.
Insulin like growth factor 1 (IGF-1) are o structură asemănătoare cu a
insulinei și a IGF-2.
Efectele GH pot fi indirecte, mediate de IGF-1, care stimulează creșterea
osoasă, dar și a altor țesuturi, precum mușchii, ficatul tiroida, etc., dar și
efecte directe, mai ales metabolice, stimulând mobilizarea rezervelor
adipocitare și un efect antiinsulinic, hiperglicemiant, diabetogen. GH este
astfel implicat în creșterea scheletică, dar și în optimizarea compoziției
corporale, crescând masa slabă și masa musculară dar scăzând masa
grasă.
Copiii cu deficit sever de GH (nanici hipofizari) sunt mult mai mici decât
congenerii lor (mult sub percentilul 3 sau sub -2 deviații standard) și au o
vârstă de maturare osoasă inferioară vârstei cronologice, dar superioare
vârstei staturale. Dacă deficitul de GH este izolat, copiii sunt dezvoltați
armonios, cu un raport relativ egal între segementele superior și inferior ale
corpului sau ușor în favoarea segmentului iinferior (nanism armonic).
Intelectul lor nu este de obicei afectat, și dau chiar impresia unor opii foarte
inteligenți, pentru că sunt de obicei judecați conform taliei iar nu conform
vârstei lor reale. Aspectul acestor copii este capitonat, ”de perniță”, datorită
acumulării de țesut adipos, cu o masă grasă bogat reprezentată. Copiii
sunt mai curând astenici, cu tendință la hipoglicemie, datorită deficitului de
GH. Calitatea vieții nanicilor hipofizari este ades diminuată semnificativ.
Nanicii hipofizari au un facies infantil, cu acromicrie (extremități mici) și își
declanșează mai târziu sau deloc pubertatea (IGF-1 are rol în declanșarea
pubertății). Băieții au frecvent micropenis, încă de la naștere.
Precondrocitele din cartilagiul de creștere se diferențiază sub acțiunea
directă a GH și capată capacitatea de a secreta IGF-1. IGF-1 secretat
local, dar și provenind din circulația generală, stimulează proliferarea
condrocitară determinând allungirea platourilor epifizare.
GH este secretat într-o manieră pulsatilă. Pe fondul unei secreții bazale
foarte joase apar vârfuri secretorii ritmate de prânzuri bogate în proteine,
exercițiu fizic și somn cu unde lente.
Cauza pulsatilității secretorii a GH este interferența a doi hormoni
hipotalamici - GHRH, care stimulează secreția de GH, și somatostatina
hipotalamică (SRIF) care inhibă secreția de GH. Un al treilea hormon
secretat de celulele mucoasei gastrice antrale după un prânz bogat în
proteine, GH relina, stimulează secreția de GH.
Testul la insulină este considerat standardul de aur pentru verificarea
integrității axei somatotrope. Acest test se efectueaă la ora 8 dimineața, pe
nemâncate, în condiții de spitalizare, utilizând o doză de 0,1 – 0,15 UI de
insulină / kg. Se măsoară glicemia și GH la fiecare 20-30 minute. Creșterea
GH peste 10 ng/ml (sau – după alții – 7 ng/ml) în condițiile unei hipoglicemii
clinic manifeste (glicemie < 40 mg/dl) exclude un deficit de secreție a GH.
Prezența unei creșteri a GH inferioare de 10 ng/ml sugerează un deficit
parțial de GH, în timp ce un răspuns plat pune diagnosticul de insuficiență
somatotropă severă.
Testul la insulină are limite de sensibilitate și specificitate. Mai exact, există
copii cu talie normală, la care testul la insulină sugerează un deficit parțial
de GH, în timp ce la unii copii cu talie mică și deficit parțial de GH
răspunsul la testul la insulină poate atinge limitele normalului. Există însă o
paletă mai largă de teste de stimulare a GH n (la clonidină, la levo DOPA,
la arginină, la glucagon, la GHRH, la GH relină, combinate). De obicei sunt
efectuate minimum două teste diferite de stimulare la același pacient, iar
dacă rezultatele acestora sunt în aceeași direcție, se poate emite un
diagnostic. Dacă rezultatele sunt discordante, se recurge la un al treilea
test în vederea tranșării diagnosticului.
