C2-Internal

PROBIOTICELE SI SANATATEA

Lectori:
Prof. dr. Claudia Mehedintu medic primar obstretica
ginecologie
Conf. dr. Mircea Manuc medic primar gastroenterologie
Dr. Mariana Pelican medic primar medicina de familie
 C2-Internal

STRUCTURA CURS

1. MICROBIOTA SI MICROBIOMUL, EUBIOZA SI DISBIOZA

2. PROBIOTICE: definitie, explicatie termeni, surse de probiotice, rolurile

probioticelor in organism

3. PROBIOTICELE PENTRU MENTINEREA ECHILIBRULUI MICROBIOTEI:

tulpini studiate

4. PROBIOTICELE PENTRU MENTINEREA ECHILIBRULUI MICROBIOTEI:

date din studii clinice
 C2-Internal

2. CE REPREZINTA MICROBIOTA SI
MICROBIOMUL?
CE ROL AU IN ORGANISMUL UMAN?
EUBIOZA SI DISBIOZA
 C2-Internal

CE ESTE MICROBIOTA ?
 Ansamblul microorganismelor comensale, simbiotice, sau patogene care populează
un ecosistem sau un organism constituie microbiota.

 La om și animale microbiota cuprinde microorganisme de la nivelul tegumentelor, tractului digestiv ,

uro-genital si respirator, ochilor si urechii externe , formand populații cu o densitate foarte mare.
(Lactobacillus, Streptoccocus, Candida, Escherichia)

 Organismul uman este format din aproximativ 10 trilioane de celule proprii, acestea fiind codificate de
aproximativ 23.000 de gene.

 Microbiota este format din peste 1000 de specii diferite de microorganisme și reprezintă aproximativ
100 de trilioane de celule
 Microbiota joacă un rol major în sănătatea umană prin simbioza cu organismul.

 Bacteriile care trăiesc în intestin - microbiota gastrointestinală - constituie cea mai mare parte a
microbiotei. Sunt peste 500 specii bacteriene.

M. Jungersen et al., The Science behind the Probiotic Strain Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12®, Microorganisms 2014
MICROBIOTA umana este formata din microorganismele comensale, simbiotice sau patogene din interiorul si de pe
C2-Internal

suprafata corpului. Acestea pot fi virusuri, bacterii, protozoare, fungi .

90% 10%
Microbiota Uman

Nu suntem singuri!
Peste 100 de trilioane de bacterii
(> 3 milioane de gene = volum genetic imens!)
Microbiota : 1- 3% din greutatea corporala, un adevarat organ cu activitate metabolica si imuna distincta.

Organismul uman este un ecosistem complex care gazduieste mii de miliarde de bacterii si alte microorganisme.

Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochemical Journal. 2017;474(11):1823-1836
 C2-Internal

CE ESTE MICROBIOMUL?

• Microbiomul desemneaza totalitatea elementelor genetice ale

microbilor si interactiunile acestora intr-un mediu.
• Conceptul de microbiom a fost elaborat in anul 2001 de Joshua Lederberg,
laureat in 1958 al Premiului Nobel pentru microbiologie.
• Microbiomul reprezinta un ecosistem vast, de o complexitate extraordinara, care,
potrivit estimarilor specialistilor, contine milioane de gene diferite ( aprox 3,3 mil)
• Microbiomul este considerat „al doilea genom uman”, iar expertii sustin ca
fiecare persoana are un microbiom unic, specific.
• Din perspectiva genetica, suntem doar 10 % umani, restul fiind
microbiota…
 C2-Internal

DE CE MICROBIOMUL A FOST IGNORAT ATAT DE MULT TIMP?

• Oamenii s-au gandit la bacteriile din organism ca la agenti

patogeni. De aceea, cercetarile s-au concentrat mult timp pe bacteriile
daunatoare, ignorandu-le pe cele bune.
• Un alt motiv a fost lipsa tehnologiilor moderne.
• Primele observatii asupra microbiomului au fost facute de Antonie von
Leewenhoek inca din anii 1680, dar metodele folosite in trecut nu au fost
adecvate pentru a investiga pe deplin microbiomul.
• Microbiologia traditionala a studiat speciile individuale ca unitati izolate.
• Cu toate acestea, majoritatea speciilor microbiene nu au fost niciodata
izolate cu succes ca exemplare viabile pentru analiza, deoarece cresterea lor
este dependenta de un mediu specific, care nu poate fi reprodus
experimental.
 C2-Internal

MICROBIOM-PERSPECTIVE

• Tehnologiile avansate de secventiere a ADN-ului au creat un nou domeniu de

cercetare, numit metagenomica, care permite examinarea genomurilor
comunitatilor microbiene prelevate din mediile naturale fara a fi nevoie de
cultivare.
• Metagenomica si bioinformatica microbiotei intestinale contribuie astfel la
identificarea de noi microorganisme si la intelegerea functiilor acestora.
• Proiectul Microbiomului Uman (HMP) a fost lansat in anul 2008 de Institutul National de
Sanatate al SUA (NIH) ca o extensie a Proiectului Genomului Uman.
• Scopul: analiza rolului microbiomului in organismul sanatos, a relatiilor dintre modificarile
microbiomului si aparitia bolilor, a metodelor de corectare a dezechilibrelor microbiene si a
implicatiilor etice, legale si sociale ale cercetarii microbiomului uman.
• Alt proiect urmareste crearea celei mai mari baze de date din lume privind microbiomul uman.
 C2-Internal
Eubiotic
Microbiomul și interacțiunile cu gazda
Microbiota umană Conexiuni anatomice
►Intestinul uman contine un spectru complex și dinamic de bacterii ce pot fi
clasificate în: Suprafața totală a tractului
gastro-intestinal la adulții
▪ “rezidențe” native
sănătoși este de „numai” 30-40
▪ “rezidențe” tranzitorii. de metri2.

