IV.

MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Clasificarea medicamentelor cu acţiune la nivelul SNV

a) În funcţie de sensul acţiunii:

MIMETICE - sens pozitiv, efecte de activare;
LITICE sau PLEGICE - sens negativ, efecte de blocaj.
b) În funcţie de locul acţiunii, raportat la tipurile de sinapse:
PARASIMPATOTROPE - la nivelul sinapselor neuroefectoare parasimpatice;
SIMPATOTROPE - la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice;
GANGLIOTROPE - la nivelul sinapselor interneuronale ganglionare vegetative.
c) În funcţie de sensul şi locul acţiunii:
PARASIMPATOMIMETICE şi PARASIMPATOLITICE;
SIMPATOMIMETICE şi SIMPATOLITICE;
NICOTINOMIMETICE şi GANGLIOPLEGICE.
d) În funcţie de mecanismul acţiunii:
- Cu mecanism direct asupra receptorilor efectori postsinaptici:
tip agonist, activator,
tip antagonist, blocant;
 Cu mecanism indirect, intervenind în metabolismul neuromediatorilor chimici:
în sens activator (favorizarea eliberării şi inhibarea recaptării din fanta
sinaptică, inhibarea metabolizarii neuromediatorului),
în sens inhibitor (inhibarea biosintezei, golirea depozitelor veziculare de
neurome-diator, inhibarea eliberării şi favorizarea recaptării din fanta sinaptică).
Efectele asupra proceselor de eliberare şi de recaptare din fanta sinaptică pot fi
mediate prin activarea sau blocarea receptorilor modulatori presinaptici.

e) În funcţie de mecanism, loc şi sens:

- Cu mecanism direct:
ADRENOMIMETICE şi ADRENOLITICE,
PARASIMPATOMIMETICE DIRECTE şi PARASIMPATOLITICE,
NICOTINOMIMETICE şi GANGLIOPLEGICE.
- Cu mecanism indirect:
NEUROSIMPATOMIMETICE şi NEUROSIMPATOLITICE,
ANTICOLINESTERAZICE.
Inter-relaţiile între medicamentele cu acţiune asupra SNV
Deoarece, cele două componente ale SNV, parasimpaticul şi simpaticul, au funcţii
fiziologice antagonice, între grupele de medicamente cu acţiune la nivelul SNV
există interrelaţii de sinergism sau de antagonism.

Sinergism:
Parasimpatomimetice şi simpatolitice;
Simpatomimetice şi parasimpatolitice.

Antagonism:
Parasimpatomimetice şi simpatomimetice;
Parasimpatolitice şi simpatolitice
Parasimpatomimetice şi parasimpatolitice;
Simpatomimetice şi simpatolitice
 1
SIMPATOMIMETICE SIMPATOLITICE

5 6
4 2

PARASIMPATOMIMETICE PARASIMPATOLITICE
3

1-4 Antagonism
5,6 Sinergism

Fig. IV.l. Relaţiile de sinergism şi antagonism, la asocierea grupelor de

medicamente ce acţionează la nivelul SNV
IV.1. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI COLINERGIC

IV.1.1. MEDICAMENTE M-COLINOMIMETICE.

IV.1.1.1. PILOCARPINA

O
O
N

Fig. IV.2. Pilocarpina

Pilocarpina, alcaloid lichid extras din frunzele, arborilor de Pilocarpus jaborandi
şi P. pennatifolius (din America Centrală), produce foarte rar intoxicaţii acute
accidentale (prin confuzie sau supradozaj) şi sinucideri. Efectele toxice ale
pilocarpinei sunt de tip muscarinic, doza letală la adult fiind 0,06 g.
Simptomatologia intoxicaţiei acute evoluează prin tulburări digestive (greţuri,
vărsături, diaree), mioză, hipersalivaţie, lăcrimare, spasm bronşic, edem
pulmonar (consecutiv hipersecreţiei bronşice), contracţii, tulburări car-
diovasculare (tahicardie, hipertensiune). Moartea se produce prin edem pulmo-
nar sau paralizie respiratorie.
Efectele adverse se manifestă prin hipersalivaţie, lăcrimare, greţuri, vărsături,
dispnee (prin spasm bronşic), vedere neclară (mioză).
Tratamentul se face prin atropinizare.
Analiza toxicologică. Se izolează cu solvenţi organici din mediu alcalin. Se
identifică prin C.S.S., revelându-se cu iodoplatinat de potasiu
 IV.2. MEDICAMENTE N-COLINOMIMETICE ŞI LITICE

În acest grup se încadrează lobelina, citizina, sparteina, şi unele medicamente

de sinteză. Implicaţiile toxicologice ale acestor medicamente rezidă în efectele
adverse, manifestate în special prin vărsături, hipotensiune şi bradicardie.
Tot în acest grup este inclusă şi nicotina, care nu are utilizări terapeutice.
Nicotina are implicaţii toxicologice deosebite.

N
N

Fig. IV.3. Nicotina

Nicotina, alcaloid extrem de toxic, este principalul alcaloid prezent în frunzele
speciilor de Nicotiana (dintre care în prezent se cultivă mai ales N. tabacum şi N.
rustica). Toxicitatea sucului de tutun a fost cunoscută de indienii din America (fiind
folosit pentru otrăvirea săgeţilor). Ţigările au un conţinut de 0,15—2% nicotină.
Pînă nu demult nicotină a fost utilizată ca insecticid.
Implicaţiile toxicologice ale nicotinei rezida în intoxicaţiile acute voluntare (crime şi
cu macerat de tutun, sinucideri), accidentale (la extracţie, prin confuzie, sau în
cadrul utilizării neeorespunzătoare ca insecticid) şi intoxicaţia cronică—
tabagismul. În tutun, alături de nicotină se mai găsesc nor-nicotina , nicotinina şi
anabazina (Fig. IV.4.).
Nicotină se prezintă sub forma unui lichid foarte volatil, incolor (se brunifică în
timp), cu miros caracteristic şi cu reacţie puternic alcalină. Este solubilă în apă şi
solvenţi organici. Nicotina este foarte volatilă.
 Fig. IV.4.