Dozarea IGF-1 pentru diagnosticul deficitului de GH este doar orientativă.
Problemele de specificitate și sensibilitate derivă din faptul că valorile
normale ale IGF-1 au limite largi, care variază mult cu vârsta. În plus,
există și copii de talie normală, de obicei slabi, și – mai des – copii de talie
mică dar fără deficit de GH dovedit prin teste de stimulare care au un nivel
de IGF-1 sub limita inferioară a normalului. În fine, printre copiii cu deficit
de GH dovedit prin teste de stimulare există și copii care au IGF-1 în
limitele normalului pentru vârstă.
Noii născuți cu deficit de GH au o talie și o greutate la limita inferioară a
normalului, ceea ce dovedește că GH are un rol secondar asupra creșterii
în perioada intrauterină. Singurul semn neonatal al deficitului de GH este
micropenisul la băieții nou născuți și deficit sever de GH.
Nanicii hipofizari au un facies infantil, cu acrromicrie (trăsături și extremități
mici).
Când insuficiența hipofizară debutează în copilărie, pacientul ajuns mai
vârstnic are un aspect ”infanto-senescent”., cu acromicrie (trăsături mici,
infantile și extremități mici). Pacienta din imagine are și o modificare rară
de linie mediană – dehiscență de stern, reușind astfel să-și atingă umerii
prin anteflexie.
Cea mai frecventă cauză a unui deficit de GH la copil este deficitul congenital
sporadic, într-o familie de talie normală de obicei idiopatic și ades însoțit de
modificări de linie mediană și o suferință fetală sau perinatală. Cazurile mai rare
care asociază deficite hormonale hipofizare pluritrope (deficit de GH cu deficit de
TSH, LH, FSH, ACTH și/sau PRL) indică existența unor mutații inactivatoare a
unor factori de diferențiere a celulelor hipofizare (Pit-1, Prop-1, etc.) Există
totodată cazuri mai rare de deficit de GH familial sau de rezistență la acțiunea
periferică a GH (nanism Laron). Există și poulații cu deficit genetic de IGF-1 și
IGF-2 – pigmeii, care se aseamănă pacienților cu deficit de GH. Il y a aussi des
cas plus rares de déficit de GH familial ou des cas de résistance a l’ action
périphérique de GH a cause des mutations inactivantes des récepteurs de GH
(nanisme Laron). Il y a aussi des populations avec un déficit génétique d’ IGFs,
comme les pygmées, qui se ressemblent aux patients avec déficit de GH. Alte
cazuri de nanism hipofizar ar putea fi dobândite, după traumatisme sau invazii
tumorale (de exemplu - craniofaringiomul).
Acest pacient de 17 ani are aspectul unui copil impuber de nouă ani, cu
micropenis. Pacientul are un deficit pluritrop de GH, TSH, FSH și LH și
modificări ale liniei mediane, cu absența tijei hipotalamo-hipofizare, o
adenohipofiză atrofică, o șa parțial goală și o neurohipofiză ectopică.
Un copil cu deficit de GH și modificări de linie mediană (buză de iepure,
gură de lup).
La stânga – surori gemene de 9 ani, dintre care una are un deficit de GH
(nanism hipofizar sporadic într-o familie de talie normală – situația mai
frecvent întâlnită).La dreapta – soră și frate de 16 ani provenind dintr-o
familie cu deficit de GH cauzat de o mutație inactivaotoare a receptorului
pentru GHRH (o formă mai rară de nanism familial).
