ARDS

1. Epidemiologie. Factori de risc.

Există un număr mare de stări patologice care pot evolua spre ARDS. Aceste stări cu risc
crescut de a dezvolta ARDS pot fi împărțite în două categorii, în funcție de mecanismul lor
fiziopatologic direct sau indirect de lezare a plămânului.
Leziunile directe se produc atunci când o substanță toxică lezează direct parenchimul
pulmonar: aspirarea de lichid gastric, inhalarea de gaze toxice.
Leziunile indirecte sunt mult mai frecvent întâlnite și se produc printr-un proces inflamator
sistemic – inflamație sistemică. Este vorba de mecanisme inflamatorii care în mod normal ar fi
benefice, dar care scapă de sub control.

Stări clinice asociate cu ARDS

Leziuni pulmonare directe
Aspirația de suc gastric
Contuzia pulmonară
Inhalarea de gaze (praf) toxice
Înec
Infecții pulmonare severe
Leziuni pulmonare indirecte
Sepsis sever
Traumatisme severe
- fracturi multiple
- șoc hipovolemic
Transfuzii multiple
Pancreatită acută
Supradoze de droguri/medicamente
Leziuni de reperfuzie
- edemul pulmonar de re-expansiune
- post transplant pulmonar
- post trombendarterectomie pulmonară
- post by-bass cardio-pulmonar

Intensitatea agresiunii și ARDS

Riscul de a dezvolta ARDS depinde, de asemenea, și de magnitudinea agresiunii
fiziopatologice asupra organismului, estimată prin diferite scoruri.

FACTORI DE RISC ÎN DEZVOLTAREA ARDS

- Sepsisul sever
Infecția este considerată ca fiind cea mai frecventă cauză de ARDS în marea majoritate a
cazurilor. Bacteriemia izolată nu pare a fi un factor semnificativ de risc pentru ARDS.
- Traumatismele severe
Sunt un factor de risc frecvent întâlnit în ARDS. Factorii traumatici de risc sunt reprezentați
de:
- Transfuzii masive efectuate pentru resuscitarea de urgență
- Fracturi multiple
- Contuzia pulmonară
- Aspirația de conținut gastric
Aspirația de conținut gastric se asociază cu o incidență de dezvoltare a ARDS de 26-36%.
- Agresiunile calorice (arsurile)
Arsurile se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a ARDS, însă mecanismele acestei
asocieri nu sunt complet elucidate. Se pare că pe lângă șoc și infecție (cauze comune de
ARDS), intervine și tonusul simpatic crescut, care produce o deturnare sangvină din patul
vascular sistemic spre cel pulmonar, producând hipervolemie și hipertensiune pulmonară.
- Coagularea intravasculară diseminată
 CID se asociază frecvent cu ARDS (20-25% din cazuri), dar relațiile de tip cauză-efect sunt
incomplet cunoscute. Cei mai mulți autori consideră CID o complicație și nu cauza ARDS.
- Alcoolul
O serie de studii recente au arătat o creștere semnificativă a incidenței ARDS la pacienții cu
abuz cronic de alcool în antecedente, atunci când acesta se asociază cu alți factori de risc –
sepsisul. Alcolicii care dezvoltă ARDS par a avea o evoluție mult mai severă, cu o mortalitate
mai mare.
- Alte situații
Există o mare varietate de situații ce se pot asocia cu ARDS. Multe din aceste situații
reflectă infecții ce se pot asocia fie cu un sindrom septic, fie cu o afectare pulmonară difuză
directă.

2. Anatomie patologică
În evoluția anatomopatologică a ARDS se descriu 3 etape: exudativă, proliferativă precoce
și proliferativă tardivă.
- Faza exudativă durează 24-96 de ore și corespunde fazei de instalare a semnelor clinice
evidente, cu apariția insuficienței respiratorii. Macrosocpic plămânii sunt grei, fermi,
congestionați și edemațiați. La pacienții care decedează în această fază, examenul
microscopic pune în evidență un edem interstițial și alveolar masiv, congestie capilară,
distrugerea celulelor alveolare de tip I și începutul formării de membrane hialine.
Examenul de microscopie electronică arată lărgirea spațiului interstițial și denudarea
membranei bazale prin distrugerea celulelor de la acest nivel.
- Faza proliferativă precoce (faza membranelor proliferative) apare în zilele 3-10 și se
caracterizează prin proliferarea celulelor alveolare de tip II, infiltrarea celulară a septurilor
alveolare (fibroblaști, leucocite, histiocite), organizarea membranelor hialine și apariția de
microatelectazii. Pe plan clinic se remarcă o oarecare „stabilizare” sau chiar îmbunătățire a
stării generale a pacienților; există însă posibilitatea ca starea lor să se agraveze ulterior.
Majoritatea consideră această fază ca una de tranziție între faza exudativă și faza
fibroproliferativă. Elementul histologic cel mai caracteristic este reprezentat de
membranele hialine, mai mult sau mai puțin grosiere, situate pe versantul aerian al
alveolelor. Aspectul lor este identic cu cel întâlnit în boala membranelor hialine a nou-
născutului.
- Faza proliferativă tardivă (fibroproliferativă) apare după 7-10 zile, se caracterizează printr-
un proces de fibroză mai mult sau mai puțin intensă și corespunde clinic etapei de
hipoxemie refractară la ventilarea cu presiuni și FiO2 mari. Macrosocpic plămânii apar ca
un bloc fibros, dens, mai dur la secționare. Pe secțiune apare o asociere de zone dense,
infiltrate și colabate. Studiile anatomo-patologice au arătat că această fibroză nu diferă de
fibrozele interstițiale difuze clasice, exceptând evoluția mult mai rapidă și potențialul
reversibil. Procesul pare să înceapă în vecinătatea membranelor hialine, de unde se
extinde spre interstițiu; în funcție de agresiunea inițială, procesul poate debuta pe
versantul aerian sau vascular al membranei alveolo-capilare. Modificările produse duc la o
scădere a suprafeței alveolare, însoțită însă și de o reducere a suprafeței vasculare.
Elementele vasculare sunt rarefiate și cu o îngroșare a barierei aer/sânge; în cazurile
severe s-a constatat prezența de fibre musculare netede anormale în peretele arterelor
mici. Împreună cu microtrombozele, aceste modificări ale patului vascular pulmonar sunt
responsabile de dezvoltarea unei hipertensiuni pulmonare fixe, adesea evidentă clinică în
etapa terminală. Studiile mai amănunțite au arătat că proliferarea de colagen este diferită
de cea care apare în mod normal, în cursul procesului de vindecare a diverselor leziuni.
 Creșterea cantității de colagen se face în special pe seama celui de tip I, care este mai rigid
decât cel de tip III.

