UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN

CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT
Evaluarea riscului tromboembolic i a particularitilor

anestezice la gravidele cu trombofilie ereditar

Conductor tiinific:
Prof.Univ. Dr. LILIANA NOVAC

Doctorand:
Dr. GAVRIL ALICE OLGUA

CRAIOVA
2012

CUPRINS
Introducere...............................................................................................................
I. STADIUL CUNOATERII................................................................................
Capitolul 1. Modificri fiziologice ale sistemului coagulrii n timpul sarcinii........
Capitolul 2. Trombofilia ereditar i impactul acesteia asupra sarcinii.....................
Capitolul 3. Investigaii paraclinice la gravidele cu trombofilie ereditar................
Capitolul 4. Managementul gravidei cu trombofilie.................................................
Capitolul 5. Tipuri de anestezie n trombofilie..........................................................
II. CONTRIBUII PERSONALE.........................................................................
Scopul i importana studiului...................................................................................
Rezultate i discuii....................................................................................................
Studiul tipului de trombofilie ereditar.....................................................................
Studiul riscului tromboembolic.................................................................................
Studiul evalurii coagulostatului corelat cu managementul anestezic......................
Durata ferestrei terapeutice........................................................................................
CONCLUZII FINALE............................................................................................
BIBLIOGRAFIE SELECTIV.............................................................................

1
2
2
2
3
3
4
4
4
5
6
8
9
13
16
19

Cuvinte cheie : trombofilie, risc tromboembolic, sarcin, anestezie epidural, rahianestezie.

Introducere
Anestezia la o gravid cu trombofilie implic o atenie deosebit din partea medicului
anestezist n special datorit statusului coagulant al gravidei care a primit tratament
anticoagulant pe parcursul sarcinii. Medicul anestezist este pus n faa unui caz n urgen
imediat sau nu i trebuie s managerieze cazul i s ia decizia corect. Anamneza i
examenul preanestezic, va duce la decizia corect n privina tipului de anestezie pe care un
anestezist l va alege. n general, exist un risc trombotic crescut de 4 pn la 10 ori mai mare
pe parcursul sarcinii i n timpul perioadei postpartum.
Sarcina reprezint o stare de hipercoagulabilitate. Exist o cretere a factorilor
procoagulani i chiar mai mult, o reducere a activitii anticoagulanilor endogeni precum i
o suprimare a fibrinolizei.
Important n ceea ce privete cercetarea n trombofilie este evaluarea corect a
funcionrii hemostazei. Hemostaza este definit ca fiind un echilibru hemostatic, o
terminologie care se refer la o vast serie de mecanisme fiziologice care vizeaz meninerea
fluidului sanghin n timp ce acesta se gsete n sistemul vascular, dar prevenind totodat
pierderea excesiv de snge n urma unei lezri endoteliale sau a peretelui vasului sanghin.

De peste 100 de ani, este studiat rolul stazei i al injuriei vasculare n patogenia
trombozei, ceea ce a dus la dezvoltarea unui tratament al acestor dezordini tromboembolice. O
nelegere mai aprofundat a cascadei coagulrii n asociere cu investigaii la nivel molecular
au clarificat statusurile hipercoagulante, considerate ca dezordini ereditare asociate cu
trombozele.
Peste 15% din populaia european prezint una din formele de trombofilie ereditar
care poate predispune n timpul sarcinii, la evenimente trombotice, avort recurent, nateri
premature, restricie de cretere intrauterin, preeclampsii severe.
Exist persoane care au o predispoziie genetic pentru tromboze, aceasta a fost
denumit stare de hipercoagulabilitate sau trombofilie.
n 50% din cazuri testele de laborator pot decela o simpl deficien monofactorial
care poate implica unul din inhibitorii naturali ai coagulrii, un factor al sistemului fibrinolitic
sau structura fibrinogenului.
Aceste situaii reprezint stri de hipercoagulabilitate primar sau trombofilii ereditare
n care anomaliile moleculare subiacente sunt heredo-familiale. Restul sunt reprezentate de
cauze complexe multifactoriale, asociate sau provocate de boli sau de ali factori de risc ce
predispun la tromboze i poart numele de trombofilii secundare sau dobndite.
Dac tulburrile trombofilice sunt considerare mpreun, mai mult de 50% dintre
femeile cu sarcin asociat cu trombembolism venos vor avea un test de trombofilie
identificat.

Stadiul cunoaterii
Capitolul I.
n acest capitol intitulat Modificri fiziologice ale sistemului coagulrii n timpul
sarcinii, sunt prezentate modificrile fiziologice ale sistemului coagulrii n timpul sarcinii,
principalii factori ai modificrilor hematologice n sarcina normal.
Capitolul II.
n capitolul 2 sunt prezentate date recente despre trombofilia ereditar i impactul
acesteia asupra sarcinii, fiziopatologia trombofiliei ereditare, mutaiile genetice asociate cu
trombofilia ereditar, trombofilia i complicaiile sarcinii. Trombofiliile ereditare sunt nsoite
de numeroase complicaii n sarcin dintre care cele mai ntlnite sunt trombozele, avorturile
precoce sau tardive i preeclamsia. Efectul trombofiliei este tromboza care se dezvolt rapid
i este nsoit de numeroase efecte att asupra mamei ct i a ftului. Toate aceste condiii
sunt asociate cu leziuni trombotice n patul placentar.
3

Capitolul III.
Acest capitol se axeaz pe investigatiile paraclinice efectuate la gravidele cu
trombofilie ereditar. Printre principalele forme ereditare de trombofilie recunoscute n
prezent se numr deficiena endogen de anticoagulani naturali-antitrombin, protein C i
S, anomalii ale factorilor procoagulani factorul V Leiden, mutaia genei protrombinei
G20210A i homozigoziia pentru metilentetrahidrofolat reductaz, C677T, care coroborat cu
un aport alimentar insuficient de vitamine B, este asociat cu hiperhomocisteinemie, crescnd
riscul vascular.
Avnd n vedere riscul crescut de tromboz matern i/sau complicatiile sarcinii care
deriv din asocierea cu trombofilia, mai ales dup primul trimestru de sarcin, fiecare gravid
sau femeie care i planific o sarcin, trebuie s efectueze un screening pentru trombofilie,
dac prezint factori de risc. Screening-ul este recomandat pentru trombofiliile ereditare sau
dobndite la femeile cu antecedente personale sau familiale de TEV n timpul sau n afara
sarcinii, n special dac exist un istoric de tromboembolism neprovocat sau idiopatic.