Craniofaringiomul este o tumoră embrionară provenind din punga lui
Rathke, având o importantă componentă chistică și calcificări intratumorale
”în foi de ceapă”, vizibile computer tomografic sau la radiografia selară
simplă. Deși benign, craniofaringiomul e aderent și invaziv, greu de
extirpat.
Craniofaringiomul se dezvoltă ades în timpul copilăriei, pre- sau
peripubertar și poate fi însoțit de un sindrom tumoral, retard statural,
pubertate întârziată, precum și diabet insipid. Tratamentul constă în
extirparea chirurgicală urmată de iradiere postoperatorie, care scade rscul
de recidivă.
Nanismul Laron este un nanism familial care mimează nanismul hipofizar,
dar secreția de GH este normală sau chiar crescută în contextul unui nivel
foarte scăzut de IGF-1, fapt ce dovedește existența unei rezistențe
periferice la acțiunea GH determinată de mutații inactivatoare la nivelul
receptorilor de GH. Au fost descrise doar câteva zeci de familii, cu
precădere în Ecuador și Israel. Nanicii Laron au o hiperpigmentare lejeră și
o piramidă nazală mai scurtă, precum și o predispoziție la infecții, cu
precădere pulmonare. Tratamentul acestor nanici se poate efectua cu IGF-
1 injectabil, cu un rezultat mai puțin spectaculos în comparație cu
tratamentul cu GH a nanicilor hipofizari.
Deprivarea emoțională a copiilor (orfani, abandonați, supuși conflictelor
familiale) e însoțită de o scădere a amplitudinii și frecvenței vârfurilor de
secreție de GH, modificări cauzând o încetinire a vitezei de creștere. În
imagine – doi frați de aceeași vârstă, unul abandonat iar celălalt adoptat.
Există copii care au un debut mai tardiv al pubertății. De multe ori, o altă
rudă de gradul I părinte sau frate, au avut o evoluție similară. La un anumit
moment, acești copii sunt cei mai mici din clasă și ultimii de a-și declanșa
pubertatea, cu lipsa accelerării peripubertare a creșterii. Odată cu
declanșarea mai tardivă a pubertății, viteza lor de creștere va fi accelerată
și aceștia își vor recupera handicapul statural, astfel încât talia lor finală va
fi compatibilă cu cea a părinților lor. Acest tip de evoluție e cunoscut sub
denumirea de ”întârziere constituțională de creștere și pubertate”. Vârsta
osoasă a acestor copii este inferioară vârstei lor cronologice, dar
corespunde vârstei lor staturale, ceea ce le oferă un potențial de
recuperare a întârzierii lor de dezvoltare.
Triburi de pigmei
Diagnosticul tulburărilor de creștere trebuie pus precoce, tergiversarea
diagnosticului și/sau tratamentului ducând la mărirea handicapului statural
și creșterea dificultății de a-l recupera.
Deficitul de GH, cât și alte sindroame (sindromul Turner, Noonan, Prader
Willi, retardul de creștere intrauterin, insuficiența renală cronică a copilului)
pot beneficia de tratament cu hormon de creștere recombinant, administrat
zilnic prin injecție intradermică, utilizând dispozitive de tip pen cu ace
atraumatice sau cu presiune.
Doza utilizată pentru terapia cu GH a nanismelor hipofizare este
individualizată. De obicei începem cu o doză de 0,035 mg/kg/zi Pacienții
vor avea o evoluție de tip « catch-up growth » (recuperarea creșterii)
datorită unei accelerări a vitezei de creștere de la 1-3 cm / an până la 8-18
cm/an în timpul primului an de tratament, urmând ca ritmul să scadă ușor
în următorii ani. În imagine – două exemple de copii tratați în clinica
noastră care au intrat în canalul normal de creștere.
O statură mică poate reprezenta vârful icebergului în cazul multor afecțiuni
asociate cu o întârziere de creștere și dezvoltare. Dimensiunile mici
prezente de la naștere pot corespunde unui retard de creștere intrauterin.