3. Patogenie și fiziopatologie
În prezent conceptul de ARDS nu mai este unul legat doar de plămân, ci unul multi-organ. Ca o
consecință, studiul ARDS nu poate fi despărțit de cel al proceselor biologice de bază, cum ar fi reglarea
expresiei genelor, transmiterea semnalelor și acțiunea receptorilor, inflamația și apoptoza.
Primele observații asupra ARDS au accentuat similaritatea leziunilor pulmonare produse în situații
clinice extrem de diverse, cum ar fi: sepsisul, șocul, embolia grăsoasă, aspirația de conținut gastric sau
contuzia pulmonară. Aceasta sugerează existența unui mecanism final de agresiune asupra plămânului
ce poate fi activat de un grup extrem de numeros și heterogen de stimuli. În plus, deoarece ARDS apare
atât după agresiuni directe, cât și indirecte, acest stimul final trebuie să poată fi activat atât de stimuli
intravasculari, cât și de stimuli intraalveolari. O altă observație este legată de heterogenicitatea
răspunsului individual la anumiți stimuli.
La ora actuală există 4 procese care se consideră ca fiind importante în patogeneza ARDS:
leziunile celulare pulmonare, cascada și rețeaua citokinelor, afectarea vascularizației pulmonare și
răspunsul fibroproliferativ.
a. Lezarea celulelor pulmonare
Se consideră că toate manifestările clinice și fiziopatologice ale ARDS pornesc de la lezarea
celulelor pulmonare.
 Rolul inflamației în producerea leziunilor pulmonare
- Un concept cheie al ARDS este că inflamația acută mediază apariția unor leziuni acute
pulmonare;
- Încă din perioada inițială a ARDS se produce un influx de neutrofile la nivel pulmonar;
- Neutrofilele activate pot leza vasele și joacă un rol cheie în apariția ARDS;
- Astăzi se consideră că această inflamație mediată de neutrofile este un proces important și
universal la nivelul celular al fiziopatologiei ARDS – în cazul în care nu este oprită ea
inflamația duce la un sfârșit fatal;
- Există și alți mediatori ai leziunilor celulare, independenți de neutrofile: macrofage
alveolare și interstițiale, care, la fel ca și neutrofilele eliberează enzime proteolitice și
radicali liberi de oxigen;
 Mediatorii leziunilor inflamatorii
- Proteazele preformate și alte enzime sunt stocate în lizozomii neutrofilelor, fiind gata de a
fi eliberate imediat în cursul degranulării, care este o componentă a activării neutrofilelor;
neutrofilele activate eliberează un număr mare de proteaze, incluzând elastaza care
degradează elastina și alte molecule structurale și produce astfel o alterare a arhitecturii
pulmonare normale;
- Radicalii liberi de oxigen cuprind 3 produși cu reactivitate înaltă ce se formează prin
reducerea oxigenului molecular: anionul superoxid (O2-), peroxidul de hidrogen (H2O2) și
radicalul hidroxil (OH-). Formarea lor este catalizată de NADPH. Această enzimă se găsește
doar în celulele specializate în distrugerea structurilor patogene – în special neutrofile și
macrofage. Oxidaza NADPH duce la eliberarea extracelulară de O 2-. Acesta este un radical
liber cu o reactivitate înaltă, dar extrem de instabil, fiind rapid transformat în H2O2. Cel mai
toxic radical liber de oxigen este OH-, acesta fiind produs prin reducerea H2O2 de către Fe2+.
Recent s-a constatat că radicalul superoxid (O2-) poate genera și alți radicali liberi înalt
reactivi, prin interacțiunea cu oxidul nitric, ducând la formarea de ONOO -. OH- și ONOO-
par a fi principalii mediatori ai leziunilor tisulare. Principalele lor efecte sunt:
o Peroxidarea lipidelor cu degradarea membranelor celulalare;
 o Oxidarea grupărilor sulfhidril cu inactivarea tuturor enzimelor dependente de
legăturile disulfidice;
o Depolimerizarea polizaharidelor, ducând la oprirea unor funcții celulare;
o Hidroxilarea bazelor nucleotidice, cu fragmentarea moleculelor de ADN și
afectarea transcripției genice.
Deși oxidaza NADPH produce cele mai mari cantități molare de O2-, ea nu este
singura sursă de radicali liberi de oxigen. Xantin-oxidaza, care se eliberează în
cantități mari în țesuturile ischemice, este și ea o sursă de O2- intra- și extracelular.
Xantin-oxidaza, care a fost implicată în leziunile de reperfuzie, poate produce toată
cascada de radicali liberi de oxigen.
- Antiproteazele și apărarea antioxidantă. Plămânul normal dispune de o serie de
mecanisme de apărare împotriva elastazei și a radicalilor liberi de oxigen. Alfa-1
antitripsina constituie principalul mecanism de apărare împotriva elastazei. În ceea ce
privește apărarea împotriva radicalilor liberi de oxigen, aceasta este asigurată de un
complex de substanțe antioxidante, cele mai importante fiind superoxiddismutaza
(neutralizează O2-), catalaza (neutralizează H2O2) și glutationul (neutralizează H2O2). Nu s-a
descoperit niciun sistem specific de protecție împotriva radicalilor OH- și ONOO-, dar
formarea lor este prevenită dacă protecția împotriva radicalului O2- este eficientă.
 Apoptoza. Toate teoriile prezentate anterior pornesc de la premiza că leziunile
celulare inflamatorii sunt produse de o agresiune chimică externă. Apariția
conceptului de apoptoză a dus la modificarea noțiunii de citotoxicitate. Finalitatea
mecanismului de apoptoză este că prin această moarte celulară programată se
oprește înmulțirea celulelor care au suferit leziuni de o anumită severitate la
nivelul genotipului; aceste celule sunt sacrificate și înlocuite prin replicarea
celulelor sănătoase. În 1991 s-a demonstrat că factorul de necroză tumorală
induce apoptoza la celulele endoteliale normale. Mai recent s-a arătat că celulele
epiteliale alveolare eliberează un factor ce protejează celulele endoteliale de la
nivelul vaselor pulmonare de apoptoza indusă de factorul de necroză celulalră. Ca
urmare, pentru a înțelege mai ușor fiziopatologia ARDS, s-au propus câteva
concepte-cheie:
 Distrugerea celulară nu apare ca urmare a unui traumatism direct asupra
celulei, ci ca un răspuns la anumite semnale;
 Comunicarea intercelulară este o componentă integrală a viabilității și
funcționării normale a celulei;
 Citokinele, considerate ca „hormonii inflamației”, pot iniția moartea
programată a celulelor endoteliale și epiteliale, ducând astfel la ARDS.
 Consecințele funcționale ale leziunilor endoteliale și epiteliale. Celulele
endoteliale tapetează lumenul vascular, iar lezarea lor afectează interacțiunea cu
leucocitele circulante și crește permeabilitatea vasculară, favorizând astfel apariția
edemului pulmonar. Celulele epiteliale tapetează spațiile aeriene de-a lungul
membranei alveolo-capilare, iar lezarea lor permite pătrunderea lichidelor în
spațiile alveolare.
- Leziunile endoteliale. Indiferent dacă leziunile endoteliului pulmonar sunt induse traumatic
sau semnalat, ele declanșează o serie de tulburări funcționale cu consecințe importante în
producerea ARDS. Cele mai importante se consideră a fi alterarea interacțiunilor cu
celulele inflamatorii circulante și creșterea permeabilității la nivelul microvascularizației
pulmonare.
 Creșterea adezivității la nivelul peretelui vascular determină aderarea sau
agregarea leucocitelor polimorfonucleare la nivelul vaselor mici, fenomen
 observat în timpul hemodializei, în stările septice și în ARDS. Există mai multe
molecule cu rol în reglarea adezivității, grupate în trei familii mari, fiecare cu
anumite caracteristici funcționale și structurale:
a. Integrinele (prezente pe suprafața leucocitelor);
b. Imunoglobulinele (prezente pe suprafața celulelor endoteliale);
c. Selectinele (prezente pe ambele tipuri de celule).
În mod normal trecerea leucocitelor prin capilarele pulmonare se face rapid
și liniar. Înainte de a migra în afara lumenului vascular, leucocitele trebuie să
decelereze. În timpul acestei etape de încetinire, leucocitele se deplasează
prin rostogolire de-a lungul peretelui vascular. Această etapă este mediată
de selectine, care se deplasează la suprafața celulelor endoteliale sub
acțiunea radicalilor liberi de oxigen și a altor mediatori inflamatori. În etapa
următoare se produce o activare a celorlalte familii de molecule de
adezivitate, provocând aderarea fermă a leucocitelor la nivelul venulelor
post-capilare. Integrinele de pe suprafața leucocitelor (CD11a și CD18) și
imunoglobulinele de la nivelul endoteliului vascular (ICAM-1, ICAM-2 și
VCAM-1) mediază adeziunea și activarea prin legături mutuale. În final
leucocitele trec prin joncțiunile celulare endoteliale și membrana bazală sub
acțiunea gradientului de factori chemotactici care le îndreaptă spre lumenul
alveolar.
 Creșterea permeabilității vasculare la nivelul microvascularizației pulmonare
a fost considerată încă de la început o caracteristică fiziopatologică
importantă. Aceasta este o altă proprietate funcțională a celulelor
endoteliale, care elaborează un citoschelet intern contractil extrem de
complicat. Citokinele și radicalii liberi de oxigen produc contracția, cu
modificare formei celulei, ceea ce duce la alterarea joncțiunilor intracelulare.
Aceasta permite trecerea proteinelor plasmatice care au dimensiuni
apropiate cu cele ale porilor celulari.
- Leziunile epiteliale. Celulele epiteliale de tip I tapetează 95% din suprafața spațiilor
alveolare. Celulele de tip II au un rol important în homeostazia surfactantului și în
procesele de reparație a epiteliului alveolar după distrugerea celulelor de tip I. Ambele
tipuri de celule sunt lezate în ARDS. Lezarea celulelor de tip I este sugerată de alterarea
permeabilității, iar lezarea celulelor de tip II este sugerată de afectarea surfactantului.
 Creșterea permeabilității epiteliale duce la inundarea alveolelor și la apariția
unui edem pulmonar florid, adesea întâlnit în ARDS.
 Anomaliile surfactantului. O serie de substanțe care se eliberează în cursul
leziunilor pulmonare acute/ARDS au un efect inhibitor asupra surfactantului
pulmonar (fosfolipazele A2 și C, acidul oleic, etc.). Efectele inhibitorii ale
acestora sunt ireversibile, sugerând că interacțiunea lor directă cu lipidele
surfactantului duce la o distrugere a organizării acestora. Alte substanțe
reduc sinteza de surfactant (endotoxina produsă de E. Coli, TNF-alfa, TGF-
beta1).
Leziunile oxidative: administrarea de oxigen, folosită în mod curent în
tratamentul ARDS, influențează homeostazia și funcția surfactantului la nivel
alveolar. Rata sintezei și clearence-ul surfactantului scad la expunerea
prelungită la oxigen 100%. În ARDS are loc și o eliberare pulmonară de
substanțe oxidante de către diferite celule imune activate, care inhibă
activitatea surfactantului prin lezarea lipidelor din constituția acestuia.
 Lichidul de edem. Apariția edemului și pătrunderea de lichid în spațiul
alveolar este una din caracteristicile esențiale are ARDS. Lichidul de edem, în
condiții de hiperoxie, conține un număr mare de proteine serice capabile să
inhibe activitatea de suprafață a surfactantului. Pe lângă efectul proteinelor
serice, lichidul de edem acționează ca un diluant al surfactantului, făcându-l
mai ușor accesibil unor mecanisme inhibitorii.
Proteinele plasmatice. Albuminele serice, globulinele și fibrinogenul
reduc rata de absorbție, cresc tensiunea minimă a suprafeței de surfactant și
reduc suprafața de histereză dintre curba de compresie și cea de expansiune.
Mecanismul prin care aceste proteine plasmatice inhibă activitatea
surfactantului pulmonar este foarte probabil unul de competiție pentru
interfață.
b. Cascada și rețeaua citokinelor
Rolul semnalelor mediate de citokine în reglarea activității celulelor parenchimului pulmonar și în
apariția ARDS a fost mult timp subestimat.
- Definiție și mod de acțiune. Citokinele sunt definite ca substanțe cu structură peptidică ce
permit unor celule „semnalizatoare” să influențeze activitatea funcțională a unor celule
țintă. Citokinele pot acționa local sau la distanță. Citokinele sunt produse de o mare
varietate de celule imune și non-imune ca răspuns la diferiți stimuli, cel mai adesea fiind
vorba de o leziune sau activare mediată de receptori. În principiu toate tipurile de celule
pulmonare pot produce citokine. Citokinele pot să scadă sau să crească producția altor
citokine, să moduleze expresia receptorilor proprii sau ai altor celule, pot avea efecte
paradoxale prin acțiunea asupra mai multor tipuri de celule-țintă, pot acționa sinergic,
antagonic sau redundant față de efectele altor citokine. Eliberarea excesivă sau
necontrolată a citokinelor duce la apariția sindromului septic și ARDS.
- Cascada citokinelor. Conceptul de cascadă sugerează existența unei anume secvențe
temporale a eliberării citokinelor. Datele existente la ora actuală arată că există 4 citokine
cu rol important în ARDS: două dintre acestea sunt produse în faza inițială – TNF-alfa și IL-
1b (denumite și citokine proximale), și două produse în faza finală – IL-8 și IL-6 (citokinele
distale, cu rol în controlul inflamației pulmonare și al proceselor de reparație).
 Rolul citokinelor proximale: nivelul TNF-alfa crește la 75% dintre pacienții cu ARDS
și la 50% dintre pacienții care nu au criterii de ARDS, ceea ce indică faptul că
nivelul plasmatic al TNF-alfa nu este un marker specific pentru ARDS. În plus,
supraviețuitorii ARDS au inițial nivele mici de TNF-alfa, care prezintă la un
moment-dat un declin rapid, pe când nesupraviețuitorii prezintă un nivel
plasmatic al TNF-alfa crescut, nivel ce rămâne ridicat. Mai multe studii au
concluzionat că prezența și persistența unor nivele crescute plasmatice și în
lichidul de lavaj bronhiolo-alveolar al TNF-alfa și IL-1b reprezintă un factor de
prognostic nefavorabil.
 Rolul citokinelor distale. La fel ca și în cazul citokinelor proximale, dovezile
implicării IL-8 în patogenia ARDS sunt puternice, dar circumstanțiale. IL-8 atrage
neutrofilele spre spațiile aeriene. Cealaltă citokină distală, IL-6, induce răspunsuri
extrem de variabile: este pirogenă, activatoare a limfocitelor, mitogenă asupra
fibroblaștilor și, la fel ca și IL-8, activatoare a reacției hepatice de fază acută. IL-6
scade sinteza de TNF-alfa și IL-1b la nivelul macrofagelor activate, efect ce poate fi
important în faza de rezoluție a ARDS. În plus IL-6 reglează proliferarea
fibroblaștilor și producția de colagen. Cel mai probabil IL-6 are rol în „stingerea”
inflamației acute, reglarea metabolismului proteic și modularea procesului de
reparare și fibroză pulmonară.
- Rolul citokinelor în rezoluția inflamației. O componentă critică a proceselor ce asigură
supraviețuirea după activarea cascadei citokinelor este capacitatea organismului de a opri
această cascadă. Pe lângă supresia sintezei citokinelor proinflamatorii, s-au descris și alte
mecanisme inhibitoare și foarte probabil o altă parte au rămas încă nedescoperite.
Mecanismele prin care activitatea citokinelor este contrbalansată includ prezența în
circulație a două tipuri de inhibitori competitivi, iar un al treilea mecanism este
reprezentat de existența citokinelor antiinflamatorii:
 Receptori solubili ai citokinelor (receptorul solubil al TNF-alfa – sTNFR). Se descriu
două tipuri de sTNFR (tipul I și II). Acești receptori solubili au o structură foarte
asemănătoare cu porțiunea extracelulară a receptorilor mebranari care se leagă
de TNF-alfa; acest fapt sugerează că aceeași moleculă care asigură legarea TNF cu
receptorii membranari poate fi eliberată în circulație, intrând în competiție cu
receptorii membranari și realizând astfel inactivarea TNF circulant. Există totuși
puține date legate strict de rolul sTNFR în ARDS – ambele tipuri de sTNFR sunt
crescute în lichidul de lavaj bronhiolo-alveolar al pacienților cu ARDS, ceea ce
sugerează că acești receptori solubili intervin în modularea activitîții biologice a
TNF la nivelul spațiilor aeriene.
 Receptori antagoniști endogeni ai citokinelor (receptorul antagonist al IL-1 – IL-1
ra). IL-1b are un mecanism natural de contrareglare diferit de cele prezentate
până acum: existența unui antagonist endogen cu acțiune asupra receptorului (IL-
1 ra). Această moleculă se leagă de receptorul IL-1b, dar această legare nu induce
niciun răspuns; practic se produce o blocare a receptorului, astfel încât IL-1b
circulantă nu-și mai poate face efectul. IL-1 ra a fost izolată în urina pacienților
