CAPITOLUL I

NOIUNI DE NEUROANATOMIE, NEUROCHIMIE I

PSIHOFARMACIE
I.1 ARIILE CORTICO-SUBCORTICALE IMPLICATE N TULBURRILE
PSIHICE
Noiunile prezentate mai jos detaliaz cteva date privind neuroanatomia
principalelor arii implicate n apariia tulburrilor phisice; aceste informaii vor fi
corelate

cu

informaii

privind

funciile

acestora,

astfel

nct

legtura

neuroanatomie - neurochimie farmacologie s ofere o imagine global a ceea ce

inseamn psiho-farmacologia.
Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat la baza expresiei
comportamentale i emoionale. Joac rol n a simi, a se hrni, a se lupta, a fugi, n
activitile de curtare/gsire a unui partener.
I.1.1. COMPONENTE MAJORE ALE SISTEMULUI LIMBIC
Sistemul limbic include structuri din:
- telencefal (cortexul orbitofrontal, lobul limbic, aria septal),
- diencefal (nucleii mediodorsal i anterior ai talamusului, hipotalamusul),
- mezencefal.
a) Cortexul orbitofrontal mediaz percepia contient a mirosului. Are
conexiuni reciproce cu nucleul mediodorsal al talamusului. Este interconectat pe
calea fasciculului median al creierului cu aria septal i nucleii hipotalamusului.
b) Aria septal const ntr-o arie cortical septal, care include girusul
paraterminal i aria subcalosal. Conine i o arie septal subcortical (nucleii
septali) care leag septum pelucidum i comisura anterioar. Are conexiuni
reciproce cu formaiunea hipocampal prin fornix, ct i cu hipotalamusul prin
1

fasciculul median al creierului. Proiecteaz prin stria medularis (talamus) n nucleii

habenulari.
c) Lobul limbic nchide aria subcalosal, girusul paraterminal, girul cingulat
i istmul, girul parahipocampal, care include uncusul. Conine, ngropate n girul
parahipocampal, formaiunea hipocampal i complexul amigdalian.

Formaiunea

hipocampal

are

funcii

nvare,

memorie,

recunoaterea noului. Primete influxul major de la cortexul entorinal, prin calea

perforant ce merge ctre hipocampus i prin calea perforant ce merge ctre
girusul dentat. Primete influx prin fornix de la aria septal. Proiecteaz efluxul
major prin fornix ctre aria septal i nucleii mamilari.
Structurile majore ale formaiunii hipocampale sunt urmtoarele:
- girusul dentat - este un arhicortex format din trei straturi. Conine celule
granulare care primesc influx hipocampal i care proiecteaz ctre celulele
piramidale din hipocampus i subiculum.
- hipocampul (cornu ammonis) - este un arhicortex format din trei straturi.
Conine celule piramidale care proiecteaz prin fornix ctre aria septal i
hipotalamus. Este divizat n patru arii citoarhitecturale (CA1 - CA4). CA1
(sectorul Sommer) este vulnerabil n special la hipoxie. Are coninut bogat n
urmtorii neurotransmitori: Ach, NA, endorfine. Are rol n circuitul memoriei al
lui Popez: tulburri n memoria recent, de nvare, de ndemnare.
- subiculumul primete influx de la celele piramidale hipocampale. Proiectez prin
fornix ctre nucleii mamilari i nucleul anterior al hipotalamusului.

Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion bazal, susinnd

uncusul parahipocampal. Cnd este stimulat, produce activiti similare cu

hrnirea, dar, de asemenea, produce ur i comportament agresiv. Are rol n
tulburrile comportamentale, n patologia funciei amnestice, n etiopatologia
schizofreniei. Leziunile sale produc: placiditate, comportament hipersenzual,
hiperfagie, orbire psihic (agnozie vizual).
d) Nucleul

mediodorsal

al

talamusului are conexiuni reciproce cu

cortexul orbitofrontal i perifrontal i cu nucleii hipotalamusului. Primete influx

