ARTICOLE ORIGINALE

TULBURRILE DE SOMN I DEPRESIA:

O PROVOCARE PENTRU ANTIDEPRESIVE
Raymond W. Lam*
Abstract:
Sleep disturbances are commonly experienced by
depressed patients, and abnormalities of sleep architecture are among the most robust psychobiological
correlates of major depression. Most antidepressants
alter the physiological patterns of sleep and eventually improve sleep symptoms, along with other symptoms
of depression. However, many antidepressants also
have unwanted adverse effects on sleep, notably by
causing or worsening insomnia, daytime sleepiness or
sedation. This article briefly reviews the biology of
sleep, the sleep disturbances associated with depression, and the therapeutic and adverse effects of antidepressants on sleep. It also describes a novel antidepressant, agomelatine, which improves symptoms of
depression and rapidly relieves sleep complaints without sedative effects.
Keywords: agomelatine, circadian rhythms,
depression, melatonine, sleep.

INTRODUCERE
Pattern-urile de somn variaz foarte mult de la un
individ la altul. n general, adulii dorm ntre 7 i 8 ore
pe noapte, dar unii au nevoie doar de 4-5h, iar alii de
10-12h pentru a se simi odihnii. n total, ne petrecem
aproximativ o treime din via dormind, astfel nct
calitatea perceput a somnului este unul din indicatorii
principali ai strii subiective de bine.
Tulburrile de somn apar att de frecvent pe lista
simptomelor i semnelor fizice de depresie, nct tulburarea somnului a fost inclus ca unul din criteriile diagnostice DSM-IV ale episodului depresiv major.
Aproximativ 80% din pacienii spitalizai i 70% din
pacienii din ambulator care sufer de depresie major
raporteaz dificulti n iniierea i meninerea somnului, precum i trezire dimineaa devreme i incapacitatea de a adormi la loc (Ohayon i Shapiro, 2000). Alte
acuze fecvente care implic somnul la pacienii depresivi includ starea de nelinite i somnul neodihnitor
(dei normal ca durat) (Van Moffaert, 1994). Insomnia
este uneori att de sever, nct pacienii se raporteaz
la depresie ca fiind n principal o tulburare a somnului.
Anormalitile somnului n depresie se caracterizeaz n principal prin creterea perioadelor de somn cu

Rezumat:
Tulburrile de somn sunt frecvente la pacienii
depresivi i anormalitile de arhitectur a somnului
se numr printre fenomenele psihobiologice cel mai
robust corelate cu depresia major. Majoritatea antidepresivelor altereaz pattern-ul fiziologic al somnului, ducnd n final la diminuarea tulburrilor de somn
i a simptomelor depresive. Totui, numeroase antidepresive prezint efecte adverse care afecteaz somnul,
n special provocnd sau nrutind insomnia, somnolena diurn au sedarea. Acest articol trece pe scurt
n revist biologia somnului, tulburrile de somn asociate cu depresia i efectele terapeutice i adverse ale
antidepresivelor asupra somnului. n plus, prezint un
antidepresiv nou, agomelatina, care diminueaz simptomele depresive i ndeprteaz acuzele legate de
somn, fr a avea efecte sedative.
Cuvinte cheie: agomelatina, ritmuri circadiene,
depresie, melatonina, somn.