Unele maladii genetice sunt însoțite de o talie mică (sindrom Turner,
sindrom Noonan, sindrom Down, sindrom Prader Willi, acondroplazii, etc.)
Unele disfuncții hormonale pot determina și ele talie mică ( deficit de GH
sau nanism hipofizar, dar și deficit de hormoni tiroidieni a nou-născutului
sau mixedem congenital, sau un exces de glucocorticoizi – sindrom
Cushing al copilului). Mai frecvent, unele afecțiuni cronice (renale,
hepatice, digestive, hematologice, cardiovasculare) determină un retard
statural. În fine, mediul înconjurător poate influența și el creșterea
(deprivare emoțională, malnutriție, etc.)
Un procentaj important al copiilor cu tulburări de creștere au o întârziere de
dezvoltare începând cu perioada intrauterin, născându-se mici pentru
vârsta gestațională. Mai mult de 80 % dintre aceștia recuperează
handicapul statural în primii 2-3 ani de viață, dar sunt suficient de mulți care
nu recuperează ș, dacă nu sunt supuși unei terapii cu suplimente de GH,
vor avea o talie de adult foarte mică. Copiii trebuie așadar măsurați și
cântăriți cu atenție la naștere, iar mai apoi urmăriți din punct de vedere al
evoluției staturale, cu atât mai mult dacă sunt mici de la naștere.
Un copil născut la termen este considerat prea mic dacă are o greutate la
naștere mai mică de 2500 g. În general, copiii cu greutate la naștere
inferioară percentilului 10 pentru vârsta gestațională sunt considerați mici
pentru vârsta gestațională (small for gestational age, SGA).
Nou născuții cu sindrom Russell-Silver sunt copii SGA, mai curând gracili,
cu un facies triunghiular și asimetrie facială, cu degetele mici încurbate la
mâini și / sau picioare. Copiii cu sindrom Russell-Silver netratați au o talie
finală mică, ei declanșându-și în plus pubertatea la termen și neavând un
puseu de creștere pubertar. Sindromul Russell-Silver beneficiază de
tratament cu rGH, care trebuie inițiat cât mai precoce (începând cu vârsta
de 3 ani).
Atunci când un copil este prezentat la consultație legat de un deficit statural, acesta
trebuie mai întâi supus unei anamneze și unui examen clinic amănunțit. Este important
de cunoscut dimensiunile de la naștere ale copiilor, pentru a putea depista un eventual
retard de creștere intrauterin, precum și talia părinților, pentru a putea depista dacă
există și alți membri ai familiei cu talie mică, sau care suferă de maladii care asociază o
talie mică. Maladiile / sindroamele asociate unei talii mici pot fi depistate la examenul
clinic datorită aspectului lor particular, eventual însoțit de dizmorfisme. Copilul trebuie
măsurat și comparat cu alți copii de aceeași vârstă folosind curbe de creștere, cât și
evaluat în dinamică, aproximând astfel viteza de creștere. Este important totodată de
măsurat segmentele corpului, pentru a vedea dacă retardul statural este armonic (ex. –
nanismul hipofizar) sau dizarmonic, însoțit de picioare scurte (ex. – sindrom Turner,
acondroplazie, mixedem congenital). Trebuie efectuată o radiografie de pumn pentru
aproximarea vârstei osoase și un cariotip mai ales la fete, care au ades sindrom Turner
cu dizmorfism frust. În fine, trebuie efectuate investigații de rutină pentru excluderea
unor cauze organice de talie mică. În fine, se recurge la teste specifice, ca de exemplu
teste de stimulare a secreției de GH dacă suspectăm nanismul hipofizar.
