Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Oncologie Generală Curs
Oncologie Generală Curs
CAPITOLUL 1
CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN
Definiie
Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcinogeneza este definit ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-o
celul malign.
Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeaz
local i disemineaz la distan (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvntul cancer
evoc un esut de neoformaie ce infiltreaz structurile normale din care ia natere. Pentru
biolog, cancerul semnific o proliferare celular necontrolat.
Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiii ale cancerului. Una
dintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis (1951) ce definea neoplazia ca o mas
anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat
i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dup
ncetarea stimulului care a determinat-o.
Ca entitate patologic cancerul este definit prin proprietile sale eseniale:
- proliferarea necontrolat;
- invazia structurilor adiacente;
- capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.
Ulterior, acestor trsturi li s-au adugat altele precum: monoclonalitatea, instabilitatea genic, absena diferenierii, evoluia spontan rapid i progresia.
Astzi, cancerul este privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de
control ale celulei care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a diferenierii. Cancerul este definit ca o boal a diferenierii celulare, celulele neoplazice putnd fi
considerate imature funcional, scpate mecanismelor de control normale ale organismului. Cancerul poate fi definit i ca o boal a creterii, determinat de acumularea modificrilor genetice somatice, ce interfer procesul normal de control al creterii celulare.
Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), ce
depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu
care celulele canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdei
i de ali factori coexisteni.
Istoric
Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi
este mult mai frecvent dect n trecut.
Egiptenii cunoteau boala pe care o descriau n papirusuri (papirusul Edwin
Smith) n timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele
ovariene i carcinomul nazofaringian.
n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica: dac un doctor a
tratat o ran grav cu un instrument de bronz i acesta a murit s i se taie minileun
doctor d dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui
Hipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din latinescul cancrum preluat de ctre Galen din
lucrrile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme
ONCOLOGIE GENERAL
TUMORI BENIGNE
TUMORI MALIGNE
Difereniate histologic
Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze rare
Mitoze frecvente
Cretere lent
Cretere rapid
Circumscrise i ncapsulate
Infiltrative i nencapsulate
Neinvazive i compresive
Invazive i distructive
Nemetastazante
Metastazante
Tabelul 1.1. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne
Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulele
normale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice s provin dintr-un
progenitor tisular pluripotent (celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de difereniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere.
Tumorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid dect cele benigne.
Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid de
cretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare ntr-un interval de sptmni sau luni, spre
deosebire de cele benigne care cresc n general lent, n decurs de mai muli ani.
Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a
gazdei, ducnd n cele din urm la deces. Ele comprim i invadeaz esuturile vecine,
metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromiterea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia i
infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului
anatomopatologic macro- i microscopic, completat dac e cazul de investigaii de
imunohistochimie sau microscopie electronic.
Originea clonal
Studiile cu markeri genetici (prezena anomaliilor cromozomiale) au demonstrat
c marea majoritate a cancerelor provin dintr-o singur celul, deci au origine clonal.
Dovezile naturii monoclonale ale cancerelor sunt:
analiza expresiei genelor localizate pe cromozomul X (gena G6PD);
analiza cariotipic (prezena anomaliilor cromozomiale specifice: deleii,
translocaii);
rearanjarea genelor imunoglobulinelor;
rearanjarea genelor pentru receptorul celulei T;
mutaiile oncogenelor specifice;
mutaiile genelor supresoare tumorale.
Evoluia multistadial
Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprim o succesiune cronologic de
evenimente celulare ce conduc la naterea tumorii maligne. Cascada de evenimente ce
transform o celul normal, de obicei o celul clonogen (celul stem), ntr-un cancer
este descris prin termenul de carcinogenez. Acest proces multistadial, determinat de
apariia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ireversibile ale celulelor
gazdei, cu dobndirea n final a unui fenotip malign. Sumarea temporal a acestor procese
este numit istorie natural a cancerelor sau progresie biologic a cancerului.
ONCOLOGIE GENERAL
ONCOLOGIE GENERAL
CAPITOLUL 2
EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE
La nceputul secolului XXI cancerul continu s rmn o problem major de
sntate public n toate rile lumii ocupnd locul al II-lea ca mortalitate dup bolile
cardiovasculare.
Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori
de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman.
Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul rspndirii cancerului n populaia
uman n funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de risc ce
contribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere l
constituie investigarea cauzelor acestora i identificarea factorilor implicai n producerea
acestor boli. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii remarcabile cu privire la
cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, contribuind la progresele terapiei
cancerului din ultimii 30 de ani.
Epidemiologia are mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena agenilor de mediu i
sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
4. Intervenia privind eliminarea agenilor suspeci i observarea rezultatelor;
5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor i
mecanismelor prin care este produs boala.
Epidemiologia cancerului cuprinde 3 mari ramuri: descriptiv (studiul rspndirii
cancerelor n populaie), analitic (studiul cauzalitii unor factori de mediu asupra
cancerelor) i experimental (ce verific prin experimente pe animale ipotezele
identificate n prima parte).
Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor, precum observaia de
la nceputul secolului al XVIII-lea asupra frecvenei crescute a cancerului de sn la
clugrie, n relaie cu celibatul. n 1775, medicul englez Sir Percival Pott atrage atenia
asupra posibilei apariii a cancerului scrotului la tinerii hornari. Rigoni Stern public n
1844 un raport referitor la cancerul uterin i mamar n populaia feminin din Verona. n
acest studiu autorul compar frecvena acestor localizri ale cancerului la femeile
cstorite i necstorite artnd relaia dintre starea marital i boal. n 1879, Volkmann
i Bell au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu
tanin sau ulei de parafin (care conin hidrocarburi aromatice policiclice). Odat cu
dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe
relaii de asociere ntre diveri factori de mediu i cancer.
Elemente de epidemiologie oncologic descriptiv
n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea unui proces
epidemiologic, urmat de msurarea i descrierea sa. n acest scop se nregistreaz
cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i se
stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat. Epidemiologia
descriptiv realizeaz practic un repertoriu al diferiilor indicatori de morbiditate i
mortalitate. Investigaiile statistice se bazeaz pe registrul naional de cancer, pe inciden
(cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.
ONCOLOGIE GENERAL
ONCOLOGIE GENERAL
ONCOLOGIE GENERAL
10
ONCOLOGIE GENERAL
Variaiile temporale
Incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel,
cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult n
ultimele decenii (+185% la brbat i o cretere remarcabil i la femei de +239% plecnd
ns de la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rmas stabile la sexul masculin
i sunt n scdere uoar n unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabil
timp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp ce
decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile n
care depistarea precoce este bine aplicat).
Anchetele epidemiologice
Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv.
Anchetele retrospective au demonstrat o cretere real a cancerului aparatului
respirator i a celui mamar, respectiv scderea incidenei cancerului gastric.
Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariie a
cancerului, pe diferite localizri, n funcie de diveri factori; de fapt, depistarea n mas
i diagnosticul precoce se rezum la identificarea i precizarea grupelor de populaie cu
risc crescut.
Metode de investigare a factorilor de risc
1. Cohorta
Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sau
expuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observate
pe timpul necesar determinrii apariiei bolii ce s-ar putea dezvolta n acea cohort.
Expui
Neexpui
Bolnavi
A
C
Sntoi
B
D
A /( A + B)
C / (C + D )
11
ONCOLOGIE GENERAL
Cazuri
Control
Expui
a
c
Neexpui
b
d
a/b
ad
Raportul expunerii (odds ratio) aproximeaz riscul relativ (RR) = =
c/d
bc
Rezultatele pot fi falsificate ns prin erori metodologice, prtiniri (bias) sau
caracteristici neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive prin care asocierile
epidemiologice au o cauz posibil sunt (Hill, cit. Holland):
Evidene privind experimente pe om nu pot exista; exist ns posibilitatea de
trialuri cu factori poteniali protectori fa de efectul unui agent cancerigen.
Puterea asocierii prin cuantificarea riscului relativ.
Asocierea temporal: expunerea a precedat boala.
Gradientul de risc: relaia dintre creterea nivelului expunerii i creterea riscului.
Sensul biologic bazat pe cunotinele experimentale actuale.
Sensul epidemiologic.
Specificitatea asocierii.