febrili și are o bioactivitate relativ slabă, dar acțiunea sa este specifică. În sepsis,
nivelul IL-1 ra pare a fi mai mare la supraviețuitori decât la cei care decedează.
Nici în acest caz nu există studii efectuate strict pe pacienții cu ARDS.
 Citokinele antiinflamatorii. Grupul citokinelor antiinflamatorii include IL-10, IL-4 și,
într-o oarecare măsură, IL-6 și TGF-b; fiecare dintre aceste molecule reduce
răspunsul inflamator. De exemplu, IL-10 blochează activitatea TNF-alfa, IL-1b și IL-
8 la nivelul fagocitelor activate. Deși nu s-au efectuat studii strict pe pacienții cu
ARDS, aceste citokine par a juca un rol important într-un sistem complex care
controlează cascada inflamatorie ce poate fi perturbată în diferite boli, inclusiv
ARDS.
- Reglarea transcripției citokinelor sub acțiunea factorului nuclear kappa B. O strategie
importantă pentru întreruperea cascadei citokinelor este blocarea unui singur semnal care
este esențial pentru inducerea transcripției mai multor componente ale cascadei. Pentru
eliberarea citokinelor este necesară activarea promotorului care induce transcrierea
genelor. Activarea transcrierii se face de obicei prin acțiunea unor factori de transcriere,
care sunt structuri proteice ce se leagă într-o manieră specifică de anumite porțiuni ale
moleculei de ADN care codifică sinteza citokinelor. Factorul nuclear de transcriere kappa B
(NF-kB) este un asemenea factor ce joacă un rol central în cascada citokinelor. NF-kB este
un complex proteic heterodimeric, având ca subunități doi factori de transcriere: p50 (NF-
kB1) și p65 (RelA). La nivelul celulelor nesupuse unei agresiuni, acest dimer este legat de
un inhibitor, sub forma unui complex. Atunci când celula primește un semnal că este
necesară sinteza de citokine, inhibitorul este fosforilat și degradat, lăsând dimerul liber ,
astfel încât acesta intră în nucleu și se leagă specific de anumite porțiuni ale promotorului,
inițiind astfel transcripția citokinelor. Sistemul NF-kB1 este extrem de important deaorece
induce la un nivel proximal al cascadei sinteza mai multor citokine implicate în patogeneza
sepsisului și ARDS. Există o posibilă legătură și între leziunile produse prin radicalii liberi de
 oxigen și activarea NF-kB, astfel stresul oxidativ inflamator poate produce un răspuns
inflamator sistemic care se autoamplifică. Unul din conceptele de bază în înțelegerea ARDS
este cel al unui proces inflamator sistemic exagerat, care contribuie la disfuncția
pulmonară și la insuficiența multiorgan care generează modificările ce domină tabloul
clinic și caracterizează acest sindrom.
c. Tulburările vascularizației pulmonare
În discuțiile anterioare s-au descris corelațiile între diferiți mediatori inflamatori și unii parametri
ai oxigenării. Existența unor schimburi gazoase eficiente depinde în mare parte de existența unui
raport ventilație/perfuzie adecvat. Din acest motiv, este important ca aceste modificări ale
vascularizației pulmonare să fie luate în considerare în cadrul fiziopatologiei ARDS.
- Hipertensiunea pulmonară. Un aspect important în fiziopatologia ARDS este modificarea
vasoconstricției pulmonare, ceea ce duce la o creștere a rezistenței vasculare pulmonare și
la un raport ventilație/perfuzie inadecvat. În cadrul ARDS apare o hipertensiune pulmonară
moderată, mediată de tromboxanul A2, care se produce prin metabolizarea acidului
arahidonic pe calea ciclooxigenazei. Hipertensiunea pulmonară poate contribui la
dezvoltarea unei insuficiențe cardiace drepte, iar prin fenomenul interdependenței
ventriculare, la dezvoltarea insuficienței cardiace stângi. Mai mulți mediatori sunt implicați
în patogeneza modificărilor vascularizației pulmonare, cei mai importanți fiind produșii
acidului arahidonic: prostaciclina, endotelina și NO.
 Prostaciclina și alți metaboliți ai acidului arahidonic. Acidul arahidonic poate fi
metabolizat pe două căi enzimatice, cel al ciclooxigenazei și cel al lipooxigenazei.
Calea ciclooxigenazei duce la formarea de prostaglandine și tromboxan A2, iar
calea lipooxigenazei duce la formarea de leucotriene și de acizi 5-, 12- și 15-
hidroxieicosanotetranoici. Predominanța uneia dintre cele două căi depinde strict
de condițiile locale. Există o mare diversitate a efectelor biologice ale metaboliților
acidului arahidonic, astfel pe calea ciclooxigenazei se produc atât substanțe cu
efect vasoconstrictor pulmonar (PgF2alfa, PgE2, tromboxanul A2), cât și substanțe
cu efect vasodilatator pulmonar (PgE1, PgI2); unele substanțe care la adult au efect
vasoconstrictor pulmonar, produc vasodilatație pulmonară la nou-născut (PgE2); în
grupul leucotrienelor generate pe calea lipooxigenazei se găsesc și
vasoconstrictori puternici; este posibil ca unele prostaglandine să acționeze ca
intermediari în răspunsul vasomotor al plămânului la alte substanțe, precum
kalidinele, histamina sau isoproterenolul.
 Endotelinele sunt substanțe proteice cu un număr mic de aminoacizi, produse la
nivelul celulelor endoteliale, a căror acțiune vasoconstrictoare extrem de
puternică a fost descoperită recent. Există 3 tipuri de endotelină (Et-1, Et-2 și Et-
3), cea mai importantă fiind Et-1. Până în prezent s-a reușit clonarea a 3 tipuri de
receptori ai endotelinei – EtA, EtB și EtC. Receptorii EtA sunt situați la nivelul
fibrelor musculare netede, iar legarea endotelinei produce vasoconstricție și
acționează ca un factor de creștere; legarea endotelinei de receptorii EtB poate
produce vasodilatație prin creșterea eliberării de prostaciclină și NO. Plămânii
joacă un rol important în metabolismul endotelinei, în primul rând prin
îndepărtarea acesteia din circulație. La nivel pulmonar endotelinele sunt prezente
atât la nivelul vaselor mici, cât și la nivelul parenchimului, unde acționează ca
bronhoconstrictori. Eliberarea de endoteline este stimulată de o varietate mare
de factori: epinefrina, angiotensina II, vasopresina, trombina, TGF beta, IL-1 și
hipoxie.
 Oxidul nitric (NO) este un mesager chimic implicat în reglarea activității mai
multor sisteme biologice cu rol în menținerea homeostaziei organismului. Recent
 s-a dovedit că NO este implicat și în patogeneza ARDS, iar administrarea de NO
apare ca un posibil tratament adecvat al dezechilibrului ventilație/perfuzie, una
din cauzele majore de hipoxie în ARDS. La nivelul plămânului NO este produs de
către celulele endoteliale, intervenind în reglarea tonusului vascular. Eliberarea sa
este influențată de o serie de factori fizici (stresul mecanic) și biochimici
(histamina, bradikinina și catecolaminele). NO este apoi transportat la nivelul
fibrelor musculare netede din pereții vaselor, unde produce relaxare –
vasodilatație.
- Alterarea raportului ventilație/perfuzie. Un alt aspect important al modificărilor
vascularizației pulmonare în ARDS este alterarea raportului ventilație/perfuzie, acesta fiind
principalul mecanism de producere a hipoxiei. La nivelul plămânului normal vasoconstricția
hipoxică este un mecanism important care reduce hipoxemia arterială atunci când unele
zone din plămân devin slab ventilate. La nivelul alveolelor neventilate, hipoxia regională
este sesizată și apare o vasoconstricție locală care redistribuie fluxul sanguin spre zonele
alveolare neafectate de hipoxie. În ARDS acest mecanism este compromis. Datorită
dispariției acestui mecanism de vasoconstricție hipoxică în ARDS, fluxul sanguin continuă
să irige zonele neventilate, creându-se astfel un șunt dreapta-stânga intrapulmonar. Se
presupune că ineficiența vasoconstricției pulmonare este generată de eliberarea NO și alți
mediatori cu efect vasodilatator din celulele endoteliale lezate. Astfel substanțe
vasodilatatoare pulmonare se pot administra inhalator, ajungând doar în zonele ventilate
ale plămânilor, a căror distribuție este heterogenă, ameliorând astfel raportul
ventilație/perfuzie. Datorită metabolizării rapide a acestor substanțe vasodilatatoare și a
duratei scurte de acțiune, vasodilatația este limitată la parenchimul pulmonar, fără a avea
efecte sistemice. Cel mai important reprezentant al acestor substanțe este NO administrat
inhalator. Datorită instabilității sale, NO nu poate difuza în forma activă spre alte țesuturi.
Din păcate s-a constatat că NO nu aduce beneficii la toți pacienții cu ARDS, explicația
acestui fapt fiind aceea că o parte importantă a hipertensiunii pulmonare din ARDS este
„fixă” – ca rezultat al trombozei, agregării leucocitare și a obliterărilor microvasculare ce
apar în cursul fazei fibroproliferative; practic această componentă nu poate fi influențată
farmacologic.
d. Procesul de reparare – răspunsul fibro-proliferativ
La pacienții care decedează prin ARDS autopsia decelează plămâni denși și fibrotici, cu o
obliterare vasculară pronunțată. Înainte de deces, modificările anatomo-patologice duc la creșterea
rigidității plămânilor, ceea ce face ca schimburile gazoase să devină ineficiente. În contrast, pacienții
care supraviețuiesc prezintă o normalizare a radiografiei toracice și a volumelor respiratorii,
hipoxemia dispare, iar capacitatea de difuziune se îmbunătățește de-a lungul următoarelor luni, ceea
ce indică reversarea procesului fibrotic și o revascularizare a alveolelor.
Răspunsul reparator ce apare ca reacție la leziunile produse în cadrul ARDS este evident încă din
primele ore. Exsudatul alveolar conține fragmente de fibrină, fibronectină și alte componente
matriceale ce oferă un eșafod tridimensional care menține structura alveolară și previne adeziunea
imediată a membranelor bazale. Această matrice oferă, de asemenea, un suport pentru migrarea
celulelor inflamatorii, epiteliale, mezenchimale și endoteliale. Refacerea structurii pulmonare
normale implică o serie de procese, care realizează:
- Îndepărtarea detritusurilor alveolare;
- Restabilirea matricei celulare prin recrutarea și mobilizarea controlată a unor fibroblaști
activați, urmată de proliferare și diferențiere;
- Reepitelizarea suprafeței alveolare;
- Formarea de noi capilare (angiogeneză).
 Prezența unei membrane bazale intactă este crucială pentru desfășurarea procesului de reparare.
În cazul în care repararea suprafeței alveolare este disfuncțională, celulele, capilarele și țesutul
conjunctiv matriceal vor umple spațiile aeriene care trebuie să rămână libere, pentru a permite
schimburile gazoase. Un răspuns fibroproliferativ excesiv este frecvent întâlnit la pacienții cu ARDS.
Semnele histologice ale fibrozei pot apărea încă din primele 36 de ore de la debut, dar o creștere
evidentă a cantității de colagen apare în faze mai avansate – 12-28 de zile. Studii recente au arătat o
corelație între fibroză și letalitatea ARDS.
- Îndepărtarea detritusurilor intra-alveolare. La pacienții cu ARDS apare o scădere a
activității fibrinolitice , explicată atât prin scăderea proteinelor urokinase-like, cât și prin
creșterea nivelului de inhibitori ai acesteia și ai plasminei. Leziunea celulelor epiteliale
explică în mare parte scăderea activității fibrinolitice la nivelul spațiilor alveolare. Celulele
epiteliale alveolare dispuse într-un singur strat pot liza o matrice alcătuită din fibrină,
provenită din plasmă, cu condiția ca aceasta să fie dispusă în apropiere de suprafața lor.
Această lizare a fibrinei se efectuează cu ajutorul urokinazei, care activează plasminogenul
prezent în cheagul plasmatic. Prin urmare, acumularea de fibrină la nivelul spațiilor
alveolare poate fi explicată în parte prin pierderea de celule epiteliale sau prin alterarea
capacității lor fibrinolitice. La acumularea de fibrină în spațiile alveolare contribuie și
existența unui influx de factori de coagulare prin membrana alveolo-capilară lezată.
Îndepărtarea fibrinei intra-alveolare este crucială pentru rezoluția leziunilor pulmonare în
ARDS. În cazul în care fibrina persistă, fibroblaști vor migra de-a lungul acestei matrici de
fibrină și vor secreta apoi colagen interstițial. În funcție de localizarea și extensia
exsudatului rezidual, rezultatul final este reprezentat de formarea unor cicatrici fibroase ce
vor duce la apariția de travee intra-alveolare, îngroșarea pereților alveolari și obliterarea
spațiilor alveolare. Activitatea fibrinolitică din interiorul spațiilor alveolare poate fi
manipulată de o manieră eficientă cu ajutorul adenovirusurilor ce conțin ADN
corespunzător uPA (urokinase-like plasminogen activator). Potențialul terapeutic al
transferului genic de uPA în bolile pulmonare fibrozante este în prezent intens investigat.
- Restaurarea matricei extracelulare. Repararea spațiului interstițial necesită activarea și
replicarea strict controlată a fibroblaștilor. Aceste celule restaurează matricea
extracelulară prin depunerea ordonată de țesut conjunctiv. Pe suprafața spațiilor alveolare
ale pacienților cu ARDS există mai mulți factori de creștere capabili să promoveze migrarea
și proliferarea celulelor mezenchimale. În prezent este intens studiat rolul PgE2 ca inhibitor
al fibroblaștilor. S-a constatat că PgE2 inhibă proliferarea fibroblaștilor și reduce nivelul
colagenului prin inhibarea sintezei și stimularea degradării sale. Aceste observații ar avea
implicații terapeutice: creșterea nivelului de PgE2 prin aerosolizarea unor analogi sau prin
transferul genic de ciclooxigenză-2 (COCS-2) poate avea o acțiune de reducere a fibrozei,
îmbunătățind astfel prognosticul pacienților cu ARDS.
- Reepitelizarea suprafeței membranei bazale alveolare este un proces indispensabil
refacerii structurii pulmonare normale. Tipul celulelor care repopulează membrana bazală
după leziunile pulmonare acute depinde în mare măsură de extensia leziunii. În cazul unor
leziuni restrânse repararea se face în special pe seama celulelor de tip II, care proliferează
și se diferențiază în celule de tip I. în zonele cu leziuni extinse, în care nu supraviețuiesc
celule de tip II, repararea se face prin proliferarea unor celule asemănătoare cu cele de la
nivel bronșiolar. În leziunile cu extensie intermediară, principalul rol în reparare revine
celulelor alveolare de tip II. Studii au arătat că un rol important în diferențeirea celulelor
alveolare de tip II îl au KGF (keratinocyte growth factor) și HGF (hepatocyte growth factor),
care au efect mitogen pe celulele alveolare de tip II. Administrarea directă de asemenea
factori de creștere reprezintă o perspectivă terapeutică interesantă.
 - Fibroza. După faza inflamatorie acută apare un răspuns fibroprolifertaiv, care duce la o
modificare marcată a arhitecturii pulmonare. Se observă o hiperplazie a celulelor alveolare
de tip II, a fibroblaștilor și a fibrelor musculare netede. Atunci când procesul reparator
evoluează spre rezoluție, microcirculația alveolară, spațiul interstițial și suprafața alveolară
sunt refăcute. La unii pacienți, acest proces evoluează necontrolat și excesiv: celulele
interstițiale mezenchimale migrează spre spațiile aeriene, unde se înmulțesc și depozitează
o matrice de țesut conjunctiv, ceea ce duce la obliterarea alveolelor. Această fază
fibroproliferativă este una din componentele cele mai importante, și în același timp mai
puțin înțelese, a patogeniei ARDS. Un rol important în reglarea procesului de fibroză îl are
comunicarea intercelulară dintre celulele epiteliale și fibroblaști. Apoptoza poate juca și ea
un rol important în cursul fazei de rezoluție a ARDS, în regresiunea unor structuri celulare
care apar în exces în cursul diferențierii celulare.
- Angiogeneza este un alt proces esențial pentru o vindecare normală; repararea plămânului
lezat necesită reconstituirea microvascularizației. Deși repararea microvascularizației este
o componentă esențială a vindecării, cunoștințele privind controlul acestui proces sunt
relativ reduse. Unele citokine ce intervin în faza acută a inflamației (TNF-alfa, chemokinele
CXC) par a influența și angiogeneza. De asemenea, factorul de creștere fibroblastic este un
stimulator puternic al angiogenezei. Se pare că celulele alveolare de tip II intervin și în
organizarea microvascularizației, prin ARN-ul mesager pentru VEGF (vascular endotelial
growth factor) de la nivelul celulelor alveolare de tip II.

