Scleroza Multipla

maduva si a unei simptomatologii variate O

afectiune cronica a SNC caracterizata prin
inflamatie, demielinizare si neurodegenerare
Prima data descrisa de Charcot si Vulpian in
1866
Caracterizata prin prezenta de placi sclerotice
diseminate la nivelul substantei albe din
emisferele cerebrale, cerebel,
 Scleroza multipla
forma recurent remisiva
forma primara progresiva
SM acuta
neuromielita optica
 
= scleroza diseminata / in placi
-  boala a adulţilor tineri, in special femei
CLINIC – episoade de deficit focal prin leziuni la nivelul nervilor
optici, creierului, măduvei spinării
- evoluţia remisiv – recurenta
- latenta mare (1-10 ani) intre primul simptom si
dezvoltarea celor ulterioare
- in evolutie la un moment dat, semnele nu se mai remit =>
forma secundara progresiva
> principiu vechi, dar corect : diseminare in timp (apare un
simptom, dispare, apoi altul) si spaţiu (locuri diferite in SNC)
 
SIMPTOMATOLOGIE
- deficit motor
- parestezii
- tulburări de acuitate vizuala
- diplopie
- nistagmus
- tremor intenţional
- ataxie
- tulburări de sensibilitate
- incontinenta urinara
- alterarea răspunsului emoţional
 PATOGENIE
- boala inflamatorie autoimuna împotriva mielinei, oligodendrocitelor,
axonilor - pierdere celulara
- marca histopatologica = placa demielinizata
-

-
demielinizare
-
remielinizare redusa (shadow plaques)
-
modificări distrofice axonale - glioza (cicatrice)
 
SCENARIU PATOGENIC
1. lovitura iniţiala
-

- un focar inflamator minor la nivelul venei postcapilar

- factori adiţionali :
- subclone celulare citotoxice CD8
- mecanisme de apărare deficitare
- capacitate scăzuta de a «stinge» inflamaţia => defecte de
apoptoza limfocitara
- afectarea capacitatii de regenerare a creierului
2. declanşarea procesului autoimun
- infecţii sau vaccinări
- celule T autoreactive, expansiune clonala CD8 si atac axonal 
 Demielinizarea si degenerarea axonala

Dizabilitate clinica

Prag
clinic
Volum cerebral

Inflamati
e
Pierdere axonala

Waxman SG, NEJM. 1998;338:323.

 SM: O afectiune insotita de pierdere severa
a mielinei, axonilor si neuronilor

Substanta alba normala Placa

Limfoci
Neuro te
ni
Mieli
na
Axo
ni

Astrocit
e Macrofa
geAfter Dr. W. Brück.
 Patogeneza SM
Semnal Trigger Celule T autoreactive

T T
T
Activare, Diferentiere, T T Adeziune/
Expansiune clonala T Atractie
Periferie
Transmigratie T

BHE

B A
IFN- T P
Anticorpi γ C Reactivare
A locala SNC
M P
φ Eliberare de T TNF-α
NO C
cytokine;
Recrutarea MΦ
TNF-α
Demielinizare si pierdere axonala
After Prof. R.
Hohlfeld.
 Inflamatia si pierderea axonala in SM
Recurent Remisiva Secundar progresiva

Dizabilitate clinica

Pragu
l
cliniccerebral
Volum

Inflamati
e
Pierdere axonala

Frecvent Inflamatie,, Inflamatie continua Inflamatie

demielinizare, demielinizare inconstanta
sectionarea axonilor persistenta degenerare axonala
plasticitate si cronica, glioza
remielinizare Compston and Coles. The Lancet. 2002;359:1221-1231).
 Progresia dizabilitatii Patologie vs.
Evolutie clinica

INFLAMA
Pre-Clinic CIS SMRR
TOR Transitional SPMS
Recaderi
RMN

???

???

??? Clinic
Obiectiv
???

???
DEGENERATIV
??? Pierdere axonala
Atrofie
A
p Ti
a mp
 Evolutia clinica a SMRR
SM
SP

atrofie
Distrugerea matrix dominanta dizabilitate

Tardiv T2
Inflammatie dominanta RR
Precoce RR “Gauri
CI negre”
Subclinic S cronice

Gd

Tim
A
p
 FORME DISTINCTE HISTOPATOLOGIC
-
dominaţia inflamaţiei
-
dominaţia oligodendrogliopatiei si a deficitului de remielinizare
 
FACTORI CE INFLUENTEAZA EVOLUŢIA SM
-
factor de creştere CNTF
-
modelul alelic al apolipoproteinei E
 
MODIFICĂRI MALADAPTATIRE AXONALE
- creste densitatea canalelor de Na, subtipuri anormale ca o
reacţie la demielinizare => SM = «canalopatie dobândita»
- microglia/macrofagul se activează aberant distrugând
reţelele nervoase
- in final apoptoza neuronilor
 
OLIGODENDROCITUL E CHEIA TRATAMENTULUI?
- celula stem periventriculară se divide in orice tip de celula
=> inclusiv oligodendrocite
 
