Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1
ANTIBIOTICE
Antibioticele sunt un grup de substante chimice organice , provenind din
metabolismul celulelor vii , majoritatea obtinute prin extractie din diferite specii de
ascomicete, altele obtinute prin sinteza sau semisinteza si care in dilutii au
proprietatea de a opri multiplicarea si chiar de a distruge unele microorganisme
Pt a fi eficiente antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antimicrobiana la
concentratii plasmatice netoxice.
CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
I.Dupa structura chimica
1.Antibiotice beta lactamice
2.Macrolide
3Aminoglicozide
4.Tetracicline
5.Antibiotice polipeptidice
6.Antibiotice diverse Cloramfenicolii si derivatii sai
- Vancomicina
- Novobiocina
II.Dupa mecanismul de actiune
1) antibiotice care inhiba sinteza peretelui celular al bacteriilor
- penicilinele
- cefalosporinele
- vancomicina
- cicloserina
2) antibiotice care modifica permeabilitatea si functia membranei citoplasmatice
- polimixine
3) antibiotice care inhiba sinteza proteinelor ( modifica functia ribozomilor)
- tetracicline
- cloramfenicol
- macrolide
- aminoglicozide
4) antibiotice care inhiba sinteza de ARN
- rifampicina
- griseofulvina
III Dupa spectrul de actiune :
1)antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si asupra bacililor
gram pozitivi
1
- peniciline
- cefalosporine gener. I
- macrolide
- vancomicina
2) antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si in mod
caracteristic asupra bacililor gram negativi
- aminoglicozide
- polimixine
- cefalosporine gen. II
3) antibiotice cu spectru larg de actiune ( coci si bacili gram pozitivi si gram
negativi , spirocketii , chlamidii
- - tetracicline
- cloramfenicol
- peniciline
- cefalosporine gen,II si III
IV Dupa efectul antimicrobian
1) antibiotice bactericide
- inhiba sinteza peretelui celular
- modifica permeabilitatea si functia membranei celulare
- aminoglicozide administrate in doze mari
2) antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhiba sinteza proteinelor
- inhiba sinteza de ARN
- penicilinele
- cefalosporinele
- monobactame
- carbapeneme
- peneme
- clavame
- carbacefene
- oxacefene
- cu structura triciclica ( mai putin utilizate )- trineme
Toate beta-lactaminele au o structura constituita dintr-un nucleu tetragonal
ciclul azetidin -2-ona ( -lactamic) structura stabilita prin metode fizico-chimice,
analiza spectrala si analiza cristalografica cu raze X.Cu exceptia
monobactaminelor , celelalte beta lactamine au ciclul beta lactamic condensat
cu un alt heterociclu sau un biciclu.
2
azetidin -2-ona
beta-lactama
A) antibiotice monociclice
monobactame
SO3H
B) antibiotice biciclice
S
penami
(peniciline)
N
O
oxapenami
(acid clavulanic)
N
CH2
- cu ciclu pirolinic
carbapeneme
O
N
S
- cu ciclu tiazolinic
O
peneme
N
S
- cu ciclu dihidrotiazinic
O
cefeme
(cefalosporine)
C) Antibiotice continand un ciclu beta-lactamic condensat cu un biciclu pirolinociclohexanic tribactame sau trineme.