Factori sau clase de factori de risc
12
ONCOLOGIE GENERAL
ONCOLOGIE GENERAL
13
Bibliografie selectiv
1. Boyle P.- Cancer epidemiology, n Pollock RE (ed) - UICC Manual of Clinical
Oncology, Wiley-Liss, Inc.New York, 1999, 131-161.
2. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.
3. Roman V., Georgescu M.- Aspecte din dinamica mortalitii cancerului n Romnia
(1958-1998) n volumul de rezumate: Programul manifestrilor i rezumatul lucrrilor
Congresului Naional de Oncologie, Bucureti,14-16 octombrie 1999, R34.
4. Schweitzer D.N.- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
14
ETIOLOGIA CANCERELOR
CAPITOLUL 3
ETIOLOGIA CANCERELOR
Datele furnizate de studiile epidemiologice cu privire la etiologia cancerelor se
mpart n dou categorii:
cele circumstaniale, derivate din interpretarea diferenelor de inciden n funcie
de sex, vrst, datele socio-economice i caracteristicile geografice, inclusiv modificarea
incidenei n timp la imigrani, precum i corelaiile dintre riscul de cancer i o serie de
alte variabile (densitatea populaiei i poluarea atmosferic);
argumente derivate din studiile analitice concepute special pentru a testa ipotezele
sugerate de prima categorie de date. Asemenea studii iau forma unor rapoarte de cazuristudii pe cohort sau de studii intervenionale.
Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut prin cancer, ntr-o
proporie semnificativ din punct de vedere statistic, sunt:
dieta;
fumatul;
infeciile;
comportamentul sexual;
profesia;
factorii geografici;
alcoolul;
poluarea;
aditivii alimentari;
poluanii industriali;
procedurile medicale.
Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali,
diet, expuneri medicale).
Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor (cu o singur excepie, aceea a
cancerelor pulmonare a cror etiologie este n legtur cu fumatul de igarete n 80% din
cazuri), dar se presupune aciunea mai multor factori exogeni.
Majoritatea epidemiologilor apreciaz c numai 2-6% din totalul cancerelor
umane este datorat factorilor ocupaionali. Una dintre ultimele estimri presupune c
tutunul determin 20-40% din cancere, alcoolul 2-4%, dieta 10-70% (unii autori includ
aici i stilul de via i atribuie acestuia o pondere de 30-60%), comportamentul
reproductiv i sexual 1-13%, consumul de medicamente sau alte proceduri medicale
0,5-3%, factorii geografici (n principal expunerile solare) 2-10% iar infeciile parazitare
sau virale 1-10%. Suprinztor, unii autori atribuie numai 1-5% din decesele prin cancer
polurii aerului i apei.
Factorii exogeni
Fumatul de igarete
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu
neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitii
bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.
ONCOLOGIE GENERAL
15
16
ETIOLOGIA CANCERELOR
ONCOLOGIE GENERAL
17
Erbicidele
Sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur,
silvicultur i grdinrit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4 diclorofenoxiacetic (cunoscut i ca agentul Orange), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina
(TCDD), triazine, amide, benzoai, carbonai, trifluoruri i uracili. Erbicidele sunt
implicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe,
prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre care
leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele nonhodgkiniene.
Poluarea atmosferic i a apelor
Dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancere
este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de
relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale au
estimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu poluare
atmosferic intens determinat de coninutul crescut n benzpiren al gazelor de
eapament, nu s-a consemnat o inciden mai crescut a cancerelor pulmonare fa de
mediul rural.
Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale la carcinogenii
chimici i unele cancere, incidena total a cancerelor n zonele industrializate nu este mai
mare. Mai mult, dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban
pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori de
mediu sunt asemntori.
Radiaiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma
studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la
radiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i
Nagasaki din 1945.
n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariia
epitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate n 1914). n 1944 a fost recunoscut
rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Tipul de
neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere,
vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea
total a trunchiului, se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn,
stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.
Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeei
iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n
primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri
postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea
prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descrete
odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.
Radiaiile ultraviolete
Este cunoscut de mai mult timp c expunerea la radiaiile ultraviolete determin
cancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost
observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete au
energie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile,
aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez.