CELULE IMPLICATE
– bariera hemato-encefalica, limfocite, neuroni, oligodendrocite,
astrocite, microglie
EPIDEMIOLOGIE
- < 1/ 100000 la ecuator
- 6-14/100000 in SUA + Europa
- 30-80/100000 in Canada + N Europei
- imigranţii iau riscul cu ei
      - 15% din pacienţi au o ruda afectata
      - gemeni – monozigoti 34% risc
- dizigoti 4% risc
- debut ~ 30 ani (20-40 ani)
- F/M = 3/1
 
SIMPTOME
– fatigabilitate, scădere in greutate, mialgii, artralgie
- semnele se instalează in câteva minute, ore, zile,
saptamani/luni
       - deficit motor, hipoestezie, parestezie, parapareza
- de afectare piramidala (! dispar reflexele cutanate
abdominale)
- semn Lhermitte
NEVRITA OPTICA
- 25% cazuri – simptom de debut
- pierderea acuitatii vizuale la un ochi in ore/zile
- scotom macular
- edem al N optic (papilita)
! Jumătate din pacienţii ce se prezintă cu nevrita optica vor
dezvolta SM ulterior
 
MIELITA ACUTA TRAVERSA
-
inflamaţia e urmata de leziuni demielinizate la nivelul măduvei
spinării, care de multe ori e debut de SM
-
parapareza, disfuncţie sfincteriană, nivel de sensibilitate, semn
Babinsky bilateral
-
uneori mielita recurenta trebuie diferenţiata de LES, sindrom Ac
antifosfolipidici
 
ALTE SEMNE
  nistagmus, ataxie, vertij
diplopie – tipic – oftalmoplegie internucleara prin leziuni la
nivelul fasciculului longitudinal medial
  nevralgie trigeminala
  depresie, mult mai rar euforie
  dementa subcorticala
foarte rar (2-3%) crize epileptice
DIAGNOSTIC
– LCR - 1/3 – uşoara pleiocitoza
- 1/3 proteinorahie crescuta
- 2/3 Ig G crescute
IgG index > 1,7 (Ig G in LCR/IgG in ser: Albumina in LCR / Albumina in
ser)
- potenţiale evocate -> vizuale, auditive, somatosenzoriale → alterate in
50-90 % cazuri
- RMN => placi simptomatice / asimptomatice in creier, trunchi cerebral, nervi
optici, măduva spinării:
- hiperintensitate in T2 si Flair predominant periventricular, asimetrica, bine
demarcata
- se încarcă la injectarea de substanţa de contrast leziunile acute, recente
- monitorizarea evoluţiei SM
 
DIAGNOSTIC CRITERII MCDONALD
-   SM
-   SM posibila
-   Nu e
-> in funcţie de – clinica, numărul de leziuni evidenţiate pe RMN, diseminarea in
timp si spaţiu
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
– sifilis meningovascular
- vasculite cerebrale
malformaţii vasculare la nivelul trunchiului cerebral /
măduvei spinării cu sângerări repetate
LES
boala Behcet
EVOLUTIA
– 0,3 pusee/an
- al doilea puseu in - primul an 30%
- 1-2 ani 20%
- 2-5 ani 20%
- 5-9 ani 20%
- 10-30 ani 10%
 - sarcina scade numărul de pusee,
- postpartum in primele luni creste frecventa lor de doua ori
 Doua aspecte ale patologiei SM
Doua aspecte ale raspunsului imun in SM
Necesitate unei terapii a SM cu dubla actiune

Demielinizare Compromitere
inflamatorie axonala

Reparare si
Afectare mediata
protectie
imun
mediate imun

Antiinflamatie Neuroprotectie
 Mecanism patogenic Strategiile potentialelor
terapii

SNC Intact
Anti- Protectie
inflamatie axonala

Inflamatie Demielinizare Pierdere

axonala
 Mecanism de actiune

Neuhaus O et al. Neurology 2001;56:702–8Ziemssen T et al. Brain 2002;125:2381–91

 Natura duala a inflamatiei in SM

Factori pro-inflamatori Factori anti-inflamatori si

si Neurotoxici neuroprotectivi

Cytokine Th1 Cytokine Th2

TNF-α TGF-β
IL-1 IL-1
Oxid Nitric Factori
Specii de oxigen reactiv neurotrofici
Glutamate – BDNF
Anticorpi si complement – NGF
Neurotoxicitate mediata – NT-3
celular – CNTF
– GDNF

DISTRUGERE PROTECTIE
TISULARA TISULARA
 Target: Inflamatia Th1–Th2 Shift

Terapia cu imunomodulatori reduce nivelul cytokinelor eliberate

de Th1 si creste eliberare cytokinelor anti-inflamatorii eliberate
de Th2

Cytokine Th1 Cytokine Th2

↓ cu glatiramer acetat ↑ cu glatiramer acetat
Pro-inflamator Anti-inflamator
Distrugere tisulara Supresie bystander
Intensifica protectia tisulara
 Date ImunologiceExpresia Factorilor
Neurotrofici in SNC

BDNF, NT3 si NT4 sunt modulatori

importanti ai functiei si supravietuirii
neuronale
GA: crestere sustinuta a expresie la nivelul
diferitelor regiuni cerebrale
GA exercita nu numai un efect anti-
inflamator, dar intensifica neuroprotectia si
regenerarea elementelor neurale la nivelul
regiunilor cerebrale afectate
Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
Neurotrofina potenta cu efecte profunde asupra
supravieturii si reparatiei neuronale