ICTERUL I EVALUAREA FUNCIEI HEPATICE Sindromul icteric: - se caracterizeaz clinic prin coloraia galben a tegumentelor i mucoaselor; - biologic prin

hiperbilirubinemie seric neconjugat, conjugat i total; - devine evident clinic pentru BT 2,5 mg/dl; - dup revenirea la normal n ser pigmentul n piele i mucoase persist i retrocedeaz lent. Exist i pseudoicter: - coloraie galben a tegumentelor i mucoaselor fr creterea bilirubinemiei n hipercarotenemie, tratament cu antipaludice i n ingestia de acid picric Metabolismul bilirubinei: 1. Structura chimic i proprieti - Bilirubina chimic are 4 nuclee pirolice unite prin covalene ntre atomii de C; - are radicali ce conin legturi carboxilice i aminice ntre care exist legturi intramoleculare de H ce-i confer caracter nepolar, fiind insolubil n H2O n hepatocit se conjug cu acid glucuronic care desface legturile de hidrogen i molecula devine solubil n ap Bilirubina neconjugat - e nepolar, liposolubil, trece prin membrane biologice: epiteliul intestinal, bariera hematoencefalic, placent - nu se excret la nivel hepato - nu apare n bil Sintez: degradare enzimatic a hemului: hemoglobinic (hematii lizate n splin, mduv osoas, ficat) proteine citocromi eritropoieza ineficient (liza prematur a hematiilor n mduva osoas sau n circulaia hematiilor tinere) zilnic producia de bilirubin este de 4 mg/Kg corp hembiliverdina oxigenaz
(scindare)

n ficat: Molecula Hem

bilirubin reductaze
(reducere)

2. Transportul plasmatic al bilirubinei Bilirubina neconjugat, indirect, e transportat legat de albumin (reversibil) nu trece filtrul renal Bilirubina conjugat, direct, are afinitate redus pentru albumin, e solubil, se filtreaz la nivel renal i se resoarbe incomplet tubular, apare n urin cnd bilirubina conjugat e crescut. 3. Transportul intrahepatic al bilirubinei Capilarele sinusoide au fenestraii largi prin care proteinele plasmatice ajung n spaiul Disse n contact cu hepatocitele. Exist un cru transmembranar ce transport bilirubina indirect n citoplasm.

n hepatocit se leag de ligandin, ajunge n reticulul endoplasmic unde se conjug cu acidul glucuronic, n prezena UDP glucuronil-transferazei (reacie de esterificare a gruprilor carboxilice cu acid glucuronic). Are loc o mono i o diconjugare. La polul biliar excreia e dependent de un transportor. Circuitul enterohepatic: - bila direct sau conjugat ajunge n sucul biliar i apoi n intestin; - n ileonul terminal i colon sub aciunea florei microbiene bilirubina conjugat este deconjugat i transformat n urobilinogen, care este absorbit, ajunge n ficat i e reexcretat n bil. O parte din urobilinogen se transform n stercobilinogen, care este eliminat prin fecale: 100 200 mg/24 ore. - o fraciune din urobilinogen ajunge n urin: 1-3 mg/24 ore. - urobilinogenul e absent n bila i urina pacienilor cu obstrucie biliar complet. Excreie conjugare captare

Cnd exist injurie hepatic - prima afectat e funcia de recuperare a urobilinogenului din sngele portal (n cadrul circuitului enterohepatic) care trece n circulaia general, ajunge n urin i apare culoarea portocalie-rocat a urinei. - a doua funcie decompensat e funcia biligenetic. La polul sanguin: are loc captarea BI ce vine cuplat cu albumina i transportat transmembranar urmnd glucuronoconjugarea la nivelul RE (procese consumatoare de energie). Eliminarea BC prin polul biliar > canalicule > CBP > intestin (sub presiunea intrinsec hepatic ~ 13 cm H2O). Cnd exist injurie hepatic: - celula suferind prin deficit metabolic i energetic este incapabil de conjugare i devine permeabil pentru BC (BD) cu deversarea ei n capilarul sinusoidal, cu apariia i creterea concentraiei BD (BC) n snge i urin (ce devine brun). 2

se anuleaz presiunea intrinsec de scurgere a bilei care nu apare n intestin rezultnd decolorarea scaunelor (n lipsa stercobilinogenului).