►Mucoasele (orale, respiratorii, uro-genitale, digestive) , pielea, ochii, urechea

De departe cea mai mare
externa reprezintă si alte situsuri anatomice care gazduiesc microbiota. suprafață este a intestinului
subțire.
►Microbiota interactioneaza cu organismul gazda:
- Mucoasele au toleranță imunologică față de bacteriile comensale
Suprafața intestinului gros este
- Mucoasele nu au toleranță imunologică față de bacteriile patogene. de aproximativ 2 metri2, în timp
ce gura, esofagul și stomacul au
Termenul „microbiom” se referă la materialul genetic (genomul) conținut de totalitatea împreună o suprafață de mai
bacteriilor, virusurilor și fungilor conținuți de “microbiota intestinala” 2,3. puțin de 1 metru patrat4.

2 Lozupone CA, et al., Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota, Nature. 2012 Sep 13; 489(7415):220-30
3 Adak A, Khan MR, An insight into gut microbiota and its functionalities, Cell Mol Life Sci. 2019 Feb; 76(3):473-493.
4 Herbert F Helander, Lars Fändriks. Surface area of the digestive tract – revisited. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2014
 Eubioza și disbioza
C2-Internal

 Eubioza înseamnă starea de echilibru a microbiotei

 Disbioza semnifică o stare de dezechilibru a acesteia.

Termenii sunt compatibili cu oricare dintre localizările microbiotei umane (genitală, cutanată), dar de obicei se
referă la microbiota intestinala.
 Majoritatea microorganismelor care ne colonizeaza se afla in tractul gastrointestinal, diversitatea si densitatea lor
crescand pe masura ce avansam distal, iar cele mai multe se afla in colon.
 Sunt cunoscute peste 100 de diviziuni (phyla) bacteriene.

 97% dintre speciile comensale ale MI (microbiotei intestinale) aparțin diviziunilor:

• Bacteroidetes
• Firmicutes (lactobacilii),
 Restul speciilor comensale ale MI aparțin diviziunilor:
• Actinobacteria (bifidobacterii),
• Proteobacteria,
• Fusobacteria,
• Verrucomicrobia.

Iebba V, Totino V, Gagliardi A et al. Eubiosis and dysbiosis: the two sides of the microbiota. New Microbiologica (2016) 39, 1-12
 C2-Internal

MICROBIOTA INTESTINALA „UN UNIVERS INTR-UN ALT UNIVERS”

ECHILIBRU
GAZDA
 C2-Internal

Microbiota gastro-intestinala se mai numeste si flora intestinala.

În condiții de eubioză (echilibrul microbiotei intestinale):

 Bacteriile anaerobe sunt de 100-1000 de ori mai multe decât cele aerobe și facultativ anaerobe
 Bacteriile Gram-pozitive predomină.

O TREIME DIN MICROBIOMUL INTESTINAL ESTE COMUN MAJORITATII OAMENILOR, IN TIMP CE DOUA
TREIMI SUNT SPECIFICE FIECARUIA DINTRE NOI. ACEST ASPECT FACE CA DESPRE MICROBIOM SA SE
DISCUTE CA DESPRE UN FEL DE CARTE DE IDENTITATE SAU AMPRENTA DIGITALA CE INDIVIDUALIZEAZA
FIECARE PERSOANA

Diversitatea speciilor se datorează unor factori multipli care influențează ecosistemul intestinal:
 Factori care țin de individ: vârsta, genetica, patologiile asociate, terenul individual
 Factori de mediu: alimentația, diverse substanțe exogene (mai ales medicamentele).
Speciile bacteriene ce populează mediul intestinal
C2-Internal
 C2-Internal

MICROBIOTA INTESTINALA
STUDIATA INTENS IN ULTIMII ANI

Numărul de studii publicate cu “microbiota”

2500
în titlu și/sau abstract

2007
2000

1511
1500

957
1000

589

500
306
160
49 87
0 0 2 0 1 3 5 14
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Interesul științific pentru microbiota intestinală este din ce în ce mai mare,

grație descoperirii și înțelegerii rolului acesteia în sănătatea umană.
 C2-Internal

Rolul speciilor bacteriene care populează mediul intestinal

• Comunitățile microbiene au o densitate variată în diferitele segmente ale intestinului și

joacă un rol important în multe dintre procesele fiziologice :
• Protejeaza organismul impotriva agentilor infectiosi (1) (atenueaza translocarea bacteriana), in
special prin imbunatatirea functiei de bariera mecanica si biologica a peretelui intestinal,
stimuland regenerarea epiteliala intestinala
• Reduc dezvoltarea agentilor patogeni prin generarea de metaboliti toxici pentru acestia
(H2O2, pH acid ,etc.)
• Ajuta la digerarea reziduurilor si a substraturilor alimentare nedigerate si neabsorbite
(transforma polizaharidele complexe – celuloza, hemiceluloza, pectina, amidon, lignina – in
forme asimilabile)
• Ajuta la sinteza vitaminelor B1, B2, B6, B12, K2, K, H si a aminoacizilor esentiali deoarece
produce unele enzime care nu se gasesc in organismul uman;

1. Walter J, Ley R. The human gut microbiome: ecology and recent evolutionary changes. Annu Rev Microbiol 2011
 C2-Internal

Rolul speciilor bacteriene care populează mediul intestinal (II)

• Furnizeaza pana la 10% din necesarul de energie al organismului: acidul acetic este folosit de
muschi, acidul propionic de ficat, acidul butiric este substrat energetic pentru enterocite
• Contribuie la producerea unor neurotransmitatori precum dopamina, serotonina,
acetilcolina, GABA, melatonina si influenteaza activitatea axei hipotalamus-hipofiza-
suprarenale Este asa numita axa ”creier-intestin-microbiota”
• Ajuta la mentinerea integritatii barierei hemato-encefalice prin reglarea proteinelor de
jonctiune (ex. ocludina)
• Ajuta la dezvoltarea si sustinerea sistemului imunitar, prin efect asupra tesutului limfoid
asociat intestinului (GALT)
• Ajuta la imbunatatirea metabolismului lipidelor.

