pag 7

a. Dacă se stabilește un stadiu extins, evaluarea ulterioară a etapelor este opțională. Cu toate
acestea, imagini cerebrale, RMN (preferate) sau CT cu contrast trebuie obținute la toți
pacienții.
b. Consultați semnele și simptomele cancerului pulmonar cu celule mici (SCL-A).
c. A se vedea Principiile revizuirii patologice (SCL-B).
d. IRM cerebral este mai sensibil decât CT pentru identificarea metastazelor creierului și este
preferat față de CT.
e. Dacă PET / CT nu este disponibil, scanarea osoasă poate fi utilizată pentru identificarea
metastazelor. Confirmarea patologică este recomandată pentru leziunile detectate de PET / CT
care modifică stadiul.
f. Profilul molecular poate fi luat în considerare la nefumătorii cu SCLC cu stadiu extins
pentru a ajuta la clarificarea diagnosticului și evaluarea opțiunilor potențiale de tratament
vizate.
g. Deși majoritatea efuziunilor pleurale la pacienții cu cancer pulmonar se datorează tumorii,
există câțiva pacienți la care examenele citopatologice multiple ale lichidului pleural sunt
negative pentru tumoră, iar lichidul nu este sângeros și nu este un exudat. Atunci când aceste
elemente și judecata clinică dictează că efuziunea nu are legătură cu tumora, efuziunea trebuie
exclusă ca element de stadializare. Efuziunea pericardică este clasificată după aceleași criterii.
h. Criteriile de selecție includ: globulele roșii nucleate (RBC) pe frotiul de sânge periferic,
neutropenie sau trombocitopenie sugestive pentru infiltrarea măduvei osoase.
i. Vezi Principiile rezecției chirurgicale (SCL-C).
j. Procedurile de stadializare mediastinala includ mediastinoscopie, mediastinotomie, biopsie
ghidată cu ultrasunete endobronchială sau esofagiană și toracoscopie video-asistată. Dacă
biopsia ganglionilor endoscopici este pozitivă, nu este necesară o etapă mediastinală
suplimentară.
k. Etapele mediastinale patologice nu sunt necesare dacă pacientul nu este candidat pentru
rezecție chirurgicală sau dacă este urmărit un tratament nechirurgical.
l. Pacientii selectati pot fi tratati cu terapie sistemică / RT ca alternativă la rezecția
chirurgicală.
m. Consultați Principiile terapiei sistemice (SCL-E).
n. Consultați Principiile radioterapiei (SCL-F).
o. Pentru pacienții care primesc terapie sistemică adjuvantă ± RT, evaluarea răspunsului ar
trebui să apară numai după finalizarea terapiei adjuvante (SCL-6); nu repetați scanări pentru a
evalua răspunsul în timpul tratamentului adjuvant.
p. Pentru pacienții care primesc terapie sistemică + RT simultană, evaluarea răspunsului ar
trebui să apară numai după finalizarea terapiei inițiale (SCL-6); nu repeta scanări pentru a
evalua răspunsul în timpul tratamentului inițial. Pentru pacienții care primesc terapie
sistemică singură sau terapie sistemică secvențială urmată de RT, evaluarea răspunsului prin
CT torace / abdomen / pelvis cu contrast trebuie să se facă după fiecare 2 cicluri de terapie
sistemică și la finalizarea terapiei (SCL-6).
q. Vezi Principiile îngrijirii de sustinere (SCL-D)
r. Pentru pacienții cu metastaze cerebrale asimptomatice care primesc terapie sistemică
înainte de WBRT, RMN-ul cerebral (preferat) sau CT cu contrast trebuie repetate după fiecare
2 cicluri de terapie sistemică și la finalizarea terapiei (SCL-6). Dacă metastazele creierului
progresează în timpul terapiei sistemice, atunci începeți WBRT.
s. În timpul terapiei sistemice, evaluarea răspunsului prin CT toracic / abdomen / pelvis ar
trebui să apară după fiecare 2-3 cicluri de terapie sistemică și la finalizarea terapiei (SCL-6).

t. Consultați Orientările NCCN pentru supraviețuire.

u. Nu este recomandat la pacienții cu un status de performanță slabă sau cu o funcție
neurocognitivă afectată. Declinul cognitiv crescut ce a fost observat după PCI la adulți mai
mari (≥60 ani) în trialuri prospective; riscurile și beneficiile PCI versus supravegherea atentă
ar trebui discutate cu atenție cu acești pacienți.
v. Beneficiul PCI nu este cunoscut la pacienții care au făcut rezecție completă pentru SCLC în
stadiul I-IIA (T1-2, N0, M0). A se vedea Principiile rezecției chirurgicale (SCL-C).
w. Secvențial RT la torace la pacienții selectați, în special cu boala toracică reziduală și boala
metastatică extratoracică cu volum redus, care a răspuns la terapia sistemică.
x. Vezi instrucțiunile NCCN pentru îngrijirea paliativă.
y. Evaluarea răspunsului prin CT toracic / abdomen / pelvis cu contrast ar trebui să apară după
fiecare 2-3 cicluri de terapie sistemică.

pag 14

Semnele și simptomele cancerului cu celule mici

Semne și simptome datorate creșterii tumorii primare locale
• Tuse - iritație endobronhială, compresie bronșică
• Hemoptizie - de obicei leziune centrală sau cavitară
• Wheezing - obstrucție parțială a leziunii endobronhiale
• Febra - pneumonie postoperatorie
• Dispnee - obstrucție bronșică, pneumonie, revărsat pleural
Semne și simptome datorate invaziei tumorale primare sau metastazelor limfatice regionale
• Raguseala - paralizie nerv laringian stâng din cauza invaziei tumorale sau a limfadenopatiei
în fereastra aortopulmonară
• Hemidiafragm ridicat (tractionat) - datorită compresiunii nervului frenic
• Disfagie - datorită compresiei esofagiene
• Durere în piept - implicarea pleurei sau a peretelui toracic, adesea nelocalizat
• Sindromul SVC - datorită invaziei locale în mediastin sau limfadenopatie în regiunea
paratraheală dreaptă
• Efuziune pericardică și tamponadă
• Mărirea ganglionilor cervicali sau supraclaviculari
Semne și simptome datorate metastazelor extratoracice (hematogene)
• Metastaze cerebrale: Durere de cap, slăbiciune focală sau amorțeală, confuzie, vorbire
neclara, instabilitate de mers, necoordonare
• Carcinomatoza leptomeningeală: Durere de cap, confuzie, paralizie a nervului cranian,
diplopie, vorbire neclara, dureri de spate radiculare, compresie a măduvei spinării
• Metastaze suprarenale: Dureri la spate sau la nivelul flancului, sensibilitate în unghi
costovertebral. Insuficiența suprarenală datorată implicării tumorii este rară
• Metastaze hepatice: Durere sau jena în hipocondru drept, icter, oboseală, febră,
hepatomegalie
• Metastaze osoase: Dureri osoase. Compresia măduvei spinării - dureri de spate, slăbiciune
musculară, amorțeală, parestezie, pierderea contentei instestinale și a controlul vezicii urinare
• Constituțional: Anorexie / casexia - scădere în greutate. Fatigabilitate
pag 15
Semne și simptome ale sindroamelor paraneoplastice
• Prezența nu implică metastaze sau incurabilitate
• Endocrine:
 Datorită producției de hormoni peptidici ectopici
 Reversibil cu terapie antitumorală de succes
 Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH): Secreția de vasopresină
ectopică (hormon antidiuretic, ADH), Hiponatremie semnificativă clinic în 5% -10% din
SCLC, Indispozitie, slăbiciune, confuzie, sedare, deshidratare, greață, Hiponatremie,
euvolemie, osmolalitate serică scăzută, osmolalitate urinară concentrată necorespunzător,
tiroidă normală și funcție suprarenală
 Sindromul Cushing: Secreția de hormon adrenocorticotropic (ACTH) ectopic, Creșterea în
greutate, facies de lună, hipertensiune arterială, hiperglicemie, slăbiciune generalizată,
Cortizol seric ridicat și ACTH, hipernatremie, hipokalemie, alcaloză
• Neurologic: toate sindroamele specifice sunt rare
- Dacă este suspectat sindromul neurologic paraneoplazic, luați în considerare obținerea unui
panou cuprinzător de anticorpi paraneoplazici
- Degenerarea cerebeloasă subacută (anticorp anti-Yo) - ataxie, disartrie
- Encefalomielită (anticorp ANNA-1 [anti-Hu]) - confuzie, sedare, demență
- Neuropatie senzorială (anticorp anti-ganglion dorsal radicular) - durere, pierdere senzorială
- Syndrome Sindromul Eaton-Lambert (anticorp anti- canal de calciu voltaj-dependent) -
slăbiciune, disfuncție autonomă
- Retinopatie asociată cancerului (anticorp anti-recuperare) - pierdere vizuală, fotosensibilitate
• Hematologice:
- Anemie de boli cronice
- Reacția leucemoidă - leucocitoză
- Sindromul lui Trousseau - tromboflebita migratorie

pag 16
Principii de histopatologie
Evaluarea patologică
• Evaluarea patologică este realizată pentru a determina clasificarea histologică a tumorilor
pulmonare și a parametrilor relevanți de stadializare.
• Sistemul de clasificare a tumorilor din cadrul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) oferă
fundamentul clasificării tumorilor pulmonare, inclusiv subtip histologic, factori de stadiu,
caracteristici clinice, caracteristici moleculare, genetică și epidemiologie.
• SCLC este un carcinom neuroendocrin slab diferențiat. Distingerea SCLC de alte tumori
neuroendocrine, în special carcinoide tipice și atipice, este importantă datorită diferențelor
semnificative în epidemiologie, genetică, tratament și prognostic.
• SCLC poate fi diagnosticat pe probe histologice de bună calitate, prin secțiuni de
hematoxilină și eozină (H&E) de înaltă calitate sau pe probe citologice bine conservate.
SCLC se caracterizează prin celule mici albastre cu citoplasmă redusă, raport nuclear
-citoplasmatic ridicat, cromatină granulară și nucleoli absenți sau nespecifici.
Celulele SCLC sunt rotunde, ovale sau în formă de fus, cu modelabile și cu indice
mitotic mare
Cele mai utile caracteristici pentru a distinge SCLC de carcinomul neuroendocrin cu
celule mari (LCNEC) sunt raportul ridicat de la nucleu la citoplasmă și paucitatea nucleolilor
în SCLC.
• Numărarea atentă a mitozelor este esențială, deoarece este cel mai important criteriu
histologic pentru diferențierea SCLC de carcinoizii tipici și atipici.
SCLC (> 10 mitoze / 2 mm2câmp); carcinoid atipic (2-10 mitoze / câmp 2 mm2);
carcinoid tipic (0–1 mitoze / 2 mm2 câmp)
Mitozele trebuie contorizate în zonele cu cea mai mare activitate și pe 2 mm2 câmp,
mai degrabă decât pe 10 câmpuri de mare putere.
 În tumorile care sunt în apropierea punctelor definite de 2 sau 10 mitoze pe 2 mm2, cel
puțin trei câmpuri de 2 mm2 calculate ar trebui utilizate și calculata media (în loc de numărul
unic mitotic cel mai mare) pentru a determina rata mitotică generală.
• SCLC combinat constă atât din histologia SCLC, cât și din histologia NSCLC (celule
scuamoase, adenocarcinom, fus / pleomorf și / sau celule mari). Nu este necesar un procent
minim de elemente histologice NSCLC; când sunt prezente, împreună cu SCLC, acest lucru
poate fi numit SCLC combinat.

Colorarea imunohistochimică
• Imunohistochimia poate fi de mare ajutor în diagnosticarea SCLC în probe limitate.
Aproape toate SCLC sunt pozitive pentru amestecurile de anticorpi cu citokeratină cu
reactivitate largă, cum ar fi AE1 / AE3 și CAM5.
Majoritatea SCLC sunt reactive la markerii diferențierii neuroendocrine, incluzând
CD56 / NCAM, sinaptofizină și cromogranină A. Mai puțin de 10% din SCLC sunt negative
pentru toți markerii neuroendocrini.
Factorul de transcripție tiroidiană-1 (TTF-1) este pozitiv în 85% până la 90% din
SCLC.
• Imunostanțarea Ki-67 poate fi de mare ajutor în distingerea SCLC de tumorile carcinoide, în
special în probele mici de biopsie cu celule tumorale necrotice în care numărarea cifrelor
mitotice este dificilă.
Indicele proliferativ Ki-67 în SCLC este de obicei 50% până la 100% .

pag 18
Principii de rezectie chirurgicala
• SCLC în stadiul I-IIA este diagnosticat la mai puțin de 5% dintre pacienții cu SCLC.
• Pacienții cel mai probabil să beneficieze de intervenție chirurgicală sunt cei cu SCLC care
sunt stadiul clinic I-IIA (T1-2, N0, M0) după evaluarea standardă a stadializării (inclusiv CT
al toracelui și abdomenului superior, imagisticii creierului și imagisticii PET / CT) .
- Anterior rezecției, toți pacienții trebuie să fie supuși mediastinoscopiei sau altei stadializari
mediastinale chirurgicale pentru a exclude boala nodală oculta. Aceasta poate include, de
asemenea, o procedură de stadializare endoscopică.
- Pentru pacienții supuși rezecției chirurgicale definitive, operația preferată este lobectomia
cu disecția ganglionilor mediastinali.
• Pacienții care fac rezecție completă trebuie tratați cu terapie sistemică postoperatorie.
Pacienții fără metastaze nodale trebuie tratați numai cu terapie sistemică. Pacienții cu
metastaze nodale N2 sau N3 trebuie tratați cu terapie sistemică simultană sau secvențială
postoperatorie și RT mediastinală. Pacienții cu metastaze nodale N1 pot fi luați în considerare
pentru radiații mediastinale postoperatorii.
• Beneficiul PCI nu este cunoscut la pacienții care au făcut rezecție completă pentru SCLC în
stadiul I-IIA (T1-2, N0, M0). Acești pacienți prezintă un risc mai mic de a dezvolta metastaze
cerebrale decât pacienții cu SCLC mai avansat, cu stadiu limitat și pot să nu beneficieze de
PCI. Cu toate acestea, PCI poate avea un beneficiu la pacienții cărora li se găsește stadiul
patologic IIB sau III SCLC după rezecție completă; prin urmare, PCI este recomandat la
acești pacienți după terapia sistemică adjuvantă. PCI nu este recomandat la pacienții cu stare
de performanță slabă sau cu funcție neurocognitivă afectată.

