Tehnologia de fabricare a emulsiilor multiple

Pentru obținerea unei emulsii multiple, ca și pentru o emulsie simplă, modul de

preparare are un rol primordial.
Se cunosc diferite procedee, care se pot grupa în două categorii și patru variante,
propuse pentru fabricarea emulsiilor multiple de tipul H/L/H :
I. Procedee în două etape:
1. Procedeul numit ”în etapă dublă”: acesta este cel mai frecvent;
2. Procedeul de inversiune a fazelor: este din ce în ce mai utilizat, dar denumirea
sa este improprie, deoarece nu este o inversare adevărată a fazelor.
II. Procedee într-o etapă:
3. Metoda prin dispersarea unui izotop lipofil; acesta va conduce mai rapid la
formarea de microemulsii multiple;
4. Metoda prin dispersarea unei faze lamelare; el este asemănător cu cel utilizat
pentru obținerea de vezicule cu surfactanți neionici.
Ultimele două procedee sunt încă rar utilizate.

1. Procedeul în etapă dublă

Dintre cele patru procedee, cea mai performantă este metoda numită în etapă dublă,
redată în figura 10.

1
 Pentru acest procedeu sunt necesari doi emulgatori:
• E I (emulgator primar), ca valoare HLB mică (lipofil), pentru formarea emulsiei simple de
tipul H/L, care va constitui faza internă a emulsiei multiple;
• E II (emulgator secundar), cu valoare HLB mare (hidrofil) în faza hidrofilă externă.
Prima etapă constă în formarea unei emulsii simple, numită și emulsie primară, de
tipul H/L, apa conținând un electrolit: clorură de sodiu, clorură de calciu, clorură de magneziu
sau sulfat de magneziu încălzită la o temperatură de 75-800C, este adăugată în faza lipofilă în
care s-a dispersat emulgatorul lipofil (E I) și care este încălzit la aceeași temperatură.
Folosind viteze de amestecare mari (agitatoare mecanice cu turbină – câteva mii de
r.p.m – viteza de agitare este proporțională cu mărimea globulelor apoase dispersate în faza
lipofilă) se obține o emulsie simplă de tipul H/L, în care picăturile fazei interne hidrofile au o
mărime de ordinul a 1 µm. Temperatura se menține pe tot parcursul agitării. Emulgatorul
lipofil (E I) înconjoară picăturile mici de apă, formând o peliculă viscoelastică în jurul lor.
În a două etapă : în continuare, emulsia primară, în procente variind între 30 și 80%,
se introduc în cantități mici, sub agitare ușoară (200 r.p.m), într-o soluție a unui emulgator
secundar (E II) , care are o valoare HBL mare. Introducerea emulsiei primare trebuie să fie
suficient de lentă (cam 120 minute) pentru a permite emulsionarea ei progresivă și controlată.
Se formează o emulsie multiplă de tipul H/L/H, în care picăturile fazei interne H/L au
dimensiuni cuprinse între 10-100µm. Emulgatorul secundar (E II) va produce o peliculă
stabilă în jurul picăturilor H/L. Prezența unui electrolit echilibrează procesele osmotice ale
fazelor hidrofile- internă și externă. Această etapă este foarte delicată, deoarece un exces de
agitare poate produce o inversare a fazelor și conduce la o emulsie simplă, de tipul L/H.

2. Procedeul de inversare a fazelor

Această metodă se aplică la formulările care au un caracter foarte specific. În anumite

condiții, atunci când unei emulsii de tipul H/L i se adaugă o cantitate mai mare de apă, înainte
să se producă inversarea sa într-o emulsie de tip invers, L/H, se creează în mod spontan o
emulsie multiplă de tipul H/L/H (fig. 11). În acest procedeu, controlul procesului este foarte
dificil.

2
 II. Procedeul într-o etapă

3. Procedeul de dispersie a unui izotrop lipofil

Este posibil să se formeze o emulsie multiplă și într-o singură etapă, dacă se utilizează o
soluție apoasă diluată a unui surfactant hidrofil (de exemplu, 1/20, 1/50 din concentrația
emulgatorului lipofil) este utilizată ca fază hidrofilă în formarea unei emulsii de tipul H/L.
Astfel, cantități egale dintr-o soluție apoasă a unei emulgator, care are o valoare HLB mare se
amestecă cu un izotrop lipofil (microemulsie, soluție uleioasă a unui surfactant lipofil- fiind
izotropă, nu difractă lumina polarizată spre deosebire de cristalele incolore, care au o structură
mai mult sau mai puțin ordonată, anizotropă ), cu valoare HLB mică. (fig. 12).

4. Procedeul de dispersare într-o fază lamelară

Acest procedeu este asemănător cu cel precedent, dar soluția apoasă a emulgatorului cu
valoare HLB mare se adaugă într-o fază lamelară (fig. 13).

