12. SINDROAMELE PARANEOPLAZICE Clasificare, diagnostic si tratament.

Sinroamele paraneoplazice (syn = acelai, dromos = cale, para = alturi) sunt un grup
heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care nu sunt datorate
efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne i
simptome care nu reprezint efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
n ciuda raritii relative, recunoaterea SP este important deoarece:
a) pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, recunoaterea SP
permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al
bolii);
b) pot mima boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau
pentru a detecta o recidiv;
e) uneori, pot reprezenta o problem clinic semnificativ, care poate deveni uneori
chiar letal.
SP pot evolua paralel cu boala neoplazic i tratamentul eficace al malignitii poate
conduce la dispariia acestor sindroame. Totui, multe sindroame paraneoplazice, n special,
cele cu etiologie imun sau neurologic nu se rezolv predictibil dup tratamentul neoplaziei
(1).

Etiologia i patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:

1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori
hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau
imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie imunologic;
3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.

Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi:
A. scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup ndeprtarea
sau tratamentul tumorii;
B. demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice de
mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n tumor;
C. demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in vitro;
D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele tumorale n
cultur;
E. existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale
mediatorului (2).
 Importana i frecvena sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie s beneficieze de un diagnostic adecvat. Dac cauza

SP este necunoscut, acestea trebuie s fac obiectul unui diagnostic de excludere. n
general, SP trebuie difereniate de:
- prezena unei invazii directe de ctre tumora primar sau a metastazelor sale;
- distrucia determinat de tumor sau produsele sale;
- anomalii vasculare;
- infecii;
- anomalii hidroelectrolitice intercurente;
- toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- i chimioterapia (3).

Manifestrile sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente i de importan clinic sunt prezentate n funcie de sistemele

afectate:

I. Manifestrile enocrine i metabolice ale cancerelor

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame asociate eliberrii de

hormoni ectopiciprin sinteza producia de citokine, proteine, hormoni sau precursori
hormonali eliberai de tumor. Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii n forme biologice
active care determin SP. n general, tratamentul neoplaziei existente pot determina rezoluia
SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecreia hormonal a anumitor cancere ale
glandelor endocrine (precum hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform
definiiei SP.
Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n eviden secreia in vitro a mai
multor hormoni de ctre celulele tumorale. Aceste observaii susin ipoteza unei diferenieri
celulare ale clonei tumorale maligne.
Tabel 1. Sindroamele endocrine i metabolice paraneoplazice mai frecvente

Sindrom Secreia hormonal Neoplazii (frecven)

Sindromul Schwartz Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50%

(evoluie rapid, melanodermie) (carcinoame cu celule mici)

Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60%

NSILA - intra-abdominale (65%)
- intra-toracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom

(numai la biei)

Ginecomastie HCG i/sau Cancere bronho-pulmonare

(moderat uni- sau bilateral) HCS

Galactoree Prolactin Cancere bronho-pulmonare

(rar paraneoplazic) Carcinom renal
HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG: hormon
gonatrotrofinic corionic.
 A. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (sindromul Schwartz Bartter)
Acest sindrom este cu mult mai frecvent dect numrul de cazuri citate n literatur. Se
traduce clinic prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie, greuri,
vrsturi) cu manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mental).
Crizele comiiale pot completa tabloul clinic atunci cnd sodiul plasmatic scade drastic
(< 120mEq/l). Simptomele severe pot culmina prin com, datorit edemului cerebral.
Sindromul biologic este caracterizat de:
- hiponatriemie de diluie (constant);
- natriurez;
- hipoosmolaritate sanguin cu hiperosmolaritate urinar.
Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreiei ADH paraneoplazic (Si-ADH). ADH
sau arginin-vasopresina este un peptid format din 9 aminoacizi secretat de hipotalamus, cu rol
n meninerea osmolaritii plasmatice (normal 286-294mOsm/l).
Principala malignitate asociat cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar microcelular
( small cell) n 75% din cazuri dei au fost descrise i n alte maligniti ( cancere bronho-
pulmonare non-microcelulare, cancerele ORL i altele asociate cu SI-ADH.
Sindromul se observ i n alte neoplazii precum: sarcoamele Ewing, timoame, cancere
pancreatice, duodenale i cancere ale sferei ORL.
Majoritatea pacienilor sunt asimptomatici, dar cnd apar simptomele, acestea reflect
toxicitatea la nivelul sistemului nervos central. n stadiile precoce, pacienii acuz astenie,
anorexie, cefalee i alterarea discret a statusului mental. Pe msur ce sindromul progreseaz
se asociaz: delirul, confuzia i convulsiile, com i, rareori deces. Majoritatea pacienilor
prezint simptome minime i descoperirea hiponatremei se face la evaluarea bichimic de
rutin.
Criteriile de diagnostic ale sindromului de secreie inadecvate de ADH sunt:
- sodiu seric < 135mEq/l;
- osmolaritate plasmatic <280mOsm/l;
- osmolaritate urinar >100mOsm/l;
- natriurez crescut (Na+ > 20mEq/l).
Diagnosticul diferenial include:
- hiponatremia de laborator (eroare de msurare);
- hiponatremia asociat cu depleia volemic (vrsturi, sechestrare de lichide, diaree i
transpiraii excesive).
Valorile sodiului urinar> 20mEq/l cu depleie volemic pot fi consecina folosirii
diureticelor, pierderii nefrogene de sare, deficienei de minerale, administrrii de corticoizi,
diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale.
- hiponatriemia asociat expansiunii volemice cu sodiu urinar <20mEq/l din insuficiena
renal acut sau cronic.
n unele cazuri rare, chimioterapia poate releva, contribui sau agrava acest sindrom.
Tratamentul simptomatic se bazeaz nainte de toate pe restricie. n caz de eec se recurge la
diuretice de ans (furosemid) (1,2).