pag 19
Principii de îngrijire suportivă
• Consiliere pentru renunțarea la fumat, consiliere și farmacoterapie: Utilizați cadrul celor
cinci A: cereți, sfătuiți, evaluați, asistați, aranjați
(https://www.ahrq.gov/prevention/guidelines/tobacco/5steps.html)
Vedeți orientările NCCN pentru renunțarea la fumat
• Factorul de stimulare a coloniei granulocitelor (G-CSF) sau factorul de stimulare a coloniei
granulocite-macrofage (GM-CSF) nu este recomandat în timpul terapiei sistemice
concomitente, plus RT (categoria 1 pentru a nu utiliza GM-CSF) .1
• SIADH
 Restricția fluidelor
 Infuzie salină pentru pacienți simptomatici
Terapie antineoplastică
Demeclociclină
Inhibitori ai receptorilor vasopresinei (conivaptan, tolvaptan) pentru hiponatremie refractară
• Sindromul Cushing
Considerați ketoconazolul. Dacă nu este eficient, luați în considerare metirapona.
 Încercați să controlați înainte de inițierea terapiei antineoplastice.
• Boala leptomeningeală: A se vedea ghidul NCCN pentru cancerul sistemului nervos central
• Managementul durerii: Consultați liniile directoare ale NCCN pentru durerea pentru cancer
la adulți
• Greață / vărsături: Consultați Ghidul NCCN pentru Antiemesis
• Stres psihosocial: A se vedea Ghidul NCCN pentru Managementul Stresului
• A se vedea Ghidul NCCN pentru Îngrijirea Paliative, după cum este indicat

pag 20
a. Cisplatin contraindicat sau nu este tolerat.
b. Regim nerecomandat pentru boala recidivă la pacienții cu atezolizumab de întreținere sau
durvalumab la momentul recidivei. Pentru pacienții care recidivează după> 6
luni de terapie cu menținere atezolizumab sau durvalumab, se recomandă re-tratamentul cu
carboplatin + etoposid sau cisplatin + etoposid singur.
c. Contraindicații pentru tratamentul cu inhibitori de PD-1 / PD-L1 pot include boala
autoimună activă sau documentată anterior și / sau utilizarea simultană de agenți
imunosupresoare.
d. Terapia sistemică ulterioară se referă la terapia a doua și urmatoarele linii.
pag 22
Principii de terapie sistemică
Evaluarea răspunsului
• Stadiu limitat
Pentru pacienții care primesc terapie adjuvanta, evaluarea răspunsului trebuie să apară
numai după terminarea terapiei adjuvante; nu repetați scanări pentru a evalua răspunsul în
timpul tratamentului adjuvant.
Pentru pacienții care primesc terapie sistemică + RT simultană, evaluarea răspunsului trebuie
să apară numai după finalizarea terapiei inițiale; nu repetați scanările pentru a evalua
răspunsul în timpul tratamentului inițial.
Pentru pacienții care primesc terapie sistemică singură sau terapie sistemică secvențială
urmată de RT, evaluarea răspunsului prin CT torace / abdomen / pelvis cu contrast ar trebui să
apară după fiecare 2 cicluri de terapie sistemică și la finalizarea terapiei.
• Stadiu extins
În timpul terapiei sistemice, evaluarea răspunsului prin CT torace / abdomen / pelvis cu
contrast ar trebui să apară după fiecare 2-3 cicluri de terapie sistemică și la finalizarea
terapiei.
 Pe ntru pacienții cu metastaze cerebrale asimptomatice care primesc terapie sistemică
înainte de WBRT, RMN-ul cerebral (preferat) sau CT cu contrast trebuie repetate după fiecare
2 cicluri de terapie sistemică și la finalizarea terapiei.
• Terapia sistemică ulterioară
Evaluarea răspunsului prin CT toracic / abdomen / pelvis cu contrast trebuie să se facă după
fiecare 2-3 cicluri de terapie sistemică.

pag 24
Principii de radioterapie
Principii generale:
• Principiile generale ale RT pentru cancerul pulmonar - inclusiv abrevierile utilizate frecvent;
standarde pentru expertiza clinică și tehnologică și asigurarea calității; și principiile simulării,
planificării și livrării RT - sunt furnizate în Ghidul NCCN pentru cancerul pulmonar cu celule
mici (vezi NSCL-C) și sunt aplicabile RT pentru SCLC.
• RT are un rol potențial în toate etapele SCLC, ca parte a terapiei definitive sau paliative.
Introducere radioterapiei, ca parte a evaluarii multidisciplinare sau discuția cazului ar trebui să
fie asigurată pentru toți pacienții la stabilirea strategiei de tratament.
• Pentru a maximiza controlul tumorii și pentru a reduce toxicitatea tratamentului,
componentele critice ale RT moderne includ simularea adecvată, definiția exactă a țintei,
planificarea conformală a RT și asigurarea livrării precise a tratamentului planificat. Un
standard minim este RT-ul conformal 3D planificat de CT. Trebuie utilizate mai multe
câmpuri, cu toate câmpurile tratate zilnic.
• Utilizarea tehnologiilor mai avansate este adecvată atunci când este nevoie pentru a furniza
doze adecvate la tumoră, respectând constrângerile normale ale dozei tisulare. Astfel de
tehnologii includ (dar nu sunt limitate la) simularea 4D-CT și / sau PET / CT, RT (IMRT) /
terapie cu arc modulat volumetric (VMAT), RT ghidată de imagine (IGRT) și strategii de
gestionare a mișcării. IMRT este preferat față de EBRT conformal 3D, pe baza unei toxicități
reduse cu stabilirea chimioterapiei / RT concomitente. Măsurile de asigurare a calității sunt
esențiale și sunt incluse în Ghidul NCCN pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici (vezi
NSCL-C).
• Referințe utile includ Criteriile de adecvare ACR la:
http://www.acr.org/quality-safety/appropriateness-criteria
Informații generale despre tratament:
• Etapa limitată:
 La pacienții cu stadiul clinic I-IIA (T1-2, N0, M0) care au suferit lobectomie și se constată
că au o implicare regională a nodului la patologia finală, RT postoperator este recomandat în
N2 patologic și poate fi luat în considerare în stadiul N1 patologic, fie secvențial sau
concomitent cu chimioterapia. Se recomandă principiile RT postoperatorii pentru NSCLC,
inclusiv volumele și dozele țintă.
 Pacienții selectați cu SCLC în stadiul I-IIA (T1-2, N0, M0) care sunt inoperabili din punct
de vedere medical sau la care se ia o decizie de a nu urma o intervenție chirurgicală pot fi
candidați pentru RT ablativă stereotactică (SABR) a tumori primare urmată de terapie
sistemică adjuvant. Principiile SABR pentru SCLC sunt similare cu cele pentru NSCLC (a se
vedea ghidurile NCCN pentru cancerul pulmonar cu celule mici: NSCL-C).
 Sincronizare: RT-ul concomitent cu terapia sistemică este standard și este preferat
chimioterapia secvențială / RT. RT trebuie să înceapă devreme, cu ciclul 1 sau 2 al terapiei
sistemice (categoria 1) . Un timp mai scurt de la începutul oricărei terapii până la sfârșit de
RT (SER) este asociat semnificativ cu supraviețuirea îmbunătățită.
 Definiția targhetului: volumele țintă ale RT ar trebui definite pe baza scanării PET de
pretratare și a scanării CT obținute în momentul planificării RT. PET / CT trebuie obținut, de
preferință în 4 săptămâni și nu mai mult de 8 săptămâni înainte de tratament. În mod ideal,
PET / CT trebuie obținut în poziția de tratament.
 Istoric, nodurile mediastinale clinic neimplicate au fost incluse în volumul țintă RT, în timp
ce nodurile supraclaviculare neimplicate, în general, nu au fost incluse. Consensul asupra
iradierii nodale elective (ENI) este în evoluție. Mai multe serii mai moderne, atât
retrospective cât și prospective, sugerează că omiterea ENI duce la rate scăzute de recurențe
nodale izolate (0% –11%, majoritatea <5%), în special atunci când încorporând stadializarea
PET / definiția țintei (1,7% –3%). ENI a fost omisă în studiile clinice potențiale curente
(inclusiv CALGB 30610 / RTOG 0538 și studiul EORTC 08072 [CONVERT]). Includerea
hilului ipsilateral în volumul țintă, chiar dacă nu este implicat în mod evident, diferă între
aceste studii, dar poate fi rezonabilă.

pag 25
• Etapa limitată (continuare):
 La pacienții care încep terapia sistemică înainte de RT, volumul brut al tumorii (GTV) poate
fi limitat la volumul terapiei sistemice post-inducție pentru a evita toxicitatea excesivă.
Regiunile nodale implicate inițial (dar nu întregul lor volum de terapie pre-sistemică) ar trebui
acoperite.
 Doză și program: Pentru SCLC în stadiu limitat, doza și programul optim de RT nu au fost
stabilite.
 Pe baza studiului randomizat în faza III, INT 0096, 45 Gy în 3 săptămâni (1,5 Gy de
două ori pe zi [BID]) este superior (categoria 1) la 45 Gy în 5 săptămâni (1,8 Gy zilnic) .16,17
Când fracționarea BID se folosește, trebuie să existe cel puțin un interval de interacțiune de 6
ore pentru a permite repararea țesutului normal.
 Dacă se utilizează RT o dată pe zi, ar trebui utilizate doze mai mari de 60–70 Gy.18-
21 Studiul randomizat curent CALGB 30610 / RTOG 0538 a comparat brațul standard de 45
Gy (BID) în 3 săptămâni cu 70 Gy în 7 săptămâni. Studiul randomizat, în faza a III-a
European CONVERT, nu a demonstrat superioritatea de 66 Gy (o dată pe zi) peste 45 Gy
(BID), dar supraviețuirea generală și toxicitatea au fost comparabile.

• Etapa extinsă:
 RT toracică consolidată este benefică pentru pacienții selectați cu SCLC în stadiu extensiv,
cu răspuns complet sau cu răspuns bun la terapia sistemică, în special cu boala toracică
reziduală și boala metastatică extratoracică cu volum redus. Studiile au demonstrat că RT
toracică consolidată până la doze definitive este bine tolerată, are ca rezultat mai puține
recurențe toracice simptomatice și îmbunătățește supraviețuirea pe termen lung la unii
pacienți. Studiul randomizat CREST olandez cu RT toracică cu doze modeste (30 Gy în 10
fracțiuni) la pacienții cu SCLC în stadiu extensiv, care au răspuns la terapia sistemică, au
demonstrat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale la 2 ani și a supraviețuirii fără
progresie de 6 luni, deși scopul primar definit de protocol pentru supraviețuirea totală de 1 an
nu a fost îmbunătățit în mod semnificativ. O analiză exploratorie ulterioară a constatat că
beneficiul RT toracică consolidată este limitat la majoritatea pacienților care au avut boală
toracică reziduală după terapia sistemică.
 Dozarea și fracționarea RT toracice consolidante trebuie individualizate în intervalul 30 Gy
în 10 fracții zilnice până la 60 Gy în 30 fracții zilnice sau regimuri echivalente în acest
interval.
Limitări normale ale dozei de țesut:
• Restricțiile normale ale dozei de țesut depind de dimensiunea și localizarea tumorii. Pentru
doze similare de prescripție RT, constrângerile normale de țesut utilizate pentru NSCLC sunt
adecvate (vezi NSCL-C).
• Când se administrează scheme de RT accelerate (de exemplu, BID) sau mai mici, dozele
totale de RT (de exemplu, 45 Gy), ar trebui utilizate restricții mai conservatoare. Când se
utilizează programe accelerate (de exemplu, 3–5 săptămâni), restricțiile măduvei spinării din
protocolul CALGB 30610 / RTOG 0538 trebuie utilizate ca ghid: adică, doza maximă a
măduvei spinării trebuie să fie limitată la ≤41 Gy (inclusiv iradierea prin dispersie ) pentru o
rețetă de 45 Gy BID în 3 săptămâni și limitat la ≤50 Gy pentru programe mai prelungite.