de la nucleul amigdalian, neocortexul temporal, substana neagr. Este parte a
sistemului limbic i a sistemului striatal. Are rol n comportamentul afectiv i
memorie.
e) Nucleul anterior al talamusului primete influx hipotalamic de la
nucleul mamilar pe calea tractului mamilotalamic i a fornixului. Proiecteaz n
girusul cingulat. Este o legtur major n circuitul limbic al lui Popez.
f) Hipotalamusul este o parte deosebit de important a sistemuli limbic.
Este o component a diencefalului. Deservete 3 sisteme: sistemul nervos
autonom, sistemul endocrin i sistemul limbic.
Aria hipotalamic medial are 4 regiuni:
regiunea preoptic, care conine nucleul preoptic medial (regleaz eliberarea

hormonilor gonadotropi din hipofiz);

regiunea supraoptic cu nucleul suprachiasmic (rol n ritmul circadian), nucleul

anterior (reglarea temperaturii), nucleul paraventricular (secreie ADH, CRH) i

nucleul supraoptic (sintez ADH, ocitocin);
regiunea tuberal, care conine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial

(centrul saietii) i nucleul arcuat;

regiunea mamilar, care conine nucleii mamilari (primesc influx prin fornix de

la formaiunea hipocampal, proiecteaz prin tractul mamilar la nucleul anterior

talamic) i nucleul posterior cu rol n reglarea termal. Are un rol mportant n
meninerea homeostaziei.
g) Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale sistemului limbic.
3

Aria ventral tegmental proiecteaz ascendent fibre dopaminergice ctre toate

structurile limbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiecteaz ascendent fibre
serotoninergice ctre toate structurile limbice. Loculus coeruleus proiecteaz
ascendent fibre noradrenergice ctre toate structurile limbice.
I.1.2. CONSIDERAII FUNCIONALE I CLINICE
1. Hipocampul are un rol sczut pentru activitatea paroxistic. Este implicat
n nvare i memorie. Ablaia bilateral a hipocampusului are ca rezultat
inabilitatea de a forma amintiri pe termen lung.
2. Lezarea giusului cingulat are ca rezultat akatizia, mutismul, apatia,
indiferena la durere.
3. Nucleul amigdalian moduleaz activitile hipotalamice i endocrine. Are
cea mai mare concentraie de receptori opiozi din creier. Are o nalt concentraie
de receptori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultat placiditate,
pierderea fricii, urii, agresiunii.

4. Lobul temporal anterior conine amigdala i hipocampul. Ablaia

bilateral are ca rezultat apariia sindromului Kluver - Bucy (orbire psihic,
hiperfagie, docilitate, hipersexualitate).
5. Corpii mamilari i nucleul mediodorsal al talamusului sunt afectai de
alcoolismul cronic i de deficiena de tiamin (vit.B1), care are ca rezultat
sindromul Korsokoff (sindrom amnestic - cofabulator ale crui semne clinice
includ tulburri de memorie, cofabulaie, dezorientare temporo - spaial).
4

I.1.3. FUNCIILE SISTEMULUI LIMBIC

Contribuie

la

comportamentale.

integrarea

Lezarea

afectivitii

componentelor

regenarative
sale

duce

i
la

instinctual
perturbri

ale

comportamentului instinctiv - emoional:

a) sindromul Kluver - Bucy;
b) agresivitate: stri de furie declanate fr scop i fr implicarea unei
cauzaliti specifice;
c) placiditate, dup un episod de agresivitate, indiferen, vid afectiv,
monotonie, apatie, absena expresivitii fizionomice, fond de vigilitate
normal;
d) tulburri afective: episoade expansive cu agitaie psihomotorie;
e) tulburri instinctuale: modificarea instinctului alimentar, senzaiei de sete,
comportamentului sexual;
f) apariia de reacii vegetative, cu modificarea T.A., puls, respiraie,
peristaltism intestinal.
I.2. NOIUNI DE NEUROCHIMIE I NEUROBIOLOGIE
Neuronul este unitatea de baz a sistemului nervos. Este o celul adaptat
la recepionarea i transmiterea informaiei, unitatea elementar (celular),
embriologic, anatomic, funcional, trofic i metabolic a sistemului nervos.
Din punct de vedere funcional neuronul se mparte n trei regiuni:
regiunea

receptoare, receptioneaz i proceseaz informaia, fiind format din

dendrite i soma. Aici se stabilete contactul cu ali neuroni prin sinapse, dar de
obicei nu se formeaz poteniale de aciune n aceast regiune, ci doar poteniale
locale (poteniale postsinaptice).
regiunea

conductoare leag regiunea receptoare de cea efectoare. Ea este

format din poriunea axonului de la locul n care acesta iese din corpul celular
hilul axonic pn la arborizaia sa. Aici au loc potenialele de aciune prin sumarea
potenialelor locale.
5

 regiunea

efectoare, informaia (potenialul de aciune) este recodificat aici sub

form chimic prin neurotransmitori i transmis prin sinapsa regiunii receptoare

a urmtorului neuron.