Capitolul IV.
Acest capitol se refer la managementul gravidei cu trombofilie. Este prezentat
importana terapiei antitrombotice la gravidele cu trombofilie, evaluarea i managementul
sarcinii cu risc crescut la femeile cu trombofilie, date despre profilaxia trombembolismului
venos i a complicaiilor sarcinii. Un subcapitol important face referire la utilizarea
anticoagulantelor n sarcina cu trombofilie.
Riscul de tromboembolism este de 6 ori mai mare la pacientele gravide cu trombofilie
dect la cele nensrcinate i este cauz major de mortalitate matern n sarcin sau n
lehuzie. Embolia pulmonar apare la aproximativ 16% din pacientele fr tratament pentru
tromboze venoase profunde. Femeile cu antecedente de trombembolism venos au un risc de 34 ori mai mare a unei recurene a TEV n timpul sarcinii ulterioare dect n afara sarcinii.
Tratamentul cu anticoagulante n timpul sarcinii prin urmare, trebuie analizat cu
atenie, cu o selecie judicioas a agentului, innd cont i de modificrile fiziologice ale
sarcinii, pentru a asigura o dozare corespunztoare.
Capitolul V.
Capitolul trateaz Implicaiile anestezice n trombofilie. Astzi, pentru c testarea
genetic pentru trombofilia ereditar este din ce n ce mai banal, anestezitii sunt pui n
postura de a vedea mai multe date genetice adugate la analizele de laborator preoperatorii.

Acest lucru, de multe ori, las loc la o nelmurire i anume ce efect ar trebui s aib asupra
managementului perioperator aceste defecte genetice trombofilice.
Anestezia la pacienta cu trombofilie implic o atenie deosebit din partea medicului
anestezist n special datorit statusului coagulant al gravidei care a primit tratament
anticoagulant pe parcursul sarcinii. Medicul anestezist este pus n faa unui caz n urgena
imediat i trebuie s managerieze eficient cazul i s ia decizia corect. Anamneza i
examenul preanestezic de urgen, va duce la decizia corect n privina tipului de anestezie
pe care medicul anestezist l va alege.

Contribuii personale
Scopul i importana studiului
Deoarece nu exist recomandri specifice pentru practica anestezic la pacientele care
au primit tratament anticoagulant n doze profilactice i pornind de la necesitatea de a
identifica o posibil rezolvare a compliciilor ridicate de aspectul complex al acestei
probleme, am hotrt cercetarea acestei patologii, trombofilia asociat sarcinii, prin riscurile
pe care le implic, n special riscul tromboembolic, n corelaie cu implicarea metodei
anestezice utilizate la aceste paciente. Modificrile fiziologice aprute pe parcursul sarcinii
sunt susceptibile de a afecta farmacokinetica i farmacodinamica multor anticoagulante.
Timpul impredictibil al duratei travaliului i naterii, patologia asociat, poate modifica
planning-ul i deciziile anestezice la pacientele care primesc medicaie anticoagulant.
Scopul urmrit a fost acela de a preciza implicaiile fiziopatologice i importana
practic a monitorizrii cazurilor cu trombofilie asociat sarcinii, pentru a putea stabili un
plan anestezic, n funcie de evoluia sarcinii, complicaiile specifice asociate cu trombofilia,
n funcie de toate aceste date fiind stabilit i tipul de anestezie sau analgezie utilizat n
momentul naterii.
Stabilirea unui plan anestezic este extrem de important, deoarece utilizarea de
medicamente anticoagulante la pacientele gravide presupune provocri importante pentru
anestezitii obstetricieni. Tehnicile de anestezie regional sunt de obicei utilizate pentru a
oferi analgezie n timpul travaliului i anestezie pentru operaia cezarian.
Am ales aceasta tem deoarece efectuarea anesteziei la nivelul canalului rahidian la
gravidele care primesc medicamente anticoagulante este controversat din cauza riscului
crescut de hematom epidural spinal.

Problema care se pune este intervalul de timp recomandat dintre administrarea de

anticoagulante, blocada de la nivelul canalului rahidian si ndeprtarea cateterului n cazul
aplicrii anesteziei peridurale, toate acestea fiind gndite pentru a mbunti sigurana
pacienilor i a reduce riscul de hematom.
n acest sens am investigat o serie de parametri care ar putea fi folosii pentru stabilirea
momentului optim de efectuare a anesteziei regionale la o gravid cu trombofilie ereditar.
Rezultate i discuii
Studiul prospectiv efectuat, a cuprins un lot de 98 paciente gravide cu trombofilie
studiate n perioada ianuarie 2006 decembrie 2011. Studiul s-a desfurat n Clinica de
Obstetric i Ginecologie i serviciul ATI a Spitalului Clinic Municipal Filantropia Craiova,
cele 98 de paciente gravide cu trombofilie ereditar luate n studiu, reprezentnd un procent
de doar 0,89% din totalul naterilor din aceeai perioad.
Dintr-un numr total de 268 paciente cu trombofilie, au fost selecionate 136 paciente
care aveau un diagnostic stabilit de trombofilie ereditar i beneficiau de terapie profilactic
anticoagulant, la recomandarea medicului specialist hematolog, n concordan cu normele
medicale prevzute n ghidurile de practic internaionale.
Lotul de studiu a cuprins doar gravide cu trombofilie ereditar, deoarece la ora actual
se cunoate cu certitudine rolul jucat de sindromul antifosfolipidic (trombofilia dobndit) n
evoluia sarcinii i instalarea complicaiilor.
Lotul gravidelor studiate, a cuprins gravidele aflate n trimestrul III de sarcin, cu o
vrst gestaional cuprins ntre 32 i 40 sptmni de gestaie. Cele 98 gravide care au fost
luate n studiu, reprezint gravidele cu trombofilie ereditar cu terapie anticoagulant, care au
beneficiat la natere de anestezie regional sau general pentru operaie cezarian sau de
anestezie peridural n cazul naterii vaginale i care au reprezentat un procent de 36,56 % din
totalul gravidelor cu trombofilie.
Lotul de studiu cuprinznd 98 gravide au fost diagnosticate cu trombofilie ereditar n
urma analizei mutaiilor genetice pentru factorul V Leiden, ale protrombinei, ale genei
MTHFR, ale genei PAI-1, proteinei S i dozarea homocisteinei.
Toate aceste gravide cu trombofilie din studiul efectuat n aceast perioad, au fost
monitorizate din punct de vedere al statusului coagulant, avnd n vedere o eventual
necesitate a efecturii unui tip de anestezie pentru terminarea naterii, fie prin operaie
cezarian, fie natere natural.