Leziuni celulare extinse capacitatea de conjugare a bilirubinei este sczut. BD este crescut moderat, BI e crescut. Leziuni celulare moderate capacitatea de conjugare e parial afectat, BD crescut mult, icterul este intens i exprim capacitatea funcional pstrat Concentraia plasmatic a Bilirubinei: Normal: - 0,3 1 mg/dl - 90 -95% B neconjugat BI - 5 10% B conjugat BD Sinteza are deci trei etape: 1. etapa prehepatocitar sinteza pigmentului 2. etapa hepatocitar captare, conjugare, excreie 3. etapa posthepatocitar excreia biliar Mecanismele fiziopatologice de producere a icterului: a. ictere prehepatocitare hiperproducie b. ictere hepatocitare alterarea captrii+excreiei c. ictere posthepatice: obstructive, colestatice Ictere prehepatocitare: - hemoliz; - capacitatea de epurare a ficatului e depit - creterea BI neconjugat - hemoliza: cronic: B 4-5 mg/dl acut: BI crete mult, crete i BD - hematoame, infarct tisular hemoliz local - hemoliza: extravascular: realizat de macrofage intravascular: Hb apare n plasm -

hemosiderinurie

hemoglubinurie (urina roie, rubinie) BI crescut (3-4 mg/dl), urobilinogen crescut anemie regenerativ (R% crescute), leucocitoz, trombocitoz, LDH crescut, hapttoglobin sczut Splenomegalie icter moderat complicaii: litiaz biliar pigmentar ulcere gambiere deformri scheletice tromboze vasculare urina normo sau hipercrom prin urobilinogen crescut scaunele- normo sau hipercrome prin stercobilinogen crescut fr prurit. 3

Hemoliza: - distrugerea prematur a numeroase eritrocite - hematiile au durat de via scurt - mduva osoas determin reticulocitoza, exist hiperplazie a seriei roii cu compensarea integral sau parial a hemolizei (apare anemia cnd hemoliza e necompensat) Clasificarea anemiilor hemolitice: I. AH intracorpusculare 1. defecte de membran: i. sferocitoza ereditar; ii. eliptocitoza, acantocitoza, stomatocitoza etc. iii. HPN hemoglobinurie paroxistic nocturn 2. defecte enzimatice: i. ale glicolizei anaerobe ii. untul pentozelor iii. metabolism glutationului 3. defecte ale globinei: i. anomalii structurale hemoglobinopatii; ii. anomalii cantitative sindroame talasemice II. AH extracorpusculare 1. prin anticorpi i. alloanticorpi - posttransfuzional - boal hemolitic a nou-nscutului ii. autoAc AHAI cu Ac la cald i la rece. Idiopatice secundare infecii, cologenoze, limfoame, medicamente (prin CIC sau mecanism haptenic)

2. 3. 4. 5. 6.

prin ageni infecioi malaria ageni chimici: Pb, Cu, As, H2O ageni fizici: arsuri, radiaii factori traumatici: CID, proteze, SHU, PTT, hemoglobinuria de mar (anemie hemolitic microangiopatic) hipersplenism

Diagnostic: - inspecia frotiului de snge periferic: VEM HEM indici eritrocitari, prezena de sferocite, schizocite, acantocite, eliptocite CHEM - electroforeza hemoglobinei - Ac test Coombs: direct IgG +/- C; indirect IgM - Test pentru rezistena osmotic