B. Sindromul Cushing paraneoplazic sau secreia ectopic de hormon

adenocorticotrofinic (ACTH)
Astzi, frecvena sa este subestimat deoarece sindromul este frust n 95% din cazuri.
Apare la brbai i la femei, cu frecven egal la vrste de 40 60 ani, mai tardiv ca n boala
Cushing clasic.
n forma sa tipic, sindromul Cushing prezint o evoluie clinic rapid (HTA, anomalii
SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuie anormal a esutului adipos, sindrom de
catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal) i o alcaloz
metabolic hipokaliemic. Simptomele frecvente n boala Cushing, pituitar-dependent,
precum: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, prezena vergeturilor, sunt adesea absente n
sindromul paraneoplazic.
n alte cazuri, tabloul clinic este acela al unei boli Cushing, n timp ce pentru unele
cazuri este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolic, hipokaliemia,
kaliureza crescut, diabet precoce i intens. Distincia dintre adenomul pititar i producia de
ACTH i adenomul primar adrenal este prima problem diagnostic.
Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de glucocorticoizi i
mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17-
cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH. Msurarea secreiei urinare pe 24 de ore a
cortizolului ( cortizol liber urinar) reprezint standardul de aur diagnostic pentru verificarea
existenei unei hipercortizolemii endogene.
Tehnicile de radioimunodiagnostic au permis identificarea specific i rapid a ACTH-
ului biologic activ, distinct de moleculele de ACTH normal, cu greutate molecular nalt (big
ACTH), provenit din degradarea enzimatic a precursorului ACTH numit
proopiomelanocortin (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul Cushing clinic
se observ numai n acele tumori de obicei cu histologie distinct care sunt capabile s
converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ.
Trei mari localizri maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism
paraneoplazic: cancerele bronhopulmonare (50%), n special cu celule mici, cancerele timice
(15%) i pancreatice (10-15%).
Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia: cnd cancerul este
vindecabil, tratamentul antineoplazic antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a
sindromului Cushing.
n formele metastatice de boal, chimioterapia poate determina regresia uneori complet
a secreiei hormonale. Valorile ACTH sunt de un interes limitat n urmrirea pacienilor
(creterea valorilor este inconstant n prezena recidivei).
Tratamentul sindromului ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignitii i al
anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice.
Utilizarea adrenalectomiei laparoscopic determin o paliaie eficace asimptomelor la
pacienii cu sindrom Cushing.
Tratamentul chirurgical este tratamentul de elecie la pacienii n stadii localizate de
boal asociate cu sindromul Cushing determinnd nlturarea simptomelor.
Terapia medical pentru producia ectopic de ACTH include medicaii care controleaz
excesul de glucocorticoizi precum: metopirona (250-600mg/zi), cu aciune pe glanda
adrenal, ketoconazol (400-800mg/zi p.o.), asociat cu substituie de glucocorticoizi,
Aminoglutetimid (1000-1500mg/zi p.o.), octreotid (100-300mg/s.c la 8 ore zilnic) cu aciune
pe receptorii somatostatinici tisulari i Bromocriptina (20-30mg/zi) pe receptorii
dopaminergici. n absena terapiei oncologice eficace, se poate opta pentru tratamentul
simptomatic cu anticortizolicele amintite (1).

C. Hipercalcemia paraneoplazic
Dup descoperirea n 1987 a unui analog al parathormonului (PTH), parathormon
peptid like (PTH-rf), hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit
cauza principal a hipercalcemiilor maligne atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea
cazurilor.
Dac se respect definiia sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi
considerat paraneoplazic doar dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase,
cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapare
n cazul recidivei. Hipercalcemia datorat metastazelor osoase nu este un sindrom
paraneoplazi!.
Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia prin
hiperparatiroidie:
- alcaloza metabolic;
- diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH) 2 vitamina D;
- diminuarea osteocalcinei serice;
- nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n
contrast cu creterea AMP ciclic crescut;
- dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial.
Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n:
- carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene;
- cancerele tiroidiene;
- cancerele de prostat;
- cancerele mamare;
- hemopatii maligne.
Dac pacienii cu asemenea cancere prezint semene de hipercalcemie, n absena
metastazelor osoase, va trebui exclus posibilitatea prezenei unui adenom parotidian.
Ali factori osteolitici cunoscui sunt: prostaglandinele PGE-1 i PGE-2, factorul de
cretere tumoral (TGF), 1,25 - (OH) 2 vitamina D i interleukinele IL-1, IL-6.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important reprezentat
de introducerea bisfosfonailor de generaia I i II (clodronat i pamidronat).
Pamidronat (bifosfonat) singur sau n asociaie cu calcitonina ofer cel mai eficient
tratament al hipercalcemiei n situaiile clinice de urgen, tratamentul cu Octreotid 150mg la
8 ore este de asemenea eficace.

D. Hipocalcemia
Tumorile asociate cu metastaze osoase precum mamar, prostat, renal i bronho-
pulmonar conduc la hipocalcemie. Pacienii cu hipocalcemie metastaze osteoblastice prezint
o afinitate crescut pentru calciu cu depunerea calciului n oase ii hipocalcemie. Factori care
contribuie la hipocalcemie includ deficitul de vitamina D, asociat cu neoplazii n stare grav
i hipomagneziemia i dezechilibrul hormonului paratiroidian.
n neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinic rar, diagnosticul este mai
frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l).
Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum: malnutriie, sepsis,
hipomagneziemie i dup tratamentele citostatice.
Simptomatologia clinic const n: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficien cardiac,
hipotensiune arterial, manifestri EKG (creterea intervalului ST).
Hipocalcemia se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie.
Scderea semnificativ a calciului seric este asociat cu fenomenul de liz tumoral din
leucemii i limfoame precum: limfomul Burkitt, leucemia T i diferite alte maligniti B
(tablou de hiperpotasemie, azotemie, acidoz, hiperfosfatemie i hiperuricemie).
Terapia sindromului se face cu soluii perfuzabile (dextroz n soluii saline 4-6l/zi) i
alopurinol (600mg/zi iniial, apoi 30mg/zi timp de 7 zile).