S-a stabilit protocolul de investigare iniial, setul de parametri cuantificabili i

parametrii specifici de urmrire a cazurilor. S-a efectuat evaluarea clinic, evaluarea de
laborator i managementul anestezic al fiecrui caz.
Pentru o mai bun acuratee a studiului, am luat n considerare o serie de criterii de
includere i criterii de excludere, studiul fiind astfel mai bine delimitat i centrat pe un anumit
grup reprezentativ.
Tromboprofilaxia realizat prin terapie anticoagulant cu Enoxoparin (Clexane), a fost
efectuat prin respectarea unor criterii i luarea n considerare a riscului de trombembolism
venos, calculat la sarcina actual.
Criteriile dup care s-a ghidat tratamentul anticoagulant au fost o serie de criterii
stabilite de Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), the American
College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), and the American College of Chest
Physicians (ACCP), referitor la riscul producerii trombembolismului venos la gravidele cu
trombofilie i care au fost adaptate la cazurile cu trombofilie ereditar studiate.
S-a inut cont n recomandarea tromboprofilaxiei antepartum de prezena a cel puin 2
factori de risc major sau a unui factor de risc major i 3 sau mai muli factori de risc minori
pentru producerea trombemboliei venoase.
Studiul tipului de trombofilie ereditar
Dintre mutaiile genetice trombofilice prezente la cazurile studiate, cel mai frecvent
ntlnit a fost mutaia genei MTHFR, la79,59 % din cazuri, mutaia factorului V Leiden a
fost gsit n 19,38 % din cazuri, deficitul de protein S la 12,24 % din gravide, mutaia genei
protrombinei G20210A la 14,28 % din cazuri. Am mai ntlnit i ale genei PAI-1
(polimorfism 675 4G/5G) la 7,14 % din cazurile studiate. Am gsit i o heterozigoie
combinat a FVL si PT G20210A la 7,14 % din cazuri.
n 46 cazuri (46,93%) a fost implicat un singur tip de defect trombofilic, fiind vorba n
aceste cazuri de mutaii ale genei MTHFR- 17 cazuri , FVL- 8 cazuri, PT G20210A- 8 cazuri,
mutaia genei PAI-1 3 cazuri i deficitul de Proteina S- 5 cazuri.
Este important s subliniem faptul c prezena polimorfismului unei alele, numai prin
aceasta de sine, nu este suficient pentru apariia trombozei. Toate studiile sunt de acord cu
etiologia multifactorial a bolii, astfel nct riscul de boal tromboembolic crete
proporional cu numrul de factori de risc.

Tabel 1. Tipul de defect trombofilic la lotul studiat

Defect trombofilic

N (%)

FVL

19 (19,38)
homozigot

7 (7,14)

heterozigot

12 (12,24)

PT G20210A

14 (14,28)

homozigot

4 (4,08)

heterozigot

10 (10,20)

MTHFR C677T

63 (64.29)

homozigot

30(30.61)

heterozigot

33 (30.61)

MTHFR A1298C

28 (28.57)

homozigot

6 (6.12)

heterozigot

22 (22.45)

Proteina S (deficit)

12 (12,24)

Gena PAI-1 (675 4G/5G)

12 (12,24)

Heterozigoie compus

7 (7,14)

FV Leiden + PT G20210A
Hiperhomocisteinemie

25 (25,51)

n cazuistica noastr am ntlnit 2 cazuri (2,04%) care au dezvoltat o tromboz

venoas profund n postpartum i care au avut o mutaie homozigot a FVL i 1 caz (1,02%)
cu o tromboflebit superficial instalat pe parcursul sarcinii la o gravid cu varice
voluminoase la nivelul membrelor inferioare, care a prezentat o mutaie heterozigot a FVL.
Dei scorul de risc pentru trombembolism a fost ridicat la cazurile studiate, nu am
ntlnit nici un caz cu trombembolism asociat acestei mutaii. Mutaia poate determina o
cantitate mai mare de trombin n fluxul sanghin. Mecanismul exact prin care mutaia
genetic a protrombinei poate determina o tromboz, este neclar.
Studiul riscului tromboembolic
n stabilirea factorilor de risc pentru TEV ne-am ghidat dupa protocoalele elaborate de
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG), American College of Chest Physicians (ACCP).
Mai muli factori sunt cunoscui pentru creterea riscului obstetrical de TEV, cum ar fi
antecedentele personale sau familiale de TEV, trombofilia, vrsta matern > 35 ani, IMC >
28-30, imobilizarea, interveniile chirurgicale, fumatul, nuliparitatea, etc.
n acest studiu am utilizat n principal scorul ponderat de risc la care am adugat
coroborarea cu factorii de risc majori i minori.