Mecanism de actiune
Studiile au demonstrat ca mecanismul principal de actiune al antibioticelor
beta lactamice se datoreaza toxicitatii lor selective fata de bacterii ,
actionand prin inhibarea sintezei peretelui celular .Peretele celular bacterian
este format dintr-un polimer peptido-glicanic , format din fibre de
peptidoglicani formate la randul lor din unitati de N-acetil glucozamina si acid
3
R CO NH
O
H
6
7
H
5
N
1
CH3
CH3
2
COO-R+
STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR
S
O
-o a doua forma , mai des intalnita in literatura medicala , foloseste numele de acid
penicilanic pt. a descrie sistemul ciclic cu substituentii existenti , in general 2,2dimetil si 3-carboxil( in cazul celui de al doilea sistem de numerotare)
CH3
S
O
CH3
COOH
CH3
S
6
7
5
4
2
3
CH3
COOH
Ultimele doua forme servesc atat pt. denumirea cat si pt.compararea structurii
penicilinelor asemanatoare , dar nu pot fi aplicate la compusii cu substituenti
neobisnuiti sau la derivatii care au suferit modificari ale celor doua cicluri
Aspectul neobisnuit al sistemului biciclic, beta-lactamic , a intarziat elucidarea
structurii penicilinei care s-a realizat abia intre anii 1943-1945 ca urmare a
colaborarii intre cercetatori din Marea Britanie si SUA.Au existat multe incercari
pt a realiza sinteza penicilinelor , ele culminand in 1957 cu obtinerea
fenoximetilpenicilinei ( Penicilina V)este adevarat in cantitati mici (randament de
10-12%).Randamentul mic de fenoximetilpenicilina a facut ca metoda de obtinere
sa aiba numai valoare teoretica ea demonstrand existenta ciclului beta-lactamic.
Izolarea acidului 6-aminopenicilanic dintr-o cultura de P.chrysogenum de catre
un grup de cercetatori britanici a deschis calea spre obtinerea de peniciline
sintetice prin acilarea gruparii 6-amino.
O alta cale de obtinere a penicilinelor sintetice a constat in convertirea
penicilinei naturale ( cum ar fi penicilina G potasica), intr-o forma intermediara , din
care a fost izolata catena acil careia i s-au adaugat noi catene pt. formarea
penicilinelor biologic active .
Astfel treptat prin studii aprofundate s-a reusit obtinerea de noi peniciline, cu
randamente mult mai mari , cu o activitate superioara dar si cu o mai buna
stabilitate decat primele peniciline obtinute.
Proprietati fizico-chimice
Prima penicilina izolata se prezenta sub forma de pulbere amorfa , colorata de
la galben la maron, era instabila si se inactiva usor , necesita coservare la
temperaturi scazute .Azi penicilinele sunt purificarte si cristalizate ( tehnologia
6
fiind un secret de fabricatie ) ele prezentandu-se sub forma de pulberi albe care-si
pastreaza stabilitatea un timp mai indelungat (1-2 ani) fara a necesita conditii de
conservare speciale, inafara de loc uscat din cauza higroscopicitatii pulberilor.
Toate peniciline se comporta ca acizi tari (pH=2,5-3), putin solubile in apa ,
solubile in cloroform (cel mai bun solvent pt.peniciline)
Functia carboxilica poate fi esterificata , poate forma anhidrida cu carboxilul
unei a doua molecule , poate forma anhidride mixte si saruri,Sarurile de sodiu si
potasiu sunt solubile in apa si alcool metilic , putin solubile in alcool etilic si
insolubile in alti solventi organici.In stare pura aceste saruri au o buna stabilitate in
timp.
Sarurile cu unele baze orgnice precum benzatina , procaina ,etc , sunt putin
solubile in apa si ele sunt utilizate ca peniciline depot ,realizand conc sanguine
optime terapeutic o perioada mai lunga de timp ,ceia ce permite o mai buna
complianta a pacientului prin administrarea antibioticului la intervale mai mari de
timp .
Inactivarea penicilinelor
Cauza principala a inactivarii penicilinelor este datorata reactiei de hidroliza
acida sau alcalina , datorita reactivitatii ciclului beta-lactamic la atacurile unor
agenti nucleofili ( OH din apa,hidroxilamina,alchilaminele,alcoolii etc.)
In solutii puternic acide (pH=3) penicilina sufera o serie de reactii de
degradare cu formarea unei varietati mari de produsi inactivi terapeutic conform
schemei de mai jos .