E. Osteomalacia
Se datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de 1,25 - (OH) 2 vitamina D3.
Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri, apare la 90% din
tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n: mielom,
neurofibromatoz i cancer al prostatei.
Terapia definitiv const din excizia tumorii, dac este posibil caree conduce la
vindecarea clinic i biochimic. n caz contrar, tratamentul necesit doze crescute de
vitamina D i fosfai administrai oral.

F. Hipoglicemia
Insulinoamele ( tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice) determin
hipoglicemie, totui hipoglicemia neasociat tumorilor insulare pancreatice este neobinuit
ca sindroam paraneoplazic.
Hipoglicemia a fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.
De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile
voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i mai
rar intraperitoneale (29%).
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul plasmatic
IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a insulinei plasmatice,
a peptidului C plasmatic i a proinsulinei. Cauzele hipoglicemiei paraneoplazice sunt variate:
producia factorului insulinic-1( IGF-1) i IGF-2, hipermetaboismul glucozei, producia unor
hormoni ectopici insulinici, producia de inhibitori ai sintezei hepatice de glucoz i, rareori,
producia de insulin ectopic.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este
paleativ i chirurgical.
Tratamentul hipoglicemei paraneoplazice se tratez n urgen prin perfuzia de glucoz.
Tratamentul chirurgical este indicat dei efectul pe termen lung al debulking-ului nu este
cunoscut. Dac tratamentul chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea
intramuscular sau subcutan de glucagon cu aciune lung, doze crescute de corticoizi sau
analogii de somatostatin ( octreotid) sunt recomandai.

II. Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o frecven de 4-14% din

cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme autoimune
i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestrilor neurologice n sensul strict al
definiiei este adesea discutabil.
Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea n vedere cele 4 criterii de definiiei:
a) frecvena asociaiei sindrom-neoplazie, statistic superioar sindromului (ca
frecven n populaia general) este dificil de apreciat;
b) excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizrile metastatice
(responsabile de peste 75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene (ex.
dup chimioradioterapie, radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia
multifocal progresiv, considerat nainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astzi
definit a fi o encefalit viral), complicaiile metabolice i careniale, boli necanceroase
(diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz);
c) paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regreseaz dect rar dup
tratamentul neoplaziei datorit caracterelor definitive ale leziunilor neurologice;
d) evidenierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) n ser i
LCR-ul pacienilor atini de encefalomielit. Aceti anticorpi sunt foarte specifici pentru
encefalomielitele paraneoplazice.
Tabel 2. Sindroamele neurologice paraneoplazice

Sindrom Neoplazie frecvent Comentarii

Sindromul Lambert-Eaton Cancer bronic cu celule mici blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanin

Neuropatia senzitiv Cancer pulmonar cu celule mici uneori asociat cu alte

subacut afeciuni SNC
(Denny-Brown)

Encefalomielita subacut Cancer pulmonar cu celule mici sindroame neurologice

multifocale

Degenerescena cerebeloas Ovar- sn- uter sindroame cerebeloase

subacut bilaterale survenite rapid

Retinopatie paraneoplazic Cancer bronic cu celule mici cecitatea, rapid instalat,

precede apariia cancerului

Manifestrile neorologice se pot mpri n:

Neuropatii senzitive subacute i encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu
cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple n
interiorul sistemului nervos central i periferic.
Encefalita limbic- perturbri de memorie, agitaie i convulsii ( diagnostic diferenial
cu encefalita herpetic), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.
Neuropatia autonom- tulburri urinare, intestinale, vezicale i hipotensiune postural.
Degenerararea cerebeloas progresiv- dificultate progresiv la mers, diplopie i
vertije.
Pierederea de vedere paraneoplazic- perturbri retineiene cu hiperpigmentare
retinianasociat cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subire.
Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate ocular i mioclonus focal descris
iniial la copii cu neuroblastom.
Tulburri de neuron motor periferic paraneoplazice ( n limfoamele maligne
hodgkiniene i non hodgkiniene.
Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilitii distale progresiv la
nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostat, endometru, limfoame i carcinom
renal)
Dezordini ale joncimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton,
frecvent n SCLC.
Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate muscular- neuromiotonia
paraneoplazic, sindrom de contracurii spontane i continuui cu origine periferic.
Sindroame dermatomiozitice- asociat cu cancere mamare la femei, cu cancere
bronho-pulmonare i gastro-intestinale la brbai.
Tulburri de micare sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC,
carcinom renal i limfom Hodgkin).

Dintre SP neurologice mai frecvente n practic sunt:

 A. Neuropatia senzitiv Denny-Brown
Este o afeciune rar (36 cazuri publicate pn n 1977), cauzat de atingerea
ganglionilor i a cordoanelor posterioare medulare i reprezint un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de:
- tulburri senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter
pseudotabetic. Sensibilitatea superficial este perturbat, cu topografie metameric. Reflexele
osteotendinoase sunt abolite.
Sindromul este asociat frecvent unui cancer bronho-pulmonar cu celule mici. Evoluia
neuropatiei tinde s se stabilizeze n decurs de cteva luni.
Corticoterapia este ineficace i tratamentul este exclusiv simptomatic (antalgice majore,
sedative, terapie de suport).
Neuropatia senzitiv este o form de encefalomielit paraneoplazic, cu prezena de
anticorpi anti-HU (autoanticorpi antineuronali) n serul pacienilor.

B. Sindromul pseudomiastenic Lambert-Eaton

Este un sindrom rar ce se datoreaz unui bloc neuromuscular presinaptic cu mecanism
autoimun, asociat foarte frecvent unui cancer.
Se manifest prin dureri musculare pe un fond de astenie general predominent la
nivelul poriunii proximale a membrelor, ptoz palpebral, diplopie i tulburri de deglutiie.
Semnele neurologice constau din abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT), tulburri
senzitive de tip parestezic distal, peribucal, tulburri vegetative i uscciunea gurii. Acest
sindrom, frecvent paraneoplazic este asociat unui carcinom bronic cu celule mici. Evoluia sa
este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuro-muscular poate dispare.
Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin.