N N
N
N N
N H
H

NOR-Nicotina Nicotinina Anabazina

Farmacocinetică. Nicotina pătrunde în organism pe cale respiratorie (la

fumători, în intoxicaţii accidentale), pe cale cutanată, prin mucoase şi pe cale
digestivă. Absorbţia nicotinei este extrem de rapidă. Se biotransformă (într-o
proporţie de 80—90%) la nivelul nucleului pirolidinic prin oxidare (se formează
cotinina, toxică), N-demetilare (nornicotina) sau clivajul ciclului pirolidinic (acid
nicotinic şi acid N-metil-nicotinic-trigonalină). Se elimină rapid prin urină, salivă,
transpiraţii, plămâni, lapte (10% sub formă netransformată). Eliminarea renală
este mărită prin acidifierea urinei. Se admite că prin fumarea unui pachet de
ţigări se inhalează 60 mg nicotină (doză letală), dar consecutiv eliminării rapide
şi fumării în timp nu se produc efecte toxice evidente.
Acţiunea toxică. Nicotină acţionează la nivelul sinapselor ganglionare
(prezentînd şi efecte centrale) şi pe joncţiunea neuromusculară. în doze mici
(ţigara) se pare că are acţiune excitantă la unii subiecţi, atenuînd senzaţia de
foame, oboseală şi producînd chiar euforie. Nicotină stimulează ganglionii
simpatici şi parasimpatici şi are efecte stimulatoare asupra musculaturii netede şi
la nivelul joncţiunii neuromusculare. În doze foarte mari produce blocarea tuturor
structurilor pe care le stimulează la doze mici. Acţiunea toxică a nicotinei se
manifestă la nivelul SNC (la doze mari determină paralizia centrilor respiratori),
respiraţiei (prin mecanism central şi paralizia muşchilor respiratori, la doze mari
producîndu-se oprirea respiraţiei), cardiocirculaţiei şi la nivelul musculaturii
(stimulare urmată de paralizie). Prin ingerare sau aplicare pe mucoase şi
tegumente se produc efecte puternic iritative (consecutiv alcalinităţii nicotinei). în
tabagism sunt afectate SN, respiraţia, aparatul cardiovascular şi tubul digestiv.
Doza letală pentru adult este apreciată la 0,04—0,06 g nicotină. Se admite că 2
picături de nicotină puse pe limba cîinelui, o picătură pe cornea iepurelui, sau 8
picături pe cornea boului produc moartea animalelor respective.
Simptomatologie. Intoxicaţia supraacută are o evoluţie fulgerătoare, moartea
survenind imediat după absorbţie în cursul unui acces convulsiv. Intoxicaţia
acută evoluează prin tulburări digestive (senzaţie, de arsură a tubului digestiv,
dureri violente, hipersalivaţie, greţuri, vărsături, diaree), tulburări nervoase
(cefalee puternică, convulsii tonico-clonice), paloare exagerată, mioză urmată
de midriază, tulburări cardiovasculare (tahicardie, hipertensiune urmată de
hipotensiune). Moartea se produce prin stop cardiac sau respirator.
Intoxicaţia cronică, tabagismul, se caracterizează printr-o uşoară dependenţă
psihică. Efectele toxice sunt consecutive acţiunii nicotinei (şi celorlalţi
alcaloizi din tutun) care pătrunde în organism pe cale respiratorie,oxidului de
carbon şi hidrocarburilor polinucleare cancerigene. Se consideră că dintr-o
ţigară se inhalează aproximativ 3 mg nicotină. Oxidul de carbon se găseşte în
proporţie de aproximativ 4% în fum (2% în fumul de pipă, 6—8% în fumul de
ţigară de foi şi 1 % în fumul de ţigară). Hidrocarburile polinucleare cancerigene
se formează în timpul procesului de combustie. În fumul de ţigară au fost
identificate numeroase hidrocarburi.cancerigene.
Tabagismul, o toxicomanie minoră şi larg răspindită, determină multiple efecte
nocive. Printre acestea cele mai importante, sunt : tulburările respiratorii (bronşită
cronică, tuse tabagică, emfizem pulmonar ; pe baza datelor statistice se admite o
incidenţă crescută a cancerului pulmonar la fumători), tulburările cardiovasculare
(tahicardie, hipertensiune, aritmie, riscul producerii infarctului miocardic),
tulburările neuropsihice (cefalee, nervozitate, astenie, insomnii, tremor), tul-
burările digestive, (inapetenţă, dispepsie, pierdere ponderală). Se admite că
fumatul scurtează durata vieţii (o ţigară cu 7 minute). Fumatul este contraindicat,
în afecţiuni cardiovasculare, tulburări respiratorii, ulcer şi alte afecţiuni. Pe plan
mondial (şi naţional) se duce o amplă campanie împotriva fumatului.

