Receptori biologici – tipuri, tipuri de interacțiune ligand- receptor,

mecanisme de transducție a semnalelor biologice, sistem de mesageri secunzi

intracelulari
Receptorul este definit drept o macromoleculă (în general, proteină sau ansamblu proteic) sau loc de
legare a unor liganzi, situat la nivelul unei celule efectorii, care este capabil să recunoască moleculele semnal și să
inițieze un răspuns celular prin activarea unei cascade de evenimente biochimice intracelulare.
Unii autori denumesc receptor orice moleculă capabilă să recunoască (să se combine cu) o moleculă
efector pentru a determina un efect specific.

Tipuri de receptori:
• transmembranari:
– cuplați cu proteine G: adrenergici, muscarinic etc.;
– cuplați cu canale ionice: nicotinici, GABAA etc.;
– cuplați cu protein-kinaze: receptorul insulinei, receptorul hormonului de creștere etc.;
• intracelulari :
– nucleari (sub controlul lor se află transcripția genică): receptorii pentru hormoni steroidali.
 Există și o varietate mai puțin acceptată drept aparținând noțiunii de receptori în sensul clasic, aceea
de receptor solubil. Astfel de structuri moleculare nu aparțin de o anume celulă, fiind însă prezente în lichidele
biologice (ser, lichid interstițial), dar sunt capabile să lege diverși liganzi, pe care îi împiedică astfel să se lege de
receptorii celulari și să genereze acțiune biologică. Receptorii solubil sunt codificați, de regulă, de aceleași gene ce
codifică și receptorul celular pentru același ligand sau sunt derivați direcți ai receptorilor celulari. De exemplu,
există receptori solubili pentru citokine. Analogii sintetici sau biosintetici ai acestora sunt utilizați terapeutic pentru
a reduce efectele biologice ale unor astfel de substanțe în bolile autoimune. Exemplu: etanercept = receptor solubil
pentru TNFα, utilizat pentru terapia poliartritei reumatoide.

Funcții ale receptorilor:

– recunoașterea semnalului biologic;
– activarea unei căi de transducție a semnalului biologic → răspuns celular.

Domenii funcționale membranare la nivelul receptorilor:

• situs de afinitate: recunoașterea ligandului;
• situs de activitate: suferă modificări conformaționale secundar legării agonistului, ce vor activa o
cascadă de evenimente intracelulare ce se traduc prin răspunsul celular.
Afinitatea reprezintă capacitatea unei substanțe de a se lega de o moleculă receptor. O afinitate înaltă a
ligandului înseamnă o legare puternică, realizată cu ușurință, a moleculei ligand de receptor; o afinitate mică
presupune necesitatea unei concentrații mai mari a substanței pentru realizarea efectului farmacologic.

Receptorii sunt capabili să lege moleculele de medicament în numeroase maniere, iar forțele care determină legarea ligandului
la receptor trebuie să fie suficiente cât să producă o apropiere suficient de puternică și de durabilă în timp, cât să permită inițierea secvenței
de evenimente intracelulare care să se traducă prin răspuns biologic. Sunt trei tipuri de legături care participă la formarea legăturii ligand –
receptor:
- legături covalente: sunt puternice, stabile (considerate ireversibile);
- legăturile electrostatice care sunt mult mai slabe decât cele covalente și mult mai frecvent implicate în generarea legăturilor
ligand – receptor:
a) legături ionice – reprezintă legături electrostatice relativ puternice care apar între structuri practic permanent în stare
ionizată, dar mai slabe decât cele covalente;
b) legături de hidrogen – reprezintă un tip particular de legături ionice între un atom de hidrogen și ioni electronegativi,
precum azotul sau oxigenul;
c) legături prin forțe van der Waals sunt legături slabe între dipoli;
- legături hidrofobe – se realizează între structuri uternic lipofile și structurile lipidice ale citoplasmei celulare.
 Numărul de receptori membranari de un anumit tip nu este constant şi variază în funcţie de specie, sex,
vârstă, stare fiziologică, prezenţa sau absenţa terapiei cu agonişti sau antagonişti. De exemplu, în cazul receptorilor
β2-adrenergici, utilizarea agoniștilor β2-adrenergici (de exemplu: salbutamolul la pacienții astmatici) în mod cronic
determină internalizarea acestora, astfel încât medicamentul este lipsit de ținta moleculară de acțiune. Activarea
prin fosforilare a proteinei denumită β-arestină prin protein-kinazele activate la rândul lor secundar activării
excesive a receptorului (a se citi mai jos despre proteinele G, mai exact proteinele G s) este esențială acestei
internalizări (β-arestina este mobilizată din citosol spre membrană, unde împreună cu clatrina și un adaptor al
acesteia se leagă la segmentul 3 intracitosolic al receptorului, determinând internalizarea sa într-o veziculă) (fig. 6).
Fenomenul este denumit și desensibilizare și explică toleranța la astfel de substanțe.