Informaia de baz pentru comportament este transferat sub forma unor

substane chimice i energie, n neuroni i ntre neuroni.
Neurosecreia este fenomenul prin care neuronii produc substane biologice
active, purttoare de informaii, pe care la transmit altor celule care au receptori pe
ele.
I.2.1. MEMBRANA NEURONAL I PARTICULARITILE EI
Canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului neuronal implic
potenialul de aciune. Cnd un neuron este stimulat, o schimbare dramatic a
potenialului de aciune este propagat de-a lungulmembranei axonale.
a) Potenialul de aciune depinde de deschiderea i nchiderea canalelor
ionice, care permit trecerea ionilor, precum: sodiu, potasiu, clor, calciu.
6

b) Trecerea acestor ioni prin membrana neural cauzeaz depolarizarea (n

care diferena de potenial electirc prin membran crete de la -70 mV la -15 mV),
urmat de repolarizare (cnd diferena de potenial nalt de baz este restaurat).
Receptorii sunt formaiuni neurochimice, localizate n membran i sunt
mijloace chimice ale transferului de informaii ntre neuroni. Receptorii
neurochimici sunt proteine de care se leag substane chimice, iar modificarea lor
n urma stimulrii are ca rezultat eventuala declanare a proceselor specifice n
neuron.
I.2.2. TRANSPORTUL INTERNEURONAL
Sinapsa reprezint locul de ntlnire n care este mediat transferul de
informaii ntre neuroni sau ntre acetia i celulele efectoare. Este o conformaie
biochimic

special,

alctuit

din

urmtoarele

componente:

receptori,

neurotransmitori, canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componente ale

sinapsei sunt:

- componenta presinaptic reprezentat de membrana butonului terminal;

- fanta sinaptic reprezentat de spaiul dintre membrana butonului terminal i
7

membrana celulei ce primete influxul nervos;

- componenta postsinaptic reprezentat de membrana celulei ce primete
impulsul nervos.
Sinapsa faciliteaz transferul interneuronal de informaie. Exist mai multe
tipuri de sinapse:
a) sinapsa chimic este reprezentat de regiunea unde membranele a doi neuroni
sunt n apropiere i unde un mesager chimic eliberat din membrana presinaptic
traverseaz fanta sinaptic i acioneaz pe receptori specifici localizai pe
membrana postsinaptic. n unele cazuri, mesagerii acioneaz pe receptorii situai
pe membrana presinaptic (autoreceptori);
b) sinapsa electric transmite informaii direct prin transferul unei ncrcturi
electrice;
c) sinapsa mixt operez prin ambele mijloace.
Neuroregulatorii sunt substane care transport informaia ntre neuroni.
Sunt de mai multe categorii:
neurotransmitorii sunt eliberai din membranele presinaptice i acionez pe
receptori post i pre sinaptici;

Clasificarea neurotransmitorilor
1 Amine biogene

Catecolamine

Dopamina,norepinefrina,epinefri
na

Indolaminergice

serotonina

Histamina
2 Acetilcolina

Inhibitori

GABA,glicina,alanina,cistationin
a,
serina

3 Aminoacizi

Excitatori

Glutamat,aspartam

4 Neurotransmitori Prostaglandine,tromboxani,purine:ATP,adenozina
nonpeptidici
PG E2,PG D2
5 Neuropeptide

Opioide endogene

Enkefaline,endorfine,dinorfine

Peptide intestinale

SubstantaP,colecistikinina,
polipeptidul vasoactiv intestinal,
somatostatine,neurotensine,neuro
tensina,acidul arahidonic,oxid
nitric

Peptide pituitare,

ACTH,GH,TSH,LH,FSH,MSH,v
hipotalamice,pineale asopresina,ocitocina,prolactina,m
elatonina

neuromodulatorii sunt eliberai din membranele presinaptice i acioneaz pe

receptori specifici post i pre sinaptici, dar pot fi eliberai i din membrane care nu
sunt sinaptice.
neurohormonii sunt eliberai n circuia sistemic i acionez pe recptori
specifici situai pe neuroni.
Neuroregulatorii pot aciona la nivelul receptorilor, ca autogoniti sau ca
antagoniti competitivi ori necompetitivi.
9