1. Walter J, Ley R. The human gut microbiome: ecology and recent evolutionary changes. Annu Rev Microbiol 2011
 C2-Internal

Interacțiunile complexe dintre bariera intestinală și microbiota intestinală

ne modelează răspunsurile imune pe tot parcursul vieții
Bariera epitelială intestinală nu este o barieră fizică statică, ci interacționează puternic cu microbiota intestinală
și celulele sistemului imunitar.
Compoziția microbiotei intestinale afectează dezvoltarea sistemului imunitar și modulează mediatorii imuni,
care la rândul lor afectează bariera intestinală.
Mai mult, disbioza poate favoriza perturbarea barierei intestinale, fapt care duce la susceptibilitate crescută la
anumite boli6.

Bacteriile nu interacționează doar cu organismul gazdă – ci și între ele, inclusiv inter-specie, prin competiție și
cooperare – în multe aspecte:
• Competiția pentru resurse
• Secretă metaboliți: care sunt reutilizați de alte bacterii sau sunt inhibitori pentru alte specii
• Secretă substanțe bactericide7.
Această dinamică are loc între peste 500-1000 de specii.8,9
6 Takiishi T, et al., Intestinal barrier and gut microbiota: Shaping our immune responses throughout life. Tissue Barriers. 2017
7 John M Conly et al., Coming full circle: From antibiotics to probiotics and prebiotics, Can J Infect Dis Med Microbiol Vol 15 No 3, 2004
8 Macfarlane GT, Macfarlane S. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria. Scand J Gastroenterol 1997
9 Michael Eisenstein, The Hunt for a Healthy Microbiome, Nature Outlook, 2020
 C2-Internal

Microbiota umana este impartita in trei enterotipuri, in functie de

bacteriile dominante, caracteristicile functionale si modul de generare a energiei
din substraturile fermentabile disponibile in colon,.

• In enterotipul 1 predomina bacteriile de tip Bacteroides, mai eficiente in

descompunerea proteinelor si grasimilor. Acestea favorizeaza sinteza
vitaminelor B2, B5, C, H, reduc inflamatiile, sunt „consumatoare” de
grasimi, stimuleaza metabolismul, ajuta la reducerea riscului de obezitate.
• In enterotipul 2 predomina bacteriile de tip Prevotella, mai eficiente in
digerarea carbohidratilor si fibrelor. Acestea favorizeaza sinteza vitaminei
B1 si a acidului folic.
• In enterotipul 3 predomina bacteriile de tip Ruminococcus, care
descompun mucina intestinala, faciliteaza absorbtia zaharului si favorizeaza
cresterea in greutate.
• Enterotipul dominant este influentat de tipul de dieta
 C2-Internal

IMPARTIREA MICROBIOTEI IN ENTEROTIPURI

▪ Cele 3 enterotipuri au fost pentru prima

data mentionate de Peer Bork & colab in
revista Nature din apr 2011

▪ Enterotipurile nu sunt influentate de varsta,

sex, greutate sau nationalitate

▪ Studiile au aratat ca persoanele care

mananca proteine si grasimi animale ( tipic
pentru dieta Vestica) au predominant
bacterii din speciile BACTEROIDES, pe cand
cei care consuma mai multi carbohidrati si
fibre au predominant specii PREVOTELLA (1)

.
Science. 334 (6052): 105–8
 C2-Internal

Microbiota intestinala in functie de varsta:

• Initial, s-a considerat ca intestinul nou-nascutilor este steril la nastere.
• Studiile din ultimii ani au aratat ca acesta incepe sa fie colonizat inca inainte de
nastere.
• In timpul nasterii si imediat dupa aceea, bacteriile de la mama si din mediul
inconjurator colonizeaza intestinal sugarului.
• Colonizarea intestinala a nou-nascutului este influentata de mai multi factori,
printre care felul nasterii (naturala sau prin cezariana) si tipul de hranire.
• OMS recomanda alaptarea exclusiva a copilului pana la 6 luni, cu suplimentare pana
la 12 luni. Unul dintre beneficiile evidente este reprezentat de riscul mai scazut de
enterocolita necrozanta la copiii alaptati.
• In primul an de viata, microbiomul se maturizeaza ajungand sa fie unul dintre cele
mai complexe ecosisteme
• Compozitia microbiotei evolueaza pana in jurul varstei de 3-5 ani ani, cand se
presupune ca ajunge sa fie foarte asemanatoare cu cea a adultului.
• Microflora digestiva este afectata de imbatranire prin scaderea Bifidobacteriilor si
cresterea proportiei de Clostridii, Lactobacilli, Streptococi si Enterobacterii.
 C2-Internal

Disbioza= dezechilibrul microbiotei intestinale

Disbioza inseamna scaderea numarului, diversitatii si actiunii bacteriilor sanatoase
(„prietenoase”) si cresterea celor potential patogene

CAUZE
• Disbioza poate fi cauzata de consumul de
• antibiotice,
• varsta,
• ereditate,
• zona geografica, traiul in mediul urban/rural,
• stres, depresie, ritmul circadian dereglat,
• dieta dezechilibrata, abuzul de glucide si grasimi din alimentatie, sedentarism,
• fumat, reducerea motilitatii intestinale, pH-ul gastric si intestinal,
• interventii chirurgicale , dezechilibrul imunitar.
 Disbioza= dezechilibrul microbiotei intestinale
C2-Internal

EFECTE
• Disbioza intestinala este implicata in numeroase afectiuni:
• alergii, astm, cancer,
• obezitate, diabet,
• depresii, tulburari din spectrul autist,
• boli autoimune, intestin permeabil, suprapopulare bacteriana intestinala (SIBO),
• boli cardiovasculare si altele.