micri rapide ale ochilor (REM) (Benca et al., 1992) i

reducerea somnului cu unde lente (SWS). Dei nu sunt
specifice pentru tulburrile dispoziionale, aceste schimbri sunt folosite pentru investigarea mecanismelor de
reglare a somnului, ca o fereastr patofiziologic deschis
ctre creier. Astfel, mai mult dect un simplu epifenomen
al tulburrii afective, tulburrile de somn pot fi considerate o component esenial n patogenez.
Este esenial s realizm diminuarea problemelor
legate de somn pe perioada terapiei antidepresive.
Majoritatea antidepresivelor produce efecte corective
asupra variabilelor poligrafice ale somnului, dar unele
substane antidepresive produc efecte adverse asupra
somnului, provocnd insomnie, somnolen diurn sau
sedare. Procesele circadiene particip i ele la consolidarea somnului, astfel nct este indicat s acordm ritmicitii circadiene atunci cnd tratm depresia.
n acest articol, trecem pe scurt n revist biologia
somnului, tulburrile de somn asociate cu depresia i
efectele terapeutice i adverse ale antidepresivelor
asupra somnului. n plus, prezentm un antidepresiv
nou, agomelatina, care are efecte benefice att asupra
somnului ct i a tulburrilor circadiene ntlnite n
depresie.

* Division of Clinical Neuroscience, Department of Psychiatry, University of British Columbia (UBC) and Mood Disorders Centre of
Excellence, UBC Hospital, Vancouver, Canada

92

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008

BIOLOGIA SOMNULUI
Somnul este o stare caracterizat prin pattern-uri
alternante de activitate neuronal contolate prin mecanisme homeostatice i circadiene care interacioneaz
n moduri complexe. La mamifere, au fost identificate
dou tipuri de somn: (i) somnul REM, caracterizat prin
activitate electroencefalografic (EEG) rapid, micri
rapide, orizontale ale ochilor nregistrate pe electrooculografie (EOG), instabilitatea semnelor vitale i hipotonia musculaturii scheletale; (ii) somnul non-REM
(NREM) (Kryger et al., 2000). Variaia diferitelor tipuri
de somn pe perioada nopii este denumit arhitectura
somnului a respectivei persoane. Caracteristicile
majore ale arhitecturii normale a somnului includ ncetinirea generalizat a activitii EEG care caracterizeaz
trecerea de la somnolen la somnul superficial (etapa
1), apariia fusurilor de somn i a complexelor de und
K, acompaniind nceputul somnului profund (eapa 2) i
undele desincronizate, lente (delta) din SWS (etapele 3
i 4).
Pe perioada unei nopi normale de somn, o persoan trece prin 5 cicluri de somn NREM i REM care
dureaz aproximativ 70-90 de minute fiecare. Somnul
progreseaz lent de la etapa 1 la etapa 4 a somnului
NREM. Perioadele de somn NREM totalizeaz aproximativ 80% din timpul total de somn. Somnul NREM este
cel mai profund n perioadele de SWS, observat de obicei n prima parte a nopii. Persoana intr apoi ntr-un
episod de somn REM (figura 1) urmate de renceperea
tranziiei prin etapele 1-4 ale somnului NREM. Perioadele de somn REM apar cu precdere n a doua
jumtate a nopii i devin din ce n ce mai ndelungate
la fiecare ciclu succesiv de somn. Arhitectura somnului
variaz foarte mult de la o persoan la alta n ce privete

timpul petrecut ntr-o etap sau alta, numrul de cicluri

i ntreruperile somnului de perioade de veghe.
Somnul este generat de dou procese opuse care
interacioneaz pentru a ntri somnul: activarea homeostatic a somnului i sistemul circadian care regleaz
starea de veghe. Activarea homeostatic a somnului,
implicnd interaciuni reciproc inhibitorii ntre sistemele care promoveaz somnul i cele care promoveaz
starea de veghe, crete proporional cu durata de timp n
care persoana a rmas treaz. Somnul NREM i SWS
par s fie controlate n principal de procese homeostatice.
Sistemul circadian joac un rol important n determinarea momentului de debut al somnului, de terminare a somnului i n distribuia somnului REM.
Sistemul circadian mai este cunoscut i ca sistemul de
promovare a strii de veghe, deoarece determin durata
somnului i a strii de veghe (Borbely, 1982; Borbely i
Achermann, 1999). Pacemaker-ul central al sistemului
circadian [adic sursa primar a informaiei temporale
ritmice (Richardson i Tate (2000) pentru toate procesele fiziologice, inclusiv modularea somnului i a strii
de veghe] este localizat n nucleul suprachiasmatic
(SCN) al hipotalamusului. Impulsul luminos de la
nivelul retinei sincronizeaz pacemaker-ul cu ciclul
extern lumin-ntuneric prin intermediul unui tract
direct retinohipotalamic de la retin la SCN. Acesta
primete i informaii indirecte, nonfotice (de ex., de la
nucleii rafeului) (Moore i Speh, 2004). O cale neural
complex unete SCN cu glanda pineal unde se secret
melatonina dup un ciclu circadian, cu debutul secreiei
la nceputul serii, nivelurile maxime nregistrndu-se la
mijlocul nopii i niveluri foarte sczute sau zero pe
perioada zilei.