Sistemul receptor – efector (sistemul de transducție al semnalului biologic) este reprezentat de receptor,
orice moleculă intermediară (transductor, mesager ssecund) și ținta acestuia la nivel celular.
Moleculele receptor pot fi cuplate cu una sau mai multe molecule intermediare, care la rândul lor sunt în
legătură cu o moleculă-efector separată. Există și receptori care încorporeză un sistem efector în propria moleculă,
astfel că legarea substanței farmacologic active la receptor detrmină efect în mod direct, de exeplu deschiderea unui
canal ionic sau activarea unei enzime.
Există numeroase tipuri și subtipuri de receptori pentru același ligand endogen.

A. Prin agonist se înțelege o substanță care activează receptorul, adică determină ca un sistem
funcțional intracelular să își modifice gradul de activitate biologică, producând un efect biologic cuantificabil și
similar ca sens moleculei endogene denumită moleculă semnal fiziologică. Acest tip de efect se datorază cuplării
atât cu situsul de activitate, cât și cu cel de afinitate.
Agonsit total – substanță farmacologic activă care determină un răspuns maximal din partea sistemului
(egal cu capacitatea mazimă a sistemului de a genera răspuns): de exemplu: acetlcolina este un agonist total al
receptorilor muscarinici și nicotinici; epinefrina (adrenalina) este un agonist total al receptorilor α și β adrenergici.

Agonsit parțial – substanță farmacologic activă care determină un răspuns sub cel maximal din partea
sistemului (sub capacitatea maximă a sistemului de a genera răspuns). Astfel de receptori pot acționa: atât ca aoniști
(atât timp cât un agonist total al receptorului respectiv nu este prezent), sau ca antagonist (atât timp cât agonistul
total al receptorului respectiv este prezent). De exemplu, vareniclina este un agonist parțial al receptorilor
nicotinici, acționând drept agonist al respectivilor receptori (de exemplu, în absența acetilcolinei sau a altui agonist
nicotinic), în timp ce, în prezența nicotinei, acționează ca antagonist, având o activitate intrinsecă inferioară
nicotinei în stimularea receptorilor nicotinici.
Uneori, agoniștii parțiali pot antagoniza acţiunea altor agoniști și deci apar ca agoniști-antagoniști.
Nalorfina antagonizează acțiunea deprimantă respiratorie a morfinei în intoxicația acută sau declanșează sindromul
de abstinență la morfinomani. În administrarea singulară, are unele efecte proprii de tip agonist ca analgezie,
sedare, efecte psihotomimetice.

Agonsit invers – substanță farmacologic activă care activează un sistem receptor, dar care determină un
răspuns contrar agonistului la nivelul țesuturilor cu grad ridicat de activitate bazală datorat activării spontane a
receptorilor. De exemplu, betacarbolinele (substanțe endogene) sunt agoniști inverși ai situsului benzodiazepinic al
receptorilor GABAA.