• Antibioticele administrate profilactic sau terapeutic sunt cea mai mare amenintare a
microbiotei.
• Antibioticele nu fac distinctia intre bacteriile bune si cele rele
Administrarea in exces a antibioticelor in copilarie poate modifica profilul florei intestinale
spre un enterotip care favorizeaza obezitatea, tulburarile metabolice sau bolile autoimune.
 C2-Internal

Microbiota si sanatatea orala

• Microbiota orala are un impact puternic asupra sanatatii si calitatii

vietii, cu mult mai mare decat aspectul estetic al dintilor
• Cavitatea bucala are o microflora specifica, compusa din peste 700
de specii de bacterii diferite, dintre care 20% apartin genului
Streptococus.
• Aproximativ 60% dintre aceste microorganisme sunt localizate pe
suprafata limbii.
• Pe suprafata dentara se formeaza un biofilm numit „placa dentara”.
Fiecare miligram de placa dentara poate contine peste 100 de
milioane de bacterii.
• Mediul steril al gurii este colonizat in cateva ore dupa nastere.
 C2-Internal

Microbiota si sanatatea orala

• Microbiomul oral este implicat in aparitia:
► cariilor,
► gingivitelor,
► parodontopatiilor si
► a altor afectiuni locale ale gurii.
• Microbiota bucala este influentata de
• varsta
• igiena
• lucrari stomatologice sau
• diferite tratamente (radio/chimioterapie).
 C2-Internal

Microbiota si sanatatea vaginala

• La femeile adulte sanatoase (postpubertate si pre-menopauza), care nu sunt

insarcinate sau in perioada menstruatiei, flora vaginala, numita flora Doderleïn,
este compusa in proportie de peste 80% din diferite specii de Lactobacilli.
• Flora vaginala este influentata de modificarile hormonale (in special de nivelul
scazut de estrogeni), stres, infectii, alimentatie dezechilibrata.
• Vaginoza bacteriana este caracterizata printr-o scadere a concentratiei de
lactobacili si o crestere a concentratiei de bacterii in vagin, de tipul Gardnerella
vaginalis, Prevotella, Mycoplasma hominis.
• Candidoza se caracterizeaza printr-o supraaglomeratie de drojdii, cea mai
frecventa fiind Candida albicans.
• Estradiolul stimuleaza colonizarea Candida albicans in vagin.
 C2-Internal

1.PROBIOTICE: definitie, explicatie termeni, surse de probiotice,

rolurile probioticelor in organism
 C2-Internal

Definitie PROBIOTICE
Definitia actuala a probioticelor data de Organizatia Natiunilor
Unite pentru Alimentatie si Agricultura (FAO) si Organizatia
Mondiala a Sanatatii (OMS) : „probioticele sunt
microorganisme vii care atunci cand sunt administrate in
cantitati adecvate confera un beneficiu sanatatii gazdei”.
 C2-Internal

GLOSAR DE TERMENI

Probiotice – potrivit OMS, „probioticele sunt microorganismele vii care atunci cand sunt administrate in
cantitati adecvate confera un beneficiu sanatatii gazdei”.

Prebiotice –● sunt definite ca substraturi metabolice care au rolul -▪ de a hrani probioticele,

-▪ de a sustine dezvoltarea coloniilor si
avansarea lor prin tractul digestiv pana la nivelul colonului.
-●In plus, aceste substante stimuleaza descompunerea alimentelor digerate si asimilarea
nutrientilor.

Postbiotic - este un termen care acoperă de fapt o multitudine de compuși, cum ar fi acizii grași cu lanț
scurt, fracțiuni de celule microbiene, proteine funcționale, muropeptide, acid teichoic, lizați celulari,
polizaharide extracelulare etc
 C2-Internal

GLOSAR DE TERMENI

Sinbiotice – sunt amestecuri de probiotice si prebiotice care au un impact pozitiv

pronuntat asupra microbiotei intestinale.

Pentru a beneficia de proprietatile probioticelor, se recomanda asocierea cu

prebiotice, deoarece acestea cresc eficienta probioticelor si mentin beneficiile lor
pana la nivelul colonului.

Psihobiotice – sunt probioticele cu efect benefic in echilibrarea starii emotionale.

Aceste probiotice sunt capabile sa produca si sa furnizeze substante neuroactive,
cum ar fi acidul gamma-aminobutiric (GABA) si serotonina, care actioneaza pe axa
creier-intestin
 C2-Internal

Scurt istoric al probioticelor

• Importanta probioticelor a fost pentru prima data evidentiata in anul 1907, de Elie
Metchnikoff, imunolog rus angajat al institului Pasteur din Paris si laureat al
premiului Nobel

• Acesta a observat ca speranta de viata la anumite populatii mari consumatoare de

lapte fermentat - o importanta sursa de probiotice (Bulgaria, Caucaz, Orientul
Mijlociu) era mai mare si si-a adaugat in propria dieta lapte acru fermentat cu
bacteria pe care a numit-o „bacilul bulgar".

• El a evidentiat faptul ca bacteriile vii din iaurt sau lapte fermentat

imbunatatesc unele caracteristici biologice ale tractului gastro-
intestinal.

• In 1989 apare pentru prima data denumirea de probiotic

• In anul 1995 apare notiunea de prebiotic, perioada in care probioticele incep sa fie
recomandate impreuna cu antibioticele.
 C2-Internal

PROBIOTICELE sunt bacteriile benefice ( good bacteria) de

care poate depinde sanatatea noastra
• In ultimii ani a crescut interesul pentru studierea si
utilizarea probioticelor in diferite afectiuni ale
organismului uman.

• Conform studiilor recente, probioticele, al caror

nume deriva din grecescul „pro bios” („pro viata”),
pot contribui la imbunatatirea si mentinerea starii de
sanatate si a calitatii vietii.
 C2-Internal

SURSE DE PROBIOTICE

■ Alimentele fermentate:
● Iaurtul, chefirul, diverse branzeturi, varza murata si alte muraturi sunt
obtinute prin cresterea si activitatea metabolica a unei varietati de culturi
microbiene vii.
Multe dintre ele sunt surse bogate de bacterii vii si potential benefice.

● Microorganismele vii folosite la prepararea multor alimente fermentate

supravietuiesc de obicei in produs pe toata durata de valabilitate.

● Exista situatii cand nu rezista tranzitului prin stomac /degradarii cauzate de

actiunea clorhidro-peptica si a sarurilor biliare din intestinul subtire.
 C2-Internal

SURSE DE PROBIOTICE

■ Anumite alimente nefermentate ( laptele, sucurile, smoothie-urile,

cerealele, formulele pentru sugari) au microorganisme probiotice adaugate.

Aceste alimente au caracteristici probiotice in functie de:

►cantitatea de microorganisme pe care o contin

►daca bacteriile benefice supravietuiesc tranzitului intestinal

► daca speciile si tulpinile lor specifice au efecte benefice

asupra sanatatii
 C2-Internal

DAR…
Majoritatea bacteriilor bune care se gasesc in alimente sunt in
cantitate mica.