Fig. 1.
(a) Prezint relaia dintre
diversele etape ale somnului i nregistrrile pe electroencefalogram
(EEG), electrooculogram (EOG) i
electromiogram (EMG).

(b) ciclurile de somn pe durata

unei nopi: ciclurile se repet pe
perioada nopii, nregistrndu-se
creterea perioadelor de somn REM
i diminuarea duratei somnului delta
(din ThinkQuest, modificat).

93

Raymond W. Lam: Tulburrile de somn i depresia: o provocare pentru antidepresive

Tabel 1 Anormalitile somnului la pacienii cu tulburarea depresiv major
Debutul i continuitatea somnului
perioada de inducere a somnului
numrul trezirilor
eficiena somnului
trezirea dimineaa devreme
timpul total de somn

Arhitectura somnului
latena REM ( 60 min)
densitatea episoadelor REM n prima parte a somnului
somnul cu unde lente
numrul trezirilor n perioada de somn
proporia somnului delta

REM, micri rapide ale ochilor. Crete () sau descrete () n comparaie cu subiecii non-depresivi.

n sistemul circadian al mamiferelor, melatonina

melatonina funcioneaz ca un mesager chimic al pacemaker-ului circadian. Receptorii centrali pentru melatonin, MT1 i MT2 sunt concentrai n principal n
SCN unde melatonina funcioneaz ntr-o bucl de
feed-back. Secreia de melatonin contribuie la reglarea
ritmului pentru numeroase funcii ale corpului prin
semnalizarea informaiei noapte/zi pacemaker-ului circadian endogen. De exemplu, creterea concentraiei de
melatonin pe perioada nopii induce scderea temperaturii corpului i induce somnul (Brown, 1995).
TULBURRILE DE SOMN N DEPRESIE
Anormalitile somnului n depresie pot fi documentate obiectiv cu ajutorul polisomnografiei [adic,
prin monitorizarea activitii cerebrale (prin EEG), a
micrilor ochilor (prin EOG) i a activitii musculare
(prin electromiografie) realizate n timpul somnului].
La pacienii depresivi au fost observate o serie de
anormaliti ale somnului (Tabelul 1). n comparaie cu

somnul subiecilor normali, pacienii depresivi prezint

o eficien redus a somnului datorit creterii perioadei de laten pn la debutul somnului, trezirilor dup
debutul somnului, trezirii dimineaa devreme, scderii
SWS, mutrii somnului REM n prima parte a nopii
(scade latena somnului REM) i creterea densitii
somnului REM. Pe perioada depresiei, polisomnografia
arat i prezena mai redus a somnului delta n primul
ciclu i mai mult somn delta n al doilea ciclu.
Dei multe din anormalitile somnului observate
n depresie apar i n alte tulburri psihiatrice, unele
tipuri de alterri ale somnului REM (scderea latenei
somnului REM, creterea densitii somnului REM i
scurtarea latenei medii a micrilor oculare n timpul
somnului REM)au fost raportate ca fiind specifice tulburrilor afective (Wichniak et al., 2000). n majoritatea studiilor, latena somnului REM este dependent
de vrst i devine tot mai mic o dat cu naintarea n
vrst la pacienii depresivi, n comparaie cu subiecii
sntoi. Densitatea REM, dimpotriv, nu se coreleaz
cu vrsta i crete la pacienii depresivi (versus subiecii