Pentru a facilita evaluarea riscului de TEV n timpul sarcinii i perioada puerperal,

sistemul de notare a fost creat prin adugarea importanei diferite a factorilor de risc pentru
TEV obstetrical.
Trebuie s facem meniunea ca n cazuistica studiat am remarcat prezena mai multor
factori de risc majori sau/i minori asociai.
Am constatat prezena mutaiei homozigote a factorului V Leiden la 7 cazuri (7,14%),
ca factor major de risc, iar mutaia heterozigot la 19 cazuri (19,38%), lund n considerare i
asocierea mutaiei heterozigote ntlnit n asociere cu mutaia genei protrombinei ca factor
minor de risc.
Punctajul final al scorului de risc este reprezentat de suma punctelor realizat prin
prezena mai multor parametri.
n 54,08% din cazuri defectele trombofilice au fost asociate, fiind prezente 2 sau 3
mutaii genetice asociate.
n studiul nostru defectele trombofilice ereditare combinate au fost prezente la 41,
83% din cazuri. La 6 cazuri (6,12%) am avut antecedente familiale de TEV, preeclampsia a
fost prezent la 36 cazuri, iar gravidele cu un IMC > 28 au reprezentat un procent de 31,63%.
Ali factori de risc minori, dar care nu pot fi neglijai, au fost vrsta matern > 35 ani
care a fost ntlnit la 24 gravide (24,48%), varicele voluminoase, prin potenialul lor
trombogen, au fost ntlnite la 4 gravide (4,08%), iar sarcina multipl a fost prezent la doar 2
cazuri (2,04%).

Tabel 2. Factorii de risc pentru TEV la lotul de studiu

Factori de risc majori

Factori de risc minori

Parametru

N (%)

Trombofilia

ereditar

Parametru
Trombofilia

defecte

N (%)
ereditar

defecte

trombofilice cu risc sczut

trombofilice cu risc crescut

FV Leiden homozigot

7 (7,14)

FV Leiden heterozigot

19 (19,38)

12 (12,24)

Mutaia genei protrombinei G20210A

14 (14,28)

41 (41,83)

Vrsta matern > 35 ani

24 (24,48)

IMC > 28

31 (31,63)

Varice voluminoase

4 (4,08)

Istoric familial de TEV

6 (6,12)

Sarcina multipl

2 (2,04)

Preeclampsia

36 (36,73)

Proteina S deficit
Defecte

trombofilice

ereditare

combinate

n funcie de toate aceste elemente, efectuarea scorului de risc la lotul studiat, a artat
c cele mai multe cazuri 31,63%, au prezentat un scor de risc egal cu 2, apoi 24,48 % din
cazuri au avut un scor de risc 3. Cazurile cu un scor de risc maxim au fost n numr de 20, 7
9

cazuri (7,14%) avnd un risc considerat ca foarte ridicat pentru TEV, ca i cele 13 cazuri
(13,26%), care au avut un scor de risc 4.
La grupa de risc foarte crescut, nu am ntlnit dect 1 caz cu fenomene trombotice
recurente, cele 2 cazuri (2,04%) cu mutaii genetice unice fiind reprezentate de homozigoia
pentru FVL i PT G20210A.
Studiul evalurii coagulostatului corelat cu managementul anestezic
Evaluarea coagulostatului la femeia gravid este extrem de important, cu att mai
mult la gravida care are i trombofilie asociat, pentru c sarcina n sine este un factor de risc
suplimentar pentru TEV, combinaia dintre natere i repaus la pat sunt motive suficiente
pentru a asigura profilaxia TEV.
Anestezia regional la nivelul canalului rahidian este relativ contraindicat la
pacientele care au primit tratament anticoagulant. Dar Societatea American de Anestezie
Regional i Medicina Durerii la a 2-a Conferina de Consens a anesteziei neuroaxiale i
anticoagulantele n 2002 a concluzionat c tromboprofilaxia cu doze mici, subcutanate nu
contraindic utilizarea unor tehnici de anestezie nivelul canalului rahidian.
Hematomul spinal dup aplicarea anesteziei regionale la nivelul canalului rahidian, n
practica anestezic modern este rar ntlnit. La lotul studiat nu am ntlnit nici un caz care s
evolueze cu hematom spinal dupa anestezia rahidian sau epidural.
Finalizarea naterii prin operaie cezarian crete riscul apariiei evenimentelor
tromboembolice prin trauma operatorie i prin imobilizarea care totui este relativ scurt.
n momentul de fa nu exist un model de investigaii de laborator pentru a studia
aceast problem, iar raritatea ei nu poate determina un studiu prospectiv randomizat.
Prin urmare, am considerat

important evaluarea preoperatorie corect a

coagulostatului i un management anestezic individualizat fiecarui caz.

Valorile gsite la fiecare parametru al coagulostatului au fost corelate cu tipul de
anestezie efectuat i cu modalitatea de natere, pentru a stabili care dintre aceti markeri
prezint o semnificaie statistic, n vederea obinerii unor date cu nalt semnificaie statistic
n scopul utilizrii lor ulterioare ca markeri de screening pentru monitorizarea terapiei
anticoagulante i a tipului de anestezie.
Valorile hemoglobinei i hematocritului nu sunt necesare pentru evaluarea
coagulostatului, dar nivelul acestor doi parametri este obligatoriu sa fie evaluat n timpul
sarcinii i nainte de momentul naterii sau interveniei chirurgicale.