Tratament. În intoxicaţia acută se practică epurare gastrică şi terapie

simptomatică, acordindu-se asistenţă respiratorie şi cardiocirculatorie şi
combătîndu-se convulsiile (cu clorpromazină sau barbiturice cu durată scurtă de
acţiune).
Analiză toxicologică. Nicotină se izolează cu solvenţi organici din mediu alcalin,
iar din sângele fumătorilor prin metoda Florence. Se poate izola şi prin antrenare
cu vapori de apă din mediu alcalin. Din tutun se extrage cu cloroform după o
prealabilă macerare cu soluţie alcalină. Din aer se izolează într-o soluţie
absorbantă de H2S04 diluat. Se identifică cu p-dimetil-aminobenzaldehidă şi prin
reacţia Konig. Precipită cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor. Se separă
prin C.S.S., revelându-se cu r. Dragendorf, iodoplatinat de potasiu sau prin reacţia
Konig. Se dozează fotometric prin reacţia Konig, spectrofotometric în U.V.,
gazcromatografic. Experimentul fiziologie pe broască se caracterizează prin
contracţii specifice şi poziţia nicotinică.
Fumatul este un factor de risc pentru sănătate. Se apreciază că aproximativ 18%
din populaţia globului fumează iar consumul global de tutun continuă să crească,
în mod special în ţările în curs de dezvoltare.
În România, conform studiului Agenţiei Naţionale Antidrog (2004), consumul de
tutun se situează pe locul doi în cadrul consumului de droguri (fumează 48%
bărbaţi, 25% femei şi 4,5 milioane de copii cu vârsta între 12-17 ani) (Fumatul şi
sănătatea publică în România, 2004).
Fumatul ţigaretei are asupra organismului o acţiune complexă nu numai prin
efectele toxice asupra diferitelor organe ci şi asupra acţiunii unor medicamente.
Date recente din literatura de specialitate arată că agenţii chimici din fumul de
tutun influenţează farmacocinetica şi acţiunea farmacodinamică a aproximativ 30
de medicamente. Fumul de tutun este un amestec de gaze şi particule, în
cantitate totală de 500 mg pentru o ţigară standard (8.5 cm), a cărui lungime
rămasă nefumată este de 3 cm (Tabelul Fig. IV.1) [Barnea M şi Barnea Elena,
1984; Iovu M, 2003; Zevin S and Benowitz NL, 1999].
Tabelul. IV.1. - Principalele substanţe din fumul unei ţigarete

Faza în particule [mg] Faza gazoasa [%]

Nicotină 1.5 Azot şi argon 68-72

Fenoli 0.1-0.3 Oxigen 12-14

Crezoli 0.12-0.17 Dioxid de carbon 7-10

Hidrocarburi 5-10 Monoxid de carbon 2-4

Benzpiren 3-4 x 10-3 Hidrogen 1-1.8

Alte hidrocarburi aromatice 2x 10-3 Hidrocarburi saturate 0.45

policiclice

Crizenamidă 6 x 10-3 Metan 0.2-0.3

Aldehide cetonice 4 Hidrocarburi nesaturate 1-12

Acizi organici 5 Vapori de apă 1.5-2

Alcooli şi polialcooli 4
Prin fumat, în căile aeriene se depune tarul, un lichid gros, maroniu ce conţine
substanţe toxice ce produc paralizia sistemului de epurare a plămânilor, inhibă
sistemul imunitar şi lezează alveolele.
Interacţiunea farmacocinetica dintre fumat şi medicamente
Din cele peste 3000 de componente din fumul de ţigară, unele au efect
inductor enzimatic (hidrocarburile aromatice policiclice, nicotină, cadmiul
etc), altele produc inhibiţie enzimatică (monoxidul de carbon, acidul
cianhidric). Fumatul influenţează absorbţia, distribuţia, metabolismul şi
eliminarea diferitelor medicamente modificând răspunsul farmacologic.
Majoritatea xenobioticelor care pătrund în organism suferă biotransformare prin
reacţii în două faze (faza I şi faza II). Orice medicament este metabolizat (faza
I) în microzomii hepatici de un grup de enzime cunoscut ca sistemul enzimatic
al monoaminoxidazelor dependente de citocromul P450 (CYP450).
În ficatul omenesc există cel puţin 12 izoenzime (izomorfe) CYP distincte. Ele
formează 30 de izoenzime din familiile CYP 1, 2 şi 3 ce sunt implicate în
metabolizarea celor mai multe medicamente.
Interacţiunea farmacocinetica dintre fumat şi medicamente aproape în toate
cazurile este rezultatul stimulării citocromului P450 în special CYP1A2 de către
hidrocarburile aromatice policiclice (HAP) prezente în fumul de tutun.
Hidrocarburile aromatice policiclice condensate sunt vehiculate în partea
gazoasă a fumului, apoi trec în sânge la nivel pulmonar. Supuse metabolizării
hepatice sub acţiunea CYP450 ele eliberează compuşi care sunt puternic
inductori ai activării sistemelor enzimatice ale ficatului, având drept consecinţă
modificarea metabolismului a numeroase medicamente.
Fenomenul de inducţie enzimatică al hidrocarburilor aromatice policiclice (3-
metilcolantren, [3-naftoflavonă, benzpiren) a fost explicat la nivel molecular, în
1996, de către Whitlock pe izoforma CYP 1 Al. Astfel, în cazul acestei izoforme,
s-a dovedit că agentul inductor se leagă de o proteină citosolică specifică, care
funcţionează ca o moleculă receptor (asemănător receptorilor hormonali);
consecutiv, se formează un complex inductor-receptor, după care acesta este
transferat în nucleu, nivel la care determină transcrierea de pe ADN a unui ARN
mesager specific indus. Aceasta va determina sinteza unui surplus de CYP450
care va fi încorporat apoi în reticulul endoplasmatic [Oniga O şi Ionescu Corina,
2004; Whitlock JP, 1999].
Stimularea activităţii enzimelor microzomiale prin inducţie este însoţită de
intensificarea sintezei în ficat a substanţelor proteice şi fosfolipidice în final
şi hipertrofie hepatică; de asemenea, are loc şi intensificarea producerii de
steroizi.
Medicamentele neuroleptice de tip fenotiazinic prezintă următoarele modificări
farmacocinetice la fumători:
-clozapina (Clozaril) - creşte metabolismul (inducţie CYP1A2), scade
concentraţia plasmatică cu 28%;