Tabel 2 Principalele efecte asupra somnului (versus starea de baz) ale administrrii cronice de antidepresive
(21 de nopi) la pacienii depresivi
Medicament
SSRI

Fluoxetin
Citalopram, fluvoxamin,
paroxetin, sertralin
SNRI Venlafaxin
NARI Reboxetin
TCA
Imipramin
Clomipramin
Amitriptilin, dusolepin
Lofepramin
Trimipramin
MAOI Fenelzin
Moclobemid
Altele Mianserin
Mirtazapin
Nefazodon
Trazodon
Bupropion

Diminuarea
somnului REM
+
++

Creterea latenei
debutului somnului REM

Continuitatea
somnului

NA
+
+
+
+
NA
NA
+++
+
-/

NA

NA

-/
-/
/-

NA

NA
NA
NA

Modificat dup Wilson i Argyropoulos (2005). MAOI, Inhibitor de monoamin oxidaza; NARI, inhibitor al recaptrii noradrenalinei; SNRI, inhibitor selectiv al
recaptrii noradrenalinei i serotoninei; SSRI, inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei; TCA, antidepresiv triciclic. -, nicio diferen semnificativ; +, diminuare cu
10-30%; ++, diminuare cu 30-60%; +++, 60% diminuare. NA, nu s-a raportat niciun rezultat. , cretere cu 30-100%; , 100-200% cretere; , 200%
cretere. , : mbuntirea sau nrutirea continuitii somnului.

94

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008

sntoi) n toate intervalele de vrst (Riemann et al.,
1994). Astfel, densitatea REM pare s fie un marker
mai bun pentru depresie.
Se pune atunci ntrebarea dac aceste alterri ale
somnului sunt parte a tabloului clinic al depresiei sau
contribuie la etiologie. Unele studii pe pacieni cu
istoric de depresie au demonstrat c schimbrile n arhitectura somnului persist dup remisia depresiei
(Schuly i Troyan, 1979), n timp ce altele au demonstrat persistena schimbrilor n arhitectura somnului la
pacienii n remisie clinic i dup ncetarea tratamentului antidepresiv (Rush et al., 1986). Pe de alt parte,
numeroase studii au artat c recderea (Cairns et al.,
1980) i mbuntirea strii clinice (Kupfer et al.,
1981) sunt precedate frecvent de schimbri ale somnului.
ANTIDEPRESIVELE I SOMNUL:
EFECTE TERAPEUTICE VERSUS
EFECTE ADVERSE
n general, la pacienii depresivi la care se realizeaz msurtori obiective, somnul i senzaia subiectiv asupra calitii somnului se mbuntesc dup 3-4
sptmni de tratament antidepresiv eficace. Majoritatea antidepresivelor produc alterri ale pattern-urilor
fiziologice ale etapelor somnului i, n mod remarcabil,
produc efecte cu specificitate de clas sau de compus
asupra variabilelor poligrafice ale somnului (Tabelul
2). Aceste efecte sunt cel mai importante i specifice
asupra somnului REM i tind s se manifeste n direcia
opus modificrilor identificate n depresia major
(Vogel et al., 1990), dar efectele lor asupra somnului
non-REM sau SWS sunt mai puin clare.
Supresia somnului REM i creterea latenei
perioadei de debut a somnului REM sunt efectele
asupra somnului cel mai des asociate cu majoritatea
antidepresivelor, inclusiv antidepresivele triciclice
(Sonntag et al., 1996) i inhibitorii selectivi ai recaptrii
serotoninei (SSRI) (Trivedi et al., 1999; Armitage et al.,
2000; Wilson et al., 2000). Scderea activitii colinergice i creterea activitii serotoninergice sunt cei doi
factori principali care afecteaz suprimarea somnului
REM. Scderea duratei somnului REM pare s fie mai
mare la nceputul tratamentului i diminu treptat pe
perioada tratamentului e lung durat, cu excepia
inhibitorilor de monoaminoxidaz, cnd somnul REM
este deseori absent timp de mai multe luni.
Cteva antidepresive, cum ar fi trimipramina
(Sonntag et al., 1996), nefazodona (Armitage et al.,
1997; Rush et al., 1998) i trazodona (Mouret et al.,
1998) nu produc inhibiia somnului REM la pacienii
depresivi. Mai mult, trazodona se asociaz cu o cretere
a perioadei totale de somn i o cretere a SWS (Mouret
et al., 1998). Unele antidepresive cu proprieti de
antagonizare a receptorului serotoninic 5-HT2C, cum ar
fi mianserina, mirtazapina, nefazodona i trazodona
induc somnul i pot mbunti continuitatea somnului
(Wilson i Argyropoulos, 2005).