10

Conform testului statistic Tukey i Fisher nu exist o semnificaie statistic

semnificativ ntre valorile pre i postpartum ale hemoglobinei.
Coreland statistic valoarea Ht nainte de naterea normal i naterea prin operaie
cezarian, am remarcat valoarea lui p, ca fiind > 0,05 i anume 0,333, ceea ce nu reprezint o
valoare semnificativ statistic n ceea ce privete corelarea Ht nainte de natere cu
modalitatea de natere.
Unii anesteziti se bazeaz pe numrul de trombocite ca un test de screening pentru
anomaliile de coagulare, la gravidele sntoase nainte de anestezia neuraxiala. Cu toate
acestea, American Society of Anesthesiologists Practice Guidelines for Obstetric Anesthesia,
statueaz c numrul de trombocite nu este esenial nainte de anestezie regional la gravidele
sntoase, fr factori de risc pentru sngerare.
Nu am remarcat o diferen semnificativ statistic la pacientele care au nscut normal
fa de pacientele care au finalizat naterea prin operaie cezarian, n ceea ce privete
numrul de trombocite, ceea ce arat ca modalitatea de natere nu influeneaz numarul de
trombocite.
Timpul de tromboplastin parial activat (APTT) este o metod util i eficient
pentru screeningul pacientelor cu o tendin de sngerare, pentru evaluarea efectului
tratamentului n afeciunile procoagulante i atunci cnd se suspecteaza un status
hipercoagulant.
La lotul studiat am recoltat proba pentru dozarea preoperatorie, n funcie de momentul
prezentrii la spital fie dup administrarea anticoagulantului la 4-6 ore sau cu 1-2 ore nainte
de ora administrrii.

Tabel 3. Valoarea APTT la lotul studiat

Parametru
APTT nainte |
Cezarian
APTT nainte |
Natere normal
APTT
dup
|
Cezarian
APTT
dup
|
Natere normal

Nr.pac.

Minimum

86

14.000

12

Maximum

Medie

Dev.
Sstandard

C.V. (%)

46.000

28.509

5.101

17.89%

18.000

35.000

25.000

5.080

20.32%

86

15.000

39.000

26.475

4.290

16.20%

12

17.000

30.700

23.458

4.064

17.33%

p
Student

Semnificaie

0.028

0.024

Am gsit o diferen medie de -1.974 ntre valorile pre i postpartum, dup aplicarea
unei metode anestezice, peridural pentru naterea pe ci naturale i anestezie regional sau
general pentru operaia cezarian. Calculul p ANOVA = 0,026 nainte de natere, p
11

ANOVA = 0,019 dup natere, sunt semnificative statistic doar n strns legtur cu
momentul naterii, dar nu are o semnificaie statistic prin compararea mediilor (p=0,829,
p>0,05).
Protrombina este o substan proteica (factorul II) ce trebuie convertit la trombin
pentru a putea fi eficace n formarea cheagului de fibrina. Valoarea normal a indicelui de
protrombin este de 85-100%.
Determinnd valorile IP la lotul studiat, am gsit valori de peste 100%, mai crescut
(105,33%) la pacientele care au nscut natural. Valoarea normal a IP fiind de > 70%; valorile
de > 100% nu prezint semnificaie clinic. Dar avem o valoare semnificativ statistic,
p=0,044 (p<0,05) referitor la valorile gsite preoperator, att la naterile naturale ct i la
naterea prin operaie cezarian.
Tabel 4. Tukey's HSD test
Contrast

Difference

Nastere
normala
vs
Cezarian
Tukey's d critical value:

0.053

Standardized
difference
2.036

Critical value

Pr > Diff

Significant

1.985

0.044

Yes

2.807

O corelare semnificativ statistic a fost realizat ntre cele dou tipuri de anestezie
regional, rahianestezia versus anestezia peridural la naterea pe ci naturale cu p<0,05.
Pentru a compensa variabilitatea rezultatelor diferitelor laboratoare, raportul dintre
valorile normale ale fiecarui laborator raportat la valoarea pacientului, timpul de protrombin
este prezentat ca International Normalized Ratio (INR), iar un INR de 1,0 este normal.
Nu am gsit valori semnificative statistic ale INR inainte de natere la cele dou
categorii de cazuri, cele care au nscut prin operaie cezarian sau cele care au nscut natural.
Dei la calculul valorilor, INR dup natere a prezentat p=0,020, p<0,05, totui
aplicarea testului t Student ne-a artat c nu avem o diferen semnificativ statistic, avnd un
p=0,260, p>0,05.
Fibrinogenul reprezint un factor de coagulare care contribuie la calea comun a
coagulrii. Nivelul ridicat al acestui factor a fost identificat ca fiind un factor independent
pentru TEV, la care se adaug i trombofilia mpreun cu ali factori de risc.
Nu am gsit nici o diferen semnificativ statistic ntre valorile fibrinogenului nainte
de natere, n funcie de tipul de natere, natural sau prin operaie cezarian.
Homocisteina este un produs intermediar metabolismului carbonului, care se formeaz
n timpul metabolizrii metioninei n ciclul de metilare. Este posibil ca mecanismele care stau

12

la baza hiperhomocisteinemiei (ex. polimorfismele MTHFR C677T) atunci cnd

homocisteina este crescut n prealabil preconcepional sunt exprimate n timpul sarcinii.
Statusul hipercoagulant produs de homocistein i ulterior, terapia anticoagulant,
creeaz o circumstan anestezic unic care trebuie s fie gestionat cu atenie.
Pentru homocistein am constatat c, nainte de anestezie, nu exist diferene
semnificative din punct de vedere statistic ntre pacientele la care s-a stabilit c se va efectua
anestezie general, peridural sau rahianestezie (p ANOVA=0,235).
Comparnd statistic situaia homocisteinei ntre diferitele tipuri de anestezie, efectund
testul t al lui Student, pentru a compara media valorilor homocisteinei ntre pacientele care au
nscut prin cezarian cu anestezie general cu IOT versus rahianestezie am observat c,
diferena era semnificativ statistic (p < 0.0001). De asemenea, p < 0.0001 i n cazul
pacientelor care au nscut prin operaie cezarian vs cele care au beneficiat de anestezie
peridural la natere.
Dup efectuarea anesteziei generale, valorile homocisteinei au crescut, n timp ce
pentru anestezia peridural sau rahianestezie au sczut, mediile valorilor pentru cele 3 grupuri
de paciente devenind semnificativ diferite (p ANOVA < 0.0001).
Dozarea Anti-FXa (activitate rezidual Factor Xa)
Cele mai frecvent utilizate anticoagulante n practica clinic, acioneaz pentru a
inhiba aciunea factorului Xa n diferite grade. Monitorizarea de rutina a tratamentului cu
HGMM nu este recomandat, dar aceasta este indicat la gravide.
De asemenea, testul anti-factor Xa , a fost calibrat pentru produsul utilizat i anume,
pentru Clexane.
n cazul factorului X activat, nainte de anestezie valorile erau semnificativ mai mari
pentru pacientele crora urma s le fie administrat anestezie general dect celor cu anestezie
peridural i rahianestezie ( p ANOVA = 0,025). Aceasta situaie am considerat c se nscrie
n limitele normale, deoarece alegerea tipului de anestezie s-a efectuat i n funcie de valorile
acestui test.
Durata ferestrei terapeutice
Anestezia n obstetric este n general considerat a fi una dintre zonele cu riscul mai
mare din practica anestezic. Modificrile aprute n fiziologia matern n timpul sarcinii,
faptul c este vorba de doi pacieni, mama i ftul, reprezint provocri unice pentru
anesteziti n obstetric.