-clorpromazina (Thorazine): scade aria de sub curbă (AUC) la 36% şi

concentraţia serică cu 24%;

-olanzepina (Zyprexa) - creşte metabolismul şi clearance-ul cu 40-98%.

În cazul haloperidolului (Haldol), medicament neuroleptic, de tip butirofenonă,

creşte clearance-ul cu 44% şi concentraţia serică scade cu 70%.
Fluvoxamina (Luvox), medicament antidepresiv policiclic, tot datorită inducţiei
CYP 1A2 la fumători creşte metabolizarea şi clearance-ul cu 25% iar
concentraţiile plasmatice scad cu 47%. Modificările de dozaj nu se recomandă,
dar totuşi fumătorii trebuie să primească doze mai mari.
Imipramina (Antidep), antidepresiv triciclic, are concentraţia sanguină invers
proporţională cu intensitatea fumatului, scăzând la aproximativ jumătate în
comparaţie cu nefumătorii; şi alte antidepresive, desipramina (Norpramina),
amitriptilina (Sarotena), trimipramina (Surmontil) şi doxepina (Spectra) se
comportă la fel la fumători.

Medicamentele antiaritmice (flecainida şi mexetil) îşi modifică şi ele profilul

farmacocinetic la fumători. Astfel, în cazul flecainidei (Tambocor) creşte
clearance-ul cu 61% scad concentraţiile serice cu 25%; la mexiletin (Mexetil)
clearance-ul creşte cu 25% (deoarece se metabolizează mai intens prin
oxidare şi glucuronoconjugare) iar timpul de înjumătăţire scade cu 36%.
Fumatul creşte metabolizarea propranolului (antiaritmic beta-blocant) la
nivelul microzomilor hepatici prin oxidare la catena laterală şi prin
glucuronoconjugare; s-a demonstrat creşterea clearance-ul metabolitului acid
naftoxilactic cu 77% prin inducţia proteinelor transportoare la nivel renal.
 O O
O OH OH

COOH COOH
NH 2
Acid naf toxiacetic Acid naf toxiacetic nor-propranolol

O
OH

NH

propranolol

O
OH

OH
OH
alf a-naf tol alf anaf toxi-2,3-proprilenglicol

Figura IV.5. - Biotransformarea propranololului

Tacrina (Cognex), medicamentul anticolinesterazic, folosit în boala Alzheimer,
suferă o metabolizare mai rapidă (inducţie a 3YP1A2), timpul de înjumătăţire
scade cu 50% ar concentraţiile serice scad cu o treime, la fumători se vor
creşte dozele.
Glutetimida (Noxyron), medicament hipnotic, are o concentraţie sanguină
invers proporţională cu intensitatea fumatului, dar în plus se pare că la umători
are loc şi modificarea proceselor netabolice, ducând la apariţia de metaboliţi
diferiţi de cei obişnuiţi; 4-hidroxiglutetimida şi enilglutetimida fiind metaboliţii cu
activitate farmacologică la nefumători (Figura IV.6.).
La persoanele fumătoare eliminarea cafeinei creşte cu 56%, ceea ce explică
tendinţa fumătorilor de a consuma multă cafea (Desai HD, 2001; Leikin JB and
Paloucek FP, 2002; Zevin S and Benowitz NL, 1999).
Teofilina, derivat metilxantinic, eficace în astmul bronşic alergic atopic, în
bronşita cronică şi emfizem pulmonar are timpul de înjumătăţire de 8-9 ore la
adulţii nefumători, în timp ce la fumători timpul de înjumătăţire scade cu 63%
(3 ore), datorită inducţiei enzimatice.
Teofilina se biotransformă la nivelul sistemului oxidazic microzomial hepatic
(SOMH) dependent de citocromul P450 pe două căi:
N-demetilare dependentă de CYP1A2 şi
oxidare dependentă de CYP3A3 şi CYP2E1.
 OH