Iradiere cranială profilactică:

• La pacienții cu SCLC în stadiu limitat, care au un răspuns bun la terapia inițială, PCI scade
metastazele cerebrale și crește supraviețuirea generală (categoria 1). La pacienții cu SCLC în
stadiu extins care a răspuns la terapia sistemică, PCI scade metastazele creierului. Un studiu
randomizat efectuat de EORTC a găsit o supraviețuire generală îmbunătățită cu PCI. Cu toate
acestea, un studiu randomizat japonez a constatat că la pacienții care nu aveau metastaze
cerebrale la RMN de bază, PCI nu a îmbunătățit supraviețuirea generală în comparație cu
RMN de supraveghere de rutină și tratamentul pentru metastaze asimptomatice sa se realizeze
la detectare. Imagistica de supraveghere a metastazelor cerebrale este recomandată tuturor
pacienților indiferent de statusul PCI.

pag 26
Iradierea cranială profilactică (continuare):
• Doza preferată pentru PCI la întregul creier este de 25 Gy în 10 fracții zilnice. Un curs mai
scurt (de exemplu, 20 de Gy în 5 fracțiuni) poate fi adecvat la pacienții selectați cu boală în
stadiu extensiv. Într-un studiu randomizat mare (PCI 99-01), pacienții care au primit o doză
de 36 Gy au avut o mortalitate mai mare și neurotoxicitate cronică mai mare comparativ cu
pacienții tratați cu 25 de Gy.
• Funcția neurocognitivă: Creșterea vârstei și a dozelor mai mari sunt factorii cei mai
predictivi pentru dezvoltarea neurotoxicității cronice. În studiul RTOG 0212, 83% dintre
pacienții cu vârsta mai mare de 60 de ani au prezentat neurotoxicitate cronică la 12 luni după
PCI față de 56% dintre pacienții cu vârsta mai mică de 60 de ani (P = .009). Terapia sistemică
concomitentă și doză totală ridicată de RT ( > 30 Gy) trebuie evitat la pacienții care primesc
PCI.
• Administrarea PCI după rezolvarea toxicităților acute ale terapiei inițiale. PCI nu este
recomandat la pacienții cu o performanță slabă sau cu o funcționare neurocognitivă afectată.
• Atunci când administrați PCI, luați în considerare adăugarea de memantină în timpul și după
RT, care s-a dovedit a scădea deficiența neurocognitivă în urma WBRT pentru metastaze
cerebrale. Doza de memantină utilizată pe RTOG 0614 a fost următoarea: săptămâna 1
(începând cu ziua 1 a WBRT), 5 mg în fiecare dimineață; saptamana 2, 5 mg in fiecare
dimineata si seara; săptămâna 3, 10 mg în fiecare dimineață și 5 mg în fiecare seară; și
săptămânile 4-24, 10 mg în fiecare dimineață și seara.

Metastaze cerebrale:
• Metastazele cerebrale ar trebui tratate în mod tipic cu WBRT; cu toate acestea, pacienții
selectați cu un număr mic de metastaze pot fi tratați în mod corespunzător cu radioterapie
stereotactică (SRT) / radiochirurgie (SRS)
• Doza recomandată pentru WBRT este de 30 Gy în 10 fracții zilnice. Luați în considerare
adăugarea de memantină în timpul și după RT (consultați Iradierea cranială profilactică pentru
dozarea memantinei) .
• La pacienții care dezvoltă metastaze cerebrale după PCI, WBRT repetat poate fi luat în
considerare la pacienții selectați cu atenție. SRS este preferat, dacă este posibil.
• Pentru pacienții cu un prognostic mai bun (de exemplu, ≥4 luni), luați în considerare WBRT
cu protectia hipocampului utilizând IMRT.

Radiație paliativă pentru metastaze extracraniene:

• Regimuri comune de fracționare a dozei de radiație (de exemplu, 30 Gy în 10 fracțiuni, 20
Gy în 5 fracțiuni, 8 Gy în 1 fracțiune) utilizate pentru palierea altor tumori solide sunt
adecvate pentru palierea metastazelor SCLC la majoritatea pacienților.
• Tehnicile conforme, cum ar fi IMRT, și / sau abordări de intensitate mai mare a dozei,
inclusiv SABR sau SRS, pot fi adecvate la pacienții selectați (de exemplu, tumori cu
apropierea de organele cu risc, re-iradiere sau prognostic mai bun).

DISCUTII
Prezentare generală
Tumorile neuroendocrine reprezintă aproximativ 20% din cancerele pulmonare; majoritatea
(aproximativ 14%) sunt cancer pulmonar cu celule mici (SCLC). În 2019, aproximativ 29,660
de cazuri noi de SCLC vor apărea în Statele Unite. Aproape toate cazurile de SCLC sunt
atribuite fumatului de țigară. Deși incidența SCLC a scăzut, incidența la femei este în creștere
și raportul de incidență bărbați-femei este acum 1: 1. Managementul SCLC este descris în
Ghidurile de practică clinică NCCN în Oncologie (NCCN Guidelines®) pentru Cancerul
pulmonar cu celule mici, care include algoritmul și acest text de discuție de sprijin.
Gestionarea altor tumori neuroendocrine pulmonare (LNTs) este descrisă într-un ghid diferit
(consultați Tumorile neuroendocrine pulmonare din Ghidurile NCCN® pentru tumorile
neuroendocrine și suprarenale, disponibile pe www.NCCN.org).

Ghidul NCCN pentru cancerul pulmonar cu celule mici au fost publicate inițial în urmă cu 20
de ani și au fost ulterior actualizate cel puțin o dată în fiecare an (consultați www.NCCN.org).
Rezumatul secțiunii Actualizări Ghid în algoritmul SCLC descrie cele mai recente revizuiri
pentru anul 2019, care sunt descrise mai detaliat în acest text de discuție revizuit; au fost
adăugate referințe recente (a se vedea Rezumatul acestei discuții și algoritmul). De exemplu,
au fost adăugate noi opțiuni de imunoterapie pentru pacienții cu SCLC. Materialul
suplimentar în algoritmul SCLC include Semnele și simptomele cancerului pulmonar cu
celule mici, Principiile revizuirii patologice, Principiile rezecției chirurgicale, Principiile
îngrijirilor de susținere, Principiile terapiei sistemice, Principiile radioterapiei și tabelele de
stadializare.

SCLC se caracterizează printr-un timp de dublare rapidă, o fracție mare de creștere și

dezvoltarea timpurie a metastazelor răspândite. Majoritatea pacienților cu SCLC prezintă
metastaze hematogene; aproximativ o treime se prezinta cu boală limitată la torace. SCLC
este extrem de sensibil la chimioterapia și radioterapia inițială; cu toate acestea, majoritatea
pacienților mor în cele din urmă de boală recurentă. La pacienții cu SCLC în stadiu limitat,
scopul tratamentului este vindecarea folosind chimioterapia plus radioterapia toracică; unii
pacienți sunt eligibili pentru chirurgie curativă urmată de terapie sistemică cu sau fără
radioterapie mediastinală. La pacienții cu boală cu stadiu extensiv, terapia sistemică singură
poate palia simptomele și poate prelungi supraviețuirea la majoritatea pacienților; cu toate
acestea, supraviețuirea pe termen lung este rară. Rețineți că definițiile pentru SCLC în stadiu
limitat și extensiv încorporează stadializarea TNM (consultați algoritmul și Staging în această
discuție). Chirurgia este recomandată numai pentru anumiți pacienți cu stadiul I la IIA
rezecabil chirurgical SCLC; Radioterapia ablativă stereotactică (SABR) este o opțiune pentru
anumiți pacienți cu SCLC stadiul I la IIA inoperabil din punct de vedere medical. Studiile
clinice reprezintă, în general, tratament de ultimă generație pentru pacienții cu SCLC. În ciuda
progreselor recente, terapia recomandată pentru SCLC, așa cum este prezentată în aceste
Ghiduri NCCN, încă trebuie îmbunătățită. Astfel, participarea la studiile clinice ar trebui
încurajată puternic.

Încetarea fumatului trebuie promovată puternic la pacienții cu SCLC și alte carcinoame

neuroendocrine de grad inalt (a se vedea ghidurile NCCN pentru renunțarea la fumat,
disponibile pe www.NCCN.org). Pacienții cu SCLC care continuă să fumeze au toxicitate
crescută în timpul tratamentului și supraviețuire mai scurtă. Programele care utilizează
consiliere comportamentală combinate cu medicamente aprobate de FDA care promovează
renunțarea la fumat pot fi foarte utile.

Criterii de căutare a literaturii și metodologii de actualizare a liniilor directoare

O căutare electronică a bazei de date PubMed a fost efectuată pentru a obține literatură cheie
în SCLC folosind următorul termen de căutare: cancer pulmonar cu celule mici. Baza de date
PubMed a fost aleasă pentru că este cea mai larg răspândită resursă folosită pentru literatura
medicală și indexuri pentru literatura biomedicală revizuită de la zi. Rezultatele căutării au
fost reduse prin selectarea studiilor publicate în engleză. Rezultatele s-au limitat la
următoarele tipuri de articole: Studiu clinic, faza 1; Studiu clinic, faza 2; Studiu clinic, faza 3;
Studiu clinic, faza 4; Ghid; Proces controlat aleatoriu; Meta-analiza; Recenzii sistematice; și
Studii de validare.

Datele din articolele cheie ale lui PubMed, precum și articole din surse suplimentare
considerate relevante pentru aceste Ghiduri NCCN și discutate de Comitetul SCLC NCCN au
fost incluse în această versiune a secțiunii Discuții (de exemplu, publicații electronice înainte
de imprimare, rezumate ale ședinței). Recomandările pentru care lipsesc probele la nivel înalt
se bazează pe revizuirea de către grup a probelor de nivel inferior și a opiniei experților.
Detaliile complete privind elaborarea și actualizarea Ghidurilor NCCN sunt disponibile pe
www.NCCN.org.

Diagnostic
Screening-ul
În mod ideal, un test de screening ar trebui să detecteze boala într-un stadiu incipient atunci
când este încă vindecabil. În prezent, nu este disponibil nici un test de screening eficient
pentru a detecta SCLC în stadiu incipient; boala este diagnosticată în mod obișnuit când
pacienții prezintă simptome care indică boala în stadiu avansat (vezi Semnele și simptomele
cancerului pulmonar cu celule mici în algoritm). Studiul Național de Screening a Plămânului
(NLST) a raportat că screeningul anual, scanări CT în doză scăzută, în spirală, au scăzut
mortalitatea specifică cancerului pulmonar la persoanele asimptomatice cu risc ridicat (vezi
Ghidul NCCN pentru screeningul cancerului pulmonar, disponibil la www.NCCN.org) . Deși
screeningul cu CT doze mici poate detecta stadiul incipient a cancerului pulmonar cu celule
mici (NSCLC), nu pare să fie util pentru detectarea SCLC în stadiu precoce. Screening-ul CT
cu doze mici nu este probabil util pentru SCLC din cauza agresivității bolii, ceea ce duce la
dezvoltare a boalii simptomatice între scanările anuale, limitând astfel efectul potențial asupra
mortalității.

Manifestari
SCLC se prezintă de obicei ca o masă hilară mare și limfadenopatie mediastinală voluminoasă
care provoacă tuse și dispnee. Frecvent, pacienții prezintă simptome ale unei boli metastatice
răspândite, cum ar fi pierderea în greutate, debilitatea, durerile osoase și compromisul
neurologic. Panoul SCLC NCCN a adăugat recent o nouă secțiune care descrie semnele și
simptomele SCLC bazate pe locația tumorii și tipul metastazelor (vezi Semnele și simptomele
cancerului pulmonar cu celule mici în algoritm). Nu este neobișnuit ca pacienții să se prezinte
cu un nodul periferic solitar fără adenopatie centrală. În această situație, aspirația cu ac fin
(FNA) poate să nu diferențieze în mod adecvat carcinomul cu celule mici (care este un
carcinom neuroendocrin de grad inalt) de gradul scăzut (carcinoid tipic), grad intermediar
(carcinoid atipic) sau neuroendocrin cu celule mari carcinom (LCNEC) (care este de
asemenea un carcinom neuroendocrin de grad inalt) (a se vedea Tumorile neuroendocrine
pulmonare din Ghidurile NCCN pentru tumorile neuroendocrine și suprarenale, disponibile pe
www.NCCN.org) .

Multe sindroame paraneoplazice neurologice și endocrine sunt asociate cu SCLC.

Sindroamele neurologice includ sindromul miastenic Lambert-Eaton, encefalomielita și
neuropatie senzorială. Pacienții cu sindromul miastenic Lambert-Eaton prezintă o slăbiciune
proximală a piciorului, cauzată de anticorpi îndreptați împotriva canalelor de calciu voltaj
dependente. Encefalomielita paraneoplazică și neuropatia senzorială sunt cauzate de
producerea unui anticorp (anti-Hu) care reacționează atât cu antigenele carcinomului cu
celule mici, cât și proteine umane de legare a ARN neuronale umane, care duc la deficite
neurologice multiple; Encefalomielita paraneoplazică poate precede diagnosticul unei tumori.
Pentru actualizarea din 2019, Panoul NCCN SCLC recomandă acum că, dacă este suspectat
sindrom paraneoplazic neurologic, sa se obțina un panou cuprinzător de anticorpi
paraneoplazici sau macar să fie luată în considerare.

Celulele SCLC produc uneori hormoni polipeptidici, incluzând vasopresina (hormonul

antidiuretic [ADH]) și hormonul adrenocorticotrop (ACTH), care provoacă hiponatremie de
malignitate (adică, sindrom de secreție inadecvata de ADH [SIADH]) și respectiv sindromul
Cushing. La pacienții cu SCLC, SIADH apare mai frecvent decât sindromul Cushing.
Tratamentul cancerului și / sau îngrijirea de susținere poate provoca, de asemenea,
hiponatremie (de exemplu, cisplatină, opiacee) . Tratamentul primar pentru SIADH include
restricția de fluid (care este dificilă pentru pacienți din cauza setei crescute) și demeclociclină;
Inhibitori ai receptorilor vasopresinei (adică conivaptan, tolvaptan) pot fi folosiți pentru
hiponatremia refractară (vezi Principiile îngrijirii de susținere în algoritm) . Hiponatremia se
îmbunătățește, de obicei, după un tratament cu succes pentru SCLC.

Histopatologie
Ghidul NCCN pentru SCLC include o secțiune despre patologie (a se vedea Principiile
revizuirii patologice în algoritm). Sistemul de clasificare OMS este utilizat pentru clasificarea
tumorilor pulmonare. SCLC este o tumoră epitelială malignă diferențiată slab, care este
clasificată drept carcinom neuroendocrin de grad înalt. Histologia clasică și distinctivă a
hematoxilinei și eozinei (H&E) poate fi suficientă pentru identificarea SCLC în eșantioane
histologice de bună calitate, inclusiv mici celule albastre cu citoplasmă redusă, membrane
celulare modificate, cromatină nucleară fin granulară și nucleoli absenți sau inconstanti.
Celulele sunt rotunde, ovale sau fusiforme; formarea nucleară este proeminentă. Numărul
mitotic este ridicat în SCLC în comparație cu numărul in carcinoizi atipici și tipici.