Neurotransmitorii sunt substane eliberate sub influena excitaiei din

neuronii presinaptici. Ei produc efecte de stimulare nervoas asupra neuronilor
postsinaptici i asupra receptorilor celulari.
Cile neurochimice implicate n transmisia interneuronal pot fi clasificate
dup tipul de neurotransmitori care acionez:
1. cile aminargice (transmit informaia prin intermediul aminelor biogene:
dopamina,norepinefrina, epinefrina, serotonina, histamina), fiind astfel ci
catecolaminergice, indolaminergice, histaminergice;
2. cile colinergice transmit informia prin intermediul acetilcolinei;
3. cile peptidergice transmit informaia prin intermediul peptidelor;
4. cile GABAergice transmit informaia prin intermediul acidului gammaaminobutiric (GABA);
5. cile glutamatergice transmit informai prin intermediul glutamatului;
6. cile glicinergice transmit informaia prin intermediul glicinei;
7. cile L-arginin-oxid nitric.

I.3. NOIUNI DE FARMACOLOGIE

Pentru a nelege mecanismele de aciune ale medicaiei psihotrope este
necesar o scurt trecere n revist a pricipalelor definiii i caracteristici ale
farmacodinamiei i farmacocineticii drogurilor care acioneaz asupra SNC, mai
ales c n ultimii ani psihofarmacologia a fcut progrese n descoperirea unor noi
molecule cu aciune antidepresiv i neurotrofic.
10

 Farmacologia este definit ca fiind tiina care studiaz interacinile sistemelor

chimice cu cele biologice, precum i consecinele acestor interaciuni.
Farmacocinetica este partea farmacologiei care evalueaz modificrile cantitive
i calitative pe care le sufer substanele medicamentoase i/sau metaboliii lor, n
funcie de doza i de calea de administrare i procesele de absorie, distribuie,
biotransformare i eliminare.
Farmacodinamica este tot o parte a farmacologiei, care studiaz efectele, locul
de aciune i modul de aciune al medicamentelor.
Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic important care exprim
proporia dintre cantitatea de medicament administrat i cea disponibil pentru
aciune. Se determin pe baza relaiei:
Bd(%) = Cp.o / Cp.i.v x 100 [%],
i reprezit fraciunea de medicament administrat oral care ajunge n snge ; Cp.o
i Cp.i.v - concentraii plasmatice dup administrarea oral (o) i intravenos (i.v).
Farmacotoxicologia se ocup de studiul manifestrilor intoxicaiilor
medicamentoase acute i cronice, precum i modalitliile lor de tratament;
studiaz cauzele apariiei reaciilor adverse la medicamente i strile patologice
produse de acestea.

I.3.1. PARTICULATITI

FARMACOCINETICE

ALE

MEDICAIEI

PSIHOTROPE
- Absorbia/transportul prin membrane
Traversarea membranelor reprezint procesul-cheie n ciclul farmacologic.
Membranele

biologice

reprezint

un

sistem

complex,

semipermeabil,

polienzimatic, cu o grosime de 80100 A. Singer i Nicolson (1972) au propus un

11

model n care membrana are o structur n mozaic, format dintr-un strat lipidic
bimolecular cu proprieti fluide.
Aceast

matri

fosfolipidic

nglubeaz

proteine

globulare

i/sau

lipoproteine cu grupri ionice i polare proeminente pe una sau pe ambele pri ale
membranei.
n procesul de traversare sunt importante:
dimensiunile moleculelor;
solubilitatea;
gradul de ionizare;
coeficientul de partaj lipide/ap.
Transportul prin membrane implic urmtoarele procese:
difuziune;
filtare;
transport activ;
difuziune facilitat;
transport prin ioni pereche;
pinocitoz.
Printre medicamentele psihotrope este esenial etapa de traversare a barierei
hematoencefalice.
Bariera hematoencefalic este format din celule endoteliate, puin
permeabile, ale pereilor capilarului, la care se adaug eritrocitele, care se interpun
ca nite manoane protectoare.
Intervine n plus teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicamentelor
n substana alb. n general, pot ptrunde n creier medicamentele liposolubile, iar
difuzarea moleculelor polare, hidrosolubilre este mult limitat.
Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalic, folosind
mecanisme transportoare specifice.
Comportamentul care cuprinde LCR este, de asemenea, nconjurat de o
membran lipofil, format din perei endoteliali i celule epiteliale. Acesta este
plexul coroid care reprezint bariera pentru ptrunderea medicamentelor. Plexul
12