O O
O
NH NH
NH
OH O O
O

Hidroxilare si conjugare
la mono- si difenol

O
O
NH
NH
O
O

Figura IV.6 - Biotransformarea glutetimidei

La fumători creşte metabolismul, clearance-ul creşte cu 58-100% şi scad
concentraţiile plasmatice (Figura 5) (Leikin JB and Paloucek FP, 2002).
La doze terapeutice medii cinetica epurării hepatice este de ordinul unu
(liniară), viteza de epurare creşte direct proporţională cu doza. La doze mai
mari , datorită saturării sistemului enzimatic, cinetica devine de ordinul zero
(nelineară), având viteza constantă, independentă de doză şi în acest stadiu, o
mică creştere a dozei antrenează o creştere a concentraţiei plasmatice şi deci
pot să apară reacţii toxice (Cristea Aurelia Nicoleta, 2005; Leucuţa SE şi Vlase
L, 2005; Oniga O şi Ionescu Corina, 2004).
Antipirina şi fenacetina în cazul fumătorilor au un clearance hepatic crescut cu
circa 25-30%. Fumatul influenţează şi metabolismul.
Asocierea teofilinei cu substanţele inductoare din fumul de ţigară ale aceleiaşi
izoforme de CYP450 poate genera interacţiuni cu efecte clinice de subdozare.
La fumători trebuie administrate doze mai mari sau mai frecvente.
meprobamatului, fenilbutazonei, pentazocinei. warfarinei şi estradiolului.
Inductorii enzimatici precum fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina nu sunt
influenţaţi de fumat, poate deoarece enzimele hepatice sunt stimulate la
maxim. De asemenea, codeina, corticosteroizii şi nortriptilina nu sunt
influenţate de fumat.
Fumatul reduce nivelurile sanguine ale vitaminelor (C, B6, B12), având loc
dereglarea metabolismelor la care acestea participă. Astfel. în cazul vitaminei C
scăderea nivelului sanguin se datorează unor mecanisme care acţionează pe
mai multe trepte metabolice: absorbţia care este diminuată, consumul, care
este exagerat prin intensificarea proceselor oxidative în scopul producerii de-
tirozină (precursor al steroizilor corticosuprarenali) şi eliminarea urinară care
este mai rapidă la fumători. Scăderea concentraţiei vitaminei C este unul din
mecanismele care favorizează creşterea lipidelor sanguine (vitamina C are rol
în transportarea acestora către ficat, unde ar trebui catabolizate).

Scăderea concentraţiei serice a vitaminei B12 se datorează carenţei de

hidroxicobalamină consumată exclusiv de fumători pentru detoxifierea
acidului cianhidric şi derivaţilor săi prezenţi în fumul de tutun. La fumători s-a
înregistrat de asemenea o carenţă în vitamina B6 evidenţiată prin analiza
metaboliţilor urinari ai triptofanului.
Nicotina creşte activitatea enzimelor (CYP2E1, CYP2A1/2A2 şi CYP2B1/B2)
care metabolizează unele medicamente şi chiar metabolismul nicotinei este
mai intens la fumători decât la nefumători probabil datorită efectului inductor
al hidrocarburilor aromatice policiclice din ţigară. Astfel, s-a demonstrat
prezenţa benzpiren-hidrolazei în placenta femeilor care fumează, enzimă
absentă la nefumători (Desai HD et al, 2001; Leikin JB and Paloucek FP,
2002; MillerLG, 1996; Zevin S and Benowitz NL, 1999).
H N O H N O
N N

N NH
N N

O O

teof ilina 3-metilxantina

H H
N O H N O
N N

N N
N N
H H

O O

1,3 acid dimetiluric 1-acid metiluric

Figura IV.7. - Biotransformarea teofilinei

Efectele fumatului asupra acţiunii farmacodinamice a medicamentelor

Constituenţii fumului de ţigară, în principal nicotina, au ei înşişi efecte

farmacologice care pot potenţa sau antagoniza efectele farmacologice ale unor
medicamente. Mai mult, răspunsul la nivelul ţesutului ţintă poate fi modificat de
tutun.
Astfel, nicotina inhibă diureza, întârzie vindecarea ulcerului, modifică absorbţia
cutanată, afectează legarea de proteinele plasmatice şi stimulează eliberarea
de catecolamine. Aceste efecte au fost constatate în terapia cu furosemid,
dexametazonă, antihistaminice H2, insulina, lidocaină şi β-blocanţi.
Furosemidul, medicament diuretic, are acţiune redusă la fumători deoarece
nicotina stimulează secreţia hormonului antidiuretic. La fumători dexametazonă,
glucocorticoid de sinteză cu potentă mare, are acţiune diminuată ca urmare a
intensificării secreţiei de corticosteroizi, a căror concentraţie creşte în plasmă.
Antihistaminicele H2 au eficacitate terapeutică scăzută, ca urmare a creşterii
secreţiei gastrice nocturne de acid clorhidric cu 100% şi de pepsină cu 50% la
fumători. Se recomandă pacienţilor să nu fumeze după ultima priză de
medicament antiulceros a zilei.
Vasoconstricţia cutanată dată de nicotină, poate încetini absorbţia insulinei după
administrare subcutanată. Nicotină scade eliberarea insulinei din pancreas în
circulaţia portala. La fumători apar consecinţele metabolice ale deficitului de
insulina (hiperglicemie, glicozurie, diureză osmotică, deshidratare etc).
Propranololul se poate comporta paradoxal la fumători, inducând tulburări
circulatorii (cu scăderea debitului şi hipertensiune) şi respiratorii (mai ales la
fumătorii începători). Efecte asemănătoare s-au semnalat şi la oxprenolol, tot un
beta-blocant (Cristea Aurelia Nicoleta, 2005; Leikin JB and Paloucek FP, 2002;
Mihălţan FD şi Ciobanii Magdalena, 2001; Trofor Antigona şi Loghin CR, 2004).
Stimularea sistemului nervos central de către nicotină duce la reducerea sedării
şi a somnului la fumătorii ce fac tratament cu anxiolitice benzodiazepinice,
comparativ cu fumătorii.
De asemenea fumatul a fost asociat cu scăderea toleranţei la durere, necesitând
creşterea dozelor de morfină, meperidină şi propoxifen. Şi în cazul anestezicelor
generale trebuie administrate doze mai mari pentru a obţine efectul terapeutic
dorit.
Nicotină reduce efectul anticoagulant al heparinei, fumătorii trebuie să primească
doze mai mari din acest medicament (Didilescu C şi colab., 2006; Leikin JB and
Paloucek FP, 2002; Oniga O şi Ionescu Corina, 2004).
În ultimii ani s-a demonstrat că efectele toxice ale contraceptivelor orale
(estroprogestative) sunt puternic potenţate de fumat. Astfel încât, dacă frecvenţa
infarctului miocardic se dublează la femeile care folosesc contraceptive, ea
creşte de 10 ori dacă acestea sunt fumătoare, iar frecvenţa hemoragiei
subarahnoidiene, care este de 6 ori mai mare la -consumatoarele de
contraceptive cu substanţe teratogene, devine de 20 de ori mai mare la femeile
fumătoare.
De asemenea, creşte şi riscul tromboemboliilor cu 20% mai ales la femeile de
peste 35 de ani şi care fumează 15-20 de ţigări pe zi. Acelaşi efect îl au aceste
substanţe şi la bărbaţii care folosesc medicamente conţinând estrogeni (pentru
cancer de prostată), efectul multiplicându-se în prezenţa fumatului (Miller LG,
1996; Rosenberg MJ et ai, 1999).
Deci interacţiunile farmacodinamice influenţează acţiunea terapeutică a unor
medicamente şi modifică frecvenţa reacţiilor toxice.
Compuşii din fumul de ţigară influenţează absorbţia, legarea de proteinele
plasmatice, distribuţia, biotransformarea şi eliminarea medicamentelor modificând
implicit şi răspunsul farmacologic.
Interacţiunea farmacocinetică aproape în toate cazurile se datorează inducţiei
enzimatice stimulării citocromului P450, în special CYP1A2) produsă de către
hidrocarburile aromatice policiclice prezente în fumul de tutun.
Interacţiunea farmacodinamică se datorează pe de o parte modificării profilului
farmacocinetic, iar pe de altă parte nicotinei care are ea însăşi efecte
farmacologice care pot potenţa sau antagoniza efectele farmacologice ale unor
medicamente.
Marii fumători trebuie să facă obiectul unei mai atente supravegheri terapeutice,
prin monitorizarea tratamentului
 IV.3. MEDICAMENTE ANTICOLINESTERAZICE