Este important să distingem SCLC de alte tumori neuroendocrine, în special carcinoide tipice
și atipice, deoarece tratamentul diferă pentru aceste tumori (a se vedea Tumorile
neuroendocrine pulmonare din Ghidul NCCN pentru tumorile neuroendocrine și suprarenale,
disponibile pe www.NCCN.org) . Până la 30% din exemplarele de la pacienții cu SCLC
dezvăluie zone de diferențiere NSCLC (în principal carcinom cu celule mari); această
constatare este mai frecvent detectată la biopsiile pacienților tratați anterior și sugerează că
carcinogeneza pulmonară apare într-o celulă stem pluripotentă capabilă să se diferențieze pe
căile divergente. Deși 95% din carcinoamele cu celule mici își au originea în plămâni, ele pot
apărea și din site-uri extrapulmonare, inclusiv nazofaringele, tractul gastrointestinal și tractul
genitourinar, cu un potențial ridicat pentru metastaze răspândite.

Imunohistochimia este utilă pentru diagnosticarea SCLC în probe limitate. Aproape toate
SCLC sunt imunoreactive pentru citokeratină (AE1 / Ae3, CAM5.2); 85% până la 90% din
SCLC sunt pozitive pentru factorul de transcripție tiroidiană-1 (TTF-1) . Majoritatea SCLC-
urilor se plasează pozitiv și pentru markerii diferențierii neuroendocrine, incluzând
cromogranina A, enolază specifică neuronului, molecula de adeziune a celulelor neurale
(NCAM; CD56) și sinaptofizină. Cu toate acestea, acești markeri singuri nu pot fi folosiți
pentru a distinge SCLC de NSCLC, deoarece aproximativ 10% din NSCLC vor fi
imunoreactivi pentru cel puțin unul dintre acești markeri neuroendocrini. Imunostantarea
(imunomarcarea) Ki-67 este utilă pentru distingând SCLC de tumorile carcinoide.

Stadializarea
Panoul SCLC NCCN a adoptat o abordare combinată pentru stadializarea SCLC folosind atât
sistemul de stadializare AJCC TNM, cât și schema mai veche de stadializare a veteranilor
(VA) pentru SCLC. Schema de clasificare în două a grupului de studiu VA Lung a fost
utilizată istoric pentru a defini extinderea bolii la pacienții cu SCLC: 1) boala în stadiu limitat
este o boală limitată la hemitoracele ipsilateral, care poate fi înglobat în siguranță într-un
câmp de radiații; și 2) boala în stadiu extensiv este boala dincolo de hemitoracele ipsilateral,
incluzând efuziunea pleurală sau pericardică sau metastazele hematogene maligne.
Limfadenopatia mediastinală contralaterală și supraclaviculară ipsilaterală este, în general,
clasificată ca boală cu stadiu limitat, în timp ce clasificarea limfadenopatiei hilară și
supraclaviculară contralaterale este mai controversată, iar tratamentul este
individualizat.Aproximativ 66% dintre pacienții prezenți cu metastaze hematogene în exces,
implică în mod obișnuit pulmonii, ficatul, glandele suprarenale, creier, oase și / sau măduvă
osoasă. AJCC a revizuit recent sistemul de stadializare TNM pentru cancerul pulmonar; noile
linii directoare de stadializare (a 8-a ediție) au devenit efective la 1 ianuarie 2018 (a se vedea
Staging in algoritm) . Panoul NCCN SCLC va continua să folosească atât sistemele VA, cât și
TNM pentru stadializarea SCLC.

În aplicarea clasificărilor TNM pe sistemul VA, SCLC în stadiu limitat este definit ca stadiul I
până la III (T oricare, N oricare, M0) care poate fi tratat în siguranță cu radioterapie definitivă
(RT), excluzând T3-4 din cauza multiplilor noduli pulmonari care sunt prea mari sau care au
un volum tumoral / nodal care este prea mare pentru a fi cuprins într-un plan de radiații
tolerabile (a se vedea tabelul 1 din algoritm). SCLC în stadiu extensiv este definit ca stadiul
IV (T oricare, N oricare, M1a / b / c) sau T3-4 datorită mai multor noduli pulmonari descriși
anterior.

Deoarece cea mai mare parte a literaturii referitoare la SCLC clasifică pacienții pe baza
definițiilor VA ale bolii în stadiu limitat sau extins, aceste definiții sunt adesea utilizate pentru
luarea deciziilor clinice. Cu toate acestea, sistemul TNM este util pentru selectarea pacienților
cu boala T1-2, N0, care sunt eligibili pentru chirurgie și pentru planificarea tratamentului cu
radiații. Studiile de cercetare clinică ar trebui să înceapă să includă utilizarea sistemului TNM,
deoarece va permite evaluări mai precise de prognostic și terapie specifică în viitor.

Toți pacienții cu SCLC, chiar și cei cu boală în stadiu limitat radiografic, necesită terapie
sistemică, fie ca terapie primară, fie ca adjuvant. Prin urmare, stadializarea oferă un ghid
terapeutic pentru radioterapie toracica, care este indicată în principal pentru pacienții cu boală
în stadiu limitat. Etapa completă include un istoric și o examinare fizică; Tomografie (cu
contrast intravenos) a toracelui / abdomenului; și imagistica cerebrală folosind RMN
(preferat) sau tomografie (cu contrast intravenos) . Cu toate acestea, după ce s-a constatat că
un pacient are o boală în stadiu extins, nu este necesară o stadializare suplimentară, cu
excepția imaginii cerebrale. Aspiratie și biopsii de măduva osoasă pot fi indicate la pacienții
selectați cu globule roșii nucleate pe frotiu de sânge periferic, neutropenie sau
trombocitopenie, sugestive pentru infiltrarea măduvei osoase și fără alte dovezi de boală
metastatică. Implicarea măduvei osoase ca singur loc al bolii în stadiu extensiv apare la mai
puțin de 5% dintre pacienți. Dacă este suspectată o boală în stadiu limitat, o scanare PET / CT
(baza craniului până la mijlocul coapsei) poate fi efectuat pentru a evalua metastazele
îndepărtate. O scanare osoasă poate fi efectuată dacă PET / CT este echivoc sau nu este
disponibil; biopsia osoasă poate fi considerată dacă imagistica osoasă este echivocă.

Scanările PET pot crește acuratețea stadializării la pacienții cu SCLC, deoarece SCLC este o
boală metabolică extrem de crescuta. PET / CT este superior PET-ului singur. Aproximativ
19% dintre pacienții care fac PET sunt trecuți de la stadiul limitat la stadiul extins de boala, în
timp ce doar 8% sunt restadializate de la boala în stadiu extins la stadiul limitat. Pentru
majoritatea situsurilor metastatice, PET / CT este superior imaginii CT; cu toate acestea,
PET / CT este inferior RMN sau CT pentru detectarea metastazelor cerebrale (a se vedea
Ghidul NCCN pentru Cancerele Sistemului Nervos Central, disponibil la www.NCCN.org).
Schimbările de management bazate pe stadializarea PET au fost raportate la aproximativ 27%
din pacienți, în principal din cauza modificărilor în domeniul radiațiilor planificate, ca urmare
a detectării îmbunătățite a situsurilor intratoracice ale bolii. Deși PET / CT pare să
îmbunătățească acuratețea stadializării în SCLC, confirmarea patologică este încă necesară
pentru leziunile detectate de PET / CT care ar duce la creșterea stadiului.

Înainte de rezecția chirurgicală, stadializarea mediastinală patologică este necesară pentru a

confirma rezultatele scanării PET / CT la pacienții cu SCLC stadiul I până la IIA (T1–2, N0,
M0) pentru a exclude boala nodală oculta. Cu toate acestea, stadializarea mediastinală nu este
necesară dacă pacientul nu este candidat pentru rezecție chirurgicală sau dacă este planificat
un tratament nechirurgical. Etapele mediastinale invazive pot fi realizate fie prin
mediastinoscopie convențională, fie prin tehnici minim invazive, cum ar fi FNA-ghidată prin
ultrasonografie endoscopică transesofagiană, FNA-ghidată cu ultrasunete transbronhială
(EBUS-TBNA) sau prin chirurgie toracică asistată de video (VATS) ).

Toracenteza cu analiză citologică este recomandată dacă o revărsare pleurală este suficient de
mare pentru a fi accesată în condiții de siguranță prin ghidarea cu ultrasunete. Dacă
toracentaza nu prezintă celule maligne, atunci toracoscopia poate fi considerată a documenta
implicarea pleurală, ceea ce ar indica o boală în stadiu extins. Evacuarea trebuie exclusă ca
element de stadializare dacă: 1) examinările citopatologice multiple ale lichidului pleural sunt
negative pentru cancer; 2) fluidul nu este sângeros și nu este un exudat; și 3) judecata clinică
sugerează că efuziunea nu este direct legată de cancer. Efuziunile pericardice sunt clasificate
după aceleași criterii.

Stadilizarea nu trebuie să se concentreze doar pe situsurile bolii simptomatice sau pe situsurile

sugerate de testele de laborator. Scanările osoase sunt pozitive la până la 30% dintre pacienți
fără dureri osoase sau fără un nivel anormal de fosfatază alcalină. Imagistica osoasă cu
radiografii sau RMN poate fi adecvată dacă PET / CT este echivoc. Imagistica creierului
(IRM preferat sau CT cu contrast) poate identifica metastazele sistemului nervos central
(SNC) la 10% până la 15% dintre pacienții aflați la diagnostic, dintre care aproximativ 30%
sunt asimptomatici. Tratamentul precoce al metastazelor cerebrale are ca rezultat o
morbiditate neurologică cronică mai redusa, argumentând utilitatea diagnosticului precoce la
pacienții asimptomatici. Din cauza naturii agresive a SCLC, stadializarea nu ar trebui să
întârzie debutul tratamentului mai mult de 1 săptămână; altfel, multi pacienții pot deveni mai
grav bolnavi în acest interval, cu o scădere semnificativă a statusului de performanță (PS).

Factori de prognostic
PS slab (3–4), boala în stadiu extins, scăderea în greutate și markeri asociați cu boala bulky
(cum ar fi lactat dehidrogenază [LDH]) sunt cei mai importanți factori de prognostic advers.
Sexul feminin, vârsta mai mică de 70 de ani, LDH normal și boala în stadiul I sunt asociate cu
un prognostic mai favorabil la pacienții cu boală cu stadiu limitat. Vârsta mai tânără, PS bun,
nivelul normal al creatininei, LDH normal și un singur sit metastatic sunt factori prognostici
favorabili la pacienții cu boală în stadiu extins.

Tratament
Terapia sistemică primară sau adjuvantă
Pentru toți pacienții cu SCLC, terapia sistemică este o componentă esențială a tratamentului
adecvat. Multe regimuri de chimioterapie cu un singur agent și combinație s-au dovedit a fi
active în SCLC. Chimioterapia adjuvantă este recomandată pacienților care au suferit rezecție
chirurgicală sau SABR pentru boala în stadiu incipient. Pentru pacienții cu stadiu IIB până la
IIIC (T3–4, N0, M0; T1–4, N1–3, M0) și cu PS bun (0–2), tratamentul recomandat constă în
chimioterapie cu radioterapie toracică concomitentă (categoria 1 ). Pentru pacienții cu boală
cu stadiu extins, terapia sistemică este singurul tratament recomandat; cu toate acestea,
radioterapia poate fi utilizată la pacienți selectați pentru palierea simptomelor (consultați
Tratamentul inițial și Principiile terapiei sistemice în algoritm; consultați Ghidul NCCN
pentru îngrijirea paliativă, disponibil la www.NCCN.org). Pentru actualizarea din 2019
(versiunea 1), Panoul NCCN SCLC a adăugat in schema de chimio-imunoterapie ca opțiune
preferată pentru pacienții cu SCLC în stadiu extensiv, care este descris mai detaliat mai târziu
în această secțiune. La pacienții cu boală în stadiu extensiv și metastaze cerebrale,
terapia sistemică poate fi administrată fie înainte, fie după radioterapia creierului întreg, în
funcție de simptomele neurologice prezente la pacient (vezi Tratamentul inițial în algoritm) .
Dacă terapia sistemică este dată mai întâi, radioterapia creierului întreg se administrează după
terminarea terapiei sistemice.

Evaluarea răspunsului
Evaluarea răspunsului este un aspect important al managementului pacienților cu SCLC.
După chimioterapia adjuvantă sau chimioterapie cu RT concomitentă pentru pacienții cu
boală cu stadiu limitat, evaluarea răspunsului utilizând CT cu contrastul toracic / abdomen ar
trebui să apară numai după terminarea terapiei; repetarea scanărilor CT în timpul terapiei nu
este recomandată. Pentru terapia sistemică singură sau terapia sistemică secvențială urmată de
RT la pacienții cu boală cu stadiu limitat, evaluarea răspunsului folosind CT cu contrastul
toracic / abdomen ar trebui să apară după fiecare 2 cicluri de terapie sistemică și din nou la
finalizarea terapiei. În timpul terapiei sistemice pentru pacienții cu boală în stadiu extensiv,
evaluarea răspunsului utilizând CT cu contrastul toracic / abdomen ar trebui să apară după
fiecare 2 până la 3 cicluri de terapie sistemică și din nou la finalizarea terapiei. Imagistica
cerebrală seriată este, de asemenea, recomandată la pacienții cu boală în stadiu extins, care au
metastaze cerebrale asimptomatice și care primesc terapie sistemică înainte de RT cerebrală
integrală; RMN cerebral (preferat) sau CT cerebral cu contrast este recomandat după fiecare 2
cicluri de terapie sistemică și din nou la finalizarea terapiei.