Ictere hepatocitare - captarea, conjugarea, excreia pigmentului sindrom Gilbert injurie hepatocitar viral sau toxic - alterarea conjugrii: creterea BI neconjugate, activitate sczut a UDPglucoronil transferazei): - sindrom Gilbert - sindrom Crigler Najjar - medicamente: cloramfenicol, vit. K, substane de contrast - toxine - infecii - icterul fiziologic al nou-nscutului (tulburri tranzitorie a conjugrii B); dac depete 20 mg/dl se produce icter nuclear (se face fototerapie sub care apar izomeri solubili excretabili). Anomalii ale excreiei: B mixt crescut, predomin BC, direct e afectat transportul biliar polul biliar BD crescut Sindrom Rotor, Dubin Johnson Colestaz medicamentoas Hepatite Ciroz hepatic Ictere posthepatice obstructive sau colestatice - obstrucia arborelui biliar (canale biliare mici i cile biliare extrahepatice) - litiaz, tumori (pancreas, CB colangio carcinom, ampulom; CBP, colongita sclerozant primitiv), stricturi, compresii extrinseci (n hilul hepatic); - Hiperbilirubinemie mixt cu predominan BC Diagnosticul sindromului icteric - elucidarea cauzei = diagnostic etiologic Anamneza: AHC: icter, hemoliz, litiaz (sferocitoz ereditar). APP: - transfuzie, tratament injectabil, intervenie chirurgical, stomatologic: hepatit viral - colic biliar, litiaz biliar, - HAV, etilism, consum de medicamente. Debut rapid: durere, frisoane, febr, icter = angiocolit prin litiaz coledocian Perioad preicteric (10-14 zile) - astenie, anorexie, artralgii 10-14 zile erupie cutanat apoi apare icter = hepatit acut. Debut insidios: icter progresiv, fr durere, fr febr, cu anorexie, prurit, scdere n greutate = icter neoplazic (de cap de pancreas). Pruritul ce precede icterul = suferina hepatic cronic cu component colestitic. Examen obiectiv: Icter cutaneomucos; subicter conjunctival > icter verzui Scaune decolorate Urina hipercrom obstacole intra sau extrahepatice mai ales 5

Modificarea tegumentelor: semne de grataj, stelue vasculare, eritem palmar, circulaie colateral, hemocromatoz, xantoame, inelul Kaizer-Fleischer (Boala Wilson). Ficat: - dimensiunea - consistena - marginea inferioar VB mare obstrucia coledocian, cancerul de cap de pancreas. Splina splenomegalie (Ciroz sau hemoliz) Examen paraclinic: - creterea BI (neconjugat): hemoliz, deficit de conjugare - creterea BD (conjugat) colestaz. Sindrom Gilbert - AD - 5-7% populaia general - scderea activitii UDP glucuroniltransferazei - icter intermitent - 3 mg/dl precipitat de infecii i intervenii chirurgicale Sindrom Crigler Najjar - tip I - AR - absena UDP glucuoroniltransferazei - dup natere - icter sever, nuclear - copiii mor n primul an de via Sindrom Crigler Najjar tip II - AD - scderea activitii UDP glucuoroniltransferazei - creterea BI valori mari 20-30-40 mg/dl, fenobarbitalul (0,2 g/zi) induce sinteza enzimei Sindrom Dubin Johnson - AR - BD 15-20 mg/dl (derivai diconjugai) - Afecteaz excreia la polul biliar - pigmentarea brun n hepatocite pericentrolobular - se poate administra colestiramin n vederea cuplrii BD la nivel intestinal i eliminarea acesteia. Sindrom Rotor: - AR - lipsete pigmentul la nivelul hepatocritului - BD 7 20 mg/dl Hepatite acute i cronice, ciroza hepatic: creterea BD (afecteaz excreia). Medicamentele ce determin colestaza (steroizi anbolizani, eritromicina, estrogeni, hipoglicemiante orale). Ictere posthepatocitare obstrucie, colestaz. Icterul litiazic: coledocian: colic, febr, icter. Icterul neoplazic: 1. cap de pancreas icter fr febr, fr dureri, progresiv, neremisiv, prurit crescut, anorexie, scderea n greutate, dureri abdominale, vezic biliar palpabil. 2. ampulom Vaterian icter variabil, asocierea HDS: ocult sau melen 3. cancerul hilului hepatic, neoplasmul coledocian 6