Ezerina sau fizostigmina este principalul alcaloid extras din semințele unei
liane, Fizostigma venenosum originară din Africa.

N
NH

N
O O

Fig. IV.8. Ezerina (f izostigmina)

 Efectele toxice ale acestor semințe au fost cunoscute de indigeni, care le
folosesc ca otravă ce reprezenta forța „ justiției divine”. (Persoanele nevinovate
ingerau rapid decoctul, iar toxicul se elimina aproape rapid prin vomă; cele
vinovate îl ingerau lent, astfel încât efectele vomitive erau mai reduse). Ezerina
poate produce intoxicații acute accidentale prin supradozaj sau confuzie.
Ezerina este absorbită rapid. Se biotransformă prin hidroliză (cu formarea
ezerolinei) prin intermediul colinesterazelor. Se elimină pe cale renală.

Acțiunea toxică . este consecutivă inhibării acetilcolinesterazei producând

acumularea acetilcolinei și deci o serie de efecte muscarinice și nicotinice ale
acetilcolinei.

Doza letală pentru adult este apreciată la 6-10 mg.

Simptomatologia intoxicației acute se caracterizează prin efecte

muscarinice: tulburări digestive (dureri violente epigastrice, grețuri, vărsături,
diaree sanguinolentă ), creșterea secrețiilor, edem pulmonar (secreții bronșice),
mioză, bradicardie, hipertensiune și ușoare efecte nicotinice : contracții
musculare. Intoxicatul este conștient până la moarte, care se instalează rapid
(30 de minute) prin colaps cardiac sau oprirea respirației.
 Tratamentul este asemănător cu cel aplicat în intoxicația acută cu
pilocarpină.
Pentru analiza toxicologică izolarea se face prin extracție cu solvenți
organici din mediu alcalin. Se identifică prin C.S.S., revelarea făcându-se cu
iodoplatinat de potasiu.
Ezerina are utilizări terapeutice mai restrânse. Se folosesc în special
produși de sinteză, din care se amintește neostigmina (cu produsul farmaceutic
Miostin).
Neostigmina prezintă aspecte toxicologice asemănătoare ezerinei. Doza
letală pentru adult este apreciată la 45-60 mg
+
N

-
Br

O O

Fig. IV.9. Neostigmina

 IV.4. MEDICAMENTE M- COLINOLITICE

IV.4.1. Atropina, hiosciamina, scopolamina

Alcaloizii atropina, hiosciamina, scopolamina se găsesc în proporții

variabile în fructele, frunzele și rădăcinile unor plante din familia Salanoceae și
anume în Atropa belladona (mătrăguna), Hyiosciamus niger (măselariță) și
Datura stramonium (ciumăfaie).
Implicațiile toxicologice ale acestor alcaloizi rezidă în intoxicații
acute(foarte grave de multe ori cu sfârșit letal) pe care le produc. Acestea
survin sub forma intoxicațiilor accidentale și voluntare. Intoxicațiile accidentale
se produc prin consumarea fructelor confundate cu cireșe sau, mai rar, sub
forma intoxicațiilor medicamentoase prin supradozare sau prin intoleranță
individuală. În literatură se citează frecvente intoxicații accidentale, în special
la copii. Intoxicațiile voluntare survin sub forma suicidului și omuciderilor.
 HO O