15 % dintre fetele cu sindrom Turner des filles avec syndrome de Turner
(cariotip 45XO) au un aspect particular încă de la naștere. Talia e de obicei
la limita inferioară a normalului. Perturbările circulației limfatice deterină
limfedem în regiunea gâtului și nucală (gât proconsular) și edem al feței
dorsale a membrelor. Putem totodată observa și alte malformații, precum
malimplantările auriculare
Nou născuții cu deficit sever de hormoni tiroidieni au un aspect particular,
cunoscut sub denumirea de ”mixedem congenital”. Ei sunt infiltrați, cu
macroglosie, hipotonie musculară cu hernie ombilicală, un aspect carotenic
al tegumentelor (carotenodermie), facies fetal (hipertelorism sau spațiu
interorbitar mărit, nas trilobat). Copiii sunt prea liniștiți pot avea detresă
respiratorie datorită deficitului de surfactant și obstrucție respiratorie
superioară determinată de macroglosie, și au totodată probleme de supt.
Uneori, aspectul clinic al pacientului permite punerea rapidă a
diagnosticului tulburării de creștere. Sindromul Turner (45XO) este ades
însoțit de gât scurt, palmat (pterygium coli), comisuri bucale îndreptate în
jos (gură de pește), tante palpebrale antimongoloide, micro-retrognatism
(facies de pasăre), malimplantații auriculare cu hipoacuzie, cubitus valgus,
piept etalat cu spațiu intermamelonar crescut, picioare scurte, boltă
palatină ogivală, malimplantații dentare. Dacă pacientul are un aspect de
sindrom Turner dar este băiat, are cel mai probabil un sindrom Noonan.
Nanicii hipofizari au un aspect armonios, cu acromicrie și aspect capitonat,
de perniță, nanicii acondroplazici au cap mare și membre scurte, copiii cu
sindrom Cushing sunt mici dar obezi având uneori semne sugestive (facies
vultuos, rotund, hirsutism, vergeturi roșietice, nervozitate extremă).
Măsurarea segmentelor corpului cu taliometrul. Măsurăm înălțimea totală
în picioare și înălțimea în șezut. Se face diferența între talia în șezut și
înălțimea scaunului, aflându-se lungimea segmentului superior al corpului.
Se face apoi diferența între înălțimea totală și lungimea segmentului
superior, obținându-se lungimea segmentului inferior al corpului. Raportul
dintre cele două segmente trebuie să fie în jur de 1 pentru o dezvoltare
armonioasă. Diferențele dintre o dezvoltare armonioasă și una dizarmonică
(picioare scurte) e uneori evidentă și nu necesită măsurători laborioase
(imaginea din dreapta).
Vârsta osoasă se poate aproxima cel mai bine în urma unei radiografii de
pumn care evidențiază maturarea nucleilor de osificare, cât și eventuala
închidere a cartilagiilor de creștere. Radiografia obținută poate fi comparată
cu radiografiile standard pentru diverse vârste osoase, colecționate în
atlasul Greulich și Pyle. La stânga observăm cartilagiile de creștere radial
și cubital încă fertile (radiotransparente) și nucleii de osificare ai masivului
carpian incomplet dezvoltați (vârsta osoasă de 10 ani, cu potențial de
creștere încă prezent). La dreapta observăm închiderea aproape completă
a cartilagiilor de creștere, dezvoltarea completă a nucleilor de osificare,
apariția sesamoidului policelui (vizibil după 13 ani) – vârstă osoasă de 18
ani, cu potențial de creștere aproape complet epuizat. Vârsta osoasă nu
corespunde întotdeauna vârstei cronologice – poate fi întârziată în
nanismul hipofizar sau hipotiroidie, sau avansată în pubertatea precoce.
Există un echilibru între aportul și excreția de apă. În medie, adultul bea
1,5-2 litri de apă pe zi și excretă 1,5-2 litri de apă pe zi.
În 24 ore sunt filtrați prin rinichi aproximativ 180 litri de fluid circulant. Dintre
aceștia, 165 litri sunt reabsorbiți la nivelul tubilor descendenți și a ansei lui
henle, care sunt permeabili pentru apă. Rămâne însă o diferență de 15 litri
care, dacă nu ar exista ADH, ar fi excretați în totalitate prin urină în fiecare
zi. ADH permeabilizează însă tubii contorți distali și colectori pentru apă,
economizând prin acest mecanism marea majoritate din acești 15 litri de
apă prin favorizarea reabsorbției apei la acest nivel.
