Facultatea de Psihologie şi Ştiinţele Educaţiei

Student: Preoteasa (Cîrstian) Nicoleta

Anul III, ID
Genetica de ADHD, hiperactivitate, și probleme de atenție

Introducere
Tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) este caracterizată de
simptome de neatenție și / sau hiperactivitate - impulsivitate.
Simptomele de neatenție sunt prezente atunci când un individ nu acordă atenție și are
dificultăți de concentrare. Copiii sau adulții care sunt hiperactivi se chinuie, se răsucesc și se
mișcă constant și nu pot sta liniștiţi.
Impulsivitatea se referă la faptul că acționează sau vorbesc prea repede fără a se gândi mai
întâi la consecințe.
Studii genetice epidemiologice privind ADHD la copii
Multe studii au raportat heritabilitatea ADHD de la o comparație a structurii covarianței în
gemeni monozigotici (MZ) și dizigoți (DZ). În aceste studii, variația vulnerabilității la ADHD
este descompusă în componente genetice și de mediu. Descompunerea varianței are loc prin
compararea asemănării (covarianță sau corelație) între gemenii MZ, care sunt aproape
întotdeauna identici genetic, și gemenii DZ, care în medie împart jumătate din alelele lor
segregante. Gemenii MZ împărtășesc toate variantele genetice aditiv și non-aditiv. Gemenii
DZ au în medie o jumătate din aditivul genetic și un sfert din variația genetică non-aditivă
(Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001). Descompunerea de mediu a varianței
fenotipice se face în variante de mediu partajate și variante de mediu ne-partajate sau
specifice. Efectele asupra mediului împărtășite în comun de către doi membri ai unei perechi
duble (C) sunt, prin definiție, corelate perfect atât în gemeni monozigotici, cât și în diziloși.
Efectele de mediu ne-împărtășite (E) sunt, prin definiție, necorelate în două perechi. O primă
estimare a heritabilității genetice adiționale bazată pe date gemene se obține prin compararea
corelațiilor MZ și DZ: a2 = 2 (rMZ-rDZ). Importanța influenței genetice non-aditive este
obținută din d2 = 4 (rDZ-rMZ) și din factorii de mediu partajați c2 = 2rDZ-rMZ. În cele din
urmă, estimarea componentei ecologice ne-împărțite se obține din e2 = 1-rMZ. În designul
clasic twin, nu se poate estima D și C simultan și, de obicei, alegerea pentru un model ADE
sau ACE se bazează pe modelul corelațiilor MZ și DZ twin. Parametrii a2, c2, d2 și e2 sunt
apoi obținuți cu estimarea probabilității maxime utilizând pachetele software ca Mx (Neale,
Boker, Xie, & Maes, 2003) sau Mplus (Muthe n & Muthe n, 2000).