N O N
O O

O OH

Atropina, hiosciamina Scopolamina

Fig. IV.10.
 Hiosciamina este esterul acidului l-tropic cu tropina, atropina este esterul
tropinei cu acidul d,l- tropic, iar scopolamina este esterul scopinei cu acidul l –
tropic.
Atropina și hiosciamina sunt substanțe cristaline, scopolamina se prezintă
sub forma unui lichid siropos. Sunt substanțe alcaline, insolubile în apă,
solubile în solvenți organici (etanol, eter etilic, cloroform). În soluții apoase și la
cald hidrolizează. Hidroliza este favorizată de mediu puternic alcalin.
Farmacocinetică . Alcaloizii cu nucleu tropanic se absorb rapid la nivelul
mucoaselor tubului digestiv și al altor mucoase (oculare,nazale). Nivelul
sanguin scade rapid, în urma localizării în organele interne (raportul
concentrație în țesuturi / concentrație sanguină este mult supraunitar). Se
biotransformă prin hidroliză în tropină și acid tropic (cu toxicitate redusă).
Biotransformarea este diferită din punct de vedere cantitativ, dependent de
specia animală, fiind foarte intensă la rozătoare și ierbivore și slab reprezentată
la câine, pisică, om (atropinesteraza a fost identificată în serul iepurelui și
ficatul cobaiului). Diferenţele cantitative în procesul de biotransformare explică
diferenţele mari ale toxicităţii acestor alcaloizi în funcţie de specie. Se elimină
pe cale renală şi foarte puţin prin bilă, lapte. După absorbţia unei doze toxice
eliminarea renală se prelungeşte mai multe zile. Traversează bariera
placentara.
Acţiunea toxică a acestor alcaloizi se explică prin blocarea receptorilor colinergici
şi acţiune antagonistă de tip necompetitiv cu sero-tonina şi histamina. Efectele
toxice se manifestă la nivelul SNC (prin acţiune excitantă urmată de deprimare în
cazul atropinei şi hiosciaminei şi acţiune deprimantă la scopolamină), la nivel
cardiocirculator (bradicardie la scopolamină şi tahicardie la atropină, hipotensiune
până la insuficienţă circulatorie), la nivelul respiraţiei (insuficienţă.respiratorie), prin
reducerea până la oprirea secreţiilor exocrine, acţiune la nivelul ochilor, paralizia
musculaturii vezicii urinare. Se apreciază că absorbţia a 10—15 bace de
mătrăgună produce moartea unui adult, doza letală pentru sulfat de atropină fiind
de 10—50 mg. Doze de cîteva mg sunt periculoase la subiecţii sensibili. Doza
terapeutică maxima/24 ore este de 3 mg, semnele clinice ale intoxicaţiei apărînd
peste 3-5 mg. În intoxicaţia cu insecticide organofosforice subiectul prezintă o
toleranţă crescută faţă de atropină. Toxicitatea alcaloizilor midriatici este un
exemplu clasic referitor la diferenţele în toxicitate dependent de specie (DL50
orală la iepuri este de 1 400 mg/kg, la cobai 1 100 mg/kg, la om sub 1 mg/kg).
Aceste diferențe se explică prin diferențele cantitative ale biotransformării pe cale
hidrolitică, prin care alcaloizii respectivi se detoxifică.
 Simptomatologia intoxicației acute. Intoxicația acută cu atropină se
manifestă pe plan clinic prin tulburări secretorii (uscăciunea mucoaselor
bucofarigiene, alterarea vocii, dificultate în deglutiție), tulburări
cardiocirculatorii(tahicardie, hipotensiune, insuficiență circulatorie), tulburări
oculare (midriază, prezbitie intensă, fotofobie, micropsie), tulburări neuropshice:
hiperexcitație cu halucinații vizuale, erotice, cu idei fantastice, accese de furie,
Hipertermie, convulsii, comă cu insuficiență respiratorie și circulatorie.
Intoxicația acută cu hiosciamină și scopolamină se diferențiază în special prin
manifestările psihice. În cazul hiosciaminei caracteristic este delirul furios urmat
de comă, iar în cazul scopolaminei manifestările clinice sunt consecutive
deprimării S.N.C. care evoluează până la comă. Formele grave de intoxicație
evoluează spre comă, moartea survenind prin insuficiență respiratorie sau
colaps cardiovascular.

Efectele adverse survin în tratamentele antiparkinsoniene. Ele se manifestă

prinprin tulburări digestive (diminuarea secrețiilor, grețuri, întârziera tranzitului),
tulburări de vedere (hipertensiune intraoculară, midriază continuă, fotofobie,
paralizia procesului de acomodare), tulburări neuropsihice ușoare, (irascibilitate,
insomnie, halucinații, delir) tulburări urinare(retenție urinară).
Tratamentul intoxicației acute. Se aplică urgent măsurile de epurare
gastricăprin spălături stomacale, urmate de administrare de purgativ salin. Se
poate administra apomorfina ca vomitiv. Pilocarpina antagonizează efectele
periferice ale atropinei. Administrarea pilocarpinei se face cu prudență, existând
riscul inducerii edemului pulmonar. Tratamentul simptomatic cuprinde asistența
funcției respiratorii și circulatorii, suprimarea convulsiilor (cu barbiturice) și a
hiperexcitabilității (cu bromuri). Este contraindicată administrarea clorpromazinei
(pentru sedarea bolnavului) întucât intensifică efectele atropinei și administrrea
barbituricelor în exces (prin pericolul deprimării respiratorii).
Analiza toxicologică. Extracția selectivă a acestor alcaloizi se face preferabil cu
cloroform din mediu slab alcalin (alcalinizare cu NaHCO3sau NH4OH). Pentru a
nu se favoriza hidroliza alcaloizilor operațiile de izolare se efectuează rapid, la
temperatură nu prea ridicată și pH slab alcalin. Atropina, hiosciamina și
scopolamina precipită cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor. Se
identifică prin diferitele variante ale reacției Vitali, prin formarea azoderivaților
(după nitrare, reducere, diazotare și cuplare), prin intermediul p-
dimetilaminobenzaldehidei, prin C.S.S., când relevarea se face cu reactiv
Dragendorf sau iodoplatinat de potasiu. Determinarea cantitativă se face prin
intermediul formării azoderivaților. Experimentul fiziologic se face prin producerea
mitriazei la pisică sau iepure
 IV.5. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI ADRENERGIC