coroid posed mecanisme transportatoare active de eliminare a substanelor

chimice polare.
Permeabilitatea barierei hematoencefalice i a celei dintre snge i LCR
poate fi crescut n bolile inflamatorii ale creierului i n meninge.
- Cile de administrare
Majoritatea psihotropelor se administrez enteral; exist puine forme care
se administrez parenteral, din pcate, mai ales la copii, care accept cu greutate
medicaia, iar uneori gravitatea sau urgena impune administrarea parenteral.
Absoria este dependent de calitile formei farmaceutice care determin
disponibilatatea farmaceutic, prin urmare cantitatea de molecule active
disponibile pentru absorie.
- Distribuia medicamentelor
Este important acest proces de transport prin snge al medicaiei neurotrope
i mai ales legarea de proteinele plasmatice care influeneaz distribuia drogului.
Forma legat nu poate difuza n esuturi, nu poate aciona farmacodinamic, nu
poate filtra glomerular.
Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medicamente sunt: albuminele,
transferinele, ceruloplasmina, alfa i beta lipoproteinele.
Legarea se face n anumite proporii; este un fenomen reversibil n echilibrul
dinamic, asigurnd un nivel relativ constant de molecule libere (pe msura
distribuiei moleculelor libere, noi molecule de pe suprafaa proteinelor).
- Epurarea medicamentelor
Epurarea medicamentelor se face prin dou procese: prin biotransformare
(metabolizare) hepatic i excreie renal; pentru unele, poate interveni i
depozitarea tisular.
Clearance (Cl) este un parametru farmacocinetic primar, care definete viteza
epurrii (v), raportat la concentraia medicamentului n lichidele biologice (c),
astfel nct Cl=v/c.
13

 Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezint volumul (n ml sau l) epurat de

medicament n unitatea de timp (minute sau ore), raportat la greutatea corporal:
Clp = Ke x Vd; Clp = D / ASC,
unde: Ke = constanta de epurare; Vd = volumul de distribuie aparent; D = doza
administrat; ASC = aria de sub curba concentraiei n funcie de timp.
Clearance/ul sistemic total (Cl) nsumeaz clearence-ul hepatic i al altor
organe mai puin importante pentru eliminare,Clt= Clt+Clnr
Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, alt organ) indic eficacitatea cu care
organul respectiv epureaz plasma de medicament i este dependent de capacitatea
maxim intrinsec a organului de a epura medicamentul din plasm, clearance-ul
intrinsec (Clint) i cel de perfuzie cu snge al organului (Q):
Clorg = Q x (Clint / Q + Clint).
Timpul de njumtire (T1/2) reprezint timpul necesar scderii la jumtate a
concentraiei de medicament n plasm:
T1/2 = 0,693 x Vd / Cl.
Cunoaterea acestui parametru este foarte important pentru aprecierea
timpului n care se realizeaz concentraia n platou (cnd administrarea se face
constant i epurarea se face dup o anumit cinetic de gradul I), pentru aprecierea
timpului n care concentraia plasmatic scade ctre zero, cnd se oprete
administrarea medicamentului. Este util, de asemenea, pentru stabilirea dozelor i
intervalului dintre ele.
Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin care n urma
proceselor biochimice din organism are loc modificarea consecutiv a
proprietilor sale fizico-chimice i farmacodinamice. Esta o form de epurare, fie
prin diminuarea sau anularea activitii biologice, fie prin inducerea unor
modificri care le favorizez excreia din organism.
Biotransformarea

este

catalizat

de

enzime

mitocondriale

nemitocondriale, care se gsesc n ficat (n reticulul endoplasmatic rugos), rinichi,

mucoasa intestinal, corticosuprarenal.
Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se gsesc n ficat i mai puin
n esuturi.
14

Procesele de biotransformare afecteaz moleculele liposolubile care

tranverseaz cu uurin membranele celulare i ajung astfel la sediile enzimelor
metabolizate n special n ficat.
Biotransformarea parcurge dou faze:
prima, n care au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz;
a doua, n care au loc procese de sintez, conjugare cu diferite substane
endogene (glucoronoconjugare, glicinoconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare,
metilare).
Metabolitul secundar este intens polar, solubil i are capacitate redus de a
traversa membranele.
Excreia este a doua modalitate de epurare i se face n principal prin urin
i bil. Excreia renal implic trei procese, precum:
filtrare glomerular
reabsoria tubular;
secreia tubular.
I.3.2.