4. Aspecte clinice
ARDS apare în evoluția unor boli acute severe. Ca urmare, tabloul clinic al pacienților cu ARDS
poate varia în limite foarte largi, cuprinzând semne și simptome date de:
- Boala de bază;
- Leziunile pulmonare;
- Insuficiența multiplă de organe și sisteme, care poate coexista frecvent cu leziunile
pulmonare.
Diagnosticul de ARDS se pune de obicei printr-o asociere de date de anamneză și clinice, și pe
excluderea unor cauze specifice care pot mima ARDS. În cele mai multe cazuri, cauza primară ce
inițiază procesul este evidentă, iar dezvoltarea insuficienței respiratorii poate fi văzută ca o
consecință directă a acestui proces. În asemenea cazuri diagnosticul clinic se pune relativ ușor și
anumite principii terapeutice pot fi aplicate indiferent de etiologie.
Apariția ARDS se face de obicei rapid, în primele 12-48 de ore de la evenimentul primar, deși
această perioadă poate dura uneori mai mult, până la 5 zile.
La bolnavii conștienți apare de regulă anxietatea, agitația și apoi dispneea. Inițial dispneea poate
fi la efort, dar progresează rapid spre o dispnee de repaus, asociată cu hipoxemie arterială.
Scăderea complianței pulmonare se produce datorită modificărilor inflamatorii pulmonare.
Inițial unii pacienți pot compensa modificările fiziopatologice de la baza ARDS, menținând
gazometria sanguină la nivele acceptabile, uneori chiar cu o ușoară alcaloză respiratorie. Starea
majorității pacienților se degradează rapid – în câteva ore – cei mai mulți necesitând după acest
interval intubație și ventilație mecanică. Trebuie menționat că necesitatea ventilației mecanice nu
este un criteriu obligatoriu de ARDS, există un număr mic de pacienți cu leziuni mai puțin grave la
care intubația poate fi evitată.
O serie de autori au sistematizat evoluția clinică tipică a unui caz de ARDS în 4 faze:
- Faza I se caracterizează prin prezența injuriei acute care declanșează sindromul; semnele
de debut sunt tahpineea și tahicardia, cu sau fără alcaloză respiratorie, fără alte semne
fizice sau radiologice. Durata acestei etape este relativ variabilă – ore-zile.
 - Faza a II-a este o perioadă de latență ce durează 6-48 de ore. Pacientul apare clinic stabil,
dar apare o agravare a leziunilor, cu apariția hipoxiei, a hiperventilației cu hipocapnie și
creșterea gradientului alveolo-capilar al oxigenului; semnele radiologice nu apar încă.
- Faza a III-a se caracterizează prin instalarea insuficienței respiratorii acute cu tahipnee și
dispnee marcată, raluri crepitante difuze pe ambele câmpuri pulmonare, hipoxie, scăderea
complianței pulmonare. Pe radiografia toracică se observă infiltrate difuze bilaterale.
Adesea apar semne de afectare cardiacă, cu insuficiență cardiacă, scăderea tensiunii
arteriale și tendință la colaps.
- Faza a IV-a se caracterizează prin apariția semnelor de decompensare respiratorie: hipoxie
severă refractară la tratament, acidoză respiratorie și metabolică.
Mai multe studii au arătat că evoluția supraviețuitorilor este în general favorabilă. Aproape toți
supraviețuitorii au o recuperare maximă la 6 luni de la debut și doar câțiva continuă să își
îmbunătățească probele ventilatorii după această perioadă. Disfuncțiile pulmonare persistente apar
la pacienții care au avut o formă severă sau prelungită de ARDS. Foarte rar supraviețuitorii pot
rămâne cu o formă severă de insuficiență respiratorie care să necesite oxigenoterapie la domiciliu
pe termen lung. De reținut că majoritatea supraviețuitorilor prezintă sechele minime sau absente la
6 luni, fără afectarea capacității de muncă sau a calității vieții.