Anatomia funcional i fiziologia ficatului

Metabolism carbohidrai proteine lipide Sintez proteine: albumina factori ai coagulrii factori ai complementului haptoglobina ceruloplasmin transferin inhibitori de proteaze

Rezerve de Fe, Cu, vit. A, D, B12

Hepatocit O

Excreia bilirubinei i a acizilor biliari

Spaiul Disse

Cel. endotelial Legare i captare lipoproteine IgG complex Producia de citokine Nu au membran bazal Fenestraii largi

Cel. Kupffer (deriv. din monocite) Metabolismul lipoproteinelor Indeprteaz complexele de IgG clearance de bacterii, virusuri, hematii, endotoxine Legarea i ndeprtarea lipopolizaharidelor Producia de citokine

Cel. stelat Ito regleaz fluxul de snge n ficat Capteaz i depoziteaz vit. A Sintetizeaz matricea extracelular colagen Sinteza i eliberarea de inhibitori ai colagenazelor i metaloproteinazelor Sinteza i eliberarea de citokine

Acinul hepatic

= unitatea funcional a ficatului

O artera hepatic O vena portal O duct biliar Flux biliar

Zona 1: Periportal Aport O2 crescut Gluconeogeneza Formarea srurilor biliare Zona 2

Vena central

snge

Zona 3 Pericentral (z. hipoxic) Mono-oxigenare Glicoliza Lipoliza Glucuronoconjugarea

Postprandial Glucoza - > 50%: glicogen lactat > circulaia sistemic

aminoacizii: - sinteza de proteine hepatice i plasmatice: albumin, fibrinogen, protrombin, proaccelerin, proconvertin, ceruloplasmin, alfaglobulin, globin - catabolizai la uree (ciclul ureogenetic Krebs la care particip ornitina, arginina, citrulina)

Din dou molecule de NH3 i una de CO2 rezult o molecul de uree i una de ap. 8

Post alimentar: - elibereaz glucoza din glicogen sau neoglucogeneza folosind aminoacizii eliberai de muchi - sinteza de uree i de proteine suprimat - eliberarea de aminoacizi - metabolism lipidic: - VLDL, metabolism lipoproteinelor cu densitate mic i esterificarea colesterolului - metabolism bilirubin - sruri biliare - medicamente - alcool - depozite: mari de vit. A, D, B12 i mici de: vit. K i folat - n prezena vitaminei K se sintetizeaz fact. II, VII, IX i X, proteinele C, S - stocheaz: Fe - n feritin i hemosiderin Cu Afeciunile hepatice pot fi acute i au durat sub 6 luni i cronice, cu durat peste 6 luni. Detecia anomaliilor hepatice (disfunciei): 1. enzime: - transaminaze ALT, AST - catalizeaz transferul gruprilor NH2 de la alanin sau aspartat la cetoacid rezultnd piruvat i oxaloacetat - ALT i AST sunt n citoplasma hepatocitelor - ALT i AST sunt i n alte esuturi: miocard, muchi striat, pulmon, creier dar n cantitate mai mic Creterea nseamn injurie i necroz hepatocelular. Niveluri foarte ridicate (1000 3000) u/l = injurie acut viral, droguri, ischemie Cretere moderat: afeciuni cronice, afeciuni infiltrative AST / ALT > 2 = boal alcoolic hepatic AST / ALT < 1 = afeciuni hepatice virale Fosfataza alcalin: - hidrolizeaz esterii de fosfat - concentracia crescut n os, tract gastro intestinal, placent i ficat - exist izoenzime corespunztoare - localizare n ficat, n membrana sinusoidale i n canalicule biliare Nivelul seric al fosfatazei alcaline e crescut n: obstrucii biliare, n leziuni ocupatoare de spaiu, afeciuni infiltrative, afeciuni cu colestaz (ciroz biliar primitiv, colangit primar sclerozant, colestaza medicamentoas). Gradul creterii fosfatazei alcaline nu d informaii despre cauza sau locul colestazei. GGT enzim microzomal hepatocit i n epiteliul cilor biliare mici transfer gruparea glutamil de pe gamaglutamilpeptide pe alte peptide i aminoacizi