Efectele antidepresivelor asupra calitii subiective a somnului nu sunt de obicei investite sistematic n
studiile asupra depresiei care se concentreaz mai ales
asupra rspunsului la tratament. Schimbrile produse
asupra somnului pacienilor depresivi sunt considerate,
n cel mai bun caz, ca o msurtoare secundar de evaluare a rezultatului acestor studii. Atunci cnd sunt
totui incluse, efectele asupra calitii subiective a somnului sunt de obicei msurate folosind scale analogice
vizuale (VAS) care msoar aspecte privindsomnul i
funcionarea pe timp de zi. Trei itemi de pe Scala
Hamilton pentru Depresie aplicat de un observator,
itemi care acoper aspecte legate de insomnia de
adormire, meninere i trezire, sunt uneori raportai.
Chestionare mai detaliate, autoadministrate privind
somnul nu au fost folosite n mod obinuit n studiul
antidepresivelor (Sateia et al., 2000). Chestionarul de
evaluare a somnului Leeds (LSEQ) (Parrot i
Hindmarch, 1978) este un instrument frecvent folosit,
cu ajutorul cruia pacienii pot compara retrospectiv
aspecte ale somnului n prezent fa de perioada de
dinaintea nceperii tratamentului. LSEQ cuprinde 10
VAS care acoper 4 factori: adormirea, calitatea somnului, trezirea din somn i comportamentele care
urmeaz trezirii. LSEQ poate fi folosit repetat pentru
mai multe msurtori i a fost demonstrat ca avnd consisten i validitate (Parrot i Hindmarch, 1980;
Zisapel i Laudon, 2003).
Iniierea i meninerea somnului sunt afectate de
antidepresive, dar efectele difer foarte mult ntre
diversele substane. Unele antidepresive, cum ar fi
clomipramina i SSRI n principal fluoxetina, distub
somnul chiar de la nceputul tratamentului, n timp ce
altele, cum ar fi amitriptilina i antagonitii mai noi de
receptori 5-HT2, promoveaz somnul. Totui, aceste
efecte sunt de scurt durat i, dup cteva sptmni
de tratament, puine diferene ntre diversele medicamente mai persist.
Multe dintre medicamentele antidepresive prezint efecte adverse asupra somnului, astfel nct apar
probleme clinice privind nrutirea insomniei cauzat
de tratament. Insomnia a fost raportat la folosirea
SSRI i a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei
i noradrenalinei cum ar fi venlafaxina. Se presupune
c stimularea receptorilor 5-HT2 ar putea contribui la
schimbrile n arhitectura somnului i insomnia care
apar la folosirea acestor antidepresive. Ali pacieni se
plng de somn excesiv, somnolen diurn i sedare
cauzate de tratamentul antidepresiv.
Spre deosebire de acestea, antidepresivele care
antagonizeaz receptorii 5-HT2 au demonstrat capacitatea de a mbunti continuitatea somnului (Tabelul 2)
i de aceea, ar putea fi o bun opiune terapeutic pentru pacienii depresivi care prezint insomnie marcat.
Totui, unele antidepresive cu efect antagonist pe
receptorii 5-HT2 (de ex., mirtazapina) au i efecte antihistaminice care ar putea produce somnolen diurn.
95