SCLC in stadiu limitat

Etoposide plus cisplatin (EP) este cel mai frecvent utilizat regim de chimioterapie combinată
inițiala pentru pacienții cu SCLC în stadiu limitat (a se vedea Principiile terapiei sistemice în
algoritm). Aceasta combinatie inlocuieste regimurile bazate pe agenti alkilanti/antracicline,
bazate pe eficacitate si toxicitate. EP singur este recomandat ca terapie adjuvanta pentru
pacienții care au suferit rezecție in SCLC stadiului IA la IIA. Dacă la intervenția chirurgicală
se constată o implicare patologica a ganglionilor limfatici, atunci radioterapia toracică poate fi
adăugată simultan sau secvențial la EP. Pentru pacienții cu stadiu IIB până la IIIC (T3–4, N0,
M0; T1–4, N1–3, M0), EP plus radioterapia toracică concomitentă este terapia recomandată
(categoria 1) . Pentru actualizarea din 2019, Panoul SCLC NCCN a revizuit ușor regimurile
EP recomandate pentru SCLC în stadiu limitat, pe baza dozării utilizate în studiul CONVERT
(vezi Principiile terapiei sistemice în algoritm) . Până în prezent, nu există date care să fie
acceptate utilizarea imunoterapiei la pacienții cu SCLC în stadiu limitat.

Radioterapia toracică îmbunătățește rata de control locală cu 25% la pacienții cu boală cu

stadiu limitat și este asociată cu supraviețuirea îmbunătățită. Datele sugerează că
chimioradioterapia poate fi indicată pentru pacienții cu boală cu stadiu limitat, care prezintă
efuziuni pleurale negative sau nedeterminate citologic, dar nu pentru cei cu efuziuni
pericardice. În combinație cu radioterapia toracică, EP provoacă un risc crescut de esofagită,
toxicitate pulmonară și toxicitate hematologică. Utilizarea factoriilor de creștere mieloide nu
sunt recomandați (categoria 1 pentru nefolosirea factorului de stimulare a coloniei
granulocite-macrofage [GM-CSF]) la pacienții care suferă de chimioradio concomitenta. La
pacienții cu boală în stadiu limitat, tratamentul cu EP plus radioterapia toracică definitivă
determină rate de răspuns de 70% până la 90% cu o supraviețuire medie mediană de numai
24-30 de luni și rate de supraviețuire globale de 5 ani de 25% la 30% .

Cisplatin versus Carboplatin

În practica clinică, carboplatina este înlocuită frecvent cu cisplatină pentru a reduce riscul de
emeza, neuropatie și nefropatie. Cu toate acestea, utilizarea carboplatinei prezintă un risc mai
mare de mielosupresie. Studii randomizate mici la pacienții cu SCLC au sugerat eficacitatea
similară a regimurilor cu cisplatina și a celor cu carboplatină, la o analiză retrospectivă la
pacienții cu boală in stadiu extensiv. O meta-analiză a datelor privind pacienții din 4 studii
randomizate au comparat regimurile bazate pe cisplatină versus carboplatină la pacienții cu
SCLC. Din 663 de pacienți incluși în această meta-analiză, 32% au avut boală cu stadiu
limitat și 68% au avut boală în stadiu extins. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă
în ceea ce privește rata de răspuns (67% vs. 66%), supraviețuirea fără progresie (PFS) (5,5 vs.
5,3 luni) sau supraviețuirea totală (9,6 vs. 9,4 luni) la pacienții care au primit regimuri
conținând- cisplatină față de carboplatină, ceea ce sugerează eficacitate echivalentă la
pacienții cu SCLC.

SCLC in stadiu extins

Timp de mai mulți ani, platina plus etoposide a fost tratamentul standard pentru pacienții cu
SCLC în stadiu extins, cu o preferință pentru carboplatină față de cisplatină, datorită
eficacității sale echivalente și a profilului de toxicitate mai tolerabil. Recent, acest standard s-a
schimbat datorită unui studiu randomizat în faza 3 (IMpower133) care demonstrează
supraviețuirea îmbunătățită cu adăugarea atezolizumab, un inhibitor al punctului de control
imunitar orientat PD-L1, la platina plus etoposide. În acest studiu, cisplatin standard sau
carboplatin plus etoposidul a fost comparat cu aceeași chimioterapie plus atezolizumab
urmată de atezolizumab de întreținere la 403 de pacienți cu SCLC în stadiu extensiv netratat
anterior. Ratele de răspuns au fost similare la ambele brațe (60% cu chimioterapie plus
atezolizumab față de 64% doar cu chimioterapie), dar supraviețuirea mediană generală a fost
semnificativ mai lungă cu adăugarea de atezolizumab (12,3 luni [IC 95%, 10,8-15,9] vs. 10,3
luni [IC 95%, 9,3–11,3]). În mod similar, rata globală de supraviețuire de un an a fost de
51,7% față de 38,2%, favorizând regimul care conține atezolizumab (raportul de risc [HR]
pentru moarte, 0,7 [IC 95%, 0,54,09,91; P = 0,007]). Rata de evenimente adverse de gradul 3
sau 4 a fost similară în ambele grupuri (56%). Pentru actualizarea din 2019 (versiunea 1),
panoul NCCN SCLC recomandă acum (categoria 1) carboplatină / etoposid / atezolizumab ca
opțiune terapeutică sistemică de primă linie, urmată de menținerea atezolizumab pentru
pacienții cu SCLC cu stadiu extensiv.
Atezolizumab poate provoca reacții adverse unice mediate de imunitate care nu sunt observate
cu chimioterapia tradițională citotoxică; prin urmare, furnizorii de servicii medicale ar trebui
să fie conștienți de spectrul potențialelor venimente adverse mediate imun, să gestioneze
aceste evenimente adverse și să-și educe pacienții despre posibilele reacții adverse.
Corticosteroizii cu doze mari sunt recomandate, în general, pentru evenimente adverse
mediate imun, pe baza gravității reacției. În plus, atezolizumab ar trebui să fie administrat
discontinuu sau întrerupt pentru evenimente adverse mediate imun grave sau care pot pune
viața în pericol (vezi prescrierea informațiilor).

Alte terapii sistemice primare

Înainte de datele recente favorabile cu privire la imunoterapie, multe alte regimuri de
combinați chimioterapice au fost evaluate la pacienții cu boală în stadiu extins, cu mici dovezi
constatate de beneficii în comparație cu EP. De exemplu, combinația de irinotecan și
cisplatină inițial părea a fi mai bună decât EP. Un studiu japonez în faza 3 mică a raportat că
pacienții cu SCLC în stadiu extins care au fost tratati cu irinotecan plus cisplatină au avut o
supraviețuire medie de 12,8 luni, comparativ cu 9,4 luni pentru pacienții tratați cu EP (P =
0,002) . În plus, cei 2 -supraviețuirea a fost de 19,5% în grupul irinotecan plus cisplatin față
de 5,2% în grupul EP. Cu toate acestea, două studii ulterioare de fază 3 mari efectuate în
Statele Unite, care a comparat irinotecan plus cisplatin cu EP nu au reușit să arate o diferență
semnificativă în rata de răspuns sau supraviețuirea generală între regimuri. Un studiu
randomizat în faza 3 la 220 de pacienți cu SCLC în stadiu extensiv a constatat că
supraviețuirea mediană a fost ușor îmbunătățită cu irinotecan și carboplatin în comparație cu
carboplatin și etoposid oral (8,5 vs. 7,1 luni, P =. 04) . Pe baza acestor studii, regimurile de
cisplatină sau carboplatină plus irinotecan sunt incluse ca opțiuni în Ghidul NCCN pentru
pacienții cu boală în stadiu extensiv. În plus, o meta-analiză a sugerat o îmbunătățire a PFS și
supraviețuirea generală cu regimul irinotecan plus platină comparativ cu regimurile de
etoposid plus platină. Cu toate acestea, beneficiul de supraviețuire absolut relativ mic trebuie
să fie echilibrat cu profilul de toxicitate al regimurilor bazate pe irinotecan. Prin urmare,
Panoul SCLC NCCN continuă să recomande regimuri de etoposid plus platină pentru
pacienții cu SCLC în stadiu limitat sau în stadiu extins.

Multe alte strategii au fost evaluate în efortul de a îmbunătăți tratamentul recomandat pentru
SCLC în stadiu extensiv, inclusiv adăugarea unui al treilea agent. În două studii, adăugarea de
ifosfamidă (sau ciclofosfamidă plus o antraciclină) la EP a arătat un avantaj modest de
supraviețuire. Cu toate acestea, aceste descoperiri nu au fost observate uniform și adăugarea
unui agent alchilant, cu sau fără antraciclină, crește semnificativ toxicitatea hematologică în
comparație cu EP-ul singur. Două studii randomizate în faza 3 au confirmat lipsa de
îmbunătățire a supraviețuirii cu regimuri de terapie sistemică cu trei medicamente în
comparație cu platină plus etoposid la pacienții cu SCLC în stadiu extins. Unul dintre aceste
studii a evaluat combinația de ifosfamidă, etoposide și epirubicină versus EP, în timp ce
celălalt a evaluat carboplatină plus etoposide cu sau fără palifosfamidă.
În mod similar, adăugarea de paclitaxel la cisplatină sau carboplatină plus etoposid a dat
rezultate promițătoare în studiile de fază 2, dar nu a îmbunătățit supraviețuirea și a fost
asociată cu o toxicitate inacceptabilă într-un studiu de fază 3

Utilizarea chimioterapiei de întreținere sau consolidare peste 4 până la 6 cicluri de tratament

recomandate produce o prelungire minoră a duratei de răspuns fără a îmbunătăți
supraviețuirea și prezintă un risc mai mare de toxicitate cumulativă. O meta-analiză a raportat
că chimioterapia de întreținere nu a prelungit supraviețuirea generală. Incapacitatea de a
distruge celulele reziduale, în ciuda chemosensibilității inițiale a SCLC, sugerează existența
celulelor stem canceroase care sunt relativ rezistente la terapia citotoxică. Pentru a depăși
rezistența la medicamente, au fost proiectate terapii de combinație alternativă sau secvențială,
care să expună tumora la mai mulți agenți citotoxici activi în timpul tratamentului inițial.
Totuși, studiile randomizate nu au reușit să arate PFS sau supraviețuirea generală îmbunătățită
cu această abordare.

Chimioterapia ciclică săptămânală multidrog a fost concepută pentru a crește intensitatea

dozei. Rezultatele timpurii din faza 2 a acestei abordări au fost promițătoare, deși o selecție
favorabilă a pacientilor a dus la o anumită îngrijorare. Cu toate acestea, nu s-au documentat
beneficii de supraviețuire în studiile randomizate și s-a observat mortalitate excesivă legată de
tratament cu regimuri de chimioterapie multidrog ciclice săptămânale. Rolul chimioterapiei cu
doze mai mari pentru pacienții cu SCLC rămâne controversat. Rata de răspuns completă și
parțială mai mare și timpi medii de supraviețuire mai mare modeste, au fost observate la
pacienții care primesc doze mari de chimioterapie în comparație cu cele administrate în doze
convenționale ale acelorași agenți. In general, studiile clinice au comparat chimioterapia
conventionala cu intensitatea crescută a dozelor de până la 2 ori mai mare nu a arătat în mod
constant o creștere a ratei de răspuns sau a supraviețuirii. În plus, o meta-analiză a trialurilor,
care au comparat dozele recomandate versus variatii crescute de doza de ciclofosfamidă,
doxorubicină și vincristină (CAV) și regimurile EP au constatat că intensitatea dozei relative
crescută a avut ca rezultat doar o îmbunătățire mică, nesemnificativă clinică a supraviețuirii
mediane la pacienții cu boală în stadiu extins.

Citokinele disponibile în prezent (de exemplu, GM-CSF, G-CSF) pot ameliora mielosupresia
indusă de chimioterapie și pot reduce incidența neutropeniei febrile, dar trombocitopenie
cumulativă rămâne limitatoare de doză. Deși studiile care au implicat pacienți cu SCLC au
facut eforturi în obținerea aprobării FDA pentru utilizarea clinică a citokinelor, menținerea
intensității dozei cu factori de creștere nu prelungește PFS sau supraviețuirea totală. Astfel,
utilizarea de rutină a factorilor de creștere la inițierea terapia sistemică nu este recomandată.
În ciuda succesului recent cu atezolizumab, alte strategii bazate pe imunoterapie nu au fost la
fel de favorabile. Un studiu randomizat în faza 3 a raportat că adăugarea de ipilimumab la
etoposid cu cisplatină sau carboplatină ca terapie de primă linie nu a îmbunătățit nici
supraviețuirea totală, nici PFS la pacienții cu SCLC în stadiu extins.

Beneficiile terapiei antiangiogene au fost, de asemenea, evaluate în SCLC. La pacienții cu

SCLC în stadiu limitat, un studiu de fază 2 a irinotecanului, carboplatinei și bevacizumab cu
radioterapie concomitentă urmată de întreținere cu bevacizumab a fost încheiat timpuriu din
cauza unei incidențe inacceptabile a fistulelor traheoesofagiene. În SCLC în stadiu extensiv,
studiile în faza 2 ale chimioterapiei pe bază de platină plus bevacizumab au dat date de
răspuns și de supraviețuire promițătoare. Cu toate acestea, cel puțin două studii randomizate
nu au demonstrat niciun beneficiu de supraviețuire pentru adăugarea de bevacizumab la
chimioterapia standard. Panoul SCLC NCCN nu recomandă utilizarea bevacizumab la
pacienții cu SCLC. În general, incercarea de a îmbunătății ratele de supraviețuire pe termen
lung la pacienții cu SCLC prin adăugarea mai multor agenți sau utilizarea de
regimuri de chimioterapie cu doză intensa, terapie de întreținere sau regimuri de chimioterapie
alternativă care sa nu creeze rezistenta nu au obținut avantaje semnificative în comparație cu
abordările recomandate.