ACIUNEA

LA

NIVEL

CELULAR se poate exercita la nivelul

membranei celulare sau n interiorul celulei.

- Asupra membranei aciunea medicamentelor se realizeaz astfel:
medicamentmembran

receptoaredeschiderea

canalelor

de

Na,

Cl,

Ktranslocare ionicmodificarea potenialului de membran (depolarizare i

generarea potenialului excitator sau hiperpolarizare i generarea potenialului post
sinoptic inhibitor):
Na intr n celul excitaie;
Cl intr n celul inhibiie;
K intr n celul excitaie.
Membranele conin adenilcicloz i guanilcicloz, care catalizeaz
transformarea ATP AMPc i GTP GMPc i intervin n reaciile metabolice.
- Sistemele secundare care intervin n aciunile unor medicamente la nivel
celular sunt grupate n:
15

 mesageri primari: substane endogene receptoare sau medicamente agoniste care

acionez asupra receptorilor specifici;
mesageri secunzi: sisteme intermediare, aparinnd economiei metabolice
celulare.
- Mecanismele calcice i rolul lor n comanda rspunsului celular
depolarizarea

deschiderea canalelor de Ca++ (canale lente) creterea

influxului i a concentraiei de Ca++ n citoplasm eliberarea Ca++ din reticulul

endoplasmatic;
creterea Ca++ intracelular eliberarea de mediatori n terminaiile nervoase;
Ca++ liber din terminaiile nervoase se fixeaz pe o protein calmodulin:
Complexul Ca++ - calmodulin conduce la:
- excitoza veziculelor sinoptice;
- activarea transportorilor membranei de acetilcolin eliberarea aetilcolinei n
fanta sinoptic;
- stimularea adenilatciclozei ATMPc crete;
- stimularea fosfodiesterozei AMPc scade.
AMPc crete influxul de Ca++ sau scade efluxul de Ca++, care:
- favorizeaz recaptarea Ca++ n reticulul endoplasmatic;
- modific sensibilitatea proteichinazelor (dependente de Ca++ - calmodulin);
Creterea Ca++ endoplasmatic este detectat de un complex proteic numit
troponin.

I.3.3. ACIUNEA ASUPRA UNOR ORGANITE CELULARE

Unele medicamente acioneaz i la nivelul unor formaiuni intracelulare ca:
nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor, piprimidinelor, folosii ca
nemotrofice, inhib sinteza acizilor nucleici sau se nconjoar n acetia,
modificnd funcionalitatea chimic);
ribozomii sunt sediul sintezei proteice;
mitocondriile pot fi sediul blocrii citocromoxidazei de ctre cianuri;
16

 lizozomii pot fi afectai de hipoxie/acidoz, elibernd enzime litice, capabile s

tulbure profund biochimismul celular;
formaiunile veziculare sau granulare care conin substane endogene, precum:
acetilcolina, histamina, serotonina, GABA, peptide, depozitate sub form inactiv.
Pot fi eliberate sub form activ, funcionnd ca mediatori chimici, neurohormoni,
avnd funcii biologice importante.
I.4. FARMACOTOXICOLOGIE I REACII ADVERSE
Farmacotoxicologia reprezint o ramur a farmacologiei care studiaz
reaciile adverse i reaciile nedorite ale medicamentelor. Studiul i cunoaterea
reaciilor adverse este o etap important n cazul administrrii psihotropelor.
I.4.1. REACII ADVERSE LA MEDICAMENTE
n practica clinic exist tendina de a se face diferena ntre reaciile adverse
i efectele secundare. Efectele adverse pot fi utilizate uneori n clinic, cu scop
terapeutic (ex: sedarea) ceea ce nu se poate spune despre reaciile adverse.
Reaciile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care apar la administrarea
dozelor uzuale de medicament.
Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin farmacologic, care nu sunt
nocive i de intoxicaii, care apar la doze mari.
Dup mecanismul lor, Stroescu (1999) le mparte n reacii adverse de tip
toxic, de tip idiosincronizic i de tip alergic.
REACII ADVERSE DE TIP TOXIC
Acestea sunt dependente de doz, apar la doze obinuite, care n anumite
condiii, n funcie de bolnav sau medicament, pot determina tulburri funcionale
sau leziuni ale diferitelor aparate i/sau sisteme.
Principalii factori care depind de medicament sunt:
- toxicitatea intrinsec, cumulat cu un indiciu terapeutic mic (dozele toxice
coincid cu dozele terapeutice mari, biodisponibilitate mare);
- utilizarea unei ci nepotrivite de administrare;
- scheme de doze care nu in seama de farmacocinetica medicamentului;
17

