METABOLISMUL BILIRUBINEI

Bilirubina (BR) reprezintă produsul de degradare al hemului din diverse hemoproteine.

Aproximativ 85% din BR rezultă din degradarea hemoglobinei eliberate din hematiile care și-
au completat durata de viață de 120 zile; acestea sunt captate și degradate de către macrofagele
care formează sistemul reticulo-endotelial din splină, ficat și măduva osoasă. Restul de 15%
din BR formată rezultă din degradarea altor hemoproteine.

1. Degradarea hemoglobinei cuprinde următoarele etape:

• Hem oxigenaza, localizată la nivelul membranei reticulului endoplasmic (microzomi,
in vitro) utilizează O2 și NADPH pentru a adăuga o grupare hidroxil la puntea α-metinică (dintre
nuclele piroloce I și II ale Hb); în același timp, Fe2+ este oxidat la Fe3+. În acest fel rezultă α-
hidroxi hemina. O a doua oxidare duce la clivarea inelului porfirinic, cu îndepărtarea atomului
de C α-metinic hidroxilat sub formă de monoxid de carbon (CO) și cu eliberarea Fe3+ → rezultă
un intermediar numit biliverdina (un tetrapirol liniar colorat în verde).
Fierul va fi eliberat în plasmă, unde circulă legat de o proteină numită transferina, pentru
a fi reutilizat (în special la nivelul măduvei hematoformatoare și a ficatului, pentru sinteza de
hem aparținând hemoproteinelor); o parte din fier este depozitat în țesuturi sub formă de
feritină. Monoxidul de carbon poate fi îndepărtat prin expirație, dar este și o moleculă semnal
având diverse roluri biologice: neurotransmițător, vasodilatator, anti-inflamator, protector
împotriva stresului oxidativ, etc.

• Biliverdin reductaza catalizează reducerea NADPH-dependentă a biliverdinei (puntea

metinică dintre nucleele pirolice III și IV este transformată în punte metilenică), rezultând
bilirubina (un pigment de culoare galben-portocalie).

Conf. Dr. Elena Petrescu

1
 Etapele parcurse în cadrul transformării hemului în bilirubină pot fi vizualizate la nivelul
tegumentului în cazul echimozelor, a căror culoare variază de la roșu → violaceu → verde →
galben.

2. Transportul plasmatic al BR
BR astfel formată este un compus hidrofob. De la nivelul splinei, BR este eliberată în
sânge, unde circulă sub formă legată de albumină. Molecula de albumină prezintă două situsuri
de legare a BR; cantitatea de albumină existentă în 100 ml de plasmă poate transporta până la
20-25 mg de BR. Bilirubina aflată în exces față de această cantitate poate difuza în țesuturi
(având o moleculă hidrofobă, poate străbate membrana plasmatică a celulelor) și poate exercita
efecte toxice la nivelul sistemului nervos central.

3. Metabolismul BR în ficat
a) Captarea BR din plasmă în hepatocite: BR disociază de albumină și intră în
hepatocite printr-un sistem de transport facilitat (care are o capacitate mare și poate funcționa
eficient chiar în condițiile unui nivel crescut al BR plasmatice). În interiorul celulelor hepatice,
BR este legată de către proteine intracelulare numite ligandine, care previn efluxul BR înapoi
în sânge.
b) Conjugarea bilirubinei
La nivelul hepatocitelor, BR este conjugată cu acidul UDP-glucuronic, sub acțiunea
UDP-glucuronil transferazei. Acidul UDP-glucuronic reprezintă forma activă a acidului
glucuronic și se sintetizează prin oxidarea UDP-glucozei la poziția 6.

Legarea glucuronatului are loc la cei doi radicali propionil ai moleculei de BR, rezultând
BR-monoglucuronid și BR-diglucuronid (ca produs majoritar).
BR conjugată devine polară, hidrosolubilă, astfel încât va putea fi excretată în bilă.

2
 Structura bilirubin-diglucuronidului

c) Secreția BR conjugate în bilă

BR conjugată este secretată, printr-un mecanism de transport energo-dependent, în
canaliculele biliare, unde va intra în componența bilei. Aceasta pare să fie etapa limitantă de
viteză în cadrul metabolismului bilirubinei. BR neconjugată nu este eliminată, în mod normal,
în bilă.

3
 4. Metabolismul BR în intestin
BR conjugată ajunge, prin intermediul căilor biliare extrahepatice, în intestinul subțire.
Ulterior, în intestinul gros, are loc deconjugarea BR sub acțiunea β-glucuronidazei produsă de
bacteriile florei intestinale. BR este apoi redusă la un compus incolor numit urobilinogen
(UBG), de asemenea sub acțiunea florei intestinale. O mică fracțiune din UBG este absorbit și
pe calea venei porte ajunge la ficat, care secretă UBG din nou în căile biliare, fracțiunea
respectivă ajungând din nou în intestin (circuitul entero-hepatic al UBG). O parte din UBG
absorbit nu este captat în hepatocite, ci pe calea venei suprahepatice ajunge în circulația
sistemică, de unde va fi eliminat în urină (în mod normal în cantități mici: < 4 mg/24h).
Majoritatea UBG format în intestin este oxidat în ultima parte a colonului la
stercobilină (compus colorat), care este excretată în materiile fecale, imprimând acestora
culoarea brună caracteristică.