5. Examinări paraclinice
Până în prezent nu s-a identificat nicio examinare paraclinică patognomonică pentru
diagnosticul de ARDS, deși unele examinări sunt folosite ca și criterii de diagnostic pozitiv.
i. Radiografia toracică
- Cea mai simplă și mai folosită metodă imagistică de evaluare a ARDS;
- Rol în diagnosticul pozitiv, diagnosticul diferențial și în urmărirea evoluției bolnavilor;
- Arată de obicei infiltrate difuze bilaterale, compatibile cu edemul pulmonar; aceste
infiltrate pot fi mai mult sau mai puțin severe, interstițiale sau alveolare, difuze sau
confluente;
- Aspectul inițial al radiografiei poate fi înșelător, deoarece nu există un model distinct de
evoluție a acesteia (infiltratele se pot dezvolta rapid și simetric sau gradat și asimetric);
- Inițial pot apărea infiltrate focale ce sunt interpretate ca focare pneumonice sau de
atelectazie, pentru ca apoi să progreseze în câteva ore sau zile spre opacifiere completă;
- Diagnosticul radiologic între ARDS și edemul pulmonar cardiogen este dificil;
- Nu există o corelație între aspectul radiologic și gravitatea stării clinice.

Factori ce influențează calitatea, acuratețea și interpretarea radiografiei toracice la

pat
Pregătirea și experiența tehnicianului
Folosirea celui mai performant aparat disponibil
Etichetarea filmelor radiologice cu următoarele informații:
- Poziția pacientului;
- Parametri tehnici;
- Distanța tub-film;
- Modul de ventilare a bolnavului:
- Spontan;
- Mecanic (se vor nota parametrii ventilatori).
Folosirea acelorași parametri tehnici în cazul radiografiilor seriate la același bolnav
Pregătirea și experiența celui care interpretează radiografia
Cooperarea între radiolog și clinician
 Aspecte ce trebuie urmărite în evaluarea standard a radiografiei toracice a
bolnavilor cu edem pulmonar hemodinamic/ARDS
Mărimea și aspectul inimii și a hilurilor pulmonare
Mărimea pediculului vascular al inimii și al venei azigos
Mărimea vaselor intrapulmonare
Revărsatele pleurale
Edemul interstițial
- Estomparea vaselor pulmonare;
- Manșonări peribronșice;
- Liniile Kerley (A, B, C);
- Lărgirea scizurilor;
- Creșterea densității plămânului.
Edemul alveolar

Diagnosticul diferențial radiologic între edemul pulmonar hemodinamic și ARDS

Radiografia toracică a pacienților cu ARDS Radiografia toracică a pacienților cu edem
pulmonar hemodinamic
Incidență crescută a cordului cu formă și Prezența frecventă a unui cord patologic
dimensiuni normale
Puține anomalii hilare pulmonare Pediculul vascular al inimii este lărgit
Distribuție normală a fluxului sanguin pulmonar Creșterea volumului de sânge la nivelul plămânilor
Absența liniilor septale -
Incidență scăzută a îngroșărilor peribronșice -
Incidență scăzută a revărsatelor pleurale -
Bronhogramă aeriană prezentă de obicei -
Distribuția leziunilor este neomogenă Distribuția centrală a edemului

Majoritatea dispozitivelor folosite pentru monitorizarea pacienților cu ARDS pot fi vizualizate pe o

radiografie toracică obișnuită. Examinarea atentă a radiografiei toracice permite verificarea poziționării
acestor dispozitive și prevenirea unor leziuni iatrogene. În cazul în care există, se vor urmări:
- Canula de intubație traheală;
- Canula de traheostomie;
- Sonda de aspirație gastrică;
- Drenurile pleurale;
- Drenajul pericardic;
- Cateterul pentru măsurarea PVC;
- Cateterul Swan-Ganz;
- Pace-maker-ul;
- Cateterul peridural toracic.
ii. Tomografia computerizată
Rolul tomografiei computerizate în evaluarea pacienților cu leziuni pulmonare acute/ARDS a fost
reevaluat în ultimii ani din mai multe motive:
- Prin eliminarea suprapunerii opacităților determinate de diferite structuri toracice, se
obține o imagine mai bună a leziunilor caracteristice ARDS;
- Aspectul leziunilor pulmonare pe CT se corelează cu modificarea schimburilor gazoase și a
complianței pulmonare;
- Se depistează mult mai ușor diferite leziuni de tipul barotraumei, atelectaziilor, infarctelor
localizate, abceselor, etc.
 - Analiza imaginilor CT a arătat că leziunile nu sunt omogene, ci au o dispoziție heterogenă,
ceea ce a dus la modificarea concepției asupra ventilației mecanice în ARDS.
iii. Gazometria arterială
Gazometria arterială este profund modificată la pacienții cu ARDS. Hipoxemia arterială se poate
asocia inițial cu o alcaloză respiratorie, în funcție de echilibrul acido-bazic. Schimburile de CO2 pot fi
afectate precoce. În fazele inițiale există o hiperventilație alveolară, ceea ce duce la alcaloză respiratorie.
Aceasta reflectă existența unui spațiu mort ce produce schimburi anormale de CO 2, concomitent cu
existența unor zone de șunt ce produc hipoxemie. Pe măsură ce spațiul mort și lucrul mecanic respirator
cresc, se produce o scădere a capacității de eliminare a CO2, cu înlocuirea alcalozei cu acidoză
respiratorie.
iv. Lavajul bronhiolo-alveolar
Lavajul bronhiolo-alveolar este o tehnică frecvent folosită. Caracteristicile cele mai importante ale
lichidului de lavaj sunt:
- Creșterea mediatorilor inflamatori (citokine, radicali liberi de oxigen, leucotriene);
- O creștere a numărului de neutrofile (proporție de peste 60% în populația celulară, valorile
normale fiind de sub 5%);
S-a observat că pe măsură ce situația se ameliorează, neutrofilele sunt înlocuite de macrofage
alveolare; se consideră că, deși macrofagele pot contribui într-o oarecare măsură la leziunile inflamatorii
acute, rolul lor este mult mai important în rezoluția și vindecarea leziunilor pulmonare.
O descoperire recentă este cea a unui marker de fibroză pulmonară – peptidul procolagen III. S-a
observat o mortalitate mai mare la pacienții la care acest peptid a fost identificat în lichidul de lavaj
bronhiolo-alveolar.
Compoziția lichidului de lavaj bronhiolo-alveolar poate exclude o serie de alte procese acute:
- Prezența unui număr mare de eozinofile sugerează o pneumonie eozinofilică acută;
- Prezența unui număr mare de leucocite sugerează prezența unei pneumonite de
hipersensibilizare;
- Prezența unui număr mare de eritrocite, mai ales dacă se asociază cu prezența de
macrofage bogate în hemosiderină, sugerează prezența unei hemoragii pulmonare;
- Examinarea bacteriologică trebuie efectuată în vederea depistării agenților infecțioși;
- Examenul citologic pune în evidență infecția cu Pneumocystis carinii, celule maligne sau
incluziuni virale.
v. Evaluarea scintigrafică a permeabilității membranei alveolo-capilară necesită inhalarea de
aerosoli marcați radioactiv cu 99Tc.
Există mai mulți factori care influențează viteza cu care acești aerosoli sunt eliminați din plămâni.
Timpul normal de înjumătățire al 99Tc-DTPA este în medie de 86 de minute. În prezența de leziuni la
nivelul membranei alveolo-capilare, așa cum se întâmplă în ARDS, clearence-ul acestor substanțe este
mult accelerat. Pe lângă ARDS mai există și alte afecțiuni care accelerează clerence-ul acestor substanțe:
pneumoconioze, fibroza pulmonară idiopatică, unele vasculite și boli de colagen, sarcoidoza, unele
pneumonii.
Datorită specificității mici și a tehnicii relativ complicate ce necesită aparatură specială, folosirea
acestei metode în diagnosticul pozitiv și/sau diferențial al ARDS nu s-a impus în practica curentă.
vi. Cuantificarea apei de la nivelul plămânului
Cuantificarea apei de la nivelul plămânului edematos poate fi folosită pentru detectarea precoce,
evaluarea severității și a prognosticului la pacienții cu edem pulmonar cardiogen sau lezional, inclusiv la
cei cu ARDS. Varietatea metodelor utilizate este mare: radiografia toracică, examinarea CT, cateterism
cardiac și diluția unor indicatori, rezonanță magnetică, tomografie cu emisie de pozitroni, etc.
Studiile arată o creștere a cantității de apă extravasculară la pacienții cu ARDS.
 vii. Markeri biologici
Un mare număr de substanțe din plasmă, lichidul pulmonar de edem și lichidul de lavaj bronhiolo-
alveolar au fost studiate ca potențiali indicatori ai evenimentelor celulare și umorale care preced
apariția leziunilor pulmonare evidente clinic. La ora actuală nu există asemenea substanțe care să
fie folosite în practica medicală, totuși cei mai importanți markeri biologici identificați în ARDS
sunt:
- IL-8 este o substanță cu un rol important în mobilizarea și activarea neutrofilelor; s-a
constatat că nivelul IL-8 este crescut în lavajul bronhiolo-alveolar al pacienților cu ARDS și
se corelează cu evoluția clinică. De asemenea, la pacienții cu sepsis s-a constatat o
reducere a expresiei CXCR2 la nivelul neutrofilelor, fără ca expresia CRCX1 să fie afectată –
aceasta sugerează că IL-8/CXCR1 este perechea ligand/receptor dominantă la pacienții cu
sepsis.
- Formele solubile ale moleculelor de adeziune intracelulară (ICAM-1) și endotelială
(selectina E și P) nu se corelează cu apariția ARDS, dar se corelează cu evoluția clinică,
putând avea valoare prognostică. Nivelul ICAM-1 în lichidul de edem este de două ori mai
mare la pacienții cu ARDS comparativ cu cei cu edem hidrostatic. De asemenea, ICAM-1
este crescut la pacienții supuși ventilației mecanice pe perioade mai lungi.
- Antigenul factorului von Willebrand este considerat ca un marker al leziunilor endoteliale
la pacienții cu insuficiență respiratorie; are însă o valoare predictiv pozitivă de doar 65% la
pacienții cu sepsis non-pulmonar, fiind lipsit de valoare profnostică la pacienții cu mai
mulți factori de risc.
- Expresia alveolară a KGF (keratocyte growth factor) și a HGF (hepatocyte growth factor) a
fost studiată recent prin analiza lichidului de lavaj bronhiolo-alveolar. Studiile efectuate au
arătat că KGF și HGF au o acțiune protectoare și că KGF este un marker de agresiune
pulmonară severă, detectat la majoritatea pacienților cu ARDS, care apare rar în alte forme
de agresiune pulmonară și niciodată la indivizii sănătoși. Nivelul de KGF se corelează cu cel
al peptidului procolagen III, substanță cunoscută ca factor de activare fibroblastică.
Detectarea KGF este un factor de prognostic negativ. HGF este detectat în toate stările
care se însoțesc de fenomene inflamatorii acute la nivel alveolar, cu sau fără constituirea
ARDS. Nivelul HGF se corelează, de asemenea, cu mortalitatea.
- Procolagenul III este peptidul N-terminal al moleculei precursoare a colagenului III, care se
depune în faza precoce de vindecare a plăgilor. Nivele crescute ale procolagenului III apar
la pacienții cu ARDS care dezvoltă fibroză extensivă. La pacienții sănătoși, această
substanță este practic absentă în lichidul de lavaj bronhiolo-alveolar, iar la pacienții cu
ARDS și nivele crescute de procolagen III mortalitatea a fost aproape dublă.
viii. Alte examinări de laborator
Deoarece ARDS este de obicei asociat cu un proces inflamator sistemic, anomaliile în funcția altor
organe și sisteme sunt frecvente:
- Modificări hematologice:
 Leucocitoză sau leucopenie;
 Anemie;
 Trombocitopenie;
 Coagulare intravasculară diseminată – mult mai rară și apare de obicei în sepsis,
traumatisme severe sau leziuni cerebrale.
- Funcția renală este frecvent afectată, fie prin hipoperfuzie, fie prin necroză tubulară acută;
- Testele funcționale hepatice arată o afectare de tip hepatocelular sau colestatic.
 6. Diagnosticul diferențial
Diagnosticul diferențial al ARDS este adesea dificil, având în vedere numărul mare de boli care pot
evolua cu simptome refractare la tratament. La acestea se adaugă faptul că, practic, nu există nicio
examinare paraclinică patognomonică pentru ARDS.
Principalele categorii cu care se face diagnosticul diferențial al ARDS sunt:
- insuficiența cardiacă congestivă cu edem pulmonar hemodinamic/hidrostatic. Această
entitate patologică este cel mai frecvent luată în discuție în cadrul diagnosticului
diferențial la pacienții internați în unitățile de terapie intensivă. După cum s-a mai precizat,
la mulți pacienți, radiografia toracică nu poate deosebi ARDS de edemul pulmonar
cardiogen. În cazul acestor pacienți, dacă starea lor clinică permite o reducere a volumului
circulant, atitudinea cea mai rezonabilă este forțarea diurezei și reevaluarea cazului după
ce supraîncărcarea volemică a fost rezolvată. Un aspect important de reținut este că la
pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă ce răspund favorabil la tratament, se produce
o ameliorare rapidă – în câteva ore – a stării clinice. La pacienții cu ARDS, chiar în cazul
unei evoluții favorabile, aceasta se întinde pe câteva zile.
- Infecțiile pulmonare ce asociază infiltrate pulmonare difuze și insuficiență respiratorie.