In trecut, oamenii beneficiau de o cantitate suficientă de probiotice

din alimentație consumând alimente proaspete din soluri fertile și
fermentând alimente pentru a le împiedica să se strice.

Astăzi, ca urmare a refrigerării și a practicilor agricole și de igienizare,

multe probiotice nu mai ajung pe farfuriile noastre.
Dimpotrivă, multe alimente conțin antibiotice care distrug bacteriile
benefice din organismul nostru.
 C2-Internal

► Produsele ar trebui sa fie fără

conservanți sau aditivi, astfel încât
microorganismele sănătoase
conținute să nu fi fie distruse prin
adăugarea de chimicale.

►Benzoatul de sodiu, de exemplu,

este un aditiv alimentar care poate
avea unele efecte negative asupra
probioticelor formate prin procesul
de fermentare.
 C2-Internal

• Majoritatea bacteriilor bune care se gasesc in alimente sunt in

cantitate mica, iar cand apar dezechilibre ale florei
intestinale, sunt recomandate suplimente cu probiotice.

• Suplimentele alimentare cu probiotice sunt sub forma de capsule,

pulberi, lichide, jeleuri etc.

• Aceste produse contin una sau multe tulpini standardizate si un

numar exact de unitati formatoare de colonii, in general de ordinul
miliardelor (UFC)
CLASIFICAREA PROBIOTICELOR
C2-Internal

Page 3 of 6 Citation: Gauri A, Morya S (2017) Probiotics as Therapeutics. J Adv Res Biotech 2(3):1-6. DOI:
http://dx.doi.org/10.15226/2475-4714/2/3/00127
 C2-Internal

CLASIFICAREA PROBIOTICELOR

Probioticele se identifica in functie de gen, specie si tulpina.

• Genul este primul nume al unei bacterii (de exemplu, Lactobacillus).

• Specia este al doilea (acidophilus, breve, casei).

• Tulpina este o clasificare si mai specifica (de exemplu, tulpina LA5, R0052,
R1012), care imparte bacteriile aceleeasi specii in subgrupuri, pe baza mai
multor proprietati comune.
• Numele lor deriva din cele ale cercetatorilor care le-au evidentiat pentru
prima data.
 C2-Internal

Cele mai utilizate probiotice conțin tulpini

de Bifidobacterium și Lactobacillus – grupurile de bacterii predominante la
nivelul microbiotei intestinale.

Tulpina Saccharomyces boulardii a arătat de asemenea efecte benefice.

Saccharomyces boulardii este o drojdie tropicală izolată pentru prima dată din
coaja de fructe de litchi și mangostan în 1923 de către omul de știință francez
Henri Boulard, in Indochina ( bastinasii consumau cojile pentru tratarea diareei)

Este important să ținem cont de compoziția probioticului administrat atunci

când interpretăm rezultatele asupra siguranței și eficacității clinice.
 C2-Internal

Principalele beneficii ale probioticelor:

1. Echilibreaza microbiota

2. Efecte metabolice

3. Imunomodulator
 C2-Internal

MECANISMELE DE ACTIUNE ALE PROBIOTICELOR

Mecanismele de actiune ale probioticelor sunt multiple:

1. reducerea aderentei bacteriilor patogene la epiteliul intestinal.
2. ameliorarea permeabilitatii intestinale prin sustinerea secretiei de mucina
si sintezei proteinelor de jonctiune stransa intre celulele epiteliale intestinale.
3. facilitarea absorbtiei si biodisponibilitatii mineralelor
4. sustinerea producerii unor substante antibacteriene (bacteriocine, acid
acetic si acid lactic, hidrogen peroxid)
5. reducerea agentilor patogeni prin consumul nutrientilor necesari acestora.
6. modularea sistemului imunitar:
7. scaderea nivelului seric al colesterolului.
 C2-Internal

Probioticele si rolul in imunitate

Modularea sistemului imunitar prin urmatorele posibile mecanisme

• Stimuleaza ● secretia imunoglobulinei A (IgA),
● celulele Natural Killer (NK)
● macrofagele
• Interfera cu secretia citokinelor pro si anti inflamatorii intestinale.
• Reduc dezvoltarea bacteriilor patogene
• Stimuleaza producerea de substraturi de crestere (vitamine, aminoacizi)
pentru bacteriile benefice.
• Pot reduce atasarea toxinelor de receptorii de pe mucoasa intestinala.
 C2-Internal

Iată mai jos câteva dintre cele mai importante beneficii posibile ale consumului de
probiotice:
1. Îmbunătățesc digestia

2. Interfera cu diareea și constipația, contribuie la un tranzit intestinal normal

3. Ajută la scăderea rezistenței la antibiotice

4. Sprijină sănătatea sistemului urinar și genital

5. Ajută la combaterea eczemelor și la sănătatea pielii

6. Previn alergiile alimentare

7. Pot preveni diabetul si obezitatea

 C2-Internal

3. PENTRU MENTINEREA ECHILIBRULUI MICROBIOTEI SI

PENTRU A CORECTA DISBIOZA SE RECOMANDA
ADMINISTRAREA DE PROBIOTICE
 C2-Internal

CRITERIILE ESENTIALE PE CARE UN PROBIOTIC

TREBUIE SA LE INDEPLINEASCA

1. Probioticele trebuie să fie vii (viabile) în momentul ingerării și trebuie să fie

microorganisme.
2. Probioticele trebuie să fie ingerate într-o doză suficient de mare pentru a produce un
efect. ( miliarde de UFC)
PH-ul gastric, pH-ul intestinal, sucul gastric și bila joacă un rol important în apărarea organismului împotriva
microorganismelor ingerate, ambele fiind capabile să neutralizeze și să controleze expunerea gastrointestinală la
mulți agenți patogeni.
Acest mecanism de apărare poate dezactiva și microorganismele potențial benefice.
De aceea probioticele trebuie sa fie capabile sa depaseasca barierele fiziologice ale tractului digestiv.
3 .Probioticele trebuie sa si ramana viabile, deci sa aiba capacitatea dovedita stiintific de a
rezista mediului gastric si mediului duodenal, nu doar sa fie viabile in momentul ingerării.