- interaciuni medicamentoase care au efect sinergic de sumare sau potenare.

Factorii care in de bolnav sunt:
- reactivitatea inidividual (un numr mic de persoane poate prezenta reacii toxice
chiar la doze mici, fie din cauza unor particulariti de metabolizare care greveaz
bioinactivitatea, fie a unei sensibiliti excesive a esutului int;
- stri patologice care influeneaz comportarea farmacocinetic (insuficien
hepatic, renal).
Reacii de tip toxic pot fi i:
- efecte dismorfogene (apar n cazul utilizrii substanelor la femei gravide i au ca
efect apariia de malformaii);
- mutagene (au drept consecin modificri ale genotipului, care ulterior, dup mai
multe generaii, pot afecta fenotipul; numrul mare de boli genetice la om se
explic prin acumularea de gene mutante la spermatozoizi i ovule, datorit printre
altele i substanelor chimice exogene, precum medicamentele);
- cancerigene (exist riscul ca unele substane s iniieze transformarea canceroas
a celulelor prin mutaia unor celule somatice sau s promoveze dezvoltarea
cancerului la nivelul esutului n care a avut loc procesul de iniiere).
REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
Acestea sunt reacii de intoleran, independente de doz i se manifest sub
form de reacii neobinuite, diferite de efectul obinuit, fiind determinate de doze
obinuite lipsite de nocivitate. Sunt caracteristice unui anumit grup de populaie
care nu se ncadreaz n curba Gauss; se datoreaz unor particulariti
farmacogenetice care determin modificri n sinteza unor proteine specifice, cu
consecine n ceea ce privete alterarea proceselor de metabolizare sau reacii
tisulare anormale la medicamente.
Enumerm

cteva

astfel

de

manifestri:

apnee

toxic,

hemoliz,

methemoglobinemie, crize de porfirie, hipertermie malign (care este atribuit

unor particulariti genetice determinate de capacitatea de legare a ionilor de calciu
de ctre celulele musculare).
18

REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC

Acestea sunt efecte nedorite care apar prin intervenia unor mecanisme
imune; cercetrile experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om i nu poate
fi evaluat riscul reaciilor alergice, manisfestndu-se mari variaii interspecii: exist
o populaie cu predispoziie alergic, probabil de natur genetic. Frecvena
reaciilor alergice la om este relativ mic, ele reprezentnd aproximativ 10 % din
totalul reaciilor alergice.
Alergia este specific pentru o anumit structur chimic, dar poate cuprinde
i substane cu structuri analoage.
Ca alergeni pot s funcioneze i impuriti sau excipieni din compoziia
formelor farmaceutice.
I.4.2. INTOXICAIILE MEDICAMENTOASE
Se pot manifesta sub form acut sau cronic.
Intoxicaiile acute apar la administrarea dozelor foarte mari de substane
medicamentoase obinuite sau la depirea dozelor maxime n cazul substanelor
puternic active i toxice.
Intoxiaiile cronice apar la dministrarea repetat timp ndelungat i se
datorez acumulrii n organism a cantitilor excesive de substan activ sau n
czul sumrii efectului fiecrei doze n cazul n care acestea sunt ireversible.
Evaluarea toxicitii medicamentoase se face prin experimente pe animale;
efectele toxice, ca i efectul letal observat asupra unei colectiviti de animale, sunt
de tip cuantal, fiind caracterizate prin prezena sau absena lor (corespunztor
unei aciuni de tip tot sau nimic). Rezultatele de toxicologie obinute la animale
nu pot fi extrapolate la om.
La om, efectele toxice apar la doze de aproximativ de zece ori mai mari,
comparativ cu cele determniate experimental, atunci cnd raportarea se face n
funcie de greutatea corporal; n schimb, dac se face n funcie de suprafaa
corporal, sensibilitatea omului i a animalelor de laborator este aproximativ egal.
n condiii clinice, la factorii dependeni de substana medicamentoas se
adaug ali factori care pot favoriza reaciile toxice:
19