13

Ambele tipuri de anestezie, att cea regional ct i anestezia general pot determina o
serie de complicaii poteniale, care, desi rare, pot fi grave, punnd n pericol uneori viaa sau
determinnd dizabiliti permanente.
Ultima or a administrrii anticoagulantului trebuie s fie cunoscut. Daca intervenia
chirurgical, n general, este hemoragic (naterea, operaia cezarian), aceasta ar trebui s fie
ntrziat cu pn la de dou ori , uneori chiar de trei ori timpul de njumtire a eliminrii
anticoagulantului, sau trebuie s ne bazm pe un test sensibil.
Durata ferestrei terapeutice la lotul studiat a fost difereniat n funcie de tipul de
anestezie utilizat. Astfel, la cazurile la care am aplicat anestezia general cu IOT, durata
medie a timpului scurs de la ultima administrare a anticoagulantului, pn la inducia
anestezic a fost de 9 ore. n cazul anesteziei rahidiene, timpul mediu a fost de 11 ore, iar n
cazul naterii naturale cu anestezie peridural, timpul mediu al ferestrei terapeutice a fost de

Oprire anticoagulant (ore)

13 ore i 30 minute.

9
22
21
20

13.5

11

19
18
17

AG+IOT

periduralarahianestezie

Grafic 1. Durata ferestrei terapeutice la lotul studiat

Indicaia pentru anestezia general a fost stabilit mpreun cu medicul obstetrician i a
cuprins indicaii materne i/sau fetale, sau a decurs din contraindicaii ale rahianesteziei. Am
evitat anestezia cu protoxid de azot la pacientele cu hiperhomocisteinemie, deoarece se
cunoate c N2O inhib ireversibil metionin sintetaza , ncetinind astfel conversia
homocisteinei la metionin, creterea acut a nivelulului de homocistein, precum i
reducerea n continuare a nivelului de metionin.

14

Oprire anticoagulant
(ore)

20

19
16

15
10

13

12

10

15

14
11
7

7 8
3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Nr. caz AG+IOT

Grafic 2. Fereastra terapeutic la cazurile cu AG+IOT

Dintre cele 12 cazuri care au nscut sub anestezie peridural, la 1 singur caz am avut
un interval de 8 ore i la 4 cazuri un interval de 10 ore de la ultima doz de anticoagulant. La
restul cazurilor am aplicat cateterul epidural la 12 ore (2 cazuri), la 15 ore (1 caz), la 16 ore (3
cazuri) i la 17 ore (1 caz) de la ultima doz de anticoagulant, ncadrndu-ne astfel n

Oprire anticoagulant
(ore)

recomandrile naionale i internationale.

20
15
10
5
0

17

16

15

10

10

16

16
12

10

10

12

10

11

12

Nr. caz peridurala

Grafic 3. Fereastra terapeutic la cazurile cu anestezie peridural

n decizia de a efectua rahianestezie la pacientele care au primit anticoagulante m-am
bazat pe principiul c orice gravid care este sub anticoagulante prezint un risc ct de mic de

Oprire anticoagulant
(ore)

tulburare a statusului coagulant.

30

12
10 11

20

10
0

6
3

12 11

14
16 13

8
3
Nr. caz rahianestezie

Rahianestezie

18 19 20
15 16 17
1

Oprire anticoagulant (ore)

Grafic 4. Fereastra terapeutic la cazurile cu rahianestezie

15

ns s-a constatat ca administrarea de HGMM seara, nainte de intervenia chirurgical

nu interfer cu procedurile anestezice la nivelul canalului rahidian n ziua interveniei
chirurgicale.
Am ntlnit 8 cazuri la care ultima doz de anticoagulant a fost administrat cu 6-8 ore
nainte de intervenia chirurgical, 8 cazuri la care operaia cezarian a fost efectuat la 9 ore
de la ultima doz de anticoagulant i 12 cazuri la care au trecut 10 ore de la ultima doz. La
restul cazurilor perioada de timp n care s-a efectuat rahianestezia, a fost cuprins ntre 11 i
20 ore (42 cazuri), depaind astfel recomandarea de a depi timpul de njumtire al
anticoagulantului administrat (Clexane) cu dublul/triplul valorii.
Calendarul imprevizibil al naterii poate modifica, managementul anestezic i luarea
deciziilor pentru gravidele care au primit anticoagulante. n acest sens, am stabilit o serie de
protocoale anestezice de intervenie pentru analgezia din travaliu i alegerea tipului de
anestezie din operaia cezarian la toate gravidele care au primit tratament anticoagulant. Dar,
nu toate aceste protocoale au putut fi ndeplinite, deoarece a intervenit tocmai acest caracter
imprevizibil al naterii, astfel c tipul de anestezie nu poate fi decis dect n momentul
declanrii travaliului, n funcie de condiiile de la acel moment.
CONCLUZII FINALE
1)