Agenți infecțioși asociați cu infiltrate pulmonare difuze și insuficiență respiratorie

Bacterii Gram-pozitive
- Staphylococcus aureus
- Streptococcus pneumoniae
Bacterii Gram-negative
- Francisella tularensis
- Specii de Legionella
- Pasteurella multocida
- Specii de Salmonella
- Yersinia pestis
Mycobacterium tuberculosis
Mycoplasme
- Mycoplasma pneumoniae
- Mycoplasma fermentas
Ricketsii
- Coxiella burnetti
Chlamydii
- Chlamydia psittaci
- Chlamydia pneumoniae
Infecții virale
- Citomegalovirus și virusul sincițial respirator
- Virusul herpes simplex și varicelo-zosterian
- Adenovirusuri și virusul gripal
- Hantavirus
Fungi
- Histoplasma capsulatum
- Coccidioides immitis
- Cryptococcus neoformans
Paraziți
- Pneumocystis carinii
- Toxoplasma gondii
- Strongyloides stercoralis
 Există un număr extrem de mare de agenți infecțioși ce afectează plămânii și pot genera un
tablou clinic asemănător ce asociază prezența de infiltrate pulmonare difuze și insuficiență
respiratorie. La acești pacienți diagnosticul diferențial cu ARDS este dificil. Ca aspect
particular trebuie menționată infecția cu hantavirusuri, entitate descrisă ca și cauză a unor
forme severe de insuficiență respiratorie acută. Semnele și simptomele infecției cu
hantavirusuri includ febră, hipotensiune secundară depleției volemice profunde datorată
creșterii permeabilității vasculare și a sechestrării extravasculare de lichide,
trombocitopenie și neutropenie asociate cu creșterea hematocritului prin
hemoconcentrație și nivele serice crescute de LDH. Pe măsură ce boala progresează apare
dispneea, durerea toracică de tip pleuritic, hemoptizii și raluri difuze, toate cu evoluție
progresivă.
- Boli neinfecțioase ce evoluează cu infiltrate pulmonare difuze pe radiografia toracică și
insuficiență respiratorie.

Cauze non-infecțioase asociate cu infiltrate pulmonare difuze și insuficiență

respiratorie
Cauze cardiovasculare
- Insuficiența cardiacă congestivă
Edem pulmonar hemodinamic
- Supraîncărcarea volemică
Medicamente, droguri
- Paraquat
- Aspirina
- Heroină și alte narcotice
- Antidepresive triciclice
- Inhalarea de gaze toxice
- Chimioterapie
Agenți fizici
- Pneumonita acută de iradiere
Boli imune
- Pneumonita din lupusul acut
- Sindromul Goodpasture
- Hemosideroza pulmonară idiopatică
- Pneumonita de hipersensibilizare
- Reacțiile de leucoaglutinare
Boli metabolice
- Proteinoza alveolară
Boli neoplazice
- Leucemia carcinomatoasă
- Infiltratele leucemice
- Limfoamele
Diverse
- Embolia grăsoasă, cu lichid amniotic, edemul de altitudine, edemul
neurogen
Boli idiopatice
- Pneumonia acută eozinofilică
- Pneumonia acută interstițială
- Bronșiolita obliterantă organizată pneumonic
- Fibroza pulmonară idiopatică și sarcoidoza
 7. Forme particulare de leziuni pulmonare acute/ARDS
i. Aspirația de conținut gastric. Prototipul acestor leziuni rămâne pneumonita de aspirație de suc
gastric acid, sau sindromul Mendelson. Insuficiența respiratorie se instalează rapid, de obicei în
mai puțin de două ore de la accident. Semnele clinice descrise cuprind instalarea rapidă a
cianozei, a dispneei, a tahipneei și a tahicardiei, iar radiografia toracică arată prezența de
infiltrate, predominant în lobii inferiori. Gazometria sanguină arată prezența hipoxemiei,
acompaniată de o PaCO2 normală sau scăzută și alcaloză expiratorie. Principalii factori care
generează hipoxemia sunt edemul pulmonar, scăderea activității surfactantului, închiderea
reflexă a căilor aeriene, formarea de membrane hialine și hemoragiile alveolare. Explorarea
funcțională respiratorie arată scăderea complianței, discrepanțe ventilație-perfuzie și scăderea
capacității de difuziune. Există mai mulți factori care cresc riscul de aspirație a sucului gastric în
căile aeriene:
- Abolirea stării de conștiență din cursul comelor de diverse etiologii;
- Tulburări preexistente ale deglutiției;
- Abolirea reflexelor pe perioada anesteziei generale;
- Insuflarea de aer în stomac în cursul inducției anesteziei;
- Stimularea orofaringelui posterior în timpul intubării și al detubării;
- Relaxarea sfincterului esofagian inferior sub acțiunea anestezicelor;
- Plasarea pacientului în decubit dorsal;
- Manipularea tractului digestiv în timpul intervenției chirurgicale;
- Intubația translaringiană;
- Sedarea postoperatorie a pacienților.
Magnitudinea injuriei este direct dependentă de pH-ul și volumul lichidului aspirat. Leziunile
histologice apar în câteva secunde și devin extensive în mai puțin de 3 minute. În 4 ore spațiile
alveolare sunt invadate de neutrofile, iar în 48 de ore se constată prezența de membrane hialine.
La cazurile care nu progresează spre ARDS rezoluția devine vizibilă după ziua a 3-a.
ii. Inhalarea de substanțe toxice. Există un număr mare de substanțe a căror inhalare are efecte
toxice asupra aparatului respirator. Tipul și intensitatea leziunilor produse depind de mai mulți
factori:
- Concentrația substanței;
- pH-ul substanței inhalate;
- prezența și mărimea particulelor;
- solubilitatea în apă;
- durata expunerii;
- dacă expunerea are loc într-un spațiu închis sau ventilat;
- vârsta pacientului;
- statusul de fumător;
- bolile pulmonare preexistente;
- prezența ventilației mecanice.
În general substanțele cu solubilitate mare în apă (amoniacul, dioxidul de sulf, unii compuși pe
bază de clor) au un efect iritativ imediat la nivelul căilor respiratorii superioare. În contrast,
substanțele care au o solubilitate scăzută în apă (fosgenul, ozonul, oxizii de azot) au efecte reduse
asupra căilor aeriene superioare, efectele lor iritante fiind în principal la nivelul bronhiolelor
terminale și al alveolelor. Leziunile celulare se produc prin formarea de acizi, baze, sau radicali
liberi de oxigen, în etapa următoare apărând fenomene inflamatorii cu eliberare de citokine.
Leziunile pulmonare acute și ARDS apar în special în cazul inhalării de toxice cu solubilitate în apă
relativ scăzută, care își exercită efectele iritante în căile aeriene distale. Spectrul manifestărilor
clinice ale leziunilor parenchimatoase generate de inhalarea de gaze toxice este destul de larg,
 cele mai multe cazuri dezvoltând pneumonită, edem pulmonar necardiogen sau ARDS.
Tratamentul este în principal suportiv.
iii. Leziunile pulmonare acute induse de oxigen. Practic potențialul toxic al O2 trebuie loat în calcul la
orice pacient care primește oxigen la FiO2 peste 0.5-0.6 pe perioade ce depășesc 24-48 de ore. Se
consideră că leziunile moleculare și celulare induse de oxigen sunt mediate biochimic de radicalii
liberi, a căror formare depinde direct de concentrația oxigenului. Cele mai importante efecte ale
radicalilor liberi de oxigen sunt considerate peroxidarea lipidelor și oxidarea proteinelor.
Distrugerea lipidelor și proteinelor duce la apariția de leziuni la nivelul membranelor și
organitelor celulare, inactivarea unor enzime-cheie și alterarea mecanismelor de transport
celular. În plus, moleculele de ADN, nucleopeptidele și carbohidrații complecși sunt susceptibile
oxidării, ceea ce favorizează mutageneza, inhibă procesele de creștere și alterează metabolismul
intermediar. Sistemul celular de apărare antioxidantă previne formarea de radicali liberi,
transformă produșii oxidanți în produși mai puțin toxici și „compartimentează” radicalii liberi. Din
punct de vedere al modului de acțiune, aceste sisteme antioxidante se clasifică în trei categorii:
- Sisteme enzimatice care catalizează direct transformarea acestor radicali liberi
(superoxiddismutaza);
- Sisteme enzimatice-cofactor, care folosesc un intermediar reciclabil pentru îndepărtarea
sau împiedicarea formării produșilor (glutationul);
- Sisteme neenzimatice care reduc radicalii liberi sau inhibă formarea lor (acidul ascorbic –
vitamina C, alfa-tocoferolul – vitamina E, beta carotenul – vitamina A).