Creteri mari de AT i creteri mici Falc = distrugere celular Creteri mici de AT i creteri mari Falc = obstrucia biliar 9

Creteri GGT ingestia de inductori: - alcool - barbiturice - carbamazepin - glucocorticoizi - meprobamat - fenitoin - rifampicin 2. Hipo Natremie (prin retenie crescut de ap) 3. Uree sczut sinteza hepatic sczut Uree crescut hemoragie gastro intestinal Uree crescut Creatinin crescut Na urinar sczut

sindrom hepato renal

4. Tulburri hematologice Anemie normocrom normocitar Anemie microcitar hipocrom Macrocitoz - alcool Eritrocitoz secreia de eritropoetin n carcinom hepatocelular Leucopenie, trombocitopenie Leucocitoz infecie, hepatit alcoolic, abcese Trombocitoz posthemoragic, carcinom hepatocelular Teste ce atest severitatea afectrii hepatice i activitatea sa: 5. Bilirubina 6. Albumina 8-14 g alb/zi, timpul de njumtire 20 de zile 7. Teste de coagulare: TP +INR activitatea complexului protrombinic II, VII, IX, X 8. Fibrinogen sczut - Vit. K 10 mg IV corecteaz deficitele de absorbie a vitaminei K secundare colestazei - nu se corecteaz cnd exist insuficien hepatic - Hipercoagulare apar tromboze venoase hepatice - sindrom Budd-Chiari - CID cronic (trombocite sczute, prezena schizocitelor, fibrinogen sczut, alungirea TP aPTT, TT i prezena produilor de degradare a fibrinei PDF) 9. Colesterol: sczut n insuficiena hepatic mult crescut n ciroza biliar primitiv
sg.

10. Teste speciale privind diagnosticul etiologic a) markerii de infecie viral: A,B,C,D AgHBs, anticorpi antiHBc, antigen HBe, anticorpi antiHBe, anticorpi antiHBs, viremie ADN-VHB Ac antiVHA Ag VHD i ac antiVHD Ac antiVHC + viremie ARN - VHC b) teste privind etiopatogenia autoimun: Ac antinucleari, ASMA, ac antiLKM1, ANCAp, ASGPR, ac LMA (antimembran hepatic), LSP (antiprotein ficat specific) Ac mitocondriali c) dozare de ceruloplasmin, cupremie, cuprurie n boala Wilson d) feritina n hemocromatoz e) alfa1 antitripsin 10