4
 BR neconjugată BR conjugată
Liposolubilă Hidrosolubilă
Circulă în plasmă legată de albumină Circulă liber în plasmă
Absentă în bilă Prezentă în bilă
Nu se excretă în urină Excretabilă în urină (normal absentă în
urină, dar apare în cazul concentrației
plasmatice crescute)
Toxică pentru țesuturi (SNC) Lipsită de toxicitate tisulară (nu poate
pătrunde intracelular)

Hiperbilirubinemiile

Hiperbilirubinemia reprezintă creșterea concentrației serice a BR > 1 mg/dl. Atunci când

nivelul BR depășește valoarea de 2,5-3 mg/dl apare icterul: colorarea în galben a tegumentului
și sclerelor datorită depunerii bilirubinei.
Icterul se poate datora creșterii BR neconjugate, a BR conjugate sau a ambelor tipuri de
BR. Atunci când BR conjugată este crescută, aceasta circulă liber în sânge și este filtrată la
nivel glomerular, fiind astfel eliminată în urină (urina normală nu coține BR). BR neconjugată,
circulând legată de albumină, nu se elimină în urină atunci când nivelul său plasmatic este
crescut.

I. Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

1. Icterul hemolitic (numit și prehepatic)

În condițiile unei distrugeri excesive a eritrocitelor, are loc formarea unor cantități
crescute de BR în splină → capacitatea ficatului de conjugare poate crește semnificativ peste
nivelul fiziologic (în mod compensator), dar la un moment dat este depășită → excesul de BR
rămâne în formă neconjugată și se acumulează în sânge în concentrație crescută. Deoarece
ficatul conjugă mai multă BR decât în mod normal, o cantitate crescută de BR conjugată este
secretată în bilă → în intestin se va forma o cantitate sporită de urobilinogen, din care o parte
este supusă circulației entero-hepatice → urobilinogenul urinar va fi crescut. Pe de altă parte,
urina nu va conține bilirubină.
Hemoliza excesivă duce la scăderea numărului de hematii din circulație → anemie
hemolitică. Câteva exemple de anemii hemolitice sunt:
• Siclemia (drepanocitoza, anemia cu celule în formă de seceră) – cauzată de o mutație în
gena care codifică lanțurile β ale hemoglobinei, care duce la substituția acidului glutamic din
poziția 6 cu valină; ca urmare, moleculele de HbS vor polimeriza și vor determina deformarea
eritrocitelor (siclizare), acestea pierzându-și flexibilitatetea și devenind foarte vulnerabile la
liză, mai ales atunci când trec prin capilare (care au diametru mai mic decât diametrul lor).
• Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază – această enzimă face parte din calea
pentoz-fosfaților, iar deficitul său genetic duce la scăderea cantității de NADPH în eritrocite
(NADPH-ul fiind implicat în reducerea glutationului) → reducerea nivelului de glutation redus
duce la scăderea capacității de descompunere a peroxidului de hidrogen → acumularea H2O2
(un agent oxidant puternic) determină lezarea membranei hematiilor.

5
 • Sferocitoza ereditară – este determinată de deficitul genetic al unei proteine
membranare eritrocitare (spectrina) → hematiile nu-și mai pot menține forma nativă de disc
biconcav și devin sferice → sferocitele au o flexibilitate redusă și sunt mult mai vulnerabile la
hemoliză în comparație cu eritrocitele normale. Un semn caracteristic este scăderea rezistenței
osmotice a sferocitelor comparativ cu eritrocitele normale.