B. Antagonist – substanță care se leagă de situsul de afinitatea al receptorului (fără a îl influența pe cel
de activitate), prevenind în acest fel accesul agonistului la receptor și răspunsul consecutiv pe care l-ar determina
agonistul, dar fără a influența activitate celulei per se.
 Antagonist competitiv – se leagă de situsul de afinitatea al receptorului (fără a îl influența pe cel de
activitate): exemple: atropina este antagonist al receptorilor muscarinici; labetalol este antagonist la nivelul
receptorilor α și β adrenergici.
Antagonist necompetitiv – se leagă reversibil la nivelul unui situs diferit al receptorului față de agonist.
De exemplu, gallamina este un antagonist allosteric al receptorilor muscarinici (M 2 cardiaci). Gallamina determină
o modificare conformațională spațială a receptorilor, afectând legarea agonistului endogen (acetilcolina) de aceștia.

Mecanisme de semnalizare implicate în realizarea efectului biologic al substanțelor endogene și

medicamente în cazul acțiunii pe recepori

Există o varietate de mecanisme moleculare de transducție a semnalelor biologice:

 stimularea de către proteina-receptor transmembranară a unei proteine-transductor de semnal biologic
care leagă GTP (în cazul receptorilor așa numiți “cuplați cu proteine G”);
 stimularea de către proteina-receptor transmembranară a unei tirozin-kinaze (receptori tirozin-
kinazici);
 proteina-receptor transmembranară are activite enzimatică la nivel intracelular, activitatea ei fiind
reglată allosteric de un ligand ce se leagă la nivelul unui situs din exteriorul celulei;
 receptori intracelulari stimulați de către molecule lipofile (cu capacitate de a traversa membrane):
pentru hormon steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina D, vitamina A etc..

Receptorii cuplați cu proteine G

Proteinele G de cuplaj conțin 7 fragmente transmembranare și sunt esenţiale pentru transducţia

semnalului biologic la nivelul tuturor receptorilor (R) cuplaţi cu ele. Receptorii cuplaţi cu proteine G sunt cea mai
numeroasă categorie de R membranari. Domeniul extracelular conține segmentul –NH 2-terminal (aminoterminal),
cel intracelular conține fragmentul –COOH-terminal (carboxi-terminal). Numeroase medicamente acţionează la
nivelul R cuplaţi cu proteine G. Există 3 loop-ri extracelulare și 3 loop-uri intracelulare în structura acestr proteine.
Proteinele G de cuplaj sunt constituite din 3 subunităţi:
 Subunitatea α: cu masa moleculară de 39000-52000 daltoni;
 Subunitatea β: cu masa moleculară de 35000-36000 daltoni;
 Subunitatea γ: cu masa moleculară de 6000-8000 daltoni.
Se numesc proteine G deoarece sunt GTP-dependente. Subunitatea α a proteinelor G vine în contact cu
partea intracelulară a receptorului. Este GTP-dependentă, fiind activată de schimburile conformaţionale ce au loc
după ce un receptor membranar este stimulat.
Sunt stimulați de substanțe precum aminele biogene, eicosanoizi și alte lipide biologic active, hormoni
peptidici, opiacee, structuri peptidice sau proteice, numeroase medicamente. Legarea agonistului la un astfel de
receptor este urmată de o modificare conformațională, care se propagă către proteina G cu care receptorul este
cuplat. Interacțiunea moleculei-receptor cu proteina G este tranzitorie, rapid reversibilă. În stare de repaus, proteina
G este un subansablu de subunități (α, β și γ) disparate, iar subunitatea α este cea care leagă GDP (guanozin-
difosfat). Legarea agonistului la receptor, cele trei subunități formează un trimer. Cuplarea prin subunitatea α a
trimerului proteină G la receptor va determina înlocuirea GDP cu GTP (guanozin-trifosfat), interacțiunea între α și
β fiind întreruptă. Rezultă subunitatea α, separată de dimerul βγ. Complexul GTP – subunitate α disociază de
receptor, intereacționând cu o proteină țintă, care poate fi o enzimă (de exemplu, adenilat ciclaza) sau un canal
ionic. Hidroliza GTP la GDP determină activarea sistemului de mesageri secunzi. GDP rezultat din GTP legat de
subunitatea α va face posibilă depărtarea subunității α de receptor și legarea ei la dimerul βγ. Mai rar, și dimerul βγ
poate avea rol în activarea sistemului mesager secund.
Principalele tipuri de proteine G sunt:
 Gs – determină stimularea adenilat-ciclazei;
 Gi – determină inhiarea adenilat-ciclazei sau a altui efector;
 G0 – reglează activitatea unor canale ionice;
  G0 – determină cuplarea rodopsinei cu o fosfodiesterază din celulele cu conuri de la nivelul retinei;
 Gq – determină stimularea fosfolipazei C;
 G12/13 – rol în reglarea transportului ionic, atribuindu-se și alte activități.