Raymond W. Lam: Tulburrile de somn i depresia: o provocare pentru antidepresive

Alegerea unui antidepresiv sigur i eficace care s
mbunteasc somnul mai repede dect dispoziia este
indicat atunci cnd insomnia este n special suprtoare sau cnd se urmrete creterea aderenei la tratament. Antidepresivele disponibile n prezent au efecte
benefice limitate asupra somnului pe termen scurt i pot
chiar iniial s nruteasc somnul. Astfel, este nevoie
de noi antidepresive care, ideal, ar diminua simptomele
depresive i ar regla somnul, fr a avea efecte sedative. Folosirea unui asemenea antidepresiv ar face
nenecesar suplimentarea terapiei cualte medicamente,
cum ar fi hipnoticele.
SOMNUL I DEPRESIA: O NOU ABORDARE
MPOTRIVA DEPRESIEI
Agomelatina, un agonist al receptorilor melatonergici MT1 i MT2 i antagonist 5-HT2C, reprezint o
abordare complet nou a terapiei depresiei. Agomelatina este activ n modelele pe roztoare care prezic eficacitatea antidepresiv (Bertaina-Anglade et al., 2002;
Papp et al., 2003; Bourin et al., 2004) i a demonstrat
eficacitate clinic n tulburrile depresive majore (Loo
et al., 2002; Kennedy i Emsley, 2005; Olie i Emsley,
2005).n afara aciunii de antagonist 5-HT2C, o caracteristic prezent i la ali compui antidepresivi, principala inovaie adus de agomelatin este reprezentat
de efectul su cronobiotic benefic asupra sistemului circadian (Armstrong et al., 1993; Redman et al., 1995;
Van Reeth et al., 1997).
n studiile clinice, agomelatina s-a dovedit eficace
n depresia major la doza standard de 25 mg pe zi (Loo
et al., 2002; Kennedy i Emsley, 2005; Olie i Emsley,
2005). Rezulatele preliminarii ale unui studiu care compar agomelatina (25-50 mg/zi) cu venlafaxina (75-150
mg/zi) la pacieni depresivi tratai n ambulator arat c,
la un rspuns antidepresiv comparabil, agomelatina
prezint avantajul de a realiza o mbuntire mai mare
i mai rapid a itemilor adormire i calitatea somnului ai LSEQ, avnd un impact favorabil asupra strii de
alert pe perioada zilei chiar dup prima sptmn de
tratament (Guillerminault, 2005). n plus, un studiu
polisomnografic a fost recent desfurat pentru a identifica efectul a 6 sptmni de traament cu agomelatin
(25 mg/zi) asupra arhitecturii somnului la pacieni
depresivi. Rezulatele preliminarii arat c agomelatina
mbuntete calitatea i continuitatea somnului. Mai
mult, agomelatina crete durata SWS fr a modifica
durata somnului REM (Quera Salva et al., 2005).
CONCLUZIE
Tulburrile de somn sunt strns legate de
patofiziologia i simptomatologia clinic a depresiei. n
timp, majoritatea antidepresivelor pot mbunti att
arhitectura somnului ct i simptomele legate de somn
ale pacienilor depresivi, dar multe prezint i efecte
96