4 .Microorganismele vii trebuie sa aiba capacitatea de a adera la substrat intr-o anumita

cantitate, eficienta pentru repopularea microbiotei.

Locaţii biologice implicate in lupta pt
diferentiere a diferitelor formule de
probiotice
Duoden
Marea parte a digestiei se definitivează aici; Duodenul
secretă mucus, enzime şi hormoni şi tot aici sunt
prezente şi sucurile digestive de la restul organelor ce
contribuie la definitivarea digestiei
Jejun
La acest nivel se absorb compusii obținuți în urma
digestiei
Ileon
La acest nivel se absorb compusii obținuți în urma
digestiei
C2-Internal
Stomacul
Conţine lipaza gastrică, pepsină, acid clorhidric
Pancreasul
Secretă bicarbonat dar şi enzime pancreatice pentru
digestia grăsimilor, carbohidraţilor şi a proteinelor
Produsii de secreție ai pancreasului dar şi bila ajung în
duoden
Vezica biliara
Stochează bila în perioada dintre mese pentru a o
elibera în duoden după fiecare masă pentru
emulsionarea grăsimilor.
Colon
La acest nivel se absoarbe apa, sarea, clorul, potasiul si
vitamina K
La acest nivel bacteriile digeră cantităţi mici de fibre
 C2-Internal

TULPINI STUDIATE DE PROBIOTICE

• Genul Lactobacillus apartine increngaturii Firmicutes, iar cele mai studiate
specii sunt: acidophilus, helveticus, longum, casei, fermentum, gasseri,
johnsonii, reuteri, paracasei, plantarum, rhamnosus, salivarius.

• Genul Bifidobacterium apartine increngaturii Actinobacteria si cele mai

studiate tulpini sunt longum, lactis, bifidus, infantis, breve.

• Saccharomyces spp. S. boulardii este o tulpina de drojdie nepatogena care

poate ajuta in diareea cu etiologii multiple, fiind rezistenta la temperaturi
ridicate si mediu acid.

• Numarul de bacterii vii capabile sa formeze colonii atunci cand sunt

cultivate este exprimat ca unitati formatoare de colonii (UFC).
 C2-Internal

Cele mai studiate tulpini de probiotice

 C2-Internal

Bifidobacterium animalis (BB-12®)

Bifidobacterium este o specie de bacterii anaerobe producătoare de acid lactic, gram-

pozitivă.

 Dupa 25 de ani de existenta, tulpina BB-12® este cea mai documentata Bifidobacterie probiotică din lume,
fiind descrisa în peste 300 de publicații științifice, dintre care peste 130 sunt studii clinice.1,2

Această tulpină este studiată din punct de vedere tehnologic, exprimând activitate de
fermentare, aerotoleranță ridicată, stabilitate bună și o toleranță ridicată la acidul
gastric și bilă.
Sucul gastric și bila joacă un rol important în apărarea organismului împotriva microorganismelor ingerate,
ambele fiind capabile să neutralizeze și să controleze expunerea gastrointestinală la mulți agenți patogeni.
Acest mecanism de apărare poate dezactiva și microoganismele potențial benefice.

 PROBIOTICELE sunt dependente de viabilitate pentru a fi eficiente deci supraviețuirea probioticului de-a
lungul tractului gastrointestinal este crucială.

1. Black, F.T. Placebo-Controlled Double-Blind Trial of 4 Lactobacilli Strains (HIP) Used as Prophylactic Agent against Traveller’s Diarrhea; Report by G. Nirnberger; Bioconsult: Vienna, Austria,
1996
2. PubMed, 2020
 C2-Internal

Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)

BB-12® prezintă o toleranță ridicată la sucul gastric în comparație cu alte bifidobacterii,
studiile sugerand că majoritatea tulpinilor BB-12® pot supraviețui sucului gastric1,2,3
Trecerea prin tractul GI include provocări pentru probioticele vii. Dupa mediul gastric, dur și
acid, sărurile biliare ale intestinului subțire prezintă următoarea provocare.

BB-12® conține o enzima specifica - hidrolază, o enzimă importantă pentru a

face față concentrațiilor mari de saruri biliare din intestinul subțire.
Această enzimă este prezentă și activă în BB-12® în orice moment, fapt documentat prin studii
de electroforeza cu gel.4

Prezenta acestei enzime facilitează trecerea viabilă si din intestinul subțire in

intestinul gros pentru Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB12

1. Vernazza, C.L.; Gibson, G.R.; Rastall, R.A. Carbohydrate preference, acid tolerance and bile tolerance in five strains of Bifidobacterium. J. Appl. Microbiol. 2006, 100, 846–853
2. Matsumoto, M.; Ohishi, H.; Benno, Y. H+ -ATPase activity in Bifidobacterium with special reference to acid tolerance. Int. J. Food Microbiol. 2004
3. Vinderola, C. Lactic acid starter and probiotic bacteria: A comparative “in vitro” study of probiotic characteristics and biological barrier resistance. Food Res. Int. 2003
4. Garrigues, C.; Stuer-Lauridsen, B.; Johansen, E. Characterisation of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 and other probiotic bacteria using genomics, transcriptomics and proteomics. Aust. J.
Dairy Technol. 2005
 C2-Internal

Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)

Aderarea microorganismelor probiotice la mucoasa intestinală este considerată

importantă pentru ca probioticele sa aiba efect clinic. Adeziunea este considerată o
condiție prealabilă pentru colonizare, inhibarea altor microorganisme patogene,
interacțiunile imune.
 Prin urmare, adeziunea este unul dintre principalele criterii de selecție pentru microorganisme probiotice.

Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® manifesta cel mai ridicat grad de
adeziunea la mucoasa intestinala - 7.1% 1

In concluzie, Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® are capacitatea de a

coloniza tranzitoriu mucoasa intestinala, de a adera la aceasta și de a crește astfel
posibilitatea de a produce efecte benefice asupra sănătății.