ADH e secretat de neuronii magnocelulari localizați în nucleii hipotalamici
supraoptic și paraventricular și transportat ca precursor, legat de o
moleculă mai mare, neurofizina II, de-a lungul axonilor lungi ai acestor
neuroni până la nivelul neurohipofizei în vezicule de neurosecreție, în
interiorul cărora ADH este clivat. ADH este în final eliberat în circulația
generală prin exocitoză la nivelul terminațiilor axonale din neurohipofiză.
ADH este un nonapeptid cu o punte bisulfidică.
ADH acționează pe receptori specifici, cu 7 domenii transmembranare și
având drept mesager secund cAMP. Receptorul responsabil pentru
efectele renale de stimulare a reabsorbției apei este receptorul V2.
Receptorul V1a se găsește la nivelul musculaturii netede a vaselor de
sânge. ADH este în concentrații farmacologice un vasoconstrictor mai
potent decât angiotensina II. Receptorul V1b este localizat în sistemul
nervos central și la nivel hipofizar, unde ADH joacă rolul de stimulator al
secreției de ACTH împreună cu CRH hipotalamic.
La nivelul tubilor contorți distali și colectori, membrana celulară a polului
sanguin al celulelor renale este în condiții bazale impermeabilă pentru apă.
ADH stimulează la nivelul acestor celule sinteza unor proteine care joacă
rolul de canale de apă – aquaporina 2 – precum și expresia lor pe
membrana celulară a polului sanguin al celulelor renale, astfel
permeabilizându-le pentru apă și favorizând reabsorbția apei la acest nivel.
Secreția de ADH este stimulată prin două mecanisme majore.
Deshidratarea însoțită de creșterea osmolalității plasmatice cauzează o
ratatinare a corpilor neuronilor magnocelulari care joacă rolul de
osmoreceptori. Această modificare stimulează cu grad de sensibilitate înalt
secreția de ADH – o modificare de 2-3 % a osmolalității plasmatice crește
secreția de ADH de 2-3 ori. Cel de al doilea mecanism e bazat pe o
deshidratare acută și importantă. – de exemplu hemoragie sau diaree
acută. Prăbușirea volumului circulant stimulează baro- și voloreceptorii de
la nivelul vaselor mari de retur și a atriului drept, determinând un debaclu
secretor de ADH. Acest mecanism este mai puțin sensibil, dar determină
creșteri mai importante ale ADH. Astfel, o reducere cu 10-20 % a volumului
circulant determină o creștere a secreției de ADH de 10 – 20 de ori. Aceste
nivele circulante crescute de ADH încep să aibă nu doar un efect renal ci și
vasoconstrictor generalizat, adaptând vasele de sânge la conținutul
lichidian diminuat prin deshidratare.
Mecanismele de reglare ale metabolismului hidric. O creștere a
osmolarității și/sau o scădere a volumului circulant stimulează secreția de
ADH și angiotensină II. ADH conservă apa prin stimularea reabsorbției
renale, în timp ce angiotensina II stimulează setea și ingestia de apă. Prin
aceste două mecanisme, osmolaritatea pasmatică și volumul circulant se
vor normaliza. Această normalizare este însoțită de secreția peptidului
natriuretic atrial (atrial natriuretic peptide, ANP) care inhibă secreția de aDH
și angiotensină II, restabilind un nou echilibru.