adverse asupra somnului, n special prin inducerea

insomniei i somnolenei diurne. Agomelatina este un
antidepresiv nou care a demonstrat eficacitate n tratamentul depresiei. Datorit efectelor benefice att
asupra somnului ct i asupra sistemelor circadiene,
agomelatina diminueaz rapid acuzele legate de somn
ale pacienilor depresivi fr a afecta funcionarea
diurn, ceea ce l recomand ca un antidepresiv inovator n tratamentul depresiei.
Declaraie
Dr. Lam a primit taxe de consultan/prezentare
sau granturi de cercetare de la urmtoarele companii:
AstraZeneca, Biovail, Canadian Network for Mood and
Anxiety Treatment, Canadian Institutes of Health
Research, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, GreatWest Life,
Janssen, Litebook Inc., Lundbeck, Roche, Servier,
Vancouver Hospital Foundation i Wyeth.
Traducere din limba englez: E. Hriscu
BIBLIOGRAFIE
1. Armitage R, Yonkers K, Cole D, Rush AJ (1997). A multicenter, double-blind comparison of the effects of nefazodone and fluoxetine on sleep architecture and quality of sleep in depressed outpatients. J Clin Psychopharmacol 17:161-168.
2. Armitage R, Hoffmann R, Fitch T, Trivedi M, Rush AJ
(2000). Temporal characteristics of delta activity during NREM sfeep
in depressed outpatients and healthy adults: group and sex effects.
Sleep 23:607-617.
3. Armstrong SM, MacNulty OM, Guardiola-Lemaitre B,
Redman JR (1993). Successful use of S20098 and melatonin in an
animal model of delayed sleep-phase syndrome (DSPS). Pharmacol
Bochem Behav 46:45-49.
4. Benca RM, Obermeyer WH, Thisted RA, Gillin JC (1992).
Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch Gen
Psychiatry 49:651-668.
5. Bertaina-Anglade V, Mocaer E, Drieu-La-Rochelle C
(2002). Antidepressant-like action of agomelatine (S20098) in the
learned helplesness test. Int J Neuropsychopharmacol 5:1.
6. Borbely AA (1982). A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1:195-204. Borbely AA, Achermann P (1999).
Sleep homeostasis and models of sleep regulation. J Biol Rhythms
14:557-568.
7. Bourin M, Mocaer E, Porsolt R (2004). Antidepressant-like
activity of S 20098 (agometatine) in the forced swimming test in
rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J
Psychiatry Neurosci 29:126-133.
8. Brown GM (1995). Melatonin in psychiatric and sleep disorders. Therapeutic implications. CNS Drugs 3:209-226.
9. Cairns J, Waldron J, MacLean AW, Knowles JB (1980).
Sleep and depression: a case study of EEG sleep prior to relapse. Can
J Psychiatry 25:259-263.
10. Guilleminault C (2005). Efficacy of agomelatine versus
venlafaxine on subjective sleep of patients with major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 15 (suppl 3):S419.
11. Kennedy S, Emsley RA (2005). Placebo-controlled trial of
agomelatine in the treatment of niajor depressive disorder. Eur
Neuropsychopharmacol in press.
12. Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors (2000).
Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia,
Pennsylvania: WB Saunders.
13. Kupter DJ, Spiker DG, Coble PA, Neil JF, Ulrich R, Shaw
DH (1981). Sleep and treatment prediction in endogenous depression.
Am J Psychiatry 138:429-434.