C. Degenerescena cerebeloas subacut

Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje din
cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij, ataxie de trunchi.
Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare i mai rar cu cancerele endometriale,
de ovar.
Cancerul pulmonar microcelular este asociat rareori cu acest sindrom, dar n acest caz
exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice.

III. Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor. Acestea

sunt cele mai autentice SP. Apariia lor este precoce permind descoperirea neoplaziei ntr-un
stadiu precoce, limitat de boal.
Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii tumorale sau a unei
etiologii nemaligne. Evoluia este paralel cu aceea a neoplaziei, diminund odat cu
tratamentul curativ al procesului tumoral i reaprnd n caz de recidiv sau metastaz.
Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia i anumite boli
buloase este discutabil.
Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze n cursul procesului neoplazic rmn
puin cunoscute. n general, n patogenia sindroamelor paraneoplazice cutanate, pot fi
discutate urmtoarele mecanismele:
- n relaie cu un produs de secreie a tumorii: hormoni, enzime;
- martor al unei reacii imune, legate de prezena tumorii;
- de originea carenial;
- n relaie cu o tulburare neurovascular.
 Dintre SP dermatologice mai frecvente n practica clinic sunt:

A. Acantosis nigricans
Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic este foarte
caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanat (culoare gri murdar) sub forma
unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i simetric n axile, pliurile mari,
gt, ombilic, anul submamar.
Uneori se asociaz i leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale i ale
mucoaselor, sau cu o keratodermit palmo-plantar cu pahidermatoglifie.
Histologia dei nespecific (hiperplazia epidermului) este util pentru a exclude o
infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre AN familial, benign (nainte de
adolescen), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent,
distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenit la obezi sau dup corticoizi sau
androgeni. AN malign este cel mai frecvent asociat unui neoplasm gastric (64%) i
cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent aprnd n
acelai timp cu tumora primar (61%). Pare s constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o ngroare a
dermului (dermatoglifie exofitic). Sindromul palmelor mozaicate, izolat, este frecvent n
carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar.

A. Keratoza seboreic eruptiv

Kerotoza seboreic eruptiv numit i semnul Leser-Trlat este asociat cu cancerul
gastro-intestinal n 43% din cazuri, dar se poate ntlni i n cancere cutanate (acrocordoame
asociate cu cancerele de colon i polipii colici) i AN.

C. Ihtioza paraneoplazic (IP)

Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemntor cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: pielea este uscat, cu eroziuni i acoperit cu descuamaii fine.
Particular se localizeaz la nivelul pliurilor mari de flexie ce sunt respectate n ihtioza
vulgar (diagnostic diferenial). O hiperkeratoz palmo-plantar este frecvent asociat.
Formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt limfoamele hodgkiniene
(70%), mai rar cele non-hodgkiniene. Ihtioza, n general precede apariia clinic a tumorii.
Diagnosticul diferenial are n vedere: ihtioza vulgar congenital (survenit nainte de
20 de ani), sindromul de ihtioz ntlnit n sindromul imunodeficien dobndit i pielea
uscat din caexia frecvent la cei cu cancer. Incidena altor afeciuni de tipul pelagrei, leprei
sau a sarcoidozei este mai mic.

D. Acrokeratoza Bazex (AB)

Acest SP cutanat numit i acrokeratoza paraneoplazic survine la sexul masculin de
ras alb la vrste de peste 50 de ani. Caracterul su obligatoriu paraneoplazic, permite
diagnosticul cancerului ntr-un stadiu precoce.
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore,
nepruriginoase ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, a pavilionului
urechilor, coate, unghii, genunchi. Localizarea unghial (onicoliza i coilonichia) este
frecvent.
Histologia nu este specific dar permite eliminarea unor alte afeciuni dermatologice
precum: psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoz. Evoluia spontan este cronic, cu
progresia lent a leziunilor.
Acrokeratoza paraneoplazic Bazex precede descoperirea unui cancer la 60% din
pacieni.
 n 90% din cazuri este asociat unui carcinom epidermoid bronhopulmonar.
De remarcat c evoluia AB este constant paralel cu evoluia bolii.

E. Sindroamele pemfigus- like

Sunt afeciuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizeaz prin eroziuni ale
mucoaselor, erupii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului i ale
extremitilor. Frecvent survin pustule la nivelul palmelor conferind aspectul de lichen plan
sau eritem multiform. Histologic, se remarc o vacuolizare epidermoid la interfaa epiderm-
derm, acantoz, keratinoacantoz i detaarea celular intradermic.
Pemfigusul paraneoplazic se asociaz cu: limfoame maligne, timoame, sarcoame,
leucemie limfatic cronic (LLC) i, rar, tumori benigne.
Principalele sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice sunt prezentate n tabelul
3.
Tabel 3. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice
Boala Neoplasme asociate Comentarii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoz i pete
Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare n axile,
pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-pruriginoase
ale sferei O.R.L. predominant pe palme i plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron, rash-uri heliotrope

i alte carcinoame i miopatie proximal

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor

repens Carcinoame bronho-pulmonare semine de lemn

Amiloidoza cutanat Mielom multiplu purpura periorbital, noduli albicioi

subcutanai

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare i peri lungi, albi, crescui n urechi i pe

lanuginosa de colon fa
dobndit

Melanoza generalizat Limfoame, hepatoame pete pigmentare cenuii

Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numr mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepional; tumori multiple
sebacee benigne sau maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roii, dureroase pe fa, membre
Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febr

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic i pulmonar tromboflebit migratorie i vasculit

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanai pe faa de extensie a

membrelor, evolund spre ramolisment
sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraie galben a unghiilor, limfedem
al membrelor inferioare i leziuni
pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, papule/noduli eritematoi n esutul

Carcinoame adipos
 IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i sindroamele carcinoide

n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice.
Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmtor:

Tabel 4. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple i

recidivante
Cancer pancreatic (17%)

Sindr. carcinoid Tumora carcinoid digestiv (95%)

(intestin subire) atingere cardiac

Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant
nebacterian
Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiac
preferenial a inimii
stngi
Cancer gastric
Cancer pancreatic

Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare

ortostatic

Hipertensiune Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie

Cancer renal producie de renin
Tumora Wilms regresie dup cura neoplaziei

A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n 1952,
este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de
intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar cu
celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid n
absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii,
paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima
stng). Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm,
tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.
 Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol
acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac (mortalitate
50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la 15 ani.