18
ETIOLOGIA CANCERELOR
ONCOLOGIE GENERAL
19
20
ETIOLOGIA CANCERELOR
Factorii endogeni i ereditatea
Hormonii
Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentul
menarhei, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol al
estrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n
apropierea menarhei i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce
probeaz un efect protector al sarcinii. Aceti hormoni pot aciona ca promotori pentru
celulele iniiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin riscul femeii
susceptibile de a dezvolta cancer mamar.
Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale
i pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei
estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial.
Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de
progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat.
Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de
9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,52 ori mai crescut fa de martori apare
dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu
influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar
cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizat
contraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei
sarcini, femeile ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani,
femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul
sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentru
dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror
mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni
avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
Dei utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociat cu un risc crescut de cancer
mamar, acest risc este relativ redus n comparaie cu factorii de risc majori.
Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai
estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament
adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.
La brbat, criptorhidia este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul
testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur scderea
acestui risc.
Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele
mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.
Comportamentul sexual i reproductiv
Caracteristicile reproductive au fost implicate n producerea unor cancere precum
cele uterine, ovariene i mamare. Aceste cancere sunt mai rare la femeile cu muli copii,
n special la cele cu sarcini la vrste tinere, fa de femeile fr copii. Cancerul uterin este
asociat cu contactele sexuale frecvente la vrste precoce i cu parteneri diveri. Aa cum
va fi menionat ulterior, acestea sunt asociate unor infecii virale transmisibile sexual
precum cele cu virusurile Papilloma.
ONCOLOGIE GENERAL
21
22
ETIOLOGIA CANCERELOR
ONCOLOGIE GENERAL
23
CAPITOLUL 4
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA
Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz
diviziunea celular, rezultnd generaii de celule cu modificri progresive ale fenotipului
care se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, problema esenial a oncologiei o
constituie elucidarea mecanismelor prin care celula normal este transformat n celul
malign, scpat de sub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale.
Carcinogeneza este definit ca fiind procesul stadial de achiziionare de ctre
celul a unor proprieti care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolat,
invazia local i metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea
unei celule normale, adesea o celul clonogenic (celula stem), la cancer.
Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntre
diveri factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici i metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la
animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de
unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti
carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msur
mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.
Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i induc
mutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a descoperit faptul c
organismul expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer, doar dup 75 de ani
au fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce a
permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill care n
1761 a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau tutunul. n 1779,
Percivall Pott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n
copilrie au fost coar. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n Scoia
au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul
sau cu uleiul de parafin (ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn a
raportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria coloranilor
din Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prin
aplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. Aceast observaie i altele
similare au dus la cutarea agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate
hidrocarburile policiclice aromate (HAP).
Inducia altor tumori de ctre alte substane chimice i hormonale a fost descris
n 1930, inclusiv inducia tumorilor de ficat la oareci i obolani cu 2,3-naftilamin
(Hueper Wiley i Wolf) i a cancerului mamar la oareci masculi prin administrare de
estrogeni. Lista carcinogenilor cunoscui a fost lrgit dup 1940 prin descoperirea
carcinogenicitii 2-acetilaminofluorenului, hidrocarburilor policiclice aromatice,
uretanului, srurilor de beriliu i a agenilor alkilani.
24
ONCOLOGIE GENERAL
25
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de
caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat n
mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Un
alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, care
determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor reflect
specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta
mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.
Carcinogeneza chimic - proces multistadial
Studiile experimentale privind carcinogeneza la oarece au demonstrat c acest
proces decurge n dou etape: iniierea i promoia, n funcie de rspunsul animalului la
administrarea independent sau secvenial.
Carcinogenii chimici necesit obinuit administrri repetate la animal pentru a
produce tumori experimentale. O trstur caracteristic a carcinogenezei este perioada
de laten dintre momentul aplicrii agentului i apariia tumorii. Perioada de laten este
invers proporional cu doza zilnic i doza total a carcinogenilor necesare pentru a
induce tumori hepatice (1g n fiecare caz). Aplicrile repetate pe pielea oarecelui a
carcinogenului chimic precum benzpirenul determin apariia tumorii, n timp ce o
singur aplicare a carcinogenului este ineficace. Dac o singur aplicare de carcinogen
este nsoit de aplicri repetate ale unei substane necarcinogene dar promotoare
(precum uleiul de croton sau esterii de forbol), se obin rapid tumori. Prima substan
cunoscut ca fiind promotoare a fost esterul derivat din planta croton. Tratamentul cronic
cu acest agent n absena unui tratament iniial nu determin o cretere a frecvenei
tumorilor.