Secvența modificărilor pulmonare produse de expunerea plămânilor la oxigen

FiO2 la o
Durata expunerii Modificări biologice
atmosferă
1.0 Peste 12 ore Scăderea clearence-ului traheo-bronșic, scăderea
capacității vitale, durere toracică, tuse
Peste 24 de ore Alterarea funcției endoteliale
Peste 36 de ore Creșterea gradientului alveolo-arterial al oxigenului,
scăderea capacității de difuziune a monoxidului de carbon
Peste 48 de ore Creșterea permeabilității alveolo-capilare, edem pulmonar,
inactivarea surfactantului
Peste 60 de ore ARDS
0.6 Peste 7 zile Disconfort toracic moderat, fără modificări ale funcției
pulmonare, posibile modificări morfologice
0.24 – 0.28 Luni Modificări histologice fără importanță clinică, fără semne
de toxicitate

iv. Leziunile pulmonare acute/ARDS induse de transfuzie. Administrarea de sânge sau preparate din
sânge a fost asociată cu dezvoltarea ARDS în două moduri:
- Asociere între apariția ARDS și transfuziile masive (peste 15 unități pe 24 de ore);
- Posibilitatea de inducere a leziunilor pulmonare acute prin transferul pasiv de anticorpi
HLA îndreptați împotriva leucocitelor receptorului – TRALI (transufsion related acute lung
injury) sau reacție de leucoaglutinare.
Tabloul clinic se caracterizează prin dezvoltarea rapidă a insuficienței respiratorii cu hipoxemie și
infiltrate pulmonare difuze, la un interval de 2-4 ore de la transfuzie. Frecvent se întâlnește febră,
hipotensiune, uneori urticarie.
v. Leziunile pulmonare induse de pancreatita acută. Cele mai întâlnite leziuni intratoracice la
bolnavii cu pancreatită sunt pleurezia, atelectazia și ascensionarea diafragmului. Patogenia
leziunilor pulmonare este insuficient clarificată, fiind incrimați următorii factori:
 - Starea de șoc generată de pancreatitele acute severe;
- Nivelul sanguin crescut la fosfolipazei A2;
- Nivelul sanguin crescut de acizi grași liberi rezultați din lipoliza trigliceridelor;
- Afectarea surfactantului;
- Supraîncărcarea volemică.
S-a constatat că leziunile pulmonare au fost precedate de acumularea de neutrofile, aceasta
apărând înainte de infiltrarea inflamatorie a pancreasului. Ulterior a apărut edemul pulmonar
interstițial și modificări ale celulelor endoteliale, deși alveolele au rămas intacte. S-a constatat și o
afectare a vasoconstricției hipoxice, deși răspunsul la angiotensină II a rămas păstrat.
vi. Leziuni pulmonare induse de medicamente/droguri. Substanțele cel mai frecvent implicate în
producerea de leziuni pulmonare acute sunt amiodarona, aspirina și alte inflamatorii
nesteroidiene, agenții tocolitici, opiaceele și unele substanțe sedative/hipnotice. Cel mai adesea
are loc o creștere a permeabilității vasculare pulmonare, cu apariția unui edem pulmonar
necardiogen, cu infiltrate pulmonare difuze. Severitatea și evoluția acestor cazuri sunt variabile.
vii. Leziunile pulmonare asociate cu reperfuzia. Este cunoscut faptul că restabilirea fluxului sanguin
într-un țesut ischemic poate, în mod paradoxal, să agraveze leziunile. Aceste leziuni de ischemie-
reperfuzie se produc în două etape:
- Ischemia tisulară produce xantin-oxidază și hipoxantină;
- Reperfuzia asigură oxigenul molecular, transformat apoi în radicali liberi de oxigen.
Mobilizarea și activarea neutrofilelor la locul ischemiei-reperfuziei asigură o sursă suplimentară
de radicali liberi de oxigen și enzime proteolitice. La nivelul plămânului ischemia-reperfuzia
produce leziuni difuze ale epiteliului alveolar și edem pulmonar necardiogen. Cele mai frecvente
circumstanțe în care apar leziuni de ischemie-reperfuzie la nivel pulmonar sunt:
- Edemul pulmonar de reexpansiune;
- Insuficiența primară a grefei pulmonare;
- Edemul după tromendarterectomia pulmonară
- Leziunile pulmonare după by-pass-ul cardio-pulmonar.
viii. Edemul pulmonar post pneumonectomie. Inițial, această complicație a fost pusă pe seama
administrării excesive de lichide în timpul operației, dar o serie de studii au arătat că această
complicație apare în prezența unor presiuni normale în artera pulmonară. În plus, lichidul de
edem este bogat în proteine, ceea ce sugerează ca mecanism de producere o alterare a
permeabilității capilare. Mecanismul de producere rămâne neclar, complicația apare mai ales
după pneumonectomie dreaptă, iar mortalitatea este extrem de ridicată (aproape 100%), în ciuda
unui tratament agresiv.

8. Profilaxia ARDS
Modalitatea cea mai eficientă de profilaxie a ARDS este limitarea incidenței și severității
diferitelor stări patologice cunoscute ca fiind factori de risc pentru dezvoltarea ARDS. Deoarece ARDS
este o boală relativ puțin frecventă, este evident că orice încercare prospectivă de a evalua eficacitatea
unor măsuri necesită studierea unui număr mare de pacienți.
Principiile generale de tratament al diverselor boli sunt importante și în profilaxia ARDS:
- drenajul precoce al abceselor;
- debridarea țesuturilor devitalizate;
- fixarea cât mai rapidă a fracturilor;
- grefarea arsurilor;
- resuscitarea volemică adecvată;
- respectarea măsurilor de asepsie și antisepsie;
- folosirea adecvată a antibioticelor, etc.
 Pe lângă aceste măsuri de ordin general, pentru a reduce incidența și gravitatea leziunilor acute
pulmonare, s-au propus și unele măsuri specifice:
- suportul hemodinamic „supranormal” – beneficiile acestei terapii rămân discutabile,
neevidențiindu-se nicio îmbunătățire la supraviețuirii sau a evoluției insuficienței
respiratorii la pacienții cu ARDS;
- introducerea precoce a suportului ventilator - experiența a arătat că nu se poate preveni
ARDS prin această ventilație mecanică precoce;
- terapia antiinflamatoare: corticosteroizii – studiile efectuate nu au arătat o reducere a
incidenței ARDS la pacienții cu sepsis de pe urma administrării de corticosteroizi. Se pare
că administrarea de corticosteroizi are efecte benefice în faza tardivă – fibroploriferativă a
ARDS;
- terapia antiinflamatoare: agenții imunologici – deși rezultatele de laborator sunt
încurajatoare, studiile clinice efectuate nu au relevat nicio îmbunătățire în ceea ce privește
scăderea incidenței ARDS la pacienții cu sepsis, evoluția leziunilor pulmonare sau
mortalitatea;
- terapia antiinflamatoare: AINS – administrarea de ibuprofen la pacienții cu sepsis pare să
de a rezultate favorabile, prin scăderea incidenței și a severității ARDS;
- ketoconazolul – are și un efect inhibitor puternic asupra mai multor mecanisme
proinflamatorii. Studii recente au arătat efecte benefice ale administrării de ketoconazol la
pacienții chirurgicali critici, cu reducerea semnificativă a incidenței și severității ARDS;
- profilaxia aspirației de conținut gastric – prin:
 evaluarea capacității pacientului de a își proteja căile aeriene;
 evaluarea căilor respiratorii superioare în vederea unei intubații dificile;
 întreruperea alimentației înaintea procedurilor;
 întreruperea alimentației înaintea anesteziei;
 administrarea unor substanțe medicamentoase cu scopul de a reduce incidența
aspirației nu este recomandată de rutină;
 decontaminarea farmacologică a tractului gastro-intestinal – de asemenea
controversată.
- profilaxia leziunilor acute pulmonare generate de transfuziile de sânge – testarea sângelui
pentru detectarea anticorpilor HLA antileucocitari, excluderea de la donarea de sânge a
persoanelor la care dezvoltarea anticorpilor antileucocitari HLA este mai probabilă: femeile
multipare, persoanele care au primit la rândul lor transfuzii.