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008

14. Loo H, Hale A, Dhaenen H (2002). Determination of the
dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2c
antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebocontrolled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 17:239-247.
15. Moore RY, Speh JC (2004). Serotonin innervation of the
primate suprachiasmatic nucleus. Brain Res 1010:169-173.
16. Mouret J, Lemoine P, Minuit MP, Benkelfat C, Renardet M
(1988). Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects - a
polygraphic study. Psychopharmacology (Berl) 95 (suppl):S37-S43.
17. Ohayon MM, Shapiro CM (2000). Sleep disturbances and
psychiatric disorders associated with posttraumatic stress disorder in
the general population. Compr Psychiatry 41:469-478.
19. Olie J-P, Emsley R (2005). Confirmed clinical efficacy of
agomelatne (25-50 mg) in major depression: tw randomized double-blind, placebo-controlled studies. Eur Neuropscyhomarmacol
15 (suppl 3):S416.
20. Papp M, Gruca P, Boyer PA, Mocaer E (2003). Effect of
agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat.
Neuropsychopharmacol-ogy 28:694-703.
21. Parrott AC, Hindmarch I (1978). Factor analysis of a sleep
evaluation questionnaire. Psychol Med 8:325-329.
22. Parrott AC, Hindmarch I (1980). The Leeds Sleep
Evaluation Questionnaire in psychopharmacological investigations a review. Psychopharmacology(Berl) 71:173-179.
23. Quera Salva MA, Vanier B, Chapotot F, Andre S, Moulin
C, Lofaso F, ef al. (2005). Effect of agomelatine on the sleep EEG
in patients with
major depressive disorder (MMD). Eur
Neuropsychopharmacol 15 (suppl 3):S435.
24. Redman JR, Guardiola-Lemaitre B, Brown M, Delagrange
P, Armstrong SM (1995). Dose dependent effects of S-20098, a melatonin agonist, on direction of re-entrainment of rat circadian activity
rhythms. Psychopharma-cology (Berl) 118:385-390.
25. Richardson G, Tate B (2000). Hormonal and pharmacological manipulation of the circadian clock: recent developments and
future strategies. Sleep 23 (suppl 3):S77-S85.
26. Riemann D, Hohagen F, Bahro M, Berger M (1994). Sleep
in depression: the influence of age, gender and diagnostic subtype on
baseline sleep and the cholinergic REM induction test with RS 86.
Euf Arch Psychiatry Clin Neurosci 243:279-290.
27. Rush AJ, Erman MK, Giles DE, Schlesser MA, Carpenter
G, Vasavada N, ef al. (1986). Polysomnographic findings in recent-

ly drug-free and clinically remitted depressed patients. Arch Gen

Psychiatry 43:878-884.
28. Rush AJ, Armitage R, Gillin JC, Yonkers KA, Winokur A,
Moldofsky H, ef al. (1998). Comparative effects of nefazodone
and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder. Biol Psychiatry 44:3-14.
29. Sateia MJ, Doghramji K, Hauri PJ, Morin CM (2000).
Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep
Medicine review. Sleep 23: 243-308.
30. Schulz H, Trojan B (1979). A comparison of eye movement
density in normal subjects and in depressed patient before and after
remission. Sleep Res 8:49.
31. Sonntag A, Rothe B, Guldner J, Yassouridis A, Holsboer F,
Steiger A (1996). Trimipramine and imipramine exert different
effects on the sleep EEG and on nocturnal hormone secretion during
treatment of major depression. Depres-sion 4:1-13.
32. Trivedi MH, Rush AJ, Armitage R, Gullion CM,
Grannemann BD, Orsulak PJ, et al. (1999). Effects of fluoxetine on
the polysomnogram in outpatients with major depression.
Neuropsychopharmacology 20:447-459.
33. Van Moffaert MM (1994). Sleep disorders and depression:
the chicken and egg situation. J Psychosom Res 38 (suppl 1):9-13.
34. Van Reeth O, Olivares E, Zhang Y, Zee PC, Mocaer E,
Defrance R, etal. (1997). Comparative effects of a melatonin agonist
on the circadian system in mice and Syrian hamsters. Brain Res
762:185-194.
35. Vogel GW, Buffenstein A, Minter K, Hennessey A (1990).
Drug effects on REM sleep and on endogenous depression. Neurosci
Btobehav Rev 14: 49-63.
36. Wichniak A, Riemann D, Kiemen A, Voderholzer U,
Jernajczyk W (2000). Comparison between eye movement latency
and REM sleep parameters in major depression. Eur Arch Psychiatry
Clin Neurosci 250:48-52.
37. Wilson S, Argyropoulos S (2005). Antidepressants and
sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 65:927-947.
38. Wilson SJ, Bell C, Coupland NJ, Nutt DJ (2000). Sleep
changes during long-term treatment of depression with fluvoxaminea home-based study. Psychophar-macology (Berl) 149:360-365.
39. Zisapel N, Laudon M (2003). Subjective assessment of the
effects of CNS-active drugs on sleep by the Leeds sleep evaluation
questionnaire: a review. Hum Psychopharmacol 18:1-20.

***

97