26
PROMOIA
Reversibil, non-aditiv
PROGRESIA
Iniial reversibil i
influenat de factorii de
mediu, apoi ireversibil
Modificri morfologice
distincte
Manifestarea leziunilor
benigne sau
depinde de condiiile
ulterioare de promoie
Tabelul 4.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
n prezent, cele mai multe informaii privesc: iniierea, promoia i progresia.
Recent, n procesul carcinogenezei au fost incluse i alte etape (n total 6-7) precum:
creterea, conversia i propagarea.
Creterea este etapa care ar urma iniierii ca un stadiu de cretere sau expansiune
clonal a celulelor iniiate, diferit de promoie; informaiile detaliate despre acest stadiu
nu sunt nc disponibile.
ONCOLOGIE GENERAL
27
Conversia este stadiul ce ar succeda promoiei, prin care mici grupuri de celule
clonale, potenial reversibile i ncep evoluia ireversibil ctre malignitatea clinic;
conversia este puin dependent de factorii externi. n prezent, acest stadiu este nc n
domeniul ipotezelor datorit puinelor date disponibile.
Propagarea urmeaz conversiei i este caracterizat prin creterea clonal
expansiv a unor mici grupuri de celule maligne restante n anumite esuturi. Factorii de
mediu par s joace un rol minor n cadrul acestui proces, ce este mai curnd dependent de
prezena sau absena unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii n cancerul mamar).
Timpul de propagare poate dura de la cteva luni la civa ani de evoluie. n cadrul
acestui stadiu, celulele maligne pot crete de la 1.000 la 1.000.000 celule, numr totui
prea mic pentru a putea fi puse n eviden de mijloacele disponibile actual.
Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumori
maligne dup administrare. Substanele care acioneaz att ca iniiatori ct i ca
promotori sunt numii carcinogeni complei.
Carcinogenii chimici interacioneaz cu ADN-ul celular din celulele int prin
producerea unor legturi covalente. Modificrile ce se produc pot deveni ireversibile
atunci cnd mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu i
ndeplinesc funcia. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unul
sau mai multe procese ce joac un rol protector important n faa efectelor carcinogenilor
chimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN naintea replicrii, recombinarea
materialului lezat i reparrile postreplicare sunt numai cteva din mecanismele propuse.
De exemplu, leziunile ADN produse de ctre acetilaminofluoren sunt reparate prin
mecanisme de excizie, n timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparate
postreplicare. Posibilitatea ca n urma iniierii leziunile s devin permanente face
necesar ca celulele alterate de carcinogeni s parcurg un ciclu de proliferare, astfel nct
leziunile ADN s fie replicate naintea reparrii. Stimulii de replicare mitogeni acioneaz
n sensul promoiei acolo unde are loc stimularea selectiv ctre replicare a celulelor
iniiate i inhibarea selectiv a celulelor neiniiate.
Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprieti ale agenilor
iniiatori fa de a celor promotori. Agenii iniiatori determin tumori dac sunt administrai n doze suficiente, n timp ce agenii promotori nu permit transformarea malign
chiar dac sunt administrai n doze suficiente, dar naintea agenilor iniiatori fiind ns
activi un timp ndelungat dup ncetarea expunerii la agentul iniiator. Stimulii promotori
trebuie administrai repetat i la intervale de timp scurte (doza total nu este att de
important, sugernd participarea unor mecanisme reversibile). Promoia prezint dou
caracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate i alterarea reversibil a expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:
Mecanisme genetice:
Apariia unor leziuni cromozomice;
Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare;
Alterarea nivelului de expresie a produilor unor oncogene.
Mecanisme epigenetice:
Activarea unor receptori;
Modificri ale suprafeei celulelor;
Tulburri ale diferenierii celulare;
Stimularea selectiv a proliferrii unor celule.
Aceste dovezi experimentale au sugerat c modificrile expuse vizeaz o serie de
puncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate n controlul unor funcii
28
importante ale celulei. Aceste inte sunt gene celulare normale (protooncogene) a cror
expresie anormal sau al cror produs modificat determin fenotipul malign (oncogene).