Sistemul de mesageri secunzi intracelulari permite transformarea semnalului biologic de la nivelul

ligandului (de regulă, acționând la nivel extracelular) în răspuns celular. Sistemul mesagerilor secunzi este esențial
pentru transmiterea și amplificarea semnalelor biologice în cazul receptorilor cuplați cu proteine G. Efectorii
cuplați cu proteinele G pot fi enzime (adenilat-ciclază, gulanilat-ciclază, fosfolipaza C), canale ionice
transmebranare pentru Ca2+ sau K+. Modificarea activității lor determină modificarea concentrației mesagerilor
secunzi. La nivelul diverselor etape ale transmiterii semnalului, au loc amplicicări de semnal (fig. 10).
Principalele sisteme de mesageri secunzi sunt:
- nucleotidele ciclice (adenozin-monofosfatul ciclic AMPc, guanozin-monofosfatul ciclic GMPc);
- inozitoltrifosfatul și diacilglicerolul (IP3, DAG – fosfoinozitidele);
- ionii de calciu Ca2+;
- oxidul nitric.

I. Sistemul adenilat-ciclază – AMPc este stimulat prin receptori cuplați cu proteine G s și inhibat prin
receptori cuplați cu proteine Gi. Prin intermediul acestui sistem, este reglată concentrația intracelulară a AMP c.
Stimularea adenilat ciclazei este urmată de transformarea ATP (adenozin trifosfat) în AMP c. Creșterea concentrației
AMPc în celulă determină activarea protein-kinazelor [de exemplu, protein-kinaza A, care este o structură
tetramerică dependentă de AMPc, formată din două subunități reglatoare (R) – cele care leagă fiecare câte 2
molecule de AMPc, și două unități catalitice (C), care sunt implicate în fosforilarea unor proteine intracelulare, fapt
esențial în generarea răspunsului celular; post-legare AMP c tetramerul disociază în doi dimeri, fiecare cu câte o
subunitate catalictică] sau reglarea activității unor canale ionice, așa numitele canale “reglate prin nucleotide
ciclice”. Concentrația AMPc scade prin intervenția unor enzime denumite fosfodiesteraze (transformă AMPc în 3’,
5’ AMP).

Fig. 1. Transformarea ATP în 3’, 5’ AMPc și pirofosfat, catalizată de adenilat-ciclază (AC)

Fig. 2. Transformarea AMPc în 3’, 5’ AMP, catalizată fosfodiesteraze.