1
Documentele care raportează despre heritabilitatea ADHD constau în influențe genetice mari,
indiferent de alegerea instrumentului, informatorului sau sexului și vârstei copilului. O altă
constatare generală este influența nesemnificativă a mediului comun.
Studiile longitudinale arată că evaluările simptomelor de probleme de atenție sunt stabile între
7 și 12 ani (Rietveld, Hudziak, Bartels, Beijsterveldt van, & Boomsma, 2004). Același lucru
este valabil și pentru evaluările simptomelor ADHD cu vârste cuprinse între 8 și 13 ani
(Larsson, Larsson, & Lichtenstein, 2004). Aceste două studii prezintă corelații remarcabil de
similare de aproximativ 0,5 pentru corelațiile test-retest de 5 ani. De asemenea, ambele studii
arată că stabilitatea evaluării simptomelor problemelor de atenție se explică în principal prin
efecte genetice aditive, dar că efectele genetice sunt departe de a fi perfect stabile. Doar o
submulțime a genelor care operează la o anumită vârstă o face la o vârstă mai târzie.
Deși influențele ecologice comune asupra ADHD par să lipsească, o serie de studii recente au
arătat că efectele genetice pot fi mediate de factorii de mediu (Brookes et al., 2006, Kahn et
al., 2003, Seeger și colab., 2004) . Interacțiunea dintre influențele genetice și cele comune
împrăștie estimarea efectelor genetice. Constatarea genei semnificative prin interacțiunea cu
mediul în aceste studii evidențiază importanța luării în considerare a efectelor factorilor de
mediu și genetici și a interacțiunilor acestora în studiile viitoare privind ADHD.
Diferențele sexuale în influențele genetice asupra ADHD
Treisprezece dintre studiile raportate au fost testate pentru diferențele cantitative de sex în
ADHD . Șapte dintre aceste studii au raportat absența diferențelor semnificative de sex. În
cele șase studii rămase, prezența diferențelor de sex a variat în funcție de informație și vârstă.
Dimensiunile mici ale efectului și modelul inconsecvent al rezultatelor susțin concluzia că
magnitudinea factorilor etiologici care influențează variația ADHD nu variază mult ca o
funcție a sexului copilului.
Probele selectate (regresia lui DeFries-Fulker)
Mai multe studii gemene au bazat estimările de heritabilitate pentru ADHD pe date de la
subiecții care au fost selectați pe o vulnerabilitate ridicată pentru ADHD. În unele dintre
aceste studii, subiecții cu o vulnerabilitate ridicată au fost selectați pe baza unui diagnostic
clinic de ADHD, în altele au obținut un scor din lista de verificare a comportamentului ridicat.
DeFries și Fulker (1985) au dezvoltat un model de regresie multiplă, care este adecvat în
special pentru analiza datelor în perechi duble, în care un membru al unei perechi a fost
selectat din cauza scorului deviant. Ratiunea acestei metode se bazează pe faptul că atunci cand probandii
sunt selectati pe baza scorurilor mari pe o trasatura eredita, cotonii MZ sunt de asteptat sa
obtina scoruri mai mari pe trasatura decat cotinele DZ din cauza unui grad mai mic de

2
regresie fata de media . În modelul de regresie, scorul lui cotwin este prezis de la un scor
proband (P) și coeficientul de relație (R). Coeficientul de relație este egal cu 0,5 și 1 în
gemeni DZ și respectiv MZ. Modelul de regresie de bază este următorul: C = B1 P + B2 R +
A, unde scorul predicat al lui Cisacotwin; B1 este regresia parțială a scorului cotwin pe scorul
probandului; B2 este regresia parțială a scorului cotwinului pe coeficientul de relație; iar A
este constanta de regresie. B1 este o măsură a asemănării gemene care este independentă de
zygozitate. Un coeficient semnificativ de regresie B2 indică faptul că a fi membru al grupului
afectat este ereditar. Heritabilitatea grupului extrem (hg2) este egală cu: hg2 = B2 / (scor
mediu scor mediu - cotwin scor). După stabilirea heritabilității condiției prin testarea
semnificației lui B2, estimările directe ale h2 (măsura în care diferențele individuale în
populația neselectată sunt heritabile) și c2 (măsura în care diferențele individuale în populația
neselectată sunt explicate prin factori de mediu partajați) pot fi obținute prin montarea
următorului model de regresie extinsă: C = B3P + B4R + B5PR + A, unde PR este produsul
scorului proband și coeficientul de relaționare R. B5 este o estimare directă din h2, în timp ce
B3 este o estimare directă a c2. DeFries și Fulker (1985) notează că dacă indivizii afectați
reprezintă sfârșitul inferior al distribuției normale a diferențelor individuale, estimarea h2
(heritabilitatea trăsăturii în proba neselectată) ar trebui să fie similară cu estimarea hg2
(heritabilitatea grupului extrem membru).
Modelul de regresie DeFries-Fulker a fost utilizat pentru a estima hg2 și h2 într-o serie de
studii (Gillis, Gilger, Pennington, & DeFries, 1992; Rhee, Waldman, Hay și Levy, 1999;
Stevenson, 1992). Gillis și colab. a studiat viabilitatea ADHD într-un eșantion de 74 perechi
duble în care cel puțin unul din membrii gemeni a fost diagnosticat cu ADHD. Ei raportează o
estimare de 0,98 (± 0,26) pentru hg2. Acest lucru este în concordanță cu o estimare de 0,81 (±
0,51) pentru hg2 pe baza scorurilor de hiperactivitate într-un eșantion de 196 de perechi twin-
perechi de 13 ani (Stevenson, 1992), deși această ultimă estimare nu a ajuns la semnificație.
Un număr de studii au arătat că hg2 nu variază în funcție de scorul de cutoff de diagnostic
care este utilizat pentru evaluarea ADHD (Levy, Hay, McStephen, Wood, & Waldman, 1997;
Price, Simonoff, & Waldman, 2001; Willcutt , Pennington & DeFries, 2000). Gjone,
Stevenson, Sundet și Eilertsen (1996) prezintă, de asemenea, o absență a schimbării în
heritabilitatea grupului cu o severitate crescândă, dar o ușoară tendință spre scăderea
heritabilității în grupurile mai grav afectate. Acest lucru sugerează că heritabilitatea extremă a
grupului nu variază ca o funcție a punctajului cutoff diagnostic, deși poate exista o
heritabilitate oarecum mai scăzută a ADHD la extremitatea distribuției.