f) alfafetoprotein Evaluare imagistic Ultrasonografia: - dimensiunile ficatului, structura, reflectivitatea, fibroza, nodulii de regenerare, cile biliare, formaiuni, chiste, abcese - dimensiunile venei porte, venei mezenterice superioare, splina - examen Doppler Tomografia computerizat definete leziunile ocupatoare de spaiu RMN vizualizeaz vasele fr substan de contrast Colangiografia Biopsia hepatic Fibroscan i fibromast Clinica afeciunilor hepatice Denutriie: - scderea masei musculare i a esutului gras prin scderea sintezei hepatice a proteinelor musculare i a enzimelor n condiiile unui consum energetic de repaus crescut. Febr citoliz, complicaie infecioas - bacteriemie, ( IL1, IL6, TNF), carcinom hepatocelular. Icterul prin creterea BI i BD, semn tardiv de prognostic prost, se coreleaz cu gradul insuficienei hepato-celulare +/- prurit; pruritul nsoete i precede colestaza (apare n CBP, uneori n ciroza alcoolic, Boala Wilson, deficit de 1 antitripsina). Semne vascualre i feminizare - deficitului conjugrii hepatice a derivailor estrogenici i a epurrii hepatice a androstendionului (precursor estrogenic) -> estrogeni/testosteron crescut cu hiperestrogenism care determin ginecomastie, atrofie testicular, impoten, stelue vasculare, eritem palmo-plantar, reducerea pilozitii axilare i pubiene, faciale. Alte semne: unghiile albe, contractura Dupuytren, mrirea parotidelor Sindrom hemoragipar: gingivoragii, epistaxis, echimoze hematoame, purpur; absena factorilor coagulrii trombocitopenie Fibrinoliz crescut (scderea sintezei de 2 antiplasmin i a inhibitorului activatorului plasminogenului tisular) Anemie: hipersplenism deficit de aport de acid folic, de depozitare acid folic, B12 pierderi de Fe supresia medular a alcoolului sindrom Zieve (hemoliza acut la p cu hepatit acut i hipercolesterolemie) pe frotiu apar acantocite prin creterea de colesterol unturile arteriovenoase i dilataia arteriolar: - ce duc la hipoxierea esuturilor i sdr hiperkinetic (RVP sczut, TA sczut, FC crescut, DC crescut) - prin exces de oxid nitric (NO) sintetizat de ctre celulele endoteliale stimulate de citokine i endotoxine; - vasodilataia arterial generalizat, inclusiv splanhnic cu reducerea volumului circulant arterial efectiv determin reducerea perfuziei renale cu untarea corticalei renale, retenia de Na i H 2O i expandarea volumului plasmatic cu apariia ascitei. 11

la nivel pulmonar apare sindromul hepato-pulmonar; hipertensiunea pulmonar (circulaii hiperdinamice i exces de endotelin 1 ce produce vasoconstricie pulmonar).

Hipertensiunea portal: - fibroz, noduli de regenerare; - obstacol n circulaia portal la nivelul sinusoidelor i postsinusoidal (matricea proteic din spaiul Disse) i contraciile sinusoidale; - fluxul portal crescut - apare splenomegalia i circulaia colateral (porto-cav i cavo-cav) cu anastomoze portosistemice. Ascita consecina decompensrii vasculare (HTP) i a decompensrii parenchimatoase prin: retenia de Na, H2O hipoalbuminemie hipertensiune portal hiperproducia de limf n ficat este transsudat.

Encefalopatia portal sistemic = sindrom neurobiochimic: - IHC absena substanelor necesare metabolismului cerebral; - unt porto-sistemice trecerea produilor toxici din intestin n circulaia general ajungnd n creier (rezultai din aciunea florei intestinale asupra aminoacizilor i compuilor celulozici) - Interferarea metabolismului energetic i neurotransmisia

12

13

Produi toxici: - amoniacul din tubul digestiv (proteine alimentare, snge HDS, ureea scindat de ureaza bacteriilor) ajunge prin vena port n ficat unde particip la ciclul ureogenetic. - Oprim absorbia de NH4, NH3 din tubul digestiv prin: Scderea pH (lactuloz) Distrugerea bacteriilor productoare de ureaz (Rifaximinum, Metronidazol) - aminoacizii aromatici, AGLS, AGLM, NH3 afecteaz sau diminueaz metabolismul energetic al neuronilor - Beta-fenil etanolamina i octopomina pseudomediatori inhibitori - cresc i neurotransmitorii inhibitori adevrai: acidul gamaaminobutiric (GABA) i serotonina - apar benzodiazepine endogene - scad neurotransmitorii excitatori (acidul glutamic, noradrenalina i dopamina) - apar simptome psihice i comportamentale, pierderea tonusului muscular, somnolen, tulburri de memorie, depresie, inversarea ritmului somn-veghe, indiferen, diminuarea ateniei, convulsii, com. - pacientul are foetor hepatic i asterixis sau flapping tremor Factori agravani ai encefalopatiei: - HDS - diureticele care detrmin alcaloz, hipokaliemie, creterea NH3 - Infecia catabolism tisular, uree crescut, NH3 crescut - Constipaia - Infecia cu Helicobacter pilori - Administrarea de benzodiazepine, barbiturice, analgezice opioide

14