IV.5. 1. MEDICAMENTE α-ADRENOLITICE. ALCALOIZII DIN ERGOT

Dintre medicamentele α-adrenolitice implicaţii toxicologice majore prezintă

alcaloizii din ergot (ergoalcaloizi).
Ergotul este miceliul unei ciuperci parazite, Claviceps purpurea, care se dezvoltă
pe graminee, în special pe secară. Dintre numeroşii alcaloizi conţinuţi de cornul
secarei s-au izolat doi, unul sub formă de 6 perechi de izomeri (izo-merul levogir
activ, cel dextrogir inactiv). Implicaţiile toxicologice ale ergoalcaloizilor decurg din
intoxicaţiile acute (cu incidenţă redusă) sub formă accidentala, sau prin utilizare
în scop abortiv şi din reacţiile adverse produse. Intoxicaţia cronică cu secara
cornută (ergotismul, prin alimentaţie) este de domeniul trecutului.
 OH

HN O

HN

Fig. IV11. Ergometrina

Structura chimică a ergotaminei, ergozinei, ergocristinei, ergocriptinei şi
ergocorninei corespunde acidului lisergic (sau izolisergic) legat amidic de un
sistem ciclic polipeptidic. Ergometrina (ergobazina) are structura chimică cea
mai simplă, fiind amida acidului lisergic cu 2-aminopropanol. Dintre formele
farmaceutice cu ergoalcaloizi utilizate în ţara noastră se amintesc Ergomet
(fiole cu 0,2 mg maleat de ergometrina) şi Hydergine (soluţii şi fiole cu
amestec de metan-sulfonat de dihidroergocornină, dihidroergocristină şi
dihidroergocriptină).

Acţiunea toxică se caracterizează prin deprimarea SNC, acţiune

psihodisleptică (derivaţi ai acidului lisergic) şi efecte α-adrenolitice
(vasoconstricţie).
Doza letală la adult este apreciată la 10—20 g pentru cornul de secară şi
câteva mg (i.v.) sau 25 mg (oral) pentru ergotamină.

Simptomatologie. Intoxicaţia acută se manifestă prin tulburări digestive

(greţuri, vărsături, sete intensă, colici abdominale, diaree), tulburări cardio-
vasculare (tahicardie, vasoconstricţie arterială prin contracţia muşchilor netezi
ai arteriolelor, ceea ce determină cianoza extremităţilor), tulburări neuropsihice
(cefalee, ameţeli, tulburări auditive şi vizuale, confuzii mintale, halucinaţii, delir,
comă uneori însoţită de convulsii).
Intoxicaţia cronică (ergotismul) s-a caracterizat prin tulburări digestive (greţuri,
vărsături, diaree), tulburări circulatorii (vasoconstricţie), tulburări neuropsihice
(cefalee, confuzii, manie acută, spasme). Intoxicaţia cronică evoluează prin forma
gangrenoasă (consecutivă vasoconstricţiei prelungite) sau forma convulsivă
manifestată prin convulsii tonice şi manie. Intoxicaţia cronică prin supradozaj
evoluează prin semne clinice mai puţin severe (pruritul extremităţilor şi dureri
musculare).
Efectele adverse la Ergomet se traduc prin greţuri, vărsături şi hipertensiune
arterială. Hyderginul produce greţuri, vărsături, anorexie, cefalee, ameţeli şi
hipotensiune ortostatică.

Tratament. În intoxicaţia acută se practică epurare gastrică (dacă este cazul) şi

terapie simptomatică.

Pentru analiză toxicologică extracția parțială din medii biologice se face cu

solvenți organici (eter etilic) după alcalinizarea fazei apoase. Ergoalcaloizii
precipită cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor. Se identifică prin
C.S.S., revelarea spoturilor efectuându-se cu KMn04 sau cu p-
dimetilaminobenzaldehidă.
 IV.5.2. MEDICAMENTE ADRENOMIMETICE

Medicamentele adrenomimetice prezintă implicaţii toxicologice prin efectele

adverse pe care le pot produce.

NH

OH

HO

OH
Fig. IV.12. Adrenalina

Adrenalina determină tulburări neuropsihice (anxietate, cefalee, agitaţie

psihomotorie, tremurăturile extremităţilor) şi tulburări cardiovasculare
(hipertensiune — prin vasoconstricţie periferică şi stimularea funcţiilor fibrei
miocardice — şi tahicardie). La doze mari poate produce aritmii cardiace până
la fibrilaţie ventriculară şi uneori edem pulmonar.
Efedrina determină tulburări cardiovasculare (hipertensiune arterială, tahicardie,
rar extrasistole), tulburări neuropsihice (cefalee, vertije, hiperexcitabilitate,
agitație psihomotorie, tremurături, insomnie, hiperreflectivitate osteotendinoasă),
tulburări digestive (grețuri, vărsături, anorexie), tulburări oculare (midriază până
la fotofobie)

OH

NH

Fig. IV.13. Efedrina