 biodisponibilitatea variabil a fromei farmaceutice;

susceptibilitatea individual prin boal sau de natur genetic;
toxicitatea unor excipieni, vehiculi din forma farmaceutic;
interaciuni cu alte medicamente;
acumularea n organism de cantiti toxice prin insuficiena epurrii;
preparate expirate.
Dependena este o stare de intoxicaie cronic, care se caracterizeaz prin
necesitate subiectiv sau obiectiv de folosire a unor substane toxice sau
medicamente.
Cele patru componente care definesc dependena sunt:
dependena psihic, care este determinat de interaciunea unui complex de
factori de ordin farmacologic, psihologic i social;
tolerana, care apare mai des n cazul efectelor nervoase centrale cu caracter
subiectiv, explicaia farmacocinetic fiind aceea c administrarea repetat face ca
aceeai doz s realizeze progresiv concentraii sanguine mai mici, datorit
stimulrii repetate a procesului metabolic respectiv; explicaia farmacodinamic
este aceea c se produce a scdere a reactivitii neuronilor intesei n aciune, ca
rezultat

al

unor

mecanisme

adaptative,

sens

contrar

interveniei

medicamentoase; n consecin, aceleai concentraii de medicament produc

progresiv rspunsuri mai slabe;
dependena fizic, relevat prin semne zgomotoase care evideniaz sindromul
de abstinen. Se manifest prin efecte inverse dect cele provocate de substana
responsabil. Mecanismul este, probabil, aemntor cu cel al toleranei. Intervin
fenomene

biochimice

sau

fiziologice

compensatorii

fa

de

aciunea

medicamentului, care se dezvolt adaptiv n timpul folosirii acestuia (de exemplu,

modificarea echilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatori ai transmisiei
sinoptice). Substanele cu efect psihotrop au potenial de toleran i depeden
fizic foarte mare: morfina, barbituricele, alcoolulu, amfetaminele.
psihotoxicitatea, care se manifest prin tulburri de comportament uneori cu
20

aspect psihotic, care apar n cazul folosirii ndelungate de doze mari de substan
care dezvolt dependen: barbituricele, cocaina, amfetaminele, alcoolul, unele
benzodiazepine. Este greu de tratat, din cauza implicrii mai multor factori: factori
etiopatogeni (medicament psihotrop, teren psihic, condiii sociale, elemente de
condiionare, precum efectul plcut), sindrom de abstinen.
I.4.3. INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE
n situaia administrrii a dou sau mai multe substane medicamentoase pot
s apar interaciuni medicamentoase cu consecine avantajoase, dar i
dezavantajoase.
Interaciunile pot s existe ntre substanele chimice i s fie de ordin fizic
sau fizico-chimic i se numesc incompatibiliti sau pot s apar dup administrare
i se datoreaz unor interaciuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.
- INCOMPATIBILITI
Sunt interaciuni in vitro i apar naintea administrrii medicamentelor. Se
datoreaz unor asocieri necorespunztoare, ntr-o form farmaceutic, de substane
medicamentoase care genereaz procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize,
oxidri, lichefieri), cu modificarea consecutiv a proprietilor terapeutice sau
obinerea de forme terapeutice necorespunztoare.
Astzi, astfel de incompatibiliti sunt foarte rare, farmacistul i industria
farmaceutic rezolvnd eventualele incompatibiliti din prescripiile magistrale,
respectiv cele ce pot s apar n cazul produselor tipizate.
-

INTERACIUNILE

MEDICAMENTOASE

DE

ORDIN

FARMACOCINETIC
Asocierea medicametelor poate duce la modificri farmacocinetice, cu
consecine asupra eficacitii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse.
Interaciunile pot aprea lanivelul :
- procesului de absorbie
- procesului de distribuie
- biotransformrii medicamentelor
21

- procesului de excreie.

22