1. He, F., Ouwehan, A.C.; Hashimoto, H.; Isolauri, E.; Benno, Y.; Salminen, S. Adhesion of Bifidobacterium spp. to human intestinal mucus. Microbiol. Immunol. 2001
 C2-Internal

Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)

Tulpina probiotică cea mai frecventă în tractul gastro-

intestinal la nou-născuți și copii

Beneficii în imunitate:
• Creșterea răspunsului imun la copiii născuți prin cezariană
• Reducerea riscului de infecții respiratorii
• Reducerea riscului dezvoltării reacțiilor alergice
 C2-Internal

Saccharomyces boulardii
 Saccharomyces boulardii este o drojdie tropicală izolată pentru prima dată din coaja de fructe
de litchi și mangostan în 1923 de către omul de știință francez Henri Boulard, in Indochina
( bastinasii consumau cojile pentru tratarea diareei)

 Studii in vitro si in vivo au demonstrat ca S. boulardii manifesta activitate

antiinflamatoare, antimicrobiană, activitate enzimatică, metabolică și de antitoxina.

 S. boulardii secretă o protează specifica de 54-KDa care are capacitatea de a neutraliza anumite toxine
bacteriene;

 S. boulardii este de asemenea capabil sa stimuleaze reactia imună la nivelul mucoasei

intestinale fata de care manifesta efect trofic prin intensificarea funcției metabolice a
mucoasei.

 S. boulardii sintetizează poliamine, care sunt implicat în stimularea activității enzimatice a mucoasei
colonice.1,2,3 1. Buts JP, et al., Response of human and rat small intestinal mucosa to oral administration of Saccharomyces boulardii. Pediatr Res 1986; 20: 192-196
2. Isolauri E. Probiotics for infectious diarrhoea. Gut 2003
3. Dahan S, et al., Saccharomyces boulardii interferes with enterohemorrhagic Escherichia coli-induced signaling pathways in T84 cells. Infect Immun 2003
 C2-Internal

Saccharomyces boulardii
 Tulpina CBS 5926 a Saccharomyces cerevisiae var. Boulardii a fost aprobată de Comisia Germana similara
ANMDM ului (E1) pentru tratamentul diareei acute și tratamentul profilactic și simptomatic al diareei
călătorului;
 Conform recomandărilor globale din partea Organizației Mondiale de Gastroenterologie Saccharomyces boulardii se poate
utiliza în: tratamentul diareei acute la adulți și copii, adjuvant în infecția cu Clostridium Difficile
Fiind o drojdie naturală, Saccharomyces boulardii este rezistentă la acțiunea antibioticelor. Din acest motiv, probioticele pe
bază de drojdie pot fi administrate concomitent cu antibioticele, fără a necesita un timp de așteptare.

RECOMANDAREA 1A** (**STRONG RECOMMENDATION) privind prevenția DAA3

1. Consiliul științific consultativ al "Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte " format în 1978. Comisia oferă expertiză științifică pentru aprobarea substanțelor și a produselor utilizate anterior în medicina tradițională, populară și
pe bază de plante.
2. Probiotice și prebiotice, Recomandări Globale ale Organizației Mondiale de Gatsroenterologie , februarie 2017
3. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children, ESPGHAN Working Group for Probiotics/Prebiotics, 2017
 C2-Internal

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®)

Lacticaseibacillus rhamnosus

 Lactobacillus rhamnosus GG este o tulpină de L. rhamnosus izolată în 1983 din tractul intestinal al unui
individ sănătos; este gram pozitiv, facultativ anaerobic
 Tulpina de L. rhamnosus GG este stabilă la nivelul tractului GI si are o mare afinitate pentru celulele
mucoasei intestinale umane, producand acid lactic.
 L. rhamnosus GG a fost studiat pe larg asupra diverselor sale beneficii pentru sănătate, iar în prezent
tulpina L. rhamnosus GG este si ea una dintre cele mai studiate probiotice, cu peste 800 de publicatii
științifice.
 Ca si Bifidobacterium, Lactobacillus rhamnosus este capabil să supraviețuiască mediului enzimatic al
stomacului și intestinului1, existand si ceva dovezi ale colonizarii tractului digestiv2,3.

1. Conway PL, Gorbach SL, Goldin BR (January 1987). "Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion to intestinal cells". Journal of Dairy Science. 70
2. Walter J (2008). "Ecological role of lactobacilli in the gastrointestinal tract: implications for fundamental and biomedical research". Applied and Environmental Microbiology. 74
3. Ardita CS, Mercante JW, Kwon YM, Luo L, Crawford ME, Powell DN, Jones RM, Neish AS (August 2014). "Epithelial adhesion mediated by pilin SpaC is required for Lactobacillus rhamnosus
GG-induced cellular responses". Applied and Environmental Microbiology. 80
 C2-Internal

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®)

In ceea ce priveste aplicabilitatea clinica, exista in acest moment studii care dovedesc efecte benefice in:

Diaree
L. rhamnosus GG este benefic in preventia diareei cu rotavirus la copii si prevenirea diareei de diverse cauze atat
la copii cat si la adulti1,2.
Poate fi benefic în prevenirea diareei asociate antibioterapiei, iar acest lucru a fost susținut inclusiv de ghidurile
europene.3,4,5

Gastroenterita acută

Poziția grupului de lucru ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition),
bazata pe o revizuire sistematică a studiilor randomizate controlate sugereaza că L. rhamnosus GG poate fi luat în
considerare în tratamentul copiilor cu gastroenterită acută pe lângă terapia de rehidratare (calitate scăzută a
dovezilor, recomandare puternică)6.
1. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R, Saxelin M, Ollus A, Valta P, Kouri M, Elomaa I, Joensuu H (October 2007). "Lactobacillus supplementation for diarrhoea related to chemotherapy of colorectal cancer: a randomised study". British Journal of
Cancer. 97
2. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, Dias JA, Casali LG, Hoekstra H, et al. (2000). "Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial". Journal of Pediatric Gastroenterology and
Nutrition. 30
3. Hojsak I, Fabiano V, Pop TL, Goulet O, Zuccotti GV, Çokuğraş FC, Pettoello-Mantovani M, Kolaček S (February 2018). "European guidance on paediatric use of probiotics states that benefits are limited to several conditions and urges caution with
specific vulnerable groups". Acta Paediatrica. 107
4. Cameron D, Hock QS, Kadim M, Mohan N, Ryoo E, Sandhu B, Yamashiro Y, Jie C, Hoekstra H, Guarino A (December 2017). "Probiotics for gastrointestinal disorders: Proposed recommendations for children of the Asia-Pacific region". World Journal of
Gastroenterology. 23
5. Blaabjerg S, Artzi DM, Aabenhus R (October 2017). "Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients-A Systematic Review and Meta-Analysis". Antibiotics. 6
6. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Shamir R, Vandenplas Y, Weizman Z (April 2014). "Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and
Prebiotics". Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 58
C2-Internal
 C2-Internal