Intr-o prima faza ,se produce o protonare a atomului de azot al ciclului beta
lactamic, urmata de un atac nucleofil al atomului de oxigen al gruparii acil asupra
gruparii C = O ,cu deschiderea ciclului -lactamic ,ceea ce va destabiliza inelul
triazolidinic ,care prin cataliza acida formeaza acidul penicilenic.Ca urmare a
instabilitatii , acesta se va degrada in continuare urmand doua cai :
-.1.O prima cale consta in hidroliza ciclului oxazolic si formarea acidului
penicilenic,instabil aflat in echilibru cu acidul penilic,deasemenea instabil.Acidul
penicilenic hidrolizeaza la randul sau foarte usor ,cu formarea acidului
penamaldic ,care va continua sa se degradeze pana la penicilaminei ( un prim produs
major de degradare) si acid penaldic;
-2.O a doua cale de degradare consta in trecerea acidului penicilenic in acid
penilic printr-o rearanjare intramoleculara de inchidere a ciclului. Acidul penilic
(acid imidazolin -2-carboxilic) prin decarboxilare si deschiderea ciclului prin
hidroliza acida , va forma un al doilea produs major de degradare a penicilineiacidul peniloic
Prin decarboxilarea acidului penaldic se formeaza peniciloaldehida
(peniloaldehida ) cel de al treilea produs major de degradare a penicilinelor.
RCONH
C
H+
COOH
S
HS C CH3
CH3
CH3
+ H2O/HO
PENICILINA
CH NH CH COOH
N
CH3
CH3
RCONH CH
COOH N
H
CH3
CH3
CH3
COOH
R
ACID PENICILENIC
ACID PENILIC
+ H2O
- CO2
R-CO-NH-C-CH2-NH-CH-COOH
COOH
SH NH2
PENICILAMINA
CH3
CH3
COOH
N
H
ACID PENILOIC
CH3
C CH COOH
- CO2
R-CONH-CH2
C
HS CHCH3
3
ACID PENAMALDIC
CH3
ACID PENICILOIC
R-CONH-CH-CHO
- CO
2
H+
R-CO-NH-CH2-CHO
COOH
ACID PENALDIC
(dimetilcisteina)
PENICILOALDEHIDA
(peniloaldehida)
(CH2)3
C HN
O
CH3
CH3
COOH
(Penicilina N)
2 SEMISINTEZA
Foloseste ca materie prima acidul 6-APA prin acilare cu diferiti agenti acilanti
a) acilarea cu cloruri acide
R COCl
H2N
Na (C2H5)3Cl
CH3
CH3
N(C2H5)3
COOH
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
H2N
R C
CH3
CH3
- RCOOH
COOH
O
S
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
R COOH
+
O
Cl C
OR'
R C
R'
+6APA
-CO2
-R'OH
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
N C
NH C
+6APA
O
C O
R
S
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
12
C NH
NH C NH
O
3. SINTEZA TOTALA
S-a realizat pt. prima oara in 1957 , dar ea nu prezinta importanta practica
I.Peniciline
A.Peniciline naturale
Se obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium ( P.notatum, P.rubrum )
si de Aspergilllus ( A.giganteus ,A.glaucus) avand in compozitia lor elemente ca
H,C,O,N si S si o greutate moleculara mai mare de 300 , diferentiate prin natura
radicalului (R) .Nucleul de baza este format din doi heterocicli condensati , unul
pentagonal (tiazolidinic ) si altul tetragonal (-lactamic)
S
R C HN
O
CH3
CH3
COOH
1.PENICILINA G POTASICA
Benzylpenicillinum kalicum ( FRX)
Benzilpenicilina potasica sinonim
K+
CH2
C HN
O
CH3
CH3
COO-
Obtinerea
Prin biosinteza, utilizand tulpini de P.notatum P.crysogenum in medii de cultura ,
cu aport de :
-glucoza , latoza , amidon ca surse energetice;
-extract de porumb care contine -feniletilamina , cu rol de precursor ( sau acid
fenilacetic)
-antispumant ulei de floarea soarelui
- stabilizatori de pH carbonatul de calciu
-microelemente minerale K,Na,Mg. etc
Proprietati fizice
Conform FRX :
- pulbere cristalina alba , cu miros slab , caracteristic si gust amar ,
higroscopica.
- f. usor solubila in apa , practic insolubila in cloroform ,eter,parafina lichida
si uleiuri grase
Incompatibilitati :
- cu alcoolii , acizi , substante alcaline
13
15