Protooncogenele (gene normale, ce joac un rol bine determinant n reglarea ciclului
celular i a rspunsului la semnalele biologice externe, controlnd proliferarea i
diferenierea) sunt inta agenilor chimici iniiatori i promotori. Aceast concluzie este
susinut de dou categorii de argumente:
Tumorile induse chimic n ficat, piele sau sistemul hematopoietic la obolani sau
oareci conin mutaii ale protooncogenelor specifice pentru aceste esuturi;
Pentru un anumit esut i o anumit protooncogen, tipul de modificare genetic
observat depinde de structura chimic a carcinogenului utilizat pentru a determina
tumora.
n practica clinic, cea mai frecvent agresiune chimic carcinogen este
reprezentat de fumat. Acesta este cauza major a peste 40% din totalitatea cancerelor
(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezic urinar i posibil de pancreas). Consumul de
alcool i fumatul au o aciune sinergic n determinarea cancerelor de limb i esofag.
Fumul de igar i expunerea la azbest determin inducia cancerului bronhopulmonar.
Fumul de igar conine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluai de
International Agency for Research on Cancer (IARC) i pentru care exist suficiente
dovezi att la animalele de laborator ct i la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul de
igar este un aerosol ce conine circa 1010 particule/ml, format dintr-o faz gazoas i o
faz solid:
Faza gazoas (> 95%) conine un numr crescut de nitrozamine volatile incluznd
nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina. Fumul conine carcinogeni
complei cu rol n inducie i promoie;
Faza corpuscular conine hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benzantracenul) i nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analeasina i anatiluina. Acestea sunt responsabile de aciunea psihologic aditiv a fumatului.
Dintre multiplele componente ale fumului de igar, 20 de carcinogeni prezint
aciune cert carcinogen la animalele de experien i om. Dintre acestea, hidrocarburile
policiclice aromatice (HAP) i nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile s joace un rol major n producerea cancerelor
bronho-pulmonare. Dei nicotina prin ea nsi nu este carcinogenic (este responsabil
pentru instalarea addiciei la fumat), fiecare igaret conine un amestec de carcinogeni,
incluznd doze reduse de HAP i NNK, pe lng ali iniiatori, promotori i co-carcinogeni. Carcinogenii precum HAP i NNK necesit activarea metabolic pentru a-i exercita
efectele carcinogenice; exist multiple ci de detoxifiere iar echilibrul dintre activarea
metabolic i detoxifiere difer individual ca i configuraia genetic a enzimelor de reparare ale AND-ului determinnd riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, n
parte, de balana dintre mecanismele de activare metabolic i detoxifiere la fumtori.
Determinarea carcinogenilor chimici i a populaiei cu risc, se poate face prin:
testarea carcinogenitii;
modele animale;
testare pe culturi celulare tranformate testul Ames de mutagenitate pe
Salmonella typhimurium;
studii epidemiologice prospective i caz control stabilesc natura agentului i l
identific n mediu;
epidemiologia molecular: identific factorii de risc, msurnd expunerea la
carcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer i markerii specifici.
29
ONCOLOGIE GENERAL
MOD DE ACIUNE
EXEMPLE
1. Cu aciune direct
(cancer primar)
2. Procarcinogen
(carcinogen
secundar)
Vinilclorid,
Benzpyren,
2-naftilamine,
dimetil nitrozoamine
3. Carcinogen
anorganic
Alterarea selectiv n
fidelitatea replicrii ADN
Ni, Cr, As
4. Carcinogen solid
5. Hormoni
6. Imunosupresor
7. Cocarcinogen
8. Promotor
Aziridin
Folii metal,
Azbest
Estradiol,
Dietilstilbestrol
Azatioprin
Phorbol,
Etanol,
SO2
Phorbol,
Fenol,
Acizi biliari,
Metabolii triptofan,
Zaharine.