Stabilirea unui plan anestezic este extrem de important, deoarece utilizarea de

medicamente anticoagulante la pacientele gravide presupune provocri importante pentru

anestezitii obstetricieni.
2)

n cazuistica noastr am ntlnit 2 cazuri (2,04%) care au dezvoltat o tromboz

venoas profund n postpartum i care au avut o mutaie homozigot a FVL i 1 caz (1,02%)
cu o tromboflebit superficial instalat pe parcursul sarcinii la o gravid cu varice
voluminoase la nivelul membrelor inferioare, care a prezentat o mutaie heterozigot a FVL,
tiind c homozigoia FVL crete riscul de TEV de 50 - 100 de ori.
3)

Dei scorul de risc pentru tromboembolism a fost ridicat la cazurile cu mutaia

genei protrombinei ntlnit la 14,28% din cazuri, nu am ntlnit nici un caz cu

tromboembolism asociat acestei mutaii. Formele homozigote au prezentat un risc foarte
crescut de trombembolism venos, egal cu 4 sau peste 4, conform scorului de risc calculat.
4)

Chiar dac este descris creterea riscului relativ de TEV n trombofilia cu

mutaiile FV Leiden + PT G20210A, se pare c totui riscul absolut de TEV n timpul sarcinii
n aceste condiii este mic, nu am gsit n contextul mutaiilor asociate sau a expresiei
singulare, nici un scor de risc crescut pentru TEV i nici un fenomen de tromboz venoas.
16

5)

La lotul studiat am ntlnit prezena polimorfismului heterozigot 4G/5G, n

cadrul mutaiei genei PAI-1 la 10 gravide (10,20%), nefiind ntlnit nici o form
homozigot. La toate cazurile mutaia a fost de tip compus, fiind asociat cu mutaii ale genei
MTHFR i mutaia genei protrombinei. La cele 10 paciente care au prezentat mutaia genei
PAI-1 cu polimorfism heterogen, asocierea cu alte mutaii trombofilice, a fost considerat un
factor de risc crescut pentru fenomene trombotice.
6)

Consideram c prezena polimorfismului unei alele, numai prin aceasta n sine,

nu este suficient pentru apariia trombozei, deoarece tromboza are o etiologie multifactorial,
astfel nct riscul de boal tromboembolic crete proporional cu numrul de factori de risc,
care trebuie s fie corect depistai.
7)

Mutaia genei MTHFR a fost ntlnit la 67 de gravide (68.37%), fiind cea mai

frecvent mutaie ntlnit. Statusul homozigot pentru mutaia C667T a fost asociat cu
niveluri crescute de homocistein la 8 cazuri (8,16%). Se pare ca asocierea cu TEV este
limitat pentru varianta homozigot C667T.
8)

Efectuarea scorului de risc la lotul studiat, a artat c cele mai multe cazuri,

31,63%, au prezentat un scor de risc egal cu 2, apoi 24,48 % din cazuri au avut un scor de risc
3. Cazurile cu un scor de risc maxim au fost n numr de 20, din care 7 cazuri (7,14%) avnd
un risc considerat ca foarte ridicat pentru TEV, ca i cele 13 cazuri (13,26%), care au avut un
scor de risc 4.
9)

Studiind implicarea vrstei la cazurile studiate cu trombofilie ereditar, am

constatat c un procent important, 23,47%, a fost reprezentat de vrsta cuprins ntre 35-39
ani, avnd un scor de risc 4sau un scor de risc crescut ceea ce a pus o serie de probleme
anestezice datorate complicaiilor materno-fetale aprute i riscului anestezic. Nu a existat o
semnificaie statistic corelnd vrsta cu modalitatea de natere la gravidele cu trombofilie
ereditar care au beneficiat de una dintre metodele anestezice amintite, vrsta avnd valori
apropiate la ambele tipuri de natere.
10)

Un alt parametru important n cadrul scorului de risc tromboembolic studiat, a

fost Indicele de Mas Corporal (IMC), care a reprezentat valoarea stabilit n perioada
precoce a sarcinii. 23,47 % din cazuri (23 gravide) s-au prezentat la nceputul sarcinii ca fiind
supraponderale, 13,27 % (13 gravide) au prezentat obezitate gradul I, 5 gravide (5,10 %) au
avut obezitate gradul II i 3 gravide (3,06%) au prezentat obezitate gradul III, nc de la
debutul sarcinii. Obezitatea este un factor de risc moderat pentru TEV, dar important, din
cauza prevalenei ridicate n cadrul populaiei.

17

11)

n cazul corelrii valorilor hematocritului pre i postpartum, am gsit o

diferen ntre cele dou categorii de paciente, diferen care a devenit semnificativ statistic
(p=0,048 < 0,5), putnd afirma c, n cazul naterilor prin cezarian, scderea hematocritului
este semnificativ mai mare dect n cazul naterilor pe cale normal.
12)

Pentru a compara media valorilor APTT ntre pacientele care au nscut prin

cezarian i cele care au nscut normal, am efectuat testul t al lui Student i am observat c,
att nainte, ct i dup natere, diferena a fost semnificativ statistic (p=0,028 > 0,5,
respectiv p=0,024 > 0,5).
13)

n ceea ce privete Indicele de protrombin (IP), am constatat c mediile

valorilor nregistrate pentru pacientele crora urmau s li se administreze tipuri diferite de

anestezie difer n mod semnificativ att nainte, ct i dup efectuarea anesteziei (p ANOVA
= 0,028 nainte, p ANOVA = 0,044 dup), deci IP este influenat de tipul de anestezie i
modalitatea de natere.
14)

Dac nainte de operaie nu am remarcat o semnificaie statistic statistic (p

ANOVA = 0,158) a diferenelor dintre valoarea medie a INR-ului ntre cele 3 categorii de
paciente, grupate n funcie de tipul anesteziei, dup efectuarea anesteziei am constatat
existena unor diferene semnificative statistic (p ANOVA = 0,020 p< 0,05). n funcie de tipul
de anestezie folosit, am gsit o diferen semnificativ statistic, ntre anestezia general i
anestezia regional.
15)