Practic, cele patru metode sunt asemănătoare:

• În etapa 1 se realizează:
- Emulsia simplă cu faza continuă lipofilă (pentru primele 2 procedee) sau ;
- O fază lamelară sau;
- Un izotrop lipofil (pentru ultimele două procee).
Oricare ar fi sistemul, apa, uleiul și emulgatorul ,a căror proporție variază în funcție de
modul de lucru, sunt amestecate cu un agitator cu turbină, la o viteză mare, de 1000 r.p.m;

3
 • În etapa a doua, în primul procedeu (cu două etape) , emulsia simplă, cu faza continuă
lipofilă (tip H/L) , este turnată lent, în faza apoasă.
Pentru următoarele trei procedee, apa se introduce progresiv:
- Fie în emulsia cu faza continuă lipofilă;
- Fie în faza lamelară;
- Fie într-un izotrop lipofil.
O a doua dispersie este în mod egal realizată cu un agitator cu turbină, cel mai frecvent la
temperatura ambiantă, timp de 30 minute, sub agitare ușoară, de câteva sute de r.p.m.
Fiecare procedeu oferă avantaje, dar are și inconveniente:
• procedeul în etapa dublă prezintă ca avantaj principal o derulare bine pusă la punct ;
teoretic este posibil să se fixeze cantitatea de fază hidrofilă internă. Ca incoveniente- este
puțin reproductibilă, aceasta din cauză că cea de-a doua emulsionare constituie o etapă critică,
deoarece emulsia primară H/L foarte vâscoasă este dificil de dispersat: dacă în această etapă
se intervine cu o forfecare intensă, exstă riscul ruperii globulelor de ulei nou formate,
antrenând cu ele în amestec o parte din apa internă, cu apa externă.
• procedeul de inversare a fazei are ca avantaj facilitatea de realizare şi de furnizare a
unui nivel perfect cunoscut de fază hidrofilă internă, ca şi în primul procedeu, dar în plus este
şi o metodă reproductibilă. Inconvenientul constă în existenţa a două etape de emulsionare şi,
ca urmare, dacă se adaugă un mic exces de fază hidrofilă, aceasta este suficientă să transforme
emulsia multiplă într-o emulsie simplă de tip L/H, iar adăugarea foarte lentă de apă antrenează
formarea unei emulsii simple de tipul invers, H/L.
• procedeul prin dispersarea apei în faza lamelară prezintă ca avantaj existenţa unei
singure etape de emulsionare : faza iniţială, fiind formată dintr-o soluţie concentrată de
emulgator (faza lamelară), este termodinamic stabilă şi poate fi obţinută rapid.
Un dezavantaj îl constituie faptul că nu toţi emulgatorii formează faza lamelară, iar dacă
există, valoarea HLB este foarte crescută, şi cantitatea de fază lipofilă inclusă în faza lamelară
este totdeauna mică şi dificilă, peste 10%.
• procedeul prin dispersarea într-un lichid izotrop lipofil prezintă aproape acelaşi avantaj
ca cel precedent: există o singură emulsionare. Acest procedeu are mai multe inconveniente,
deoarece trebuie să fie controlaţi mai mulţi factori, cum ar fi cantitatea de emulgator, viteza de
amestecare, viscozitatea lichidelor şi tensiunea inter- facială. Inconvenientul principal constă
în cantitatea mică de apă inclusă în micelele inversate, mai ales peste 10%.
Ultimele două procedee prezintă ca inconveniente comune cantităţile mari de emulgatori
necesari formării emulsiei multiple. în plus, adăugarea de apă la faza lamelară sau în izotropul
lipofil, în care iniţial apa nu este realmente emulsionată sub formă de globule, este dificil de
cuantificat: ce cantitate de apă este dispersată şi ce cantitate totală se află în faza internă.
• un alt procedeu, care este însă rar aplicat, este cel propus de KAVALIUNAS: acesta
constă din amestecarea în proporţii definite a unui izotrop lipofil, un izotrop apos şi o fază
lamelară, când se obţin trei faze. Avantajele şi inconvenientele diferitelor metode sunt redate
în tabelul 1.

4
 Fabricarea emulsiilor multiple în laborator sau în industrie cuprinde în mare aceleaşi
etape care au fost descrise la emulsii, efectuându-se în aceleaşi spaţii de producţie, utilizând
acelaşi echipament de producţie, recipiente de condiţionare etc.
Depozitare: emulsiile multiple se pot păstra la temperatura ambiantă şi la + 4°C şi timp
de 6 luni la 40°C, fără a se produce modificări ale caracteristicilor sau eliberării substanţei
medicamentoase încapsulate.

Caracterele și controlul calității

Parametrii caracteristici ai emulsiilor multiple se determină după metodele indicate în
monografiile din farmacopee descrise pentru emulsii. Specifice pentru emulsiile multiple
sunt:
• analiza microscopică şi granulometrică;
• analiza reologică;
• dozarea analitică a trasorilor sau a substanţelor medicamentoase încapsulate.

Analiza microscopică
Examenul microscopic este primul studiu care se efectuează pentru identificarea
sistemului dispers şi constituie totodată un mijloc pentru urmărirea stabilităţii emulsiei
multiple în cursul îmbătrânirii.
Acest examen se efectuează cu microscopul optic, care permite o măsurare directă a
mărimii globulelor multiple cu diametrul peste 0,5 µm, cât şi o evaluare a procentului de
globule multiple în raport cu acela al globulelor simple (fig. 3).
Pentru a observa mărimea reală a globulelor, emulsia multiplă trebuie mai întâi diluată
mult într-o soluţie izoosmotică a fazei interne apoase. Dacă diluarea se va realiza cu o soluţie
de concentraţie molară mai mică, sub efectul fluxului apos, dirijat de la faza externă către
faza internă, se va produce o umflare urmată de o rupere a globulelor apoase interne.
Invers, dacă emulsia multiplă se va dilua , ca o soluţie mai concentrată, se va produce o
ieşire a apei interne şi deci o micşorare a globulelor apoase interne.
Examenul în lumina polarizată permite evidenţierea unei texturi corespunzătoare fazei
lamelare, care semnifică orientarea pe care o iau cei doi emulgatori în faza lipofilă.
Analiza granulometrică
Examenul cu microscopul electronic cu baleieaj sau prin transmisie este utilizat pentru a
vizualiza conturul globulelor uleioase (fig. 14).