Pacienții vârstnici
Incidența SCLC crește odată cu vârsta. Deși vârsta medie la diagnostic este mai mare de 70 de
ani, pacienții vârstnici sunt subreprezentati în studiile clinice. În timp ce vârsta cronologică
avansată afectează negativ toleranța la tratament, statusul funcțional al pacientului este mult
mai util decât vârsta în ghidarea deciziei clinice. (a se vedea ghidurile NCCN pentru
oncologie pentru adulți în vârstă, disponibile pe www.NCCN.org). Pacienții mai în vârstă care
sunt capabili să desfășoare activități de viață zilnică trebuie tratați cu terapie sistemică
combinată (și radioterapie, dacă este indicat) . De exemplu, o analiză pe subgrupe a studiului
CONVERT sugerează că chimioradierea concomitentă produce o supraviețuire mediană
echivalentă la pacienții mai în vârstă față de cei mai tineri cu SCLC în stadiu limitat (29 vs. 30
luni; P = .38) . Cu toate acestea, mielosupresia, oboseala și rezervele functionale mai scăzute
sunt întâlnite mai frecvent la pacienții vârstnici; prin urmare, aceștia trebuie urmăriți cu
atenție în timpul tratamentului, pentru a evita riscul excesiv. Se recomandă o mai mare atenție
la nevoile și sistemele de sprijin ale pacienților vârstnici pentru a oferi îngrijiri optime. În
general, pacienții vârstnici au un prognostic similar cu pacienții mai tineri.

Studiile randomizate au indicat că tratamentul mai puțin intens (de exemplu, etoposid cu un
singur agent) este inferior chimioterapiei combinate (de exemplu, platină plus etoposid) la
pacienții vârstnici cu PS bun (0-2) . O analiză retrospectivă la 8637 pacienți vârstnici cu boala
în stadiu limitat a raportat că chimioradierea a crescut supraviețuirea în comparație cu
chimioterapia singură. Mai multe alte strategii au fost evaluate la pacienții vârstnici cu SCLC.
Utilizarea a 4 cicluri de carboplatină plus etoposid pare să dea rezultate favorabile, deoarece
dozarea de carboplatină în zona sub-curbă (ASC) ține cont de scăderea funcției renale a
pacientului îmbătrânit. Cu toate acestea, direcționarea carboplatinei către un ASC de 5, mai
degrabă decât 6, este mai rezonabilă în această populație. Utilitatea chimioterapiei de scurtă
durată, de intensitate completă, a fost, de asemenea, explorată la pacienții vârstnici sau
bolnavi, iar rezultatele cu doar 2 cicluri de chimioterapie par a fi acceptabile, deși această
abordare nu a fost comparată direct cu 4 până la 6 cicluri de terapie. Iradierea cranială
profilactică (PCI) trebuie utilizată cu precauție la pacienții vârstnici. Pacienții vârstnici (≥60
ani) prezintă un risc crescut de declin cognitiv după PCI; prin urmare, riscurile și beneficiile
PCI versus supravegherea atentă trebuie discutate în detaliu cu pacienții vârstnici. O analiză
olandeză la peste 5000 de pacienți sugerează că supraviețuirea mediană este scăzută la
pacienții mai în vârstă tratați cu PCI în comparație cu pacienții mai tineri, indiferent de stadiu.

Terapia sistemică ulterioară

Deși SCLC este foarte receptiv la tratamentul inițial, majoritatea pacienților recidivează cu o
boală relativ rezistentă. Acești pacienți au o supraviețuire mediană de doar 4 până la 5 luni
atunci când sunt tratați cu terapie sistemică suplimentară. Terapia sistemică ulterioară asigură
paliații semnificative la mulți pacienți, deși probabilitatea de răspuns este foarte dependentă
de timpul de la terapia inițială până la recidivă. Dacă acest interval este mai mic de 3 luni
(boală refractară sau rezistentă), răspunsul la majoritatea agenților sau regimurilor este sărac
(≤10%). Dacă au trecut mai mult de 3 luni (boală sensibilă), ratele de răspuns preconizate sunt
de aproximativ 25%. Dacă pacienții recidivează la mai mult de 6 luni după tratamentul de
primă linie, atunci se recomandă tratamentul cu regimul lor inițial. Cu toate acestea, Panoul
SCLC NCCN a adăugat o avertizare pentru pacienții care recidivează după 6 luni, în timpul
mentenantei cu atezolizumab, ar trebui să primească carboplatină plus etoposid (fără
atezolizumab ). Pentru pacienții care urmează terapia sistemică ulterioară, evaluarea
răspunsului trebuie să apară după fiecare 2 până la 3 cicluri folosind CT cu contrastul toracic /
abdomen. Reducerea dozei sau administrarea de factori de creștere trebuie să fie luate în
considerare la pacienții cu un PS de 2 care urmează terapie sistemică ulterioară.
Pe baza studiilor de faza 2, agenții de terapie sistemică ulterioară recomandați pentru pacienții
care au recidivat dupa sau la mai puțin de 6 luni după terapia primară includ topotecan,
irinotecan, paclitaxel, docetaxel, temozolomidă, nivolumab cu sau fără ipilimumab,
pembrolizumab, vinorelbine, etoposid oral, gemcitabină, CAV , și bendamustină (categoria
2A pentru toți agenții, cu excepția bendamustinei, care este o recomandare de categoria 2B)
(vezi Principiile terapiei sistemice în algoritm). Un studiu randomizat în faza 3 a comparat
topotecanul intravenos singur cu regimul de combinație CAV. Ambele brațe au avut rate de
răspuns similare (topotecan: 24,3% [26/107]; CAV: 18,3% [19/104]) și supraviețuire (25
săptămâni), dar topotecanul intravenos a provocat mai putina neutropenie de grad 4 (37,8%
față de 51,4 %; P <.001). În comparație cu CAV, topotecan a imbunatatit simptomele de
dispnee, anorexie, răgușeală și oboseală. Într-un alt studiu în faza 3, topotecanul oral a
îmbunătățit supraviețuirea globală în comparație cu cea mai bună îngrijire de susținere (26 vs.
14 săptămâni) . Topotecanul singur este aprobat de FDA ca terapie ulterioară pentru pacienții
cu SCLC care recidivează după răspunsul inițial la terapia sistemică . Poate fi utilizat
topotecan oral sau intravenos, deoarece eficacitatea și toxicitatea par a fi similare la oricare
dintre ele. Mulți oncologi practicanți au observat o toxicitate excesivă când au utilizat 1,5
mg / m2 de topotecan intravenos timp de 5 zile, iar studiile sugerează că o doză atenuată poate
să fie la fel de eficient cu o toxicitate mai mică. Studiile publicate au dat date conflictuale
privind utilitatea topotecanului săptămânal la pacienții cu SCLC recidivată.

Irinotecan a fost evaluat într-un studiu de fază 2 la pacienții cu SCLC refractar sau recidivat;
47% dintre pacienți au răspuns (7/15; [95% CI, 21,4% - 71,9%]); mielosupresia, diareea și
toxicitatea pulmonară au fost raportate. Paclitaxel a fost evaluat într-un studiu de fază 2 la
pacienți cu SCLC refractar sau recidivat; 24% dintre pacienți au răspuns (5/21). Toxicitatea
de gradul 3 până la 4 a inclus neutropenie, infecție, erupții cutanate, neuropatie și toxicitate
pulmonară. Un alt studiu în faza 2 a paclitaxelului la pacienții cu SCLC refractară a obținut o
rată de răspuns de 29% (7/24; IC 95%, 12% - 51%). 25% dintre pacienți au răspuns (7/28).
Toxicitățile raportate includ neutropenie și astenie.

Datele sugerează că temozolomida poate fi utilă pentru pacienții cu SCLC, în special pentru
cei cu metastaze cerebrale și metilate O6-metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) .
Un studiu de fază 2 a evaluat temozolomida la pacienții cu SCLC recidivată sau refractară. La
pacienții cu SCLC sensibilă, rata globală de răspuns a fost de 23% (IC 95%, 12% –37%). Rata
de răspuns a fost îmbunătățită pentru pacienții cu MGMT metilat comparativ cu cei cu
MGMT nemetilat (38% vs. 7%; P = .08). Un studiu de fază 3 (JCOG0605) din Japonia la
pacienții cu SCLC recidivantă sensibilă a raportat că combinația de cisplatină, etoposid și
irinotecan a îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu topotecan (supraviețuire mediană,
18,2 vs. 12,5 luni; HR, 0,67 [CI 90%, 0,51-0,88]; P = .0079). Cu toate acestea, toxicitatea
acestei abordări a fost semnificativă și nu este recomandată ca terapia ulterioară. Amrubicina
este un medicament activ la pacienții cu SCLC recidivată sau refractară. Cu toate acestea,
toxicitatea de gradul 3 până la 4, în principal neutropenie, este frecventă. Un studiu de faza 3
a raportat că amrubicina nu a îmbunătățit supraviețuirea ca tratament de a doua linie pentru
SCLC în comparație cu topotecan, cu excepția unui subset de pacienți cu boală refractară.

Inhibitorii punctului de control imunitar au fost, de asemenea, evaluați la pacienții cu SCLC

recidivată. Un studiu de fază 1/2 (CheckMate 032) a evaluat nivolumab singur sau diferite
doze de nivolumab plus ipilimumab pentru SCLC recăzute. Ratele de răspuns au fost de 10%
(10/98) pentru nivolumab 3 mg / kg, 23% (14/61) pentru nivolumab 1 mg / kg plus
ipilimumab 3 mg / kg și 19% (10/54) pentru nivolumab 3 mg / kg plus ipilimumab 1 mg / kg.
Răspunsurile nu s-au corelat cu expresia PD-L1; studiile indică faptul că SCLC are o rată mai
mică de expresie PD-L1 decât NSCLC. Diareea a fost cel mai frecvent eveniment advers
advers de gradul 3 sau 4. Frecvența generală a evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 a fost
de aproximativ 20% și mai puțin de 10% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza
evenimentelor adverse legate de tratament. Datele preliminare actualizate dintr-o cohortă de
expansiune a acestui studiu au raportat o supraviețuire totală de 1 an la 42% la pacienții care
au primit nivolumab / ipilimumab și 30% la cei care au primit nivolumab singur. Alte date
sugerează că mutațiile tumorale pot fi un biomarker util pentru evaluare dacă pacienții vor
răspunde la nivolumab cu sau fără ipilimumab.

Un studiu recent din faza 3 (CheckMate 331) a evaluat monoterapia cu nivolumab față de
topotecan sau amrubicină la 569 pacienți cu SCLC recidivată. Datele preliminare arată că
supraviețuirea globală a fost similară între grupuri (nivolumab: 7,5 luni față de chimioterapie:
8,4 luni; HR, 0,86 [IC 95%, 0,72-1,04]; P = .11). Decese legate de tratament au avut loc la doi
pacienți care au primit nivolumab și la trei pacienți care au primit chimioterapie. Mai puține
evenimente adverse de gradul 3 până la 4 au avut loc la pacienții care au primit nivolumab
comparativ cu chimioterapia (respectiv 14% față de 73%). Panoul NCCN SCLC recomandă
nivolumab sau nivolumab plus ipilimumab (ambele sunt de categoria 2A) ca opțiuni de
terapie ulterioară pentru pacienții care au recidivat la 6 luni sau mai puțin după terapia
primară. Cu toate acestea, pacienții a căror boală progresează în timp ce sunt sub
atezolizumab ca parte a terapiei de primă linie nu trebuie tratati cu alți inhibitori ai punctului
de control imun.

O analiză recentă combinată a două studii, o fază 1b (KEYNOTE-028) și o fază 2

(KEYNOTE-158), au evaluat activitatea pembrolizumab la 83 de pacienți evaluabili cu SCLC
recidivată. Această analiză a raportat o rată de răspuns de 19,3% și o supraviețuire mediană
globală de 7,7 luni (IC 95%, 5,2-10,1). Atât supraviețuirea generală, cât și rata de răspuns au
fost mai mari la cei care au fost PD-L1 pozitivi. Evenimente adverse de gradul 3 sau 4 au avut
loc la 12% dintre pacienți și doi pacienți au murit ca urmare a evenimentelor adverse legate de
tratament (pneumonită și encefalită). Pentru actualizarea din 2019, Panoul SCLC NCCN a
adăugat pembrolizumab ca o nouă opțiune ulterioară de terapie pentru pacienții cu SCLC,
indiferent de nivelurile de PD-L1 bazate pe datele din faza 1 și 2.

Agenții imunoterapeutici, cum ar fi nivolumab, ipilimumab și pembrolizumab pot provoca

reacții adverse unice, imunitare, care nu sunt observate cu chimioterapia tradițională
citotoxică; prin urmare, furnizorii de servicii medicale ar trebui să fie conștienți de spectrul
potențial al evenimentelor adverse mediate de imunitate, să gestioneze aceste evenimente
adverse și sa-i educe pe pacienți despre posibile efecte secundare. Pentru pacienții cu
evenimente adverse mediate de imunitate, corticosteroizi cu doză mare sunt recomandate în
general pe baza gravității reacției. Nivolumab, ipilimumab sau pembrolizumab trebuie
administrat discontinuu sau întrerupt daca apar evenimente adverse mediate imun grave sau
care pot pune viața în pericol (vezi informații despre prescriere).

Durata optimă a terapiei sistemice ulterioare nu a fost complet explorată. Pentru agenții
chimioterapici citotoxici, durata tratamentului este de obicei scurtă, iar toxicitatea cumulativă
este limitată frecvent chiar și la pacienții care au răspuns. Din aceste motive, terapia sistemică
ulterioară ar trebui continuată până la 2 cicluri dincolo de cel mai bun răspuns (pentru
chimioterapie), evoluția bolii sau dezvoltarea unei toxicități inacceptabile. Terapia sistemică
ulterioară (de exemplu, a treia linie) poate fi luată în considerare dacă pacienții sunt încă PS 0
până la 2.
Radioterapie
Secțiunea Principiile radioterapiei din algoritm descrie dozele de radiație, volumele țintă și
constrângerile normale ale volumului țesutului pentru SCLC în stadiu limitat și include
referințe pentru susținerea recomandărilor; PCI și tratamentul metastazelor cerebrale sunt, de
asemenea, discutate (vezi algoritmul). Criteriile de adecvare ale Colegiului American de
Radiologie (ACR) sunt o resursă utilă. Secțiunea Principiile radioterapiei din algoritmul
NSCLC poate fi de asemenea utilă (de exemplu, principii generale ale radioterapiei,
radioterapiei paliative) (vezi Ghidul NCCN pentru non- Cancerul pulmonar cu celule mici,
disponibil pe www.NCCN.org). Această secțiune descrie studiile care susțin recomandările
NCCN RT pentru SCLC.