Dup efectuarea anesteziei generale, valorile homocisteinei au crescut, n timp

ce pentru anestezia peridural sau rahianestezie au sczut, mediile valorilor pentru cele 3
grupuri de paciente (tip anestezie) devenind semnificativ diferite (p ANOVA < 0.0001).
16)

Din punct de vedere al tipului de anestezie necesar n momentul naterii prin

operaie cezarian s-a constatat influena tehnicii anestezice asupra evoluiei statusului
procoagulant. Am constatat c anestezia locoregional (rahianestezia sau anestezia peridural)
influeneaz cel mai puin coagulostatul.
17)

Am constatat c dei manevra anestezic s-a practicat ntr-o fereastr

terapeutic de 6 - 12 ore de la ultima administrare de heparin cu greutate molecular mic, la

majoritatea cazurilor, nu au aprut incidente sau complicaii specifice manevrei anestezice,
ceea ce ne conduce la ideea ca o monitorizare dinamic a coagulostatului gravidei n ultimele
4 sptmni de sarcin poate fi benefic pentru statusul intra i postoperator.
18)

Considerm, n urma studiului efectuat, c la pacientele cu trombofilie

indicaia de natere vaginal cu anestezie peridural ar putea s scad riscurile, incidentele i

accidentele tromboembolice intra i postpartum, anestezia general urmnd s fie utilizat
18

doar pentru cazuri de urgen maxim, cnd nu exist suficient timp pentru o tehnic
regional, iar folosirea protoxidului de azot o considerm ca o contraindicaie n tehnica
anesteziei generale la parturienta cu trombofilie.
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1.

American College of Obstetricians and Gynecologists. Inherited thrombophilias in

pregnancy; practice bulletin No. 124, Obstet Gynecol, 2011;118:730-740

2.

Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO;
American College of Chest Physicians, VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy,
and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.
Chest, 2012;141(2 suppl):e691Se736S.

3.

Bauer M, George III JE, Seif J, Farag E, Recent Advances in Epidural Analgesia,
Anesthesiology Research and Practice, Volume 2012, 1-14; Article ID 309219

4.

Gavril A, Novac M, Cernea D, Regional anesthesia or general anesthesia in a

pregnant woman affected by obesity and hyperhomocysteinemia. Case report and
review of the literature. Continous Medical Education, Vol. 8, No.30 (4/2012),
pag.181-183.Gineco.ro

5.

Gavril A, Manolea M., Cernea D.,Hyperhomocysteinemia in pregnancy and type of

anesthesia Current Health Science Journal, 2012, 38, 3 , pp 156-160.

6.

Heit JA, Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence, Am J Hematol,

2012;87 Suppl 1:S63-7

7.

Hui C, Lili M, Libin C, Rui Z, Fang G, Ling G, Jianping Z, Changes in coagulation

and hemodynamics during pregnancy: a prospective longitudinal study of 58 cases,
Arch Gynecol Obstet, 2012 ;285(5):1231-6

8.

Kaur L, Puri M, Kaushik S, Sachdeva MP, Trivedi SS, Saraswathy KN, Genetic
thromobophilia in pregnancy: a case-control study among North Indian women, J
Thromb Thrombolysis, 2012 Aug 24.

9.

Koenderman JS, Reitsma PH, Inherited Thrombophilia: Past, Present, and Future
Research, Thrombophilia, Andrea Luigi Tranquilli (Ed.), InTech, 2011, 2-22, ISBN:
978-953-307-872-4

10. Kreidy R, Factor V-LeidenMutation: A Common Risk Factor for Venous Thrombosis
among Lebanese Patients, Thrombosis, 2012;2012:380681

19

11. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al, American College of Chest Physicians.
Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: antithrombotic
therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012;141(2):e495S-e530S.
12. Manolea MM, Gavril OA, Popescu FC, Novac L, Mateescu GO.The importance of
immunohistochemical evaluation of the vascular changes from the decidua and
placenta in recurrent pregnancy loss. Romanian Journal of Morphology and
Embryology 2012;53(2):363-8.
13. Markoff A, Bogdanova N, Samama MM, Hereditary Thrombophilic Risk Factors for
Recurrent Pregnancy Loss, Hereditary Genetics, 2012; S1:001
14. McLintock C, Brighton T, Chunilal S, Dekker G, McDonnell N, McRae S, Muller P,
Tran H, Walters BN, Young L; Councils of the Society of Obstetric Medicine of
Australia and New Zealand; Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis,
Recommendations

for

the

prevention

of

pregnancy-associated

venous

thromboembolism, Aust NZ J Obstet Gynaecol, 2012; 52(1):3-13.

15. Mitic G, Kovac M, Jurisic D, Djordjevic V, Ilic V, Salatic I, Spasic D, Novakov Mikic
A, Clinical characteristics and type of thrombophilia in women with pregnancy-related
venous thromboembolic disease, Gynecol Obstet Invest, 2011;72(2):103-8
16. Schoenbeck D, Nicolle A, Newbegin K, Hanley J, Loughney AD, The Use of a
Scoring System to Guide Thromboprophylaxis in a High-Risk Pregnant Population,
Thrombosis, 2011; 1:1-8
17. Shapiro N, Kominiarek M, Nutescu E, Chevalier A, Hibbard J, Dosing and
Monitoring

of

Low-molecular-weight

Heparin

in

High-risc

Pregnancy,

Pharmacotherapy, 2011; 31(7): 678-685

18. Srensen B, Ingerslev J, Dynamic APTT parameters: applications in thrombophilia, J
Thromb Haemost, 2012; 10: 24450
19. Suppa E, Valente A, Catarci S, Zanfini BA, Draisci G, A study of low-dose Sketamine infusion as "preventive" pain treatment for cesarean section with spinal
anesthesia: benefits and side effects, Minerva Anestesiol, 2012 ;78(7):774-81
20. Yakub M, Moti N, Parveen S, Chaudhry B, Azam I, Iqbal MP, Polymorphisms in
MTHFR, MS and CBS genes and homocysteine levels in a Pakistani population, PLoS
One, 2012;7(3):e33222

20