9. Tratamentul ARDS
Tratamentul ARDS este extrem de complex și dificil, fiind departe de a fi standardizat. Mijloacele
terapeutice sunt multiple, însă nu toate modelele sunt unanim acceptate, existând numeroase
controverse.
Tratamentul ARDS vizează:
- Tratamentul bolii de bază care a generat ARDS;
- Suportul cardio-respirator:
 Obținerea unei oxigenări adecvate;
 Menținerea perfuziei tisulare corespunzătoare;
 Evitarea producerii de noi leziuni pulmonare sau agravarea celor existente
- Tratamentul specific pentru vindecarea leziunilor pulmonare.
Principalele măsuri terapeutice sunt:
i. Suportul respirator
a. Suportul ventilator convențional
  Strategia „tradițională” de ventilație mecanică în ARDS – ventilație cu volum
controlat, folosind volume tidale relativ mari: 10-15 ml/kg corp, frecvență
respiratorie care să mențină un pH normal, iar nivelul PEEP se ajustează în
funcție de PaO2 și FiO2.
 Strategia modernă a suportului ventilator convențional în leziunile pulmonare
acute/ARDS (open lung approach) – evitarea folosirii de volume tidale mari și
folosirea PEEP cu valori deasupra punctului inferior de inflexiune și limitarea
volumelor. Elementele acestei noi strategii de ventilație mecanică a pacienților
cu ARDS pot fi sintetizate astfel:
1. Folosirea ventilației cu presiune limitată (controlând fie presiune, fie
volumul) – volumul tidal se limitează la 4-8 ml/kg corp, iar presiunea
platou sub 30-35 cm apă;
2. Permiterea creșterii PaCO2 dacă este necesar pentru a se atinge
obiectivele mai sus amintite;
3. Ajustarea PEEP în funcție de raportul PaO2/FiO2, menținând PEEP
deasupra punctului de inflexiune.
b. Tehnici și strategii noi
 Analiza computerizată a ventilației mecanice și a consumului de oxigen – este
vorba de fapt de monitorizarea și analiza atentă a unor tehnici uzuale de suport
ventilator convențional.
 Hipercapnia permisivă – este vorba de a accepta hipoventilația și hipercapnia
pentru a evita creșterea exagerată a presiunilor și volumelor ventilatorii.
 Inversarea raportului inspirație/expirație – este o tehnică ce își propune să
îmbunătățească oxigenarea prin creșterea proporției timpului inspirator într-un
ciclu ventilator complet. Raportul inspirație/expirație (normal 1:3) este crescut
până la 2:1 – 4:1. Sunt propuse mai multe mecanisme prin care această
inversare a raportului inspirație/expirație ameliorează schimburile gazoase:
1. Creașterea timpului inspirator duce la o creștere a presiunii alveolare
medii și a volumelor pulmonare; la aceasta se adaugă efectul de auto-
PEEP;
2. Prelungirea timpului inspirator duce implicit și la o creștere a duratei de
aplicare a unei presiuni pozitive în căile aeriene, ceea ce duce la
îmbunătățirea ventilației colaterale și asigură tracțiunea necesară pentru
recuperarea unor unități alveolare care altfel ar rămâne colabate;
3. Prelungirea timpului inspirator permite și unităților respiratorii care se
ventilează mai lent să participe la schimburile gazoase; spre deosebire de
PEEP, se realizează o scădere a spațiului mort;
4. Cei mai mulți autori consideră că principalul mecanism prin care
inversarea raportului inspirație/expirație afectează oxigenarea (și debitul
cardiac) este reprezentat de creșterea volumelor pulmonare.
 Ventilația cu frecvență înaltă – este o modalitate de ventilație mecanică ce
folosește frecvențe respiratorii mari (de peste 4 ori frecvența normală). Există
mai multe variante de ventilație cu frecvență înaltă, cele mai folosite sunt:
1. HFPPV (high frequency positive pressure vetilation) – folosește volume
tidale mici (3-4 ml gaz pe kg corp) și frecvențe de 60-100 respirații pe
minut, obținându-se astfel un flux de 175-250 litri pe minut. Expirația este
pasivă, poate apărea retenția aeriană;
2. HFJV (high frequency jet ventilation) – se introduc jeturi de gaz sub
presiune mare în porțiunea superioară sau medie a canulei traheale;
 există un sistem de valve care controlează eliberarea intermitentă a
jeturilor de gaz care este introdus în canula endotraheală prin intermediul
unor tuburi subțiri. HFJV folosește volume tidale de 2-5 ml gaz pe kg corp
și frecvențe de 100-200 respirații pe minut. Expirația este pasivă, poate
apărea retenția aeriană;
3. HFO (high frequency oscilation) – spre deosebire de HFPPV și HFJV, atât
inspirația, cât și expirația sunt active. HFO folosește volume tidale de 1-3
ml gaz pe kg corp și frecvențe de până la 2400 respirații pe minut. Nu
există retenție aeriană și nici o decompresie bruscă a jetului aerian, ceea
ce permite o mai bună umidificare a aerului inspirat.
 Ventilația parțial lichidiană – perfluorocarbonații – se realizează utilizând un
ventilator obișnuit cuplat cu o sursă de perfluorocarbonat, care are rolul de a
ocupa parțial sau total capacitatea funcțională reziduală, ajutând astfel funcția
PEEP. Cele mai importante proprietăți ale perfluorocarbonaților sunt:
1. Solubilitate ridicată în oxigen și dioxid de carbon, cu dizolvarea unor
volume importante;
2. Se distribuie rapid și ușor în plămâni;
3. Datorită densității mari (dublă față de cea a apei), se distribuie prin
acțiunea gravitației în zonele cele mai expuse obstrucției aeriene și
colapsului alveolar;
4. Tensiune superficială mică;
5. Sunt inerți din punct de vedere biologic și chimic, fiind lipsiți de metaboliți
toxici;
6. Nu se absorb în curentul sanguin în cantități semnificative;
7. Eliminarea se face prin evaporare, într-o perioadă de câteva ore – zile;
8. Sunt incolori, dar radioopaci – face evaluare radiologică practic
imposibilă.
Cel mai utilizat în practică este perfluoro-octil-bromidul (perfluorbron).
Principalele complicații ale acestei terapii sunt pneumotoraxul și formarea de
dopuri mucoase.
 Insuflarea intratraheală de gaz – este o tehnică în care spațiul mort de la nivelul
căilor aeriene superioare este redus sau ocolit prin insuflarea continuă sau fazică
de gaz proaspăt în apropiere de carena traheală.
 Ventilația pulmonară diferențiată – pornește de la ipoteza că prin ventilarea cu
aceeași presiune a doi plămâni cu caracteristici de inflație diferite este adesea
dificil sau chiar imposibil să se obțină un schimb gazos eficace. Ventilația
pulmonară diferențiată separă fizic ventilația celor doi plămâni, folosind o
canulă endotraheală cu dublu lumen, conectată la două circuite respiratorii total
separate.
c. Suportul respirator extrapulmonar
 Oxigenarea prin membrană extracorporeală – ECMO. Ideea oxigenării sângelui
folosind o membrană extracorporeală este relativ veche, ea fiind folosită cu
succes în by-pass-ul cardio-pulmonar, manevră de rutină în chirurgia cardiacă.
Extinderea perioadei de folosire a acestor dispozitive de la minute-ore la mai
multe zile-săptămâni a fost posibilă datorită mai multor progrese tehnice. Există
două tipuri de ECMO: vevo-arterial și veno-venos.
 Principalele diferențe între ECMO cu circuit veno-arterial (VA) și veno-
venos (VV)
VA ECMO VV ECMO
Funcții înlocuite Schimbul gazos și funcția cardiacă Doar schimbul gazos
Aspectul pulsului Pulsatilitate redusă sau absentă Normal
Monitorizarea PVC Irelevantă Relevantă
Monitorizarea presiunii Irelevantă Relevantă
din artera pulmonară
Monitorizarea SvO2 Relevantă Mai puțin relevantă
Fracțiunea de sânge Absentă 15-50%
recirculat
Saturația arterială a O2 Peste 95% 75-95%
Îndepărtarea CO2 Dependentă de flux Dependentă de flux
Suport ventilator Minim Moderat
convențional

 Îndepărtarea extracorporeală a CO2 – obiectivul principal este punerea în repaus

a plămânului. Aceasta se face printr-o membrană extracorporeală extrem de
eficientă, care înlătură aproape tot CO2-ul folosind un flux sanguin mult mai mic
decât ECMO (aproximativ 25% din debitul cardiac).
 Oxigenarea intravasculară – oxigenatoarele intravasculare (IVOX) sunt
dispozitive de dimensiuni relativ mici, alungite, alcătuite dintr-un mănunchi de
fibre tubulare (gaz în interior/sânge la exterior) ce se plasează în lumenul venei
cave, unde sângele venos, în drum spre atriul drept, trece peste și în jurul
acestor fibre. Schimbul gazos are loc între sângele venos din afara fibrelor și
gazul din lumenul acestora. Gazul din lumenul fibrelor este evacuat în atmosferă
după ce s-a făcut schimbul O2-CO2. Aceste dispozitive pot asigura un transfer
gazos ce acoperă doar 1/3 – ½ din necesarul unui adult, iar dispozitivul nu poate
fi menținut în siguranță decât pe o perioadă limitată de timp (sub 3 săptămâni).
Pacienții trebuie să fie supuși unei anticoagulări sistemice moderate pe toată
perioada folosirii IVOX.
ii. Tratamentul farmacologic
a. Terapii care urmăresc corectarea unor anomalii fiziopatologice
 Almitrina – crește fluxul respirator și ameliorează raportul ventilație/perfuzie.
Mecanismul de acțiune nu este exact cunoscut, dar cel mai probabil este vorba
de o accentuare a vasoconstricției hipoxice.
 Oxidul nitric – atunci când este folosit în cantități mici, NO are o acțiune de
vasodilatație pulmonară selectivă limitată la regiunile pulmonare ventilate.
Această acțiune reduce șuntul intrapulmonar, ameliorează raportul
ventilație/perfuzie, reduce presiunea din artera pulmonară și ameliorează
oxigenarea arterială.
 Surfactantul – deocamdată nu există studii clare privind administrarea de
surfactant în ARDS.
b. Terapii de reducere a leziunilor pulmonare
 Corticosteroizii – rolul lor în tratamentul ARDS nu este clarificat. În general, dacă
nu există indicații specifice legate de obicei de boala de bază, nu se indică
administrarea de rutină a corticosteroizilor în faza inițială a bolii. Administrarea
lor cu rolul de a reduce fibroza intră în discuție doar după aproximativ o
săptămână de la debut.
  Prostaglandinele – în ARDS principalul efect al administrării PgE1 este o scădere
a presiunii din artera pulmonară și o creștere a debitului cardiac. În plus inhibă
agregarea plachetară și modulează răspunsul inflamator modulat de neutrofile.
Prostaciclina (PgI2) administrată sub formă de aerosoli produce o ameliorare a
raportului ventilație/perfuzie prin dilatarea selectivă a vaselor ce deservesc
regiunile ventilate ale plămânului, cu efecte minime pe presiunea sistemică.
 Ketoconazolul – este un inhibitor puternic al mai multor căi proinflamatorii la
nivelul macrofagelor. În plus este și un inhibitor al tromboxan-sintetatzei și al 5-
lipooxigenazei, blocând astfel sinteza de prostaglandine și leucotriene implicate
în apariția inflamației pulmonare.
 Imunomodulatoare patigenice.
iii. Alte măsuri:
a. Terapia volemică – scăderea volumului și presiunilor intravasculare poate să reducă
edemul pulmonar și să amelioreze astfel funcția plămânului.
b. Poziția bolnavului – există observații care au arătat că o parte semnificativă a
pacienților cu ARDS prezintă o îmbunătățire semnificativă a schimburilor gazoase la
trecerea în decubit ventral. Cea mai plauzibilă explicație este recuperarea zonelor
posterioare al plămânilor, cu îmbunătățirea raportului ventilație/perfuzie. Efectele
benefice apar în primele minute, continuă câteva ore și apoi încep să dispară. O parte
din pacienți care răspund favorabil la această manevră continuă să prezinte schimburi
gazoase ameliorate și după revenirea în decubit dorsal. Deși frecvența optimă a trecerii
decubit dorsal – decubit ventral nu este cunoscută, majoritatea centrelor obișnuiesc să
„învârtă” pacientul de 1-2 ori pe zi.

10. Evoluție și pronostic

În ciuda progreselor înregistrate în înțelegerea ARDS, rata mortalității continuă să se mențină
ridicată – în general peste 50%, iar la pacienții peste 60 de ani și la cei cu ARDS indus de sepsis cifrele
sunt chiar mai mari. Principalii factori care influențează mortalitatea sunt:
- Severitatea bolii de bază;
- Prezența sau dezvoltarea MSOF.
Aproape toți pacienții care supraviețuiesc au o evoluție în general favorabilă, cu o recuperare
maximă la 6 luni de la detubare; câțiva continuă să își îmbunătățească probele funcționale ventilatorii și
după această perioadă. Foarte rar supraviețuitorii pot rămâne cu o formă severă de insuficiență
respiratorie care să necesite oxigenoterapie la domiciliu pe termen lung. De reținut că majoritatea
supraviețuitorilor prezintă sechele minime sau absente la 6 luni, fără afectarea capacității de muncă sau
a calității vieții.