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)

Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite circumstane pentru un
cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind dup vrstele de 50 de ani, fr cauze
favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un
mecanism tumoral direct (compresie extrinsec, invazie venoas) i alte circumstane precum
radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea mai
frecvent este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter, hemopatii maligne.
Patogenia rmne incert. Diagnosticul diferenial trebuie s elimine un sindrom de coagulare
intravascular diseminat, frecvent n patologia neoplazic.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstant.
Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) const n

faptul c, survenind precoce, pot releva tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofic pneumic
Pierre-Marie Bamberger i hipercalcemia paraneoplazic.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea sunt prezentate n
tabelul 5.

Tabel 5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologic este

hipertrofic pneumic indispensabil diagnosticului
(Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferenial:

umoral Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase
-adenom paratiroidian
Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezisten la tratamentele uzuale

Cancere ORL

Fasciita palmar Ovare Inflamaia minilor,

Pancreas retracia flexorilor palmari
Colon

Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrit, noduli subcutanai, febr,
Artropatia amiloid Mielom osteomalacie vitamino-rezistent

Osteomalacia Prostata Hipofosforemie

hipofosforemic Tumori mezenchimatoase maligne
 Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger

Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic, afectnd sexul

masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este unanim
recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai
frecvent epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz: sindromul articular, un sindrom morfologic
disacromelic, tulburri vasomotorii i periostoz radiologic.
Manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite
subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid).
Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de evoluie.
Minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide.
Tulburrile vasomotorii i o hiperplazie cutanat sunt frecvente.
Periostoza se poate evidenia radiologic i prezena sa este socotit ca indispensabil
pentru diagnostic, pentru cei mai muli autori (aspect radiografic de manon fin osos la nivelul
corticalei de care rmne separat printr-un lizereu clar).
Aceste modificri radiologice nu sunt ntotdeauna evidente.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce hipocratismul
digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu: hipocratismul digital simplu (fr artralgii i
periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene,
reumatism inflamator cronic.

V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestrile hematologiice ale

cancerelor

SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice i sunt mai curnd datorate

efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau toxicitii medicamentoase, dect
unui adevrat sindrom paraneoplazic.
O condiie important pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte
cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluia SP hematologice este paralel cu
aceea a neoplaziei.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitic autoimun (AHAI),
hipereozinofilia, coagularea intravascular diseminat (CID), poliglobulia paraneoplazic i
trombocitozele. Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 9.
SP hematologice se ntlnesc cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne ale
limfocitelor B i mult mai rar n unele tumori solide (2%).
Anemia
Cea mai frecvent form de anemie la pacienii cu cancer este anemia normocitar,
normocrom din bolile cronice, secundar invazei medulare chimio- i radioterapei.
Anemia normocrom, normocitar din cancere este cel mai frecvent sindrom paraneoplazic,
caracterizat de nivelele sczute de fier, feritina normal sau crescut i nivele serice reduse de
eritropietin. O cauz rar de anemie la pacienii cu cancer este aplazia medular asociat cu o
varietate de maligniti limfoide, inclusiv leucemia limfatic cronic ( LLC).
Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rmne necunoscut; se pare c
imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaa lor nu sunt responsabile
de hemoliz. Hemoliza, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic
cu reticuloz i splenomegalie; testele Coombs direct sunt pozitive.
AHAI este rareori asociat tumorilor solide: ovar, tract gastro-intestinal, mamar i renal.
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. n caz de recidiv
tumoral AHAI poate reapare. Tratamentul cu corticosteroizi pare s fie mai puin eficace n
anemia hemolitic autoimun asociat carcinoamelor fa de AHAI idiopatic asociat
limfoamelor. Testul Coombs poate vira spe negativ odat cu controlul tumorii.
Tabel 6. Sindroamele paraneoplazice hematologice

Sindroame Neoplazii mai frecvente

A. Anomalii de linie roie

Anemii
Anemii hemolitice autoimun (AHAI) Limfoproliferri B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitic microangiopatic Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos
Hemangiocarcinom
Carcinom primitiv renal

B. Anomalii de line alb

Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plmn

Pancreas, sn, melanom
Limfom Hodgkin i non Hodgkin
Neutropenie Plmn
Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostaz

Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene
Plmn, sn, rect, testicul
Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravascular Leucemia acut (promielocitar)
diseminat (CIVD) Prostat, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Eritrocitoza- poliglobulia
Eritrocitoza este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a
nivelului eritropoietinei serice.
n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de
eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor stimulant,
modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre tumor a
ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de eritropoietin fr
poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat d prezena unei poliglobulii tipice: creterea
masei eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre
deosebire de policitemia vera).
 Cea mai frecvent tumor solid care conduce la eritrocitoz este carcinomul renal care
asociaz frecvent nivele crescute de eritropoietin. Alte neoplasme aociate cu eritrocitoz
sunt: hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producia eritropietin),
hemangioblastomul, tumora Wilms la copil, sarcomul uterin, tumorile adrenale,
feocromocitomul, tumorile ovariene virilizante i cancerele bronho-pulmonare.
Eritrocitoza paraneoplazic necesit rareori tratament specific altele dect controlul
neoplasmului asociat , ocazional flebotomia, cnd estte necesar. Tratamentul se bazeaz pe
rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n peste 95% din cazuri. Evoluia
poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva tumoral duce la reapariia SP.
Granulocitoza
Granulocitoza cu creterea valorilor globulelor albe peste 15 x 10 la 9/L fr infecie sau
leucemie este frecvent n neoplzii. Cele mai frecvente cancere asociate cu granulocitoz
includ: limfoamele hodgkin, limfoame i diverse tumori solide, inclusiv cancerul gastric,
plmn, pancreas, tumori cerebrale i melanomul malign. Granulocitoza paraneoplazic
const din neutrofile mature, n contrast cu leucemia mieloid cronic n care se observ
forme imature cu bazofile, eozinofilie i creterea nivelelor de fosfataz alcalin. Mecanismul
frcvent al granulocitozei paranoplazice este producia tumoral de factori de cretere.
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic, secundar chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrrii tumorale a
mduvei osoase.. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al granulopoiezei
interfernd aciiunea factorilor de cretere; rareori, apar anticorpi antigranulocite la pacienii
cu boal Hodgkin i neutropenie care nu este indus de chimioterapie.
Terapie de elece a granulopeniei severe este stimularea direct cu factori de cretere, inclusiv
factori stimulatori ai creterii coloniilor granulocitare ( G-CSF) granulocitar-macrofagice
(GM-CSF).
Eozinofilia i bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa rareori n cursul adenocarcinoamelor
(mai ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n
hemopatii maligne ( boala Hodgkin i mycosis fungoid), rareori n cursul anumitor leucemii i
limfoame nonhodgkiniene.
Incidena real a eozinofiliiei nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia,
aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de
prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza un factor specific care stimuleaz
producia de eozionofile precum: GM-CSF, IL-3 sau IL-5. Nivelele foarte crescute de
eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu cele din sindromul Loffler ( imagini de
infiltrate pulmonare cu tuse i febr n rare cazuri).
Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor
polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o cur de
radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral.
Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii ce
reacioneaz ca o eozinopoietin.
Bazofilia este asociat cu leucemia mieloid cronic ( LMC) i o varietate de boli
mieloproliferative dar care nu determin simptomr.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame.
Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere megacariocitar secretat
de tumor, trombopoietina sau IL-6; poate fi asociat sau nu proliferrii altor elemente din
mduva osoas. Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~
300.000/mm3). Uneori, trombocitoza poate preceda apariia cancerului (exemplu n cancerul
esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer !
Tromboza i hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic i tratamentul nu
este n general indicat.
Trombocitopenia
Trombocitopenia la pacienii cu cancer este tipic secundar terapiei oncologice sau infiltrrii
mduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminat ( CCVD). Un sindrom similar cu
purpura trombocitopenic idiopatic este frecvent observat n neoplaziile limfoide inclusiv
LLC i limfoamele, inclusiv boala Hodgkin. Rareori, trombocitopenia apare n tumoi solide
precum: cancerele mamare, bronho-pulmonare i gastro-intestinale. Pacienii prezint
sngerri, peteii, echimoze i purpur; aceti pacieni rspund bine la tratamentul cu doze
crescute de prednison, la splenectomie sau la ambele. Trebuie excluse i alte cauze de
trombocitopenie precum tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice i o varietate de
medicamente. Tipic pentru purpura trobocitopenic idiopatic, pacienii prezint
megakariocite crescute n mduva osoas i nu rspund la transfuzia de plachete.

Coagulopatiile

B. Coagularea intra-vascular diseminat (CIVD)

Coagularea intravascular diseminat (CIVD) poate apare n cursul tuturor afeciunilor
maligne, dar este mai frecvent ntlnit n: leucemia acut (n special leucemia promielocitar
- LAM 3), cancerul de prostat, cancerul de pancreas sau bronho-pulmonar. CIVD este
particular asociat interveniilor chirurgicale pe prostat.
Tabloul clinio-biologic este variabil; CIVD poate surveni sub forma manifestrilor
hemoragice acute (n cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) dar i ca forme cronice, fie
simptomatice (asociate cu trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea
coagulrii).
Alte cauze neoplazice de CIVD sunt mai rare i trebuie cutai i ali factori asociai
(infecii, accidente transfuzionale).
Terapia se bazeaz pe tratamentele de substituie (plasm proaspt, concentrate
leucoplachetare) i heparinoterapia (1000 UI/h cu controlul testelor de coagulare la fiecare 8
ore).

Sindroamele paraneoplazice digestive

Sunt cele mai frecvente SP ntlnite n practica curent i sunt reprezentate de

anorexie,tulburri de gust, caexie paraneoplazic, etc.

A. Sindroamele de malabsorbie sunt frecvente n cursul patologiei tumorale dar rareori

sunt paraneoplazice. Sindromul Zollinger Ellison i sindromul carcinoid sunt mai
rare dar, ntotdeauna de origine paraneoplazic.
Sindroamele de malabsorbie, ce survin n cursul patologiei canceroase pot avea cauze:
iatrogene (chirurgie digestiv, radio- i chimioterapie), tumorale directe, prin insuficien
biliar (cancere hepatice, cancere i compresiuni tumorale ale cilor biliare), hiposecreii
gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltraie intestinal
(limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale abdominale,
carcinoz peritoneal).
Tabel 7. Sindroamele digestive frecvent paraneoplazice
Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii
Sindrom Zollinger- Elison Gastrinom pancreatic Cel mai adesea este malign
Ulcere multiple, sediu
atipic, evoluie sever
i recidivant

Sindromul carcinoid Tumor carcinoid digestiv Metastaze hepatice,

> 95% (intestin subire) diaree cronic motorie,
Prognostic determinat
de atingerea cardiac;
Diagnostic biologic:
acid OH-indolacetic
crescut n urin

Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate de sindromul

Zollinger Ellison (diminuarea pH-ul intestinal), amiloidoza pancreatic i sindromul
carcinoid.
Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n: cancerele renale pielo-caliceale,
cancerele pulmonare, prostatice, pancreatice i limfoame.
Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial, uneori asociat
cu leziuni ale submucoasei. Atrofia vilozitar total este mai puin frecvent. Gravitatea
malabsorbiei nu este corelat cu severitatea atingerii histologice. Tratamentul cuprinde, pe
lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine, oligoelemente i substane nutritive.
Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute.