3
O aplicație interesantă a regresiei DeFries-Fulker a fost prezentată în Willcutt și colab. (2000)
care au studiat ADHD în 373 de perechi de gemeni cu vârste între 8 și 18 ani. Ei au investigat
dacă hg2 de neatenție variază în funcție de nivelul hiperactivității / impulsivității și viceversa,
dacă hg2 de hiperactivitate / impulsivitate variază în funcție de nivelul de inatenție. Etiologia
absenței extreme a fost similară dacă probandul a prezentat niveluri scăzute sau ridicate de
hiperactivitate / impulsivitate. În contrast, heritabilitatea hiperactivității / impulsivității
extreme a fost ridicată la indivizii care prezintă un nivel ridicat de lipsă de atenție, în timp ce
era scăzut și nesemnificativ la indivizi cu niveluri scăzute de lipsă de atenție.
Dominanta genetică
La revizuirea literaturii cu privire la ADHD, este remarcabil faptul că multe studii au raportat
corelații DZ foarte scăzute pentru evaluările părinților, dar nu pentru evaluarea profesorilor la
ADHD. Corelațiile reduse ale DZ pot fi explicate fie prin prezența efectelor genetice non-
aditive (Lynch & Walsh, 1998), fie prin interacțiunea socială. Efectele interacțiunii sociale
între frați au fost discutate de către Eaves (1976) și alții (Boomsma, 2005, Carey, 1986).
Interacțiunile sociale între frați pot crea o sursă suplimentară de variație și pot fi fie de
cooperare (imitație), fie de competitivitate (contrast). Cooperarea implică faptul că
comportamentul unui frate duce la un comportament similar în ceilalți frați. În cazul
concurenței, comportamentul la un copil duce la comportamentul opus la celălalt copil.
În proiectarea clasică, în cooperare sau în interacțiune pozitivă, se duc la creșterea corelațiilor
gemene atât pentru gemenii monozigiți (MZ), cât și pentru cei dizigoți (DZ). Creșterea
relativă este mai mare pentru DZ decât pentru corelațiile MZ, iar modelul corelațiilor seamănă
cu modelul care se vede dacă o trăsătură este influențată de mediul comun. Federația negativă
a fratelui sau concurența va duce la corelații MZ care sunt mai mult de două ori mai mari
decât corelațiile DZ, un model observat și în prezența efectelor genetice non-aditive. Dacă
există un efect de contrast diferențele dintre gemenii MZ și DZ sunt amândouă scăzute, iar
acest efect este cel mai mare pe variația MZ. Efectele genetice contrastante și non-aditive pot
fi distinse teoretic prin folosirea faptului că efectele de contrast duc la diferențe în diferențele
dintre gemenii MZ și DZ, în timp ce efectele genetice non-aditive nu. Cu toate acestea,
Rietveld, Posthuma, Dolan și Boomsma (2003) au arătat că puterea statistică de a separa
aceste efecte este scăzută în designul clasic gemene.
Studii genetice moleculare ale ADHD
Studiile genetice genetice se referă la întrebarea despre genele care explică gradul ridicat de
heritabilitate al AHDH. Faraone și colab. (2005) a studiat studiile de gen ale candidaților cu
ADHD și a calculat rata de șanse comune (ORs)în cadrul studiilor pentru variante genetice