Radioterapie toracică
Adăugarea radioterapiei toracice a îmbunătățit supraviețuirea pentru pacienții cu SCLC în
stadiu limitat. Metaanalizele care au inclus mai mult de 2000 de pacienți arată că radiațiile
toracice pentru boala în stadiu limitat produc o reducere de 25% până la 30% a eșecului local
și o pondere corespunzătoare de 5% la 7% pentru îmbunătățirea supraviețuirii globale la 2 ani,
comparativ cu chimioterapia singură. Cu toate acestea, realizarea controlului local pe termen
lung, utilizând chimioradioterapia convențională pentru pacienții cu SCLC în stadiu limitat,
rămâne o provocare.

Sincronizarea radioterapiei cu chimioterapia

Administrarea radioterapiei toracice necesită evaluarea mai multor factori, inclusiv cronologia
chimioterapiei și radioterapiei (concomitent vs. secvențial), cronometrarea radioterapiei
(devreme sau târzie), volumul de radiație furnizat (volumul inițial al tumorii vs. câmpul de
micșorare a tumorii care răspunde), doza de radiații și fracționarea radioterapiei.
Chimiradioterapia concomitentă precoce este recomandată pacienților cu
SCLC în stadiu limitat bazat pe studii randomizate. Un studiu randomizat în faza a 3-a realizat
de grupul japonez de oncologie cooperativă a evaluat radioterapia toracică secvențială sau
concomitentă combinată cu EP pentru pacienții cu boală în stadiu limitat. Ei au raportat că
pacienții tratați cu radioterapie concomitentă au trăit mai mult decât cei tratați cu radioterapie
secvențială.

Un alt studiu randomizat în faza 3 (realizat de Institutul Național al Cancerului din Canada), a
comparat radioterapia care începe cu ciclul 2 sau ciclul 6 al chimioterapiei versus radioterapia
timpurie a fost asociată cu un control local și sistemic îmbunătățit și o supraviețuire mai
lungă. Mai multe recenzii sistematice și meta-analize privind momentul radioterapiei toracice
în SCLC cu stadiu limitat au raportat că radioterapia concomitentă timpurie duce la o
îmbunătățire mică, dar semnificativă a supraviețuirii globale, în comparație cu radioterapia
concomitentă sau secvențială tardivă. O altă meta-analiză la pacienții cu SCLC în stadiu
limitat că supraviețuirea a fost îmbunătățită odată cu finalizarea mai rapidă a schemei de
chimioradioterapie (începerea oricărei chimioterapii până la sfârșitul radioterapiei). O meta-
analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii (2668 pacienți) a raportat că
chimioradioterapia concomitentă precoce a crescut supraviețuirea globală la 5 ani (HR, 0,79;
IC 95%, 0,69–0,91), deși esofagita acută severă a fost, de asemenea, crescută, în comparație
cu terapia concomitentă tardivă.

Fracționarea radiațiilor
Grupul ECOG/ Grupul de radioterapie oncologica a comparat curele de radioterapie o dată pe
zi cu două ori pe zi cu EP. În acest studiu, 412 pacienți cu SCLC în stadiu limitat au fost
tratati cu chimioradioterapie concomitentă folosind o doză totală de 45 Gy administrată fie de
două ori pe zi în 3 săptămâni sau o dată pe zi, 5 săptămâni. Programul de două ori pe zi a
produs un avantaj de supraviețuire, dar o incidență mai mare de esofagită de gradul 3 până la
4 a fost observată în comparație cu regimul o dată pe zi. Supraviețuirile medii în general au
fost de 23 față de 19 luni (P = .04), iar ratele de supraviețuire la 5 ani au fost de 26% față de
16% în brațele de radioterapie de două ori pe zi și, respectiv, o dată pe zi. O critică
semnificativă a acestui studiu este că dozele de radiații în cele 2 brațe nu au fost echivalente
biologic, regimul de 45 Gy o dată pe zi oferind terapie suboptimală.

Un alt studiu randomizat în faza 3 nu a arătat nicio diferență de supraviețuire între

radioterapia toracică o dată pe zi la 50,4 Gy cu EP concomitent și un curs divizat de
radioterapie toracică de două ori pe zi la 48 Gy cu EP concomitent. Cu toate acestea,
radioterapia cu o cura pe zi poate fi mai puțin eficientă deoarece creșterea tumorii poate
aparea in interval între cure. Studiul randomizat CONVERT în faza 3 a evaluat 45 Gy de două
ori pe zi, comparativ cu 66 Gy o dată pe zi la 547 de pacienți cu SCLC în stadiu limitat.
Media de supravietuire a fost similara in ambele brate (30 vs 25 luni; HR pentru mortalitate in
grupul o dată pe zi, 1,18 [IC 95%, 0,95–1,45]; P = .14]). Deși toxicitatea a fost în general
similară între brațe, pacienții care au primit 45 Gy de două ori pe zi au avut mai multă
neutropenie de gradul 4 în comparație cu cei care au primit 66 Gy o dată pe zi (49% vs. 38%;
P = 0,05).

Pe baza datelor din aceste studii randomizate, doza optimă și fracționarea radioterapiei
toracice pentru SCLC rămân nesoluționate. Panoul SCLC NCCN recomandă ca 45 Gy cu
fracționare de două ori pe zi sau 60 până la 70 Gy cu fracționare o dată pe zi să fie opțiuni
acceptabile, în funcție de caracteristicile individuale ale pacientului. De exemplu, radiația
toracică de două ori pe zi este dificilă din punct de vedere tehnic pentru pacienții cu
adenopatie mediastinală bilaterală și provocatoare logistic pentru mulți pacienți și centre de
radioterapie. În general, pacienții selectați pentru tratamentul combinat care încorporează
radioterapie de două ori pe zi trebuie să aibă un PS excelent și o bună funcție pulmonară de
bază.

Radioterapia pentru SCLC in stadiu limitat

RT externa
Pentru boala IIB până la IIIC în stadiu limitat (T3–4, N0, M0; T1–4, N1–3, M0), Ghidurile
NCCN recomandă utilizarea radioterapiei concomitent cu chimioterapia și ca radioterapia să
înceapă cu prima sau a doua cura (categoria 1). Nu s-au stabilit doza și programul optim de
radioterapie. Pentru radioterapia de două ori pe zi, programul recomandat este de 1,5 Gy de
două ori pe zi până la o doză totală de 45 Gy în 3 săptămâni. Pentru radioterapie o dată pe zi,
programul recomandat este de 2,0 Gy o dată pe zi până la o doză totală de 60 până la 70 Gy
(vezi Principiile radioterapiei în algoritm) .

Cerința tehnică minimă pentru iradierea toracică este radioterapia conform-3-D planificată
prin CT. Pentru chimioradiere simultană, radioterapia modulată cu intensitate (IMRT) este
preferată față de RT cu raza externă -conformală 3D, deoarece IMRT este mai puțin toxic
(vezi Principiile radioterapiei în algoritm și orientările NCCN pentru cancerul pulmonar cu
celule mici, disponibil pe www.NCCN.org) . Tehnologii mai avansate pot fi de asemenea
utilizate când este nevoie (de exemplu, 4D-CT) (a se vedea Principiile radioterapiei în
algoritm). Volumele țintă de radiații pot fi definite pe scanarea PET / CT obținută în
momentul planificării radioterapiei folosind definițiile din rapoartele 50 și 62 ale Comisiei
internaționale pentru unități și măsurări de radiații (ICRU). Cu toate acestea, scanarea PET /
CT pre-chimioterapie trebuie revizuită pentru a include regiunile ganglionare implicate inițial
în câmpurile de tratament.

Limitările normale de țesut utilizate pentru NSCLC sunt adecvate pentru SCLC atunci când se
utilizează doze similare de radioterapie (a se vedea ghidurile NCCN pentru cancerul pulmonar
cu celule mici, disponibil pe www.NCCN.org). Când se utilizează programe accelerate (de
exemplu, 3–5 săptămâni), restricțiile măduvei spinării din protocolul CALCB 30610 / RTOG
0538 pot fi utilizate ca ghid (vezi Principiile radioterapiei în algoritm).

SABR
Datele emergente sugerează că SABR (cunoscută și sub denumirea de radioterapie
stereotactică a corpului [SBRT]) poate fi utilă pentru pacienții cu SCLC stadiu I clinic IIA
(T1–2, N0), care sunt medical inoperabili sau refuză chirurgia. Un studiu efectuat pe 43 de
pacienți cu SCLC în stadiul I clinic, care au primit SABR, a constatat că 31 de pacienți au fost
stadiul IA și 79% au fost inoperabili din punct de vedere medical. Pacienții au primit 48 -50
Gy (4-5 fractii), si doar 8 pacienti au primit chimioterapie și PCI. Supraviețuirea generală de 2
ani a fost de 72,3%, iar PFS de 2 ani a fost de 44,6%. Metastaze la distanță au apărut la 47%
dintre pacienți. O analiză multicentrică a 74 de pacienți a sugerat că adăugarea chimioterapiei,
în mod obișnuit după SABR, îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu SCLC în stadiu
limitat clinic. Majoritatea acestor pacienți au prezentat stadializare PET, deși nu au prezentat
implicare nodală patologică. Pacienții care au primit chimioterapie după SABR au avut o
supraviețuire medie de 31,4 luni față de 14,3 luni pentru cei care au primit SABR singur (P
= .02). Pentru actualizarea din 2019, Panoul NCCN SCLC recomandă acum SABR (categoria
2A), urmată de terapia sistemică ca o opțiune pentru pacienții selectați cu stadiul I clinic IIA
(T1–2, N0), care sunt medical inoperabili sau refuza chirurgia. NSCLC oferă recomandări
detaliate pentru SABR care poate fi util pentru SCLC (consultați Principiile radioterapiei din
Ghidul NCCN pentru NSCLC, disponibil pe www.NCCN.org).

Radioterapie toracică pentru SCLC cu stadiu extensiv

Adăugarea de radioterapie toracică secvențială (consolidativă) poate fi luată în considerare la
pacienții selectați cu boală metastatică în stadiu extensiv cu un volum scăzut, care au un
răspuns complet sau aproape complet după terapia sistemică inițială. Această recomandare a
fost inițial bazată pe rezultatele unui studiu randomizat de Jeremic și colab., în care pacienții
care au prezentat un răspuns complet la situsuri metastatice îndepărtate după 3 cicluri de EP
au fost randomizați pentru a primi fie 1) EP suplimentar; sau 2) radioterapie accelerată
hiperfracționată (adică, 54 de Gy în 36 de fracțiuni în 18 zile de tratament) în combinație cu
carboplatină plus etoposide. Anchetatorii au descoperit că adăugarea radioterapiei a dus la o
supraviețuire mediană îmbunătățită (17 vs. 11 luni). Un alt studiu randomizat în faza 3 la
pacienții cu SCLC în stadiu extensiv (studiu CREST olandez) a raportat că adăugarea
radioterapiei toracice consolidante (30 Gy în 10 fracții) nu a îmbunătățit obiectivul primar al
supraviețuirii globale de 1 an (33% vs. 28 %, P =.066), dar o analiză secundară a găsit o
îmbunătățire a supraviețuirii globale la 2 ani (13% vs. 3%, P = .004) și PFS de 6 luni în
comparație cu pacienții care nu au primit radioterapie toracică consolidată. Un studiu
implicând 32 de pacienți care au primit RT toracică consolidată au raportat că doar 16%
(5/32) dintre pacienți au avut recurențe simptomatice în torace. RT toracică consolidată pare
să beneficieze în principal pacienții cu boală toracică reziduală după terapia sistemică, dar cu
boală metastatică extratoracică cu volum redus care a răspuns la terapia sistemica.

PCI Iradiere cranială profilactică

Metastazele intracraniene apar la mai mult de 50% dintre pacienții cu SCLC. Studiile
randomizate au arătat că PCI este eficient în scăderea incidenței metastazelor cerebrale, dar
majoritatea studiilor individuale nu au avut suficientă putere pentru a arăta un avantaj
semnificativ de supraviețuire. O metaanaliza a tuturor studiilor PCI randomizate (folosind
date de la pacienți individuali) a raportat o reducere de aproape 50% a incidenței la 3 ani a
metastazelor cerebrale, de la 58,6% în grupul de control la 33,3% în grupul tratat cu PCI.
Astfel , PCI pare să prevină (și să nu întârzie pur și simplu) apariția metastazelor cerebrale.
Această metaanaliză a raportat, de asemenea, o creștere de 5,4% a supraviețuirii globale la 3
ani la pacienții tratați cu PCI, de la 15,3% în grupul de control la 20,7% în grupul PCI. Deși
numărul de pacienți cu boală în stadiu extins a fost mic în această meta-analiză, beneficiul
observat a fost similar la pacienții cu boală în stadiu limitat și extins. Un studiu retrospectiv al
pacienților cu boala în stadiu limitat a descoperit, de asemenea, că PCI a crescut
supraviețuirea la 2, 5 și 10 ani, comparativ cu cei care nu au primit PCI. Un studiu efectuat la
184 de pacienți cu SCLC în stadiu limitat a evaluat PCI față de absenta PCI la pacienții care
au răspuns la chimioradioterapie și nu a avut metastaze cerebrale la IRM cerebral înainte și
după tratamentul primar. La pacienții care au primit PCI, supraviețuirea medie a fost de 26 de
luni (interval, 19.4–2.6 luni) față de 14 luni (interval, 11.4–16.6 luni; P <.0001) pentru cei fără
PCI.