B. Anorexia i tulburrile de gust

Anorexia, anomaliile de gust, scderea ponderal, caexia sunt frecvent prezente la
pacienii cu cancer.
Caracterul paraneoplazic este evident deoarece acestea apar naintea descoperirii
neoplaziei i dispar odat cu exereza tumorii. Aceste simptome pot rezulta i ca urmare a
aciunii tumorale directe. Anumite date experimentale sugereaz faptul c malnutriia singur
nu poate explica caexia la canceroi.
Consecina fiziologic a malnutriiei const ntr-o reducere a metabolismului bazal i a
consumului caloric. Tulburrile de gust sunt n general reprezentate de o aversiune fa de
carne, alimente proteice.
Reglarea senzaiei de foamei i a saietii implic mecanisme complexe ce sunt
perturbate la pacienii cu cancer.
Sunt implicate substane active biologic eliberate de tumor i intestin implicate n
mecanismele de reglare ale foamei, saietii, gustului i metabolismelor.
Tratamentul cel mai eficace rmne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei primare.

C. Sindromul Zollinger Ellison

Poate fi evocat n prezena unui ulcer duodenal (datorat secreiei autonome de gastrin)
dar i n prezena unor cancere pancreatice, intestinale i a metastazelor hepatice.
Tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd este posibil),
tratament cu antisecretorii i chimioterapie n caz de metastaze hepatice.

VI. Manifestrile renale paraneoplazice

Afectarea renal sunt frecvente la pacienii cu cancer.Mai frecvent, se ntlnesc afeciuni

neparaneoplazice precum: aciunea direct tumoral (obstrucie de ci urinare, invazie renal),
dezechilibre electrolitice (calciu, acid uric, potasiu) i volemice legate de tumor sau de
tratamentele oncologice. SP sunt reprezentate n special de leziuni glomerulare. Aceste SP se
manifest cel mai frecvent printr-un sindrom nefrotic. Diagnosticul este relevat de prezena
unei proteinurii mai mari de 3g pe 24 ore. SP precede, de obicei descoperirea neoplaziei ce
trebuie obligatoriu suspectat i cutat n prezena unui sindrom nefrotic ce survine la
vrstele de 50-60 de ani, vrste mai avansate dect cele de apariie a sindroamelor nefrotice
idiopatice. Sindromul nefrotic se poate rezolva dup tratamentul cu succes a maligitii de
baz. Monitorizarea atent pentru dezvoltarea trombozei, mai ales tromboza de ven renal
este necesar mai ales n pierderile proteice severe.
Dezordini glomerurale
Nefrpatiile membranoase sunt evident asoiate cu neoplaziile. Dei majoritatea cazurilor sunt
idiopatice, vrstnicii mai ales asociaz nefropatii glomerurale cu frcven de circa 22%.
Cancerele frecvent asociate cu leziuni glomerulare sunt: cancerele pulmonare (mai ales
microcelulare), colon, stomac, cancerele uroteliale, mamare, ovariene i uterine.
Leziuni glomerulare survin i n limfoamele non-Hodgkin dar i n boala Hodgkin.
Leziunile gromeluare din tumorile solide (80%90%) se prezint sub form de:
glomerulonefrit extramembranoas caracterizat prin ngroarea membranei bazale i
prezena depozitelor granuloase extramembranoase de IgG i complement (C3), evideniate
n imunofluorescena direct. Poate exista un paralelism ntre activitatea limfomului i gradul
de proteinurie. Tratamentul curativ a limfoamelor hodgkiniene este urmat de remisiua bolii iar
tratamentul chirurgical al tumorilor solide poate conduce la resoluia hematuriei. Proteinuria
tinde s reapar cnd boala recidiveaz i se remite odat cu reluarea tratamentului.
n alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi: scleroza focal sau glomerulonefrita
mebranoproliferativ.
Anumite aspecte histologice sunt mai rar ntlnite precum nefroza lipidic i
glomerulonefrita proliferativ.
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat dect dup
eliminarea altor cauze precum: sindromul nefrotic, metastazele, tulburrile venoase renale.
Evoluia sa este paralel cu cea a neoplaziei, diminund dup terapia acesteia i reaprnd
dup recidiva tumoral. Alte manifestri paraneoplazice sunt amiloidoza renal (mielom
multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu i calciu (leucemiile monocitare i
mielomonocitare), obstruciile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele pancreatice), diabet
insipid nefrogenic (leiomiosarcom).

VII. Manifestri generale paraneoplazice

SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febr, amiloidoz, scdere

ponderal, prurit, transpiraii.

A. Sindromul anemie-caexie
Prezena sindromului anorexie-caexie, descris la SP digestive, este inegal; sindromul
sistemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de aciunea direct a
tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat secreiei de interleukin-1
(IL-1) i a factorului de necroz tumoral - TNF (caexina).
Se datoreaz modificrilor metabolice/ rspunsului inflamator al tumorii, determinate de efectul direct al
citokinelor, altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de faz acut. Este dificil de tratat sau
ameliorat fiind accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie deoarece nu este rezultatul privrii
nutritive, ci al:
creterii consumului energetic
creterii sintezei de proteine de faz acut, ca urmare a consumului proteinelor musculare
creterii proteolizei, lipolizei i turn-over-ului glucozei
scderea proteinelor musculare, glicogenoliz i creterea corpilor cetonici
 induciei de ctre tumor a unor factori precum factorul inductor al lipolizei (PIF) i factorul de mobilizare
lipidic (FML)
disfunciei autonome care apare n cancere avansate, determinat de: gastroparez, sindromul pseudo-
obstructiv, diaree i constipaie.
Cancerele care asociaz frevent sindromul de caexie anorexie, n stadii avansate includ: cancerul pancreatic
(80%), esofagian, cancerele sferei O.R.L.

B. Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea infecioas
sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice i
antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor.
n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte cauze
este considerat ca fiind paraneoplazic.
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate de
celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt:
boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile acute,
sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele viscerale
(gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai rar.
Tratamentul este etiologic.
Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup
tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale.
Tabel 8. Manifestri paraneoplazice generale

Sindrom Neoplazie
Febr Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin
Leucemie acut
Sarcoame osteogenice
Carcinom renal
Mixom auricular
Amiloidoz Mielom multiplu
Boala Waldestrom
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkin
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
Sindromul Poems Plasmocitom solitar (50%)
Mielom multiplu
Prurit Boala Hodgkin
Limfom non-hodgkin
Leucemii
Tumori cerebrale, abdominale

C. Amiloidoza
Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a
amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii cronice,
colagenoze. n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne:
macroglobulinemie Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame
renale, de vezic i col uterin.
 Tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative.
Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid (coloraie n
rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i mucoas gingival.
Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul. Tratamentul
amelioreaz inconstant tabloul clinic ncetinind probabil evoluia leziunilor.

D. Sindromul Poems (sindromul Crow- Fukase)

Sindromul Poems definete asocierea dintre polineuropatie, organomegalie, gamapatie
monoclonal i modificri cutanate. Este frecvent asociat unei proliferri plasmocitare
monoclonale, vrsta medie de apariie fiind 47 de ani. Tabloul clinic este dominat de
neuropatie: o poliradiculonevrit cronic predominant la nivelul membrelor inferioare cu
progresie simetric i ascendent. Organomegalia afecteaz: ficatul, splina i ganglionii
limfatici.
Modificrile cutanate sunt reprezentate de o hiperpigmentare difuz a tegumentelor,
infiltrarea lor, hipocratism digital i angioame cutanate.
Alte manifestri posibile sunt: febra, transpiraiile, sindromul Raynaud i ischemia
arterial.
Imunoglobulina monoclonal este ntotdeauna prezent. Tabloul hematologic asociaz
frecvent: trombocitoz, uneori poliglobulie, hiperleucocitoz i anemie hemolitic autoimun.
Acest sindrom este asociat unei proliferri plasmocitare monoclonale (plasmocitom solitar)
sau mielom multiplu. Leziunile osoase frecvente sunt osteocondensante. Tratamentul este n
principal etiologic (radioterapia n plasmocitomul solitar, chimioterapia n cursul proliferrilor
multiple), asociind corticoizi n caz de neuropatie.

Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, cele mai sus prezentate nefiind
exhaustive. Cel mai frevent, apariia unui SP este independent de stadiul evolutiv al bolii.
Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al
unui sindrom. Unele dintre aceste sindroame sunt ntotdeauna sau foarte frecvent
paraneoplazice (tabel 9).

Tabel 9. Sindroame ntotdeauna sau frecvent paraneoplazice

Sindrom Neoplazie mai frecvent

Acrokeratoza Bazex Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)

Eritema gyratum repens (Gammel)
Eritemul necrotic migrator
Sindromul Lambert- Eaton
Neuropatia senzitiv subacut
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacut
Degenerescena cerebeloas subacut
Osteoartropatia hipertrofic
pneumic Pierre-Marie
Sindrom carcinoid
Sindromul Zollinger- Ellison
Sindromul Poems (sau Crow-Fukase)
Foarte rar, n cancerele gastrice (41%)
Cancere vezic urinar, limfoame
Carcinom pulmonar cu celule mici
Carcinom pulmonar cu celule mici
Carcinom pulmonar cu celule mici
Carcinom bronic cu celule mici
Carcinom bronic epidermoid (80%)
Tumor carcinoid digestiv (> 95% la nivelul
intestinului subire)
Gastrinom pancreatic
Proliferare plasmocitar malign:
plasmocitom solitar (50%), mielom multiplu
 O modalitate practic de stabilire a diagnosticului de SP este urmtoarea:
se reiau criteriile de definiie ale SP:
- prezena unui cancer;
- simptome fr legtur cu aciunea direct a tumorii sau a metastazelor;
- absena unei alte cauze non-neoplazice;
- paralelism evolutiv.
se atribuie fiecruia cte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic.
a. dac scorul obinut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cert;
b. dac sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este probabil (n
absena criteriului de aciune direct a tumorii); un sindrom asociat unui cancer, fr a fi
efectul direct al tumorii i nici al altor cauze, poate fi considerat ca paraneoplazic chiar i n
absena paralelismului evolutiv sindrom-tumor (ex. precum n cazul sindroamele neurologice
sau amiloidoz;
c. dac unul sau dou criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi considerat
ca posibil;
d. dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este improbabil.
Asocierea tuturor criteriilor menionate permite afirmarea caracterului paraneoplazic al
unui sindrom. Nici unul din aceste criterii, cu excepia invaziei tumorale directe (invazie,
obstrucie, anomalii vasculare) nu este indispensabil pentru diagnostic!

Idei-cheie

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, frecvent, apariia unui

asemenea sindrom este independent de stadiul evolutiv al bolii; din punct de
vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al
unui sindrom.
Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un interes
practic major deoarece permit:
- depistarea unui cancer ntr-un stadiu precoce, deci curabil;
- urmrirea evoluiei bolii sub tratament;
- detectarea eventualelor recidive.
n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor
paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ.

Bibliografie selectiv

1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita Jr, VT,
Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-
principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 2008: 2343-2362.
2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice In: Miron L(ed). Oncologie general. Editura. Egal Bacu,
2000: 9- 132.
3. Gherman G. - Paraneoplaziile. Editura Dacia, Cluj-Napoca ,1986.
4. Cinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V (ed): Principii de cancerologie general, ediia a doua,
Ed Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 89-97.
5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. - Les syndromes paraneoplasiques (1-re et 2-me partie),
Bull Cancer 1993,(80): 280-293, 177-191.
6. Richardson GE, Johansson BE- Paraneoplastic sindrom in lung cancer Opinion in oncology 1992, 4:
323-333.
7. Galuca B Sindroamele endocrine paraneoplazice. In Zbranca E (ed) Endocrinologie Ghid de diagnostic
si tratament. Editura Polirom, Colectia Bios Iasi 2007: 433 -438.
8. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Belin Heidelberg 2009: 55-58.