Deficitul secretor de ADH sau rezistența la acțiunea periferică a ADH
asupra rinichilor determină un sindrom poliuro-polidipsic important
cunoscut sub denumirea de diabet inspid, central sau neurogen, respectiv
periferic sau nefrogen. Cauzele diabetului insipid neurogen se suprapun
peste cauzele de insuficiență hipotalamo-hipofizară. Cel mai frecvent,
diabetul insipid neurogen este idiopatic, multe dintre aceste cazuri fiind
probabil de natură autoimună. Sarcina poate determina apariția unui diabet
insipid reversibil datorită inactivării periferice a ADH de către vasopresinaza
placentară. Între cauzele genetice menționăm sindromul Wolfram sau
DIDMOAD (diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optică și surditate) și
diabetul insipid neurogen familial, cu expresie tardivă. Maladiile renale
cronice, cât și diselectrolitemiile și unele medicații pot determina diabet
insipid nefrogen. Există și cauze genetice familiale de diabet insipid
nefrogen, legate de mutații inactivatoare ale receptorului V2 sau
aquaporinei 2.
Diabetul insipid este caracterizat de un sindrom poliuro-polidipsic extrem,
frecvent mai mult de 10 litri pe zi, foarte supărător. Pacientul compensează
de obicei deshidratarea prin sete și ingestie hidrică exagerată. Pacienții cu
diabet insipid lezional pot avea probleme de resimțire a senzației de sete și
sunt predispuși în consecință la deshidratare și hipernatremie.
Diabetul insipid este o complicație frecventă a intervențiilor chirurgicale
localizate în regiunea hipotalamo-hipofizară. Diabetul insipid este ades
reversibil postoperator, dar poate uneori fi ireversibil de la început, sau să
îmbrățișeze o evoluție trifazică (poliurie – oligo-anurie – poliurie
ireversibilă).
Pacienții suspectați de diabet insipid trebuie investigați pentru a exclude
alte cauze de sindrom poliuro-polidipsic și pentru a face diagnosticul
diferențial între diabet insipid și potomanie (consum exagerat de apă sau
alte lichide, cu intoxicație hidrică). Mai apoi trebuie clarificată etiologia
diabetului insipid, făcându-se diferența dintre diabetul insipid central
(neurogen) și cel periferic (nefrogen). Proba de restricție hidrică (proba
setei) este importantă pentru a face diferența dintre diabetul insipid,
indiferent de etiologie și potomanie. Pacientul este deprivat de consumul
de lichide, iar diureza și osmolaritatea urinară trebuie evaluate din oră în
oră. Pacienții cu diabet insipid vor continua să urineze cantități mari de
urină diluată, în timp ce potomaniacii vor începe să concentreze urina.
Proba trebuie continuată până când pacienții nu mai suportă sau până
când aceștia au pierdut mai mult de 3 % din greutatea inițială. Proba la
administrarea de ADH face mai apoi diferențierea dintre diabetul insipid
neurogen și cel nefrogen.
Molecula precursor a ADH conține un fragment peptidic de 38 aminoacizi
co-secretat cu ADH, denumit copeptină. Evaluarea copeptinei circulante
este simplă și precisă, prin tehnici sandwich cu anticorpi monoclonali,
datorită dimensiunii mai mari, stabilității sale și timpului de înjumătățire mai
lung. Copeptina este strâns corelată cu ADH, iar corelația sa cu
osmolaritatea plasmatică e mai bună decât cea a ADH.
Copeptina bazală e mult crescută în diabetul insipid nefrogen, în timp ce în
diabetul insipid neurogen este de obicei scăzută sau mult scăzută.
Stimularea copeptinei prin încărcare sodată va diferenția cu mare
specificitate diabetul insipid neurogen, chiar parțial, de potomanie.
Diabetul insipid neurogen se tratează cu analogul de ADH
« desmopresină » care are un timp de înjumătățire mai lung decât ADH.
Desmopresina poate fi administrată oral, sublingual sau sub formă de
spray intranazal.. Administrarea injectabilă este rezervată pentru pacienții
comatoși. Pacienții cu diabet insipid nefrogen sunt tratați cu droguri care au
un efect de reducere a diurezei. Maladia care stă la baza diabetului insipid
trebuie de asemeni tratată, odată diagnosticată.