30
ONCOLOGIE GENERAL
31
32
Carcinogeneza viral
Carcinogeneza viral, demonstrat nc din 1908 de Ellermain i Bang prin
trasmiterea leucemiei aviare filtrate acelulare, a primit ulterior confirmarea epidemiologic att n cazul limfoamelor ct i a tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte eterogen, cu
cteva trsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic (ADN sau
ARN), producerea unor infecii permanente chiar dac sunt n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea lor n genomul acestora.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN (sau
oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri
oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane (vezi tabelul 4.3).
FAMILIA VIRUSULUI
Adenovirusuri
Hepadnavirusuri
Virusuri
ADN
Virusuri
ARN
Alte virusuri
hepatotrope
Herpes virusuri
TIPUL
2, 5, 12
Hepatitic B (HBV)
TUMORA
Hepatocarcinom
Hepatitic C (HCV)
Hepatocarcinom
Herpetic tip 8
(HHV 8)
Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39
HPV 5, 8, 17
Polyomavirusuri
BK, JC
HTLV
HTLV-1
HTLV-2
Tabel 4.3. Virusuri oncogene
COFACTORI
Aflatoxina,
alcoolul
Malaria,
imunodeficiene,
nitroz-aminele,
fenotipul HLA
Infecia HIV
Fumatul,
Dezordini
genetice
Virusuri ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic. Rezultatul integrrii
genomului viral n cel al gazdei este declanarea proliferrii celulare, oncogenele
implicate sunt specifice virusurilor, fr existena unor corespondente celulare. Acestea
vor determina transcripia unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei
(antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).
A. Virusul Epstein-Barr
Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D. Burkitt
n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. n 1964, Epstein i Barr au descris
prezena unor particule virale aparinnd familiei herpesvirusuri n liniile limfoblastice
cultivate din materialul recoltat de la pacieni. Virusul Epstein-Barr este asociat cu
dezvoltarea a patru maligniti diferite la om:
ONCOLOGIE GENERAL
33
34
Figura 4.3.
Activarea viral a
protooncogenei
ONCOLOGIE GENERAL
35
36
37
ONCOLOGIE GENERAL
Gen himeric
Protein himeric
BCR
ABL
Figura 4.4. Reprezentarea t (9;22) din LMC i consecinele acesteia la nivel molecular
Aceast anomalie este ntlnit la aproape 100% din pacienii cu leucemie
mieloid cronic i este utilizat clinic pentru confirmarea diagnosticului. n cursul fazei
blastice a bolii sunt observate anomalii adiionale care includ trisomii ale cromozomilor 8
i 19, isocromozomi 17q i copii suplimentare ale cromozomului Ph.
- Anomalii cromozomice asociate tumorilor solide
mbuntirile recente ale metodologiei au condus la creterea dramatic a
numrului tumorilor solide care au fost analizate citogenetic. Au fost identificate cteva
anomalii cromozomice specifice, iar analizele citogenetice ale anumitor tumori solide, n
special cele ale esuturilor moi pot avea importan diagnostic i prognostic. Din pcate,
multe tumori prezint anomalii cromozomice multiple care fac i mai dificil
diferenierea modificrilor critice. n plus, celulele tumorale care sunt expuse iradierii sau
chimioterapiei prezint adesea rearanjamente complexe. Multe tumori benigne prezint de
asemenea anomalii cromozomice specifice i ofer posibilitatea unic de identificare a
genelor implicate n dereglarea creterii. Cteva exemple de anomalii cromozomice
specifice identificate n tumorile solide sunt enumerate n tabelul 4.5.
Tumori
Anomalia
Gene implicate
Maligne
Sarcomul sinovial
t(X;18)(p11.2;q11.2) SSX1,SSX2, SYT
Liposarcomul mixoid
t(12;16)(q13;q11)
CHOP, FUS
Sarcomul Ewing
t(11;22)(q24;q12)
FLI1, EWS
Retinoblastomul
del(13)(q14;q14)
RB1
Tumora Wilms
del(11)(p13;p13)
WT
Benigne
Adenom de gland salivar t(1;12)(p22;q15)
HMGI-C
Leiomiomul uterin
t(12;14)(q15;q24)
HMGI-C
Tabelul 4.5. Exemple de anomalii cromozomice n tumori solide
38
Amplificarea genic
Amplificarea genic este un fenomen observat n diferite tipuri de tumori. Ea se
prezint fie sub forma unor cromozomi minusculi (double minutes DMs), fie sub forma
unor regiuni colorate omogen (homogeneously staining regions HSRs) aa cum se
observ n figura 4.5. DMs sunt observai n celulele metafazice ale multor tipuri de
tumori i reprezint copii amplificate ale unei mici poriuni a genomului. ntr-o singur
celul tumoral pot fi gsite sute de extracopii, ceea ce conduce la o cretere a cantitii
produsului genic. Gena N-myc este amplificat n stadiile tardive ale neuroblastomului; n
unele tipuri de cancere de sn sunt amplificate att gena Erb2 ct i myc. n general,
tumorile cu amplificare genic reprezint stadii mai avansate i necesit tratamente mai
agresive.