Pentru pacienții (4257) cu SCLC în stadiu extensiv, dar fără metastaze cerebrale, o analiză
retrospectivă mare a 4257 pacienți a arătat că PCI a îmbunătățit supraviețuirea mediană
comparativ cu absenta PCI (13,9 vs. 11,1 luni; P <.0001) . O altă analiză a pacienților cu
SCLC în stadiu extensiv (n = 397) a raportat că PCI a îmbunătățit supraviețuirea generală
comparativ cu absenta PCI (respectiv 13,5 față de 8,5 luni; HR, 0,55; IC 95%, 0,39-0,077; P =
0,0005); cu toate acestea, acești pacienți nu au beneficiat de supraveghere de rutină prin
imagistica cerebrala.

Având în vedere lipsa datelor privind beneficiile PCI la pacienții cu SCLC în stadiu extensiv,
EORTC a efectuat un studiu randomizat care a evaluat PCI față de absenta PCI la 286 pacienți
cu SCLC în stadiu extins a cărei boală a răspuns la chimioterapia inițială; PCI a scăzut
metastaze cerebrale simptomatice (14,6% vs. 40,4%) și a crescut rata de supraviețuire de un
an (27,1% față de 13,3%) comparativ cu martorii. Cu toate acestea, studiul nu a necesitat
imagini cerebrale înainte de PCI și nu a standardizat doza sau fracționarea PCI. Datele
conflictuale provin dintr-un studiu randomizat în faza 3 din Japonia, care a constatat că
supraviețuirea mediană globală nu a fost îmbunătățită la pacienții care au primit PCI în
comparație cu observația (11,6 luni [IC 95%, 9,5-13,3], comparativ cu 13,7 luni [IC 95%,
10.2–16.4]) (HR, 1.27; IC 95%, 0.96–1.68; P = .094) . În acest proces, pacienții au fost
obligați să aibă un RMN pentru a confirma că nu aveau metastaze cerebrale înainte de PCI, iar
regimul PCI a fost standardizat la 25 Gy în 10 fracții. În plus, studiul a necesitat imagini de
supraveghere IRM frecvente la pacienți, pentru a permite tratamentul precoce al metastazelor
cerebrale.
Pe baza rezultatelor procesului conflictual din Japonia și EORTC, Panoul NCCN SCLC a
modificat recent recomandarea pentru PCI la pacienții cu boală în stadiu extensiv de a lua în
considerare PCI sau supraveghere atentă prin imagistica a creierului. Panoul NCCN SCLC a
adăugat, de asemenea, recomandări detaliate de imagistică pentru pacienți, indiferent de PCI
(a se vedea Supravegherea în această discuție). Prin urmare, în funcție de factori individuali ai
pacientului, fie PCI sau imagini de supraveghere a creierului frecvente (IRM preferat sau CT
cu contrast) par a fi opțiuni rezonabile pentru pacienții cu SCLC în stadiu extensiv și răspuns
bun la terapia sistemică inițială. Pentru actualizarea din 2019, Panoul NCCN SCLC a adăugat
o precizare privind necesitatea discutiei cu pacienții a riscurilor și beneficiilor PCI versus
imagistica de supraveghere a creierului.

Sechele neurologice tardive au fost atribuite PCI, în special în studiile care utilizează fracții
mai mari de 3 Gy și / sau administrează PCI concomitent cu chimioterapie. Vârsta mai mare
(> 60 de ani) a fost, de asemenea, asociată cu neurotoxicitate cronica. Când se administrează
după terminarea chimioterapiei și la o doză scăzută pe fracție, PCI poate provoca mai puțin
toxicitate neurologică. Memantina este un antagonist al receptorului N-metil-D-aspartat
(NMDA) care poate întârzia disfuncția cognitivă la pacienții care au primit RT cerebrala
totala. Pacienții care au primit memantină au avut mai mult timp înainte de declinul cognitiv
(HR, 0.78; IC 95%, 0.62– 0,99, P = 0,01). Panoul NCCN SCLC recomandă ca memantina să
fie luată în considerare la pacienții care primesc PCI sau iradiere terapeutică a creierului
întreg. Pentru actualizarea din 2019, panoul a adăugat dozarea memantinei la algoritmul bazat
pe datele studiilor clinice (RTOG 0614) .

Înainte de a lua decizia de a administra PCI, este necesară o discuție echilibrată între pacient
și medic. Panoul NCCN SCCN recomandă PCI (categoria 1) pentru pacienții cu boală în
stadiu limitat, care obțin un răspuns complet sau parțial; PCI poate fi luată în considerare
(categoria 2A) pentru pacienții cu boală cu stadiu extensiv. Pentru actualizarea din 2019,
Panoul NCCN SCLC a adăugat o nelamurire privind dacă pacienții, care au avut rezecție
chirurgicală pentru SCLC stadiul I la IIA vor beneficia de PCI, deoarece acești pacienți au un
risc mai mic de a dezvolta metastaze cerebrale. Doza preferată pentru PCI este de 25 Gy în 10
fracții zilnice (2,5 Gy / fracție) (vezi Principiile radioterapiei în algoritm) . Panoul NCCN
SCLC consideră că un curs mai scurt de PCI poate fi adecvat (de exemplu, 20 Gy în 5
fracțiuni) pentru pacienții selectați cu boală în stadiu extins. Doze mai mari (de exemplu, 36
Gy) au crescut mortalitatea și toxicitatea în comparație cu dozele mai mici (25 Gy) . PCI nu
trebuie administrată concomitent cu chimioterapie, iar doza mare de radioterapie totală (> 30
Gy) trebuie evitată din cauza riscului crescut de neurotoxicitate. Oboseala, durerea de cap și
greața / vărsăturile sunt cele mai frecvente efecte toxice acute după PCI. După ce toxicitățile
acute ale terapiei sistemice inițiale s-au rezolvat, se poate administra PCI. Pentru pacienții
care nu primesc PCI, supravegherea metastazelor cu imagistica cerebrală este recomandata,
folosind RMN (preferat) sau CT cu contrast. Recomandări detaliate privind imagistica
cerebrală sunt furnizate în algoritm.

Radioterapie paliativă
Pentru pacienții cu situsuri simptomatice localizate ale bolii (adică leziuni osoase dureroase,
compresie a măduvei spinării, atelectazie obstructivă) sau cu metastaze cerebrale, radioterapia
poate oferi o paliere excelentă (vezi algoritmul și Ghidul NCCN pentru cancerul pulmonar cu
celule mici), disponibil la www.NCCN.org) . Stabilizarea ortopedică poate fi utilă la pacienții
cu risc ridicat de fractură din cauza deficienței structurale osoase. Deoarece pacienții cu
SCLC au adesea o durată de viață scurtă, chirurgia nu este de obicei recomandată pentru
compresia măduvei spinării.
Radioterapia cerebrala integrala este recomandată pentru metastaze cerebrale la pacienții cu
SCLC datorită apariției frecvente a metastazelor multiple (consultați Principiile radioterapiei
în algoritm și Ghidurile NCCN pentru centralele sistemului nervos central, disponibile la
www.NCCN.org) . Deși complicații tardive, cum ar fi insuficiența neurocognitivă, pot apărea
odată cu radioterapia creierului întreg, aceasta este o problemă mai mică la pacienții cu
SCLC, deoarece supraviețuirea pe termen lung este rară. Doza recomandată pentru
radioterapia creierului întreg este de 30 Gy în 10 fracții zilnic. La pacienții care dezvoltă
metastaze cerebrale după PCI, poate fi luată în considerare radioterapia stereotactică
(preferată) sau radioterapia creierului întreg.

Rezecția chirurgicală a SCLC in stadiu I pana la IIA

Principiile rezecției chirurgicale pentru SCLC sunt descrise în algoritmul NCCN; studii care
susțin aceste recomandări sunt descrise în această secțiune. Pe scurt, ghidurile NCCN afirmă
că intervenția chirurgicală este recomandată doar pacienților cu SCLC stadiul I la IIA (T1–2,
N0) la care stadializarea mediastinală a confirmat că nu sunt implicați ganglioni limfatici
mediastinali. Datele arată că pacienții cu boală nodală (adică , T1–3, N1–3, M0–1) nu
beneficiază de intervenție chirurgicală. Rețineți că mai puțin de 5% dintre pacienții cu SCLC
au cu adevărat stadiu I pana la IIA de boala.

Pentru actualizarea din 2019, Panoul NCCN SCLC a extins indicația pentru intervenția
chirurgicală pentru a include pacienții cu stadiu clinic SCLC IIA pe baza modificării
criteriilor de stadializare, astfel încât tumorile de până la 5 cm în diametru (T2b) fără
implicarea ganglionilor limfatici (N0) să fie acum clasificat ca IIA. Grupul de studiu al
cancerului pulmonar a realizat singurul studiu randomizat prospectiv care a evaluat rolul
intervenției chirurgicale în SCLC. Pacienții cu boală în stadiu limitat, cu excepția celor cu
noduli periferici solitari, au primit 5 cicluri de chimioterapie cu CAV; cei care prezintă un
răspuns la chimioterapie au fost repartizați aleatoriu pentru a fi supuși rezecției, plus
radioterapie toracică sau radioterapie toracică singura. Ratele globale de supraviețuire ale
pacienților pe cele două brațe au fost echivalente, ceea ce sugerează absenta beneficiului
pentru intervenția chirurgicală în acest cadru. Cu toate acestea, doar 19% dintre pacienții
înscriși au prezentat boala clinică I (T1–2, N0, M0).

Majoritatea datelor referitoare la rolul chirurgiei în SCLC sunt din recenzii retrospective.
Aceste studii raportează rate de supraviețuire favorabile la 5 ani de 40% la 60% la pacienții cu
boală în stadiul I. În majoritatea seriilor, ratele de supraviețuire scad semnificativ la pacienții
cu boală mai avansată cu implicare a ganglionilor limfatici, ceea ce duce la recomandarea
generală ca intervenția chirurgicală să fie luată în considerare doar la cei cu boala stadiul I
până la IIA (T1–2, N0, M0). Interpretarea acestor rezultate este limitată de prejudecățile de
selecție inerente revizuirilor retrospective și de utilizarea variabilă a chimioterapiei și
radioterapiei. O meta-analiză descrie dovezile obținute din studiile randomizate disponibile în
prezent mai detaliat.

Analizele bazei de date SEER sugerează, de asemenea, că o intervenție chirurgicală poate fi

adecvată pentru unii pacienți cu boală localizată. Cu toate acestea, aceste studii sunt limitate
de lipsa informațiilor privind utilizarea chimioterapiei în baza de date. În plus, compararea
supraviețuirii pacienților chirurgicali versus toți cei care nu au suferit o intervenție
chirurgicală este defectuosa în mod inerent de prejudecățile de selecție. În cele din urmă, rolul
intervenției chirurgicale în SCLC nu va fi definit pe deplin până când nu vor fi efectuate studii
pentru a compara chirurgia plus chimioterapia adjuvantă cu chimioradioterapia concomitentă
la pacienții care sunt riguros stadializați.
La pacienții cu SCLC stadiul I pana la IIA (T1–2, N0) care sunt luati in considerare pentru
rezecție chirurgicală, boala nodală oculta trebuie exclusă prin stadializare mediastinală înainte
de rezecție. În cazul efectuării rezecției, Panoul NCCN SCLC recomandă lobectomie cu
disecția ganglionilor mediastinali ca operație preferată și nu consideră că rezecțiile
segmentare sau cu pană sunt adecvate pentru pacienții cu SCLC. După rezecție completă, se
recomandă chimioterapie adjuvantă sau chimioradiere. Chimioterapia adjuvantă este
recomandată pacienților fără metastaze nodale, în timp ce chimioterapia concomitentă și
radioterapia mediastinală postoperatorie sunt recomandate pacienților cu metastaze nodale
(vezi Tratamentul adjuvant în algoritm). Deși membrii grupului sunt de acord cu faptul că în
această situatie este recomandată radioterapia mediastinală postoperatorie, aceasta ar trebui să
se bazeze pe amploarea prelevării / disecției nodale și a gradului de pozitivitate nodală; cu
toate acestea, nu există date care să susțină această recomandare. Rolul PCI nu este clar la
pacienții cu stadiu incipient rezecționat chirurgical, deoarece par să aibă o incidență mai mică
a metastazelor cerebrale (a se vedea Iradierea cranială profilactică în această discuție și
tratamentul adjuvant în algoritm) . Panoul NCCN SCLC recomandă o noua evaluare de baza
după terapie adjuvantă.

Supravegherea
Recomandările de supraveghere pentru pacienții cu SCLC sunt prezentate în algoritm.
Frecvența supravegherii scade în anii următori din cauza riscului scăzut de recurență. Dacă se
dezvoltă un nou nodul pulmonar, acesta ar trebui să fie evaluat prompt pentru un nou cancer
primar de plămâni, deoarece a doua tumora primara este frecventa la pacienți vindecați de
SCLC. Este important să se monitorizeze metastazele cerebrale, ceea ce permite un tratament
precoce înainte de dezvoltarea simptomelor neurologice potențial debilitante. Panoul NCCN
SCLC recomandă RMN cerebral (preferat) sau CT cerebral, cu contrast la fiecare 3 până la 4
luni în timpul anului 1 pentru toți pacienții. Pentru actualizarea din 2019, panoul a revizuit
aceste recomandări imagistice la fiecare 6 luni în cursul anului 2, indiferent de starea PCI.
PET / CT nu este recomandat pentru urmărirea de rutină. Încetarea fumatului trebuie
încurajată pentru toți pacienții cu SCLC, deoarece a doua tumora primara apare mai puțin
frecvent la pacienții care renunță la fumat (a se vedea Ghidul NCCN pentru renunțarea la
fumat, disponibil pe www.NCCN.org). Fostii fumători ar trebui încurajați să rămâi abstinenti.
Panoul NCCN SCLC recomandă, de asemenea, ghidurile de supraveghere pentru pacienții
adecvați (a se vedea Ghidul NCCN pentru supraviețuire, disponibil pe www.NCCN.org).