 Fig. 3. Acțiuni mediate prin intermediul receptorilor β-adrenergici la nivelul metabolismului glucidic.
Stimularea acestor receptori este urmată de creșterea concentrației AMP c, stimularea protein-kinazei A,
transformarea fosforilaz-kinazei în forma activă, fosforilată, capabilă să transforme glicogen-fosforilaza în forma sa
activă, fosforilată, capabilă să degradeze glicogenul, deci să determine hiperglicemie. Efecte inverse apar secundar
activării receptorilor cuplați cu proteine G i. În același timp, glicogen-sintetaza este transformată în forma
fosforilată, dar inactivă.

Exemple de receptori care acționează prin intermediul stimulării adenilat-ciclazei:

 receptorii β-adrenergici sunt cuplați cu proteine G s, iar prin stimularea adenilat-ciclazei secundară
activării acestor receptori crește concentrația intracelulară a AMP c, ceea ce se traduce prin efecte precum relaxarea
musculaturii netede, creșterea forței și frecvenței contracției miocardice – efect inotrop și cronotrop pozitiv);
 receptorii α2-adrenergici sunt cuplați cu proteine G i, iar prin inhibarea adenilat-ciclazei secundară
activării acestor receptori scade concentrația intracelulară a AMP c, ceea ce determină deschiderea unor canale de
K+, ceea ce se traduce prin efecte precum contracția musculaturii netede, reducerea forței contracției miocardice –
efect initrop negativ);
 receptorii M2-colinergici (mucarinici M2) sunt cuplați cu proteine Gi, iar prin inhibarea adenilat-
ciclazei secundară activării acestor receptori scade concentrația intracelulară a AMP c, ceea ce determină
deschiderea unor canale de K+, ceea ce se traduce prin efecte precum contracția musculaturii netede, reducerea
forței contracției miocardice – efect initrop negativ);
 alte tipuri de receptori cuplați cu proteine Gs: dopaminergici D1, histaminergici H2;
 alte tipuri de receptori cuplați cu proteine G i: dopaminergici D2, opioidergici (μ și δ), adenozinici A2,
AT1 (pentru angiotensină), GABAB.

II. Sistemul guanilat-ciclază - GMP c este de asemenea stimulat prin receptori cuplați cu proteine. Prin
intermediul acestui sistem stimulată activitatea guanilat-ciclazei, care catalizează conversia GTP (guanozin
trifosfat) în GMPc. Creșterea concentrației GMPc în celulă determină activarea protein-kinazelor guanozin-
dependente. Sistemul este considerat a avea importanță în semnalizarea la nivelul unei varietăi relativ restrânse de
celule, de exemplu mediază relaxarea fibrelor musculare netede și medierea la nivelul celulelor mucoasei
intestinale.
 Fig. 4. Structurile chimice ale GTP și a GMPc.

III. Fosfodiesterazele (în terminologie anglo-saxonă: phosphodiesterases, de unde prescurtarea tipică

PDEs) sunt o largă varietate de enzime, care controlează atât procesele de transcripție la nivelul genelor, dar și
concentrațiile unor mesageri secunzi intracelulari, precum nucleotidele monociclice și Ca 2+ sau intereacțiunile cu o
serie de proteine precum protein-kinaze sau β-arestina. Sunt responsabile de hidroliza legăturilor de tip 3’
5’fosfodiester (AMPc, GMPc) cu formarea nucleotidelor monociclice în forma varianta neciclizată, jucând deci, de
asemenea, un rol important în reglarea nivelurilor intracelulare a unor astfel de mediatori. Sunt cunoscute 11
subfamilii distincte a acestei largi superfamilii de enzime (definite pe baza secvenței de aminoacizi, a afinității față
de AMPc sau GMPc sau ambele, proprietăților farmacologice, proprietăților privind maniera de reglare allosterică).
Influențarea rol medicamentoasă permite intervenții terapeutice în boli precum astmul bronșic, boala obstructivă
pulmonară cronică (teofilina), insuficiența cardiacă (amrinonă, milrinonă), arteriopatia obliterantă periferică
(pentoxifilina), disfuncția erectilă (sildenafil - Viagra®, tadalafil, vardenafil, avanafil).

IV. Sistemul fosfolipază C – fosfatidil inozitol este stimulat prin receptori cuplați cu proteine G q.
Stimularea enzimei fosfolipază C prin intermediul proteinei G q este urmată de hidroliza unui constituient al
membranei celulare, anume fosfatidil-inozitol-4,5-difosfat (PIP 2) în doi mesageri secunzi, anume diacilglicerol
(DAG) și inositol-1,4,5-trifosfat (IP3). IP3 este hidrosolubil și difuzează prin citoplasmă către reticulul
endoplasmatic, unde determină eliberarea ionilor de Ca 2+ stocați. DAG este puternic liposolubil și activează
membrana, determinând activarea protein-kinazei C, care la rândul ei generează răspuns celular prin fosforilarea
unor structuri proteice. Este tipul de semnalizare în cazul receptorilor muscarinici M 1, M3 și M5 pentru acetilcolină
(generează contracția musculaturii netede, secreția unor glande endocrine și exocrine) și a receptorilor adrenergici
α1, histaminergici H1 și serotoninergici 5HT2.
 Fig. 5. Reacția de formare a DAG și IP3 din PIP2.

V. Ionii de calciu Ca2+ intracelulari au concentrația controlabilă prin intermediul modificărilor

potențialului transmembranar (datorită existenței canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente, prin activitatea unor receptori
ciuplați cu proteinele Gq dar și prin intermediul unor procese de fosforilare – defosforilare intracelulare dependente
de alte mecanisme decât proteinele G.

VI. Oxidul nitrozic (de obicei i se spune, incorect, oxid nitric: NO) este generat la nivelul endoteliului
vascular ca răspuns fiziologic la agenți endogeni vasodilatatori precum acetilcolina, histamină sau medicamente.
Activează guanilat-ciclazele, determinând relaxarea musculaturii netede vasculare, deci vasodilatație.

Receptorii tirozin-kinazici

Astfel de receptori sunt cei pentru insulină, ANP (peptidul natriuretic atrial), EGF (farctorul de creștere
epidermal – în terminologie anglo-saxonă: epidermal growth factor), precum și pentru o serie de hormoni cu rol
trofic. Receptorul conține o unitate de recunoaștere a ligandului (subunitatea α, situată în domeniu extracelular) și
un domeniu intramemrbranar (subunitatea β, care poate fi o tirozin-kinază, o serin-kinază sau guanilat-ciclaza).
Receptorul insulinei constă într-un tetramer format din 2 subunități α și 2 subunități β. Legarea
agonistului endogen (insulina) de subunitatea α are ca efect activare kinazelor din subunitatea β, cu autofosforilarea
reziduurilor tirozinice prezente la nivelul acestor subunități, dar și cu fosforilarea altor substrate (o serie limitată de
molecule specifice), astfel fiind inițiată cascada de evenimente ce se constituie în răspuns celular.
Interleukinele, ritropoetina, inteferonii, citokinele prezintă mecanism de acțiune asemnător, dar
interacțiounea cu receptorul nu generează în mod direct stimularea tirozin-kinazelor.