Double minutes
HSR
(1)
(2)
(3)
HSR
HSR
ONCOLOGIE GENERAL
39
40
ONCOLOGIE GENERAL
41
42
Figura 4.6. Stadiile formrii tumorale i a metastazrii (a) apariia unei singure celule
modificate n esut; (b) celula modificat se divide, dei celulele din jur nu, rezultnd o tumor
localizat; aceast tumor este nc benign; (c) n cursul progresiei spre malignizare tumora
invadeaz lamina bazal; (d) celulele tumorale invadeaz vasele de snge diseminnd astfel la
distan
Procesul transformrii maligne a celulei este rezumat de dou teorii: teoria
mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic).
Teoria mutagenic consider mutaia somatic ca o modalitate primordial de
alterare a informaiei genetice. Numeroase observaii au confirmat rolul modificrilor
mutagenice n cancerogenez, dintre acestea descoperirea oncogenelor i a mecanismelor
de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie.
Teoria non-mutagenetic (epigenetic) consider transformarea malign ca o
consecin a diferenierii anormale a celulei datorit modificrii expresiei genice, fr
modificarea structurii ADN.
Astzi sunt admise ambele teorii pentru explicarea mecanismelor de transformare
malign: mutageneza explic satisfctor fenomenele biologice caracteristice etapei de
iniiere, iar teoria non-mutagenic concord cel mai bine cu etapa de promoie.
Este unanim acceptat c 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori de
origine exogen dar nu se poate afirma c unul singur ar putea iniia cancerul.
Cancerogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni (mutaii) ale genomului,
estimate la un numr variabil ntre 3 i 12, n funcie de tipul de tumor.
Concluzia este c un cancer este multifactorial n cauzalitate, iar transformrile
care au loc sunt multiple i complexe, ceea ce a dus la enunarea teoriei evenimentelor
multiple i complexe.
esutul tumoral i fenotipul malign
esutul tumoral are urmtoarele caractere:
proliferarea excesiv clinic, cretere a volumului tumoral;
migrare anormal clinic, invazie i metastazare;
variabilitate genetic progresie i heterogenitate tumoral cu rezisten la
tratament.
ONCOLOGIE GENERAL
43
2.Neproliferativ
Compartiment
neproliferativ
Celule
terminale
3.Moarte celular
4. Celule stromale
NM
N
44
45
ONCOLOGIE GENERAL
Timpul de
dublare real
(zile)
27
29
58
Carcinom embrionar
Limfom high-grade
Carcinom
cu
celule
scuamoase
Adenocarcinom
83
Tabel 4.6. Parametrii de cretere tumoral
Fracia de
cretere (%)
Pierderea
celular
90
90
25
94
94
90
71
46
ONCOLOGIE GENERAL
47
CAPITOLUL 5
GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI I FACTORII DE
CRETERE TUMORAL
Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul canceroas sunt necesare
n medie ase mutaii. Rata medie a mutaiilor este de aproximativ 10-6 per gen i per
celul. Probabilitatea ca oricare celul din cele 1014 ale unui organism uman s sufere cele
ase mutaii succesive este de aproximativ 1014 x 10-36 sau 10-22. Apariia cancerului este
explicat prin dou mecanisme:
Unele mutaii stimuleaz proliferarea celular, determinnd o populaie
numeroas de celule int pentru mutaiile urmtoare;
Unele mutaii afecteaz stabilitatea ntregului genom determinnd astfel creterea
ratei globale a mutaiilor.
Exist trei categorii majore de gene care sunt frecvent mutate n cancer: