Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
7-8 Text Suport Curs HIV - SIDA 2020
7-8 Text Suport Curs HIV - SIDA 2020
Sindromul de imunodeficit dobândit (SIDA sau AIDS, din engleza) este o suferința
cronica datorata infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Boala trebuie înțeleasa în
complexitatea ei incluzând patru stadii: infecția primara, stadiul asimptomatic, ARC (Aids
Related Complex) și sindromul de imunodeficienta dobândita (SIDA/AIDS).
Origine. Infecția HIV poate fi considerata inițial o zoonoza, în care agentul etiologic –un virus
simian (SIV- virusul imunodeficienței simiene) s-a adaptat treptat la om. Exista doua tipuri
antigenic distincte ale virusului HIV:
- HIV1 (ce domina pandemia umana), derivat din SIV ce infecteaza o specie particulara
de cimpanzei (Pan troglodites troglodites) si
- HIV2 (un tip viral mai atenuat ,cu distributie geografica mai restrictiva, in general in
Africa de Vest, zonele cu prevalenta inalta fiind Guinea-Bissau si Senegal)- derivat din
SIV ce infecteaza sooty mangabey.
Exista o serie de argumente pentru originea HIV din virusurile simiene : similitudini in
organizarea genomului, inrudire filogenetica; prevalenta in gazda naturala; areal geografic
comun; cai plauzibile de transmitere (contact percutan/permucos cu fluide provenite de la
84
primate infectate in cursul vanatarilor si sacrificarii animalelor). Testarea neinvaziva (detectie
de anticorpi specifici si acid nucleic viral in probe de materii fecale si urina, recoltate de la
primate ce traiesc in salbaticie) a permis documentarea a cel putin patru transferuri distincte ale
SI cpz catre specia umana, cu aparitia unor grupe HIV1, filogenetic distincte: M (grupul
principal, responsabil de mai mult de 95% din infectiile HIV), O (outlier, gasit in Africa de Vest
şi Centrală, infectand aproximativ 15000 de persoane in Camerun, recent s-a sugerat ca ar putea
proveni dintr-un virus simian ce infecteaza gorilele sălbatice), P (izolat recent de la o persoana
din Camerun) si N (izolat in 1998, ulterior foarte rar, la circa 50 de persoane din Camerun) .
Cea mai veche proba de plasma umana infectata cu HIV1 provine din 1959, de la un
barbat din Congo (secventierea virusului din acesta proba s-a realizat in 1998)
De la traversarea barierei de specie de la cimpanzeu la om (cu aproximativ 7 decenii în urma)
HIV 1 s-a diversificat pe masura ce pandemia umana a evoluat. In prezent circula multe
subtipuri, toate apartinand grupului principal M-“main”, notate A-I, si forme recombinate unice
sau circulante, rezultate probabil din suprainfecții ale unui subiect cu mai multe subtipuri,
succesiv. Subtipul HIV-1 cu prevalenta caea mai ridicata in prezent este subtipul C,
predominant în ţările subsahariene (unde se află două treimi din persoanele infectate), în ţările
Africii de Est, în India şi în sudul Braziliei. Subtipul A este prevalent în Africa Centrală, Europa
de Est şi Asia Centrală si devine din ce in ce mai raspandit la utilizatorii de droguri din toate
regiunile globului, subtipul B predomina in Europa de Vest si SUA, iar in România circula un
subtip particular, numit F, ce nu a mai fost raportat decat in America Latina (mai ales in
Brazilia) si in Angola. Identificarea subtipurilor are implicații privind lamurirea cailor de
transmitere, evoluția rezistenței la medicamente și perspectiva prepararii unui vaccin.
Genele structurale env codifica proteinele de anvelopa (gp 160- precursor-; gp 120- de
suprafata- ce va lega receptorul CD4 si coreceptorii virali si gp 41 -transmembranara – factor
85
de fuziune). Genele gag codifica antigenele de grup (matrice p17, capsidara p 24 si
nucleocapsida -p 7). Genele pol codifica complexul polimerazic: reverstranscriptaza -p 55/66;
integraza- p 11 si proteaza p 32.
Receptori si coreceptori HIV. Celelulele tinta in infectia HIV sunt cele care prezinta pe
suprafata receptori CD4: limfocite T helper, monocite/macrofage fixe (celulele Kuppfer,
celule endoteliale, celule gliale etc), celule foliculare dendritice (CFD). Atasarea gp120 la
receptorii CD4 induce modificari conformationale in structura acesteia, ce permit cuplarea
coreceptorilor. Pentru HIV s-au descris nu mai puțin de 10 coreceptori, cei mai importanti sunt
receptorii pentru betachemokine (CCR5), regasiti mai ales pe suprafata macrofagelor si
celulelor prezentatoare de antigen si receptorii pentru alfa chemokine CXCR4, prezenti mai
ales la suprafata limfocitelor Th.
Impactul coreceptorilor aupra evolutiei infectiei. Tropismul celular al izolatelor HIV variaza
in functie de evolutia bolii:
Extrem de interesant , la nivelul CCR5 a fost descrisa o deletie de 32 de perechi de baze, care
poate fi prezenta: pe o singura alela: genotip CCR5 delta 32 heterozigot ( prezent la 10% din
populatia caucaziana), ce genereaza o evolutie lenta a infectiei HIV (nonprogresori,
supravietuitori de lunga durata) sau pe ambele alele: genotip CCR5 delta 32 homozigot
(prezent la <1 % din populatia caucaziana, niciodata la rasa neagra), ce genereaza rezistenta
la infectia naturala HIV (pacienti expusi, dar neinfectati HIV). Aceasta particularitate a fost
utilizata in scop terapeutic, in singurul caz cunoscut de vindecare a infectie HIV: pacientul
”Berlin”. Este vorba de un pacient infectat HIV , diagnosticat cu leucemie mieloida acuta, ce
a primit un transplant de celule stem hematopoietice de la un donator cu genotipul homozigot
86
CCR5 delta32 , dupa ablatia maduvei osoase. Pacientul a eradicat complet infectia HIV,
ramanand cu viremie nedetectabila si cu supresia completa a rezervoarelor virale in absenta
oricarei terapii antiretrovirale. In prezent se incearca abordari de terapie genica prin
transplantul unor celule autologe de la pacienti HIV pozitivi, dupa întreruperea expresiei
coreceptorilor CCR5 in vitro, cu nucleaze de tip zinc finger, insa rezultatele sunt modeste.
Replicare.
Dupa atasarea virionului la receptori si coreceptori prin gp120, internalizarea HIV se face prin
fuziunea anvelopei cu membrana celulara, fenomen mediat de gp 41. Efectul citopatic al HIV
este sincițizant. (Schematic internalizarea HIV urmează pași succesivi: atașarea gp 120 la
receptorul CD4; modificări conformaționale care permit cuplarea coreceptorilor de
glicoproteina gp 41;fuziunea anvelopei cu membrana celulei țintă).
Dupa decapsidare are loc prima etapa a cresterii logaritmice: reverstranscrierea ARNss in
ADN proviral. Reverstranscriptaza virala sintetizeaza inițial o singura spira ADN pe matrița
ARN viral, iar apoi și spira ADN complementara.Urmeaza translocarea ADN proviral în
nucleul celulei infectate si insertia în genomul gazdei prin acțiunea integrazei – o alta
enzima a HIV si a secvențelor genomice de la captele ADN proviral, numite LTR (long
terminal repeats). Integrarea are ca urmare dezvoltarea unei infecții lente, în timpul careia
secvențele ADN provirale nu pot fi deosebite de ADN celular, urmând aceleași reguli de
traducere a informației genetice.
In urma transcrierii ADN proviral rezulta mai multe specii de ARNm, care vor servi fie
ca genom progen (ARNss, cu polaritate pozitiva), fie ca matrita pentru traducerea proteinelor
virale. Acestea sunt sintetizate sub forma unui precursor polipetidic gag-pol, clivat ulterior in
proteine individuale sub actiunea proteazei virale. Eliberarea virionilor progeni se face prin
inmugurire.
87
Theterina- factor restrictiv al gazdei- blocheaza eliberarea virionilor prin
inductibil de IFN (inactivata de proteina ancorarea acestora la nivelul rafturi lipidice
vpu a HIV). membranare bogate in colesterol;
Gene reglatorii:
88
Cai de transmitere
Monitorizarea evolutiei naturale si sub tratament a infectiei HIV se realizeaza prin urmarirea
parametrilor clinici, imunologici (numar celule CD4 pozitive - normal :500-1200c/mm3, 40-
68% din total limfocite si raport CD4/CD8-normal >1) si virusologici (incarcare virala - nr
copii ARN HIV /ml plasma). Supraviețuitorii de lunga durata (“longsurvivori” sau
nonprogresorii pe termen lung- 4-7% din persoanele HIV pozitive) au infecție HIV serologic
demonstrata (mai veche de 7 ani la adulți sau mai veche de 5 ani la copii) dar asimptomatica,
cu numar limfocitelor CD4 pozitive constant peste 500/ml, si viremie minima , in absența
oricarui tratament antiretroviral. Acestia au raspuns Tcitotoxic putenic si pastreaza arhitectura
a ganglionilor limfatici. ara
89
2. infecția asimptomatica; de latenta clinica (cu sau fara limfadenopatie generalizata)
3. Infectia simptomatica timpurie (numita anterior ARC -AIDS related complex)-in care apar
infecții oportuniste (IO) fara risc vital (leucoplakia orala paroasa, candidiaze).
4. SIDA/ AIDS – etapa marcata de evoluția unor IO cu risc vital, de neoplasme oportuniste sau
de manifestari directe ale citopatogenitații HIV care, de asemenea, amenința viața (exemplu:
encefalopatia HIV). SIDA este definita de scaderea numarului de celulel CD4 sub 200/ml,
indiferet de simptomatologie , cateodata se foloseste termenul de infectie HIV avansta pentru
etapa un care numarul celulelor CD4 scade sub 50/ml.
Patogenie.
In infectia primara, virusul infecteaza preponderent macrofagele, care joaca rolul unui cal
troian, permitand diseminarea in ganglionii limfatici. In ciuda simptomatologiei nespecifice
sau absente, titrul viral este ridicat (> 10 milioane copii ARN HIV/ml); are loc si se
inregistreaza o scadere tranzitorie a numarului de celule CD4+. De cele mai multe ori aceasta
etapa coincide cu fereastra serologica (cand anticorpii specifici nu s-au dezvoltat), ceea ce
creaza un risc rezidual pentru transfuziile de sange, in absenta testarii acidului nucleic viral.
In acesta etapa se formeaza si rezervoarele virale (sub forma ADN proviral integrat celular)
la nivelul SNC, organelor limfoide centrale, tractului genital etc), care sunt inaccesibile
raspunsului imun sau terapiei antiretrovirale.
90
Etapa simptomatica apare in momentul in care capacitatea sd de refacere a numarului de
limfocite din periferie se epuizeaza, in timp ce virusul se replica continuu, scapand de sub
supravegherea imuna si producând o infecție progresiva, cu mortalitate ridicata. Eludarea
raspunsului imun se explica prin marea variabilitate a genomului retroviral datorată numărului
mare de erori ale reverstranscriptazei virale, ce nu dispune de uni mecanism de corectie a
incorporarilor gresite de nucleotide, frecventelor recombinări din timpul reverstranscrierii,
precum şi nivelului crescut al replicării HIV-1 (10 miliarde de virioni fiind produsi în fiecare
zi).
Principalele caracteristici ale infecției simptomatice HIV la om sunt:
- Replicare virala masiva în țesutul limfoid,cu selectia tulpinilor limfotrope, ce
utilizeaza receptorii CXCR4, sincitizante
- Depleția limfocitelor T CD4+ infectate, mai ales la nivelul mucoaselor(GALT),
cu scadere progresisva ulterioara in sange, pana la pragul de 200 celule/ml, care
defineste SIDA imunologic
- Hiper-reactivitate imuna generalizata, cu activarea imuna aberanta, mediata atat
de produsii virali cat si de imbalanta intre citokine, translocatie bacteriana si
reactivarea virusurilor latente-
Acestea conduc la epuizarea sistemului imun (in faza de SIDA); declinul capacitatii
regenerative celulare si imunosenescenta
Cel mai frecvente infectii oportuniste sunt virale (reactivari ale herpesvirusurilor latente,
leucoencefalopatia progresivă multifocală-infecție cu papovavirusul JC, molluscum
contagiosum -infecție cu poxvirusul molluscum contagiosum), bacteriene (Pneumocystis
carinii, tuberculoza atat cu Mycobacterium tuberculosis, cat si cu Mycobacterium avium
complex) și fungice (criptosporidiaza și microsporidiaza).
Cauze importante de mortalitate la pacientii HIV pozitivi sunt hepatitele cronice- prin
coinfecții cu VHB sau/și VHC, neoplaziile (in special cele cu etiologie virala- sarcomul
Kaposi- reactivarea herpesvirusului uman HHV8; cancerul de col uterin- infectie persistenta
cu HPV cu risc oncogen inalt, leucemii si limfoame- reactivarea infectiilor cu EBV),
91
Medicamente antiretrovirale
Medicamente antiretrovirale (ARV) folosite în tratamentul infecției HIV sunt inacadrate dupa
mecanismul de actiune in șase clase farmacologic diferite. Principalele clase de antiretrovirale
92
Antagoniști receptor Blocant al Maraviroc Influenza –
CCR5 coreceptorilor pt beta like, dureri
chemokine, prin abdominale
schimbari
conformationale ale
acestora impiedica
atasarea HIV
O alta clasa de inhibitori ai atasarii la receptorii CD4 se afla in studii clinice avansate- cel mai
promitator reprezentant este Ibalizumab - un anticorp monoclonal umanizat anti CD4 -in curs
de aprobare.
93
In afara efectelor adverse cumulative (deloc neglijabile), un factor limitativ important in cursul
tratamentului antiretroviral este aparitia mutantelor virale rezistente. In general NRTI si
NNRTI au bariera joasa de rezistenta, dar rezistenta la PI se dezvolta mai greu. Combinatiile
scad riscul emergentei tulpinilor rezistente, dar nu il elimina complet. In plus aceste tulpini
rezistente se pot transmite, la ora actuala intre 5-15% cazurilor nou confirmate sunt cu astfel
de mutante.
94
Ghidul european recomanda tripla terapie (HAART) ca profilaxie (din saptamana 28 de
sarcina) si tratament timp de 6 saptamani adminstrat nou nascutului. Alaptarea este
contraindicata.
B. Profilaxia post-expunere
Exista la ora actuala cazuri documentate de pacienti capabili sa controleze replicarea virala dupa
intreruperea fortuita a tratamentului , precum si un caz unic de eradicare completa a infectiei
(fara replicare virala activa si fara rezervoare detectabile)- - pacientul Berlin (post transplant de
celule stem de la donator homozigot pentru mutatia de 32 bp in gena CCR5, fara tratament ART
din 2007, fara semne de recadere) Hutter , NEJM 2009. Pornind de la aceste exemple se
testeaza mai multe strategii in vederea eradicarii complete a rezervoarelor virale, si obinerii
vinedcarii in infectia HIV.
95
2. Terapie genica:
- blocarea expresiei coreceptorilor CCR5 (knock-out CCR5 -Host gene editing)- zinc
finger nucleaze (Tebas NEJM 2014)- reducerea a viremiei cu1-2 log;
- silentiere genica si inhibitori endogeni HIV (vector lentiviral pt knovk down CCR5
si inhibitor de fuziune la nivel membranar)
3. Stimularea expresiei virusului latent din rezervoare (inhibitori HDAC- vorinostat,
panobinostat, romidepsin- impact asupra condensarii cromatiniene si transcriptiei
virale, activatori PKC)
4. Stimularea imunitatii inascute(IFN alfa) si adaptative (inclusiv vaccinare terapeutica cu
vector CMV )
Epidemiologie) 9931
96
La nivel global, numărul celor infectați este în jur de 37 milioane (predominant în Africa
subecuatorială). Anual se înregistrează 2,5 milioane cazuri noi (din care aprox. 300.000 la
copii infectați materno-fetal) și 1,5 milioane decese. Programul Organizației Națiunilor Unite
pentru AIDS (UNAIDS) are drept obiective: zero noi infecții, zero decese prin AIDS, zero
97