Receptorii cuplați cu canale ionice

Astfel de receptori situați la nivel membranar, iar legarea ligandului la aceștia determină deschiderea
unor canale ionice, deschidere care este de foarte scurtă durată (de ordinul milisecundelor). Atfel, transmiterea prin
intermediul unor astfel de receptori este responsabilă de efecte rapide, precum trasmiterea sinaptică (atât la nivelul
sistemului nervos central, cât și la nivelul sistemului nervos vegetativ) și transmiterea la nivelul joncțiunii
neuromusculare.
Exemple:
 receptorii nicotinici pentru acetilcolină (receptorul este un canal de Na +);
 receptorul GABAA (pentru GABA, acid γ-aminobutiric);
 receptorii serotoninergici 5HT3 (legandul endogen este serotonina = 5-hidrihi-triptamină = 5HT;
receptorul este un canal pentru Na+ și K+), receptorii glutamatergici AMPA și NMDA, pentru glicină, purinergici
P2X.
Receptorii nicotinici pentru acetilcolină constau într-un canal de Na +. Legarea acetilcolinei la receptor
deschide acest canal, permițând intrarea ionilor de Na + în celulă, rezultând depolarizarea celulei efector, generarea
potenţialului de acţiune, respectiv activarea contracţiei fibrei musculare scheletice sau transmisia la nivel neuronal
(receptori musculari Nm, rceptori neuronali Nn). Contactul îndelungat al acetilcolinei cu receptorul în schimb,
determină desenzibilizarea receptorului şi stabilizare membranară adică capacitatea receptorului de a genera
impuls, depolarizare este anihilată )la nivel muscular, se traduce clinic prin paralizie flască). Succinilcolina (blocant
neuromuscular depolarizant) se leagă de receptorul nicotinic de la nivelul joncţiunii neuromusculare, determinând
deschiderea canalelor de Na+, cu o perioadă tranzitorie de depolarizare, caracterizată prin fasciculaţii musculare
localizate. Cum succinilcolina nu este imediat metabolizată, acţiunea continuă a acesteia determină incapacitatea
receptorului de a mai genera cascada de evenimente intracelulare necesară transducerii semnalului biologic
(depolarizare), cu paralizie flască a musculaturii. Succinilcolina este un agonist parţial al acestor receptori.
Complexul receptor GABAA constă într-un canal de Cl-. Legarea GABA la aceste receptor determină
intrarea în celulă a ionilor de clor, cu hiperpolarizare membranară şi scăderea generării potenţialelor de acţiune, de
unde rezultă acţiunea inhibitorie asupra sistemului nervos central. Acid gamma-aminobutiric (γ-aminobutiric)
(GABA) este principalul sistem inhibitor de la nivelul sistemului nervos central, având acţiune şi la nivelul unor
sisteme receptoare precum GABAB, GABAC. De exemplu, receptorii GABAB sunt receptori metabotropici, cuplaţi
cu proteinele G.
Benzodiazepinele se leagă specific de un situs de la nivelul acestui receptor, determinând creşterea
frecvenţei de deschidere a canalului de Cl -, în timp ce barbituricele au un alt situs specific de legare, iar legarea lor
la acest complex receptor este urmată de deschiderea propriu-zisă a canalului de Cl -. Practic, la nivelul
complexului receptor GABAA există 5 situsuri de legare a liganzilor:
1. pentru GABA (agonistul endogen GABA determină deschiderea directă a canalului de Cl -);
2. pentru benzodiazepine. Există 2 subtipuri de receptori benzodiazepinici: receptorii BZD 1 (denumiţi şi
Ω1), receptorii BZD2 (denumiţi şi Ω4). La nivelul acestui situs, există 3 categorii de liganzi:
a) agonişti (legarea lor la receptor determină creşterea frecvenţei de deschidere a canalului de Cl -; de
fapt, este vorba despre deschiderea în mod indirect a acestui canal, prin inhibarea unei proteine G tip G i, care atunci
când e activă leagă GABA de pe situsul de legare; deci, inactivarea proteinei G tip G i face ca o cantitate mai mare
de GABA să îşi exercite acţiunea). Acest situs este stimulat:
- agonişti nespecifici (mediind efecte anxiolitice, sedativ-hipnotice, miorelaxante şi
anticonvulsivante):
- molecule endogene (endozepine),
- molecule exogene (de exemplu 1,4–benzodiazepinele – diazepam, triazolobenzodiazepinele –
triazolam), mediind efecte anxiolitice, sedativ-hipnotice, miorelaxante şi anticonvulsivante;
- agonişti specifici BZD1: imidazopiridine (alpidem, zolpidem) (mediind efecte anxiolitice, sedativ-
hipnotice nu și miorelaxante sau anticonvulsivante): alpidem, zolpidem;
b) agonişti competitivi: flumazemil este o imidazopiridină care blochează acţiunea benzodiazepinelor,
fiind utilizat în intoxicaţia acută cu astfel de substanţe);
c) agonişti inverşi: betacarbolinele (modulatori allosterici negativi ai receptorilor GABA A, care mediază
efecte precum anxietate, convulsii);
3. pentru barbiturice: sunt agonişti GABA-mimetici (barbiturice, etanol), care determină deschiderea în
mod direct a canalului de Cl-, care astfel rămâne mai mult timp deschis;
4. pentru anestezice generale steroidale (altesin = un amestec de doi steroizi fără efecte endocrine:
alphaxolone, alphadolone): este administrat intravenos, determină deschiderea în mod direct a canalului de Cl -
(benzodiazepin-mimetice);
5. pentru picrotoxină: antagonistul competitiv este picrotoxina, care mediază efecte excitatorii la
nivelul sistemului nervos central.