4
examinate în trei sau mai multe studii de caz-control sau de familie. Șapte variante de gene au
arătat o OR reunită care este semnificativ mai mare decât 1: receptorul dopaminei D4
(DRD4), receptorul dopaminei D5 (DRD5), transportorul de dopamină (DAT), β-hidroxilaza
dopaminei (DBH), proteina 25 asociată sinaptozomului SNAP-25), transportorul de
serotonină (5-HTT) și receptorul de serotonină (HTR1B).
Cinci grupuri au realizat scanări de legare la nivelul genomului în încercarea de a găsi regiuni
ale cromozomilor implicați în ADHD. Vom discuta despre regiunile pentru care s-au găsit
scoruri LOD mai mari de 2 (p <0,002). Prima scanare pe genomul pe ADHD a fost publicată
în 2002 de Fisher et al. (2002), care au analizat date din 126 de perechi de sibili afectate în
104 familii. În 2003, eșantionul a fost extins și conținea 204 de familii cu 207 de perechi de
frați afectați (Ogdie et al., 2003). În proba extinsă, LOD> 2 a fost găsit la cromozomul 16p13
și 17p11. Bakker și colab. (2003) a efectuat o scanare a genomului pe 238 de copii din 164
perechi suedez afectate sib cu ADHD. Ei raportează un scor LOD de 3,04 la cromozomul 7p
și de 3,54 la cromozomul 15q. Arcos-Burgos și colab. (2004) au analizat date din 16 familii
izolate genetic din Columbia. Au raportat vârfuri de legare (scor LOD> 2) la cromozomii 4q,
8q și 11q în familii specifice. A patra scanare la nivelul genomului a fost efectuată într-un
eșantion de 102 familii cuprinzând un total de 229 de copii afectați (Hebebrand et al., 2006).
Pentru diagnosticul clinic al ADHD, cel mai mare scor LOD de 2,74 a fost raportat pe
cromozomul 5p. Un scor LOD> 2 a fost de asemenea găsit la cromozii 12q. Pentru
măsurătorile cantitative DSM-IV, cele mai mari scoruri LOD s-au observat pe cromozomul
5p (scoruri total negative) și cromozomul 12q (scoruri inatete). Pentru hiperactivitate, nu s-au
raportat scoruri LOD> 2. În cele din urmă, Gayan et al. (2005) a raportat legătura pentru
ADHD la cromozomii 14q32 și 20q11.
Vârfurile de legare ale acestor patru studii nu arată prea mult suprapunere. O asemănare
interesantă între studii este că patru scanări la nivelul genomului prezintă dovezi modeste
(LOD> 1) pentru legarea la cromozomul 5p. O gena candidată evidentă la cromozomul 5p
este gena DAT, dar în studiul lui Hebebrand et al., Variația alelică la DAT1 nu a fost
responsabilă de semnalul de legare. Mai mult, gena cu cea mai mare OR reunită, așa cum este
raportată de către Faraone și colab., DRD4, este localizată la cromozomul 11p. Niciunul
dintre scanările la nivelul genomului nu a raportat un vârf de legare la această locație.
Rezultatele acestor patru studii sunt inconsecvente. Aceasta se poate datora diferitelor
proceduri de eșantionare care se aplică subiecților selectați sau diferențelor în definirea
fenomenului.

5
6