6
 2. Icterul neonatal
• Icterul fiziologic al nou născutului – este o condiție tranzitorie cauzată de hemoliza
accelerată după naștere (nou născutul are un număr crescut de eritrocite), cu formarea unor
cantități crescute de BR, asociată cu o capacitate scăzută a ficatului de a conjuga BR (UDP-
glucuronil transferaza are o activitate redusă la nou născut, atingerea activității maxime
realizându-se la câteva săptămâni postnatal). Sunt afectați în special nou născuții prematuri, dar
și o parte din nou născuții la termen. Nivelul BR neconjugate crește în primele zile după naștere,
nedepășind valoarea de 10 mg/dl, și revine apoi treptat la normal în zilele 7-10 de viață.
• Icterul hemolitic al nou născutului – este cauzat de incompatibilitatea feto-maternă în
sistemul Rh (mama Rh−, fătul Rh+). Atunci când mama Rh− este expusă la eritrocitele Rh+ ale
fătului (sângele fetal ajunge în circulația maternă în cursul hemoragiei feto-materne
transplacentare asociate cu nașterea, diverse proceduri obstetricale sau avortul), sistemul
imunitar al mamei produce anticorpi împotriva antigenului Rh străin (prezent în membrana
hematiilor fetale). Odată produse, aceste imunoglobuline persistă în organismul mamei și, la
sarcinile următoare, traversează placenta și ajung în circulația fătului/nou născutului,
distrugându-i hematiile.
Atunci când nivelul BR depășește valoarea care poate fi legată de albumină (20-25
mg/dl), BR neconjugată este capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică → se depozitează
în anumite regiuni ale creierului (în special nucleii bazali), producând o encefalopatie toxică
(kernicterus), care se manifestă prin simptome neurologice severe și duce la retard mintal.
Toxicitatea BR se explică, în principal, prin inhibiția fosforilării oxidative mitocondriale cu
generarea unui deficit energetic la nivelul neuronilor afectați.
Posibilitățile de tratament urmăresc scăderea nivelului seric al BR neconjugate și includ:
- administrarea de fenobarbital, care determină inducția glucuronil-transferazei,
crescând astfel capacitatea de conjugare a excesului de BR;
- expunerea nou născutului la lumină albastră flurescentă (fototerapie), care convertește
BR în izomeri mai polari și, deci, mai hidrosolubili, care pot fi excretați în bilă fără să fie
conjugați;
- perfuzii cu albumină, care cresc capacitatea de legare a BR neconjugate din sânge.

3. Sindroame genetice
• Sdr. Crigler-Najjar – cauzat de mutații în gena care codifică glucuronil transferaza →
determină un icter congenital sever (BR serică > 20 mg/dl), boala fiind adeseori fatală în primii
doi ani de viață.

7
 • Sdr. Gilbert – cauzat de deficitul genetic al glucuronil transferazei combinat cu o
deficiență a captării BR în hepatocite (deficit de ligandine); are o evoluție blândă, cu icter
episodic, nivelul BR nedepășind, în general, 2-3 mg/dl.

II. Ictere asociate cu creșterea BR conjugate

1. Obstrucția căilor biliare (icter colestatic sau obstructiv)

Blocarea căilor biliare extrahepatice (a canalului coledoc) poate fi cauzată de un calcul
biliar migrat din colecist sau de cancerul pancreatic cefalic (în cazul obstrucției căilor biliare
extrahepatice, icterul se mai numește posthepatic). Căile biliare intrahepatice pot fi obstruate,
de asemenea, de exemplu în ciroza hepatică, ciroza biliară primitivă (boală autoimună care
evoluează cu distrugerea progresivă a canaliculelor biliare intrahepatice) sau în cazul unei
tumori hepatice.
În caz de obstrucție a căilor biliare, BR conjugată nu poate fi eliminată în intestin → ca
urmare, ea difuzează în sânge, ducând la creșterea nivelului acesteia. Din sânge, BR conjugată
se elimină în urină, care devine hipercromă. Pe de altă parte, deoarece scade cantitatea de BR
care ajunge în intestin (uneori până la zero, în cazul obstrucției complete a coledocului), se
reduce cantitatea de urobilinogen formată (urobilinogenul urinar va fi scăzut sau absent) →
scade cantitatea de stercobilină eliminată în materiile fecale, acestea având un aspect decolorat.

2. Sindroame genetice (Dubin-Johnson, Rotor) – cauzate de deficiența proteinei

implicate în secreția (prin transport activ) a BR conjugate în canaliculele biliare.

III. Ictere mixte (cu creșterea BR neconjugate și a BR conjugate)

În această grupă se încadrează icterul hepatocelular, care apare în cursul hepatitelor.

Afectarea celulelor hepatice duce la scăderea conjugării BR, ceea ce determină creșterea
nivelului BR neconjugate în sânge. BR care este conjugată nu poate fi secretată eficient în bilă,
datorită suferinței celulelor hepatice precum și a unui grad de obstrucție a canaliculelor biliare
intrahepatice prin edemul inflamator → BR conjugată difuzează în sânge și va avea un nivel
crescut. Atunci când această obstrucție a canaliculelor biliare este semnificativă, urobilinogenul
urinar va fi scăzut.

8
 Tipuri de ictere

Modificări de laborator în cele trei tipuri de ictere

Sânge Urină Materii fecale

Tipul de
BR BR Bilirubină Urobilinogen Aspect
icter
neconjugată conjugată
Hemolitic ↑ N absentă ↑ normal
Hepato- ↑ ↑ prezentă prezent (poate fi ↓) normal sau
celular decolorat
Obstructiv N ↑ prezentă ↓ / absent decolorat

9
10