Receptorii intracelulari

Astfel de receptori sunt cei pentru liganzi lipidici (traversează cu ușurință membranele celulare), precum
hormonii steroizi (glucocorticosteroizi, mineralocorticosteroizi, hormoni sexuali, vitamina D, hormoni tiroidieni).
Perioada de timp necesară efectului biologic este de aproximativ 30 minute, adică perioada necesară sintezei de noi
protein, iar efectul persistă timp de câteva zile sau ore.
Mecanismul de acțiune al glucocorticosteroizilor depinde de astfel de receptori, care în absența
ligandului-efector sunt legați de hsp90 (proteina de șoc termin 90, în terminologie anglo-saxonă: heat shock protein
90), care previne modificarea receptorului către starea funcțională. Legarea hormonului la receptor eliberează
hsp90, iar complexul hormon glucocorticosteroid-receptor ajunge în nucleu, interacționând cu o serie de factori de
transcripție, și astfel stimulează exprimarea unor gene (sinteza proteinelor corespunzătoare, de exemplu lipocortina
și macrocortina, inhibitoare ale fosfolipazei A2).
Fig 6. Internalizarea receptorilor β-adrenergici.
Fig 7. Receptorul insulinic și situsurile de fosforilare.
Fig 8. Receptorul GABA, diverse reprezentări.
Fig 10. Receptor cuplat cu proteine Gs, amplificarea semnalului biologic.
 Fig 11. Receptor cuplat cu proteine G q. Sistemul fosfolipază C – fosfatidil inozitol este stimulat prin
receptori cuplați cu proteine Gq. Este tipul de semnalizare în cazul receptorilor muscarinici M 1, M3 și M5 pentru
acetilcolină (generează contracția musculaturii netede, secreția unor glande endocrine și exocrine) și a receptorilor
adrenergici α1, histaminergici H1 și serotoninergici 5HT2. Ca urmare a interacțiunii ligand – receptor
intramembranar, are loc activarea proteinei Gq, iar la nivelul subunității α GDP este înlocuit cu GTP, complexul
preteic Gq permite disocierea subunității α de complexul βγ, iar subunitatea α induce stimularea enzimei
fosfolipază C, care este urmată de hidroliza unui constituient al membranei celulare, anume fosfatidil-inozitol-4,5-
difosfat (PIP2) în doi mesageri secunzi, anume diacilglicerol (DAG) și inositol-1,4,5-trifosfat (IP 3). IP3 este
hidrosolubil și difuzează prin citoplasmă către reticulul endoplasmatic, unde determină eliberarea ionilor de Ca 2+
stocați. DAG este puternic liposolubil și activează membrana, determinând activarea protein-kinazei C, care la
rândul ei generează răspuns celular prin fosforilarea unor structuri proteice.