Lactobacillus L. Casei 431®

Streptococcus thermophilus TH-4®
 Lactobacillus L. Casei 431® poate fi utilizat în prevenirea tulburărilor de tranzit GI la copii
 In cadrul unui studiu controlat dublu-orb s-au obținut rezultate privind reducerea numărului de zile cu
diaree, reducerea riscului de apariție al diareei cu 46%1 (Gonzalez et al. 1990)

 S. thermophilus este una dintre cele mai larg folosite bacterii in industria de lactate . Statisticile din 1998 au aratat
ca peste 1.02 billioane kilograme de mozzarella and 621 millioane kilograme de iaurt au fost produse din S.
thermophilus.
 Bacteria ajuta persoanele intolerante la lactoza sa digere produse lactate ( scindeaza lactozaprin producerea de
lactaza)
Probioticele cu mai multe tulpini par să arate o eficacitate mai mare
decât tulpinile individuale2
De obicei, cele 2 tulpini sunt asociate in suplimentele cu probiotice

1. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains?, Chapman CM1, Gibson GR, Rowland I., Eur J Nutr. 2011 Feb;50(1):1-17.doi:
10.1007/s00394-010-0166-z. Epub 2011 Jan 13
 C2-Internal

4. PROBIOTICELE : UNDE SI CAND LE FOLOSIM?

REZULTATE DIN STUDII CLINICE
 C2-Internal

FOLOSIREA PROBIOTICELOR IN DIAREEA ASOCIATA ANTIBIOTERAPIEI

(DAA)
Antibioticele au revolutionat medicina și au transformat de multe ori cu succes lupta
împotriva infecțiilor bacteriene care pot pune viața în pericol1

Cu toate acestea, expunerea la scară largă la antibiotice este asociată cu apariția tulpinilor
rezistente și cu o varietate de efecte adverse gastrointestinale, in diferite grade de
intensitate – greata, voma, balonare, diaree asociată antibioticelor (DAA) – toate inglobate
in ceea ce se numeste “disbioza”.
DAA se instaleaza la 5% până la 39% din pacientii care primesc antibioterapie2,3 inca de la
începutul antibioterapiei sau chiar si la două luni post-tratament4

 ORICE CLASA DE ANTIBIOTICE POATE DECLANSA DAA SI POATE DETERMINA DISBIOZA (5)

1. T. P Van Boeckel et al., Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data, Lancet Infect Dis 2014
2. Wistrom, J., et al., (2001). Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemother
3. V McFarland, Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review, BMJ Open 2014
4. McFarland, L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig. Dis. (Basel Switz.) 1998
5. Wistrom, J. et al., Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: A prospective study. J. Antimicrob. Chemother. 2001
 C2-Internal

DIAREEA ASOCIATA ANTIBIOTERAPIEI (DAA)

DAA reprezinta până la 20% din toate cazurile de disbioza (afectarea non-selectiva a
microbiomului comensal de catre antibioterapie)1

Disbioza se instaleaza rapid, ducand la modificarea metabolismului bacterian comensal dar și a

proteomului ( intreg setul de protein e sintetizat de un genom dat) gazdei.2,3

Reconstituirea microbiomului uman dupa tratamentul cu antibiotice este adesea lentă

și incompletă4,5,6 și, în unele cazuri, poate dura ani pentru a reveni la configurația
inițială.7

1. Bartlett, J.G. (2002). Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med. 346, 334–339
2. Ferrer, M., Martins dos Santos, V.A., Ott, S.J., and Moya, A. (2014). Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multiomic approach. Gut Microbes 5, 64–70.
3. Lichtman, J.S., (2016). Host-Microbiota Interactions in the Pathogenesis of Antibiotic- Associated Diseases. Cell Rep. 14, 1049–1061.
4. Dethlefsen, L., (2008). The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biol
5. Dethlefsen, L., (2011). Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 4554–4561
6. Jernberg, C., Lo¨ fmark, S., Edlund, C., and Jansson, J.K. (2007). Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota, ISME J. 1, 56–66
7. Lankelma, J.M., Cranendonk, D.R., Belzer, C., de Vos, A.F., de Vos, W.M., van der Poll, T., and Wiersinga, W.J. (2017). Antibiotic-induced gut microbiota disruption during human endotoxemia: a
randomised controlled study. Gut
 C2-Internal

DIAREEA ASOCIATA ANTIBIOTERAPIEI (DAA)

Aminopenicilinele, cefalosporinele și clindamicina ,dar si alte antibiotice care acționează

mai ales asupra anaerobilor, sunt asociate cu un risc ridicat de DAA1.

Simptomele variază de la diaree ușoară și autolimitativă la diaree severă, aceasta din

urmă în special în infecția cu Clostridium difficile

Cea mai lungă durată a modificărilor microbiotei a fost observată după tratamentul cu
ciprofloxacină (1 an), clindamicină (2 ani) și claritromicină plus metronidazol (4 ani)2

1. Wistrom, J. et al., Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: A prospective study. J. Antimicrob. Chemother. 2001
2. P. Zimmermann et al., The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota – a systematic review, Journal of Infection, Vol 79. 6, 2019
 C2-Internal

DIAREEA ASOCIATA ANTIBIOTERAPIEI (DAA)

Unele studii sugerează chiar o asociere între expunerea la antibiotice ( prin instalarea
disbiozei, în special în primele etape ale vieții) și cresterea riscului1 dezvoltarii unor
afectiuni precum obezitatea2, reactiile alergice3,4, bolile inflamatorii intestinale5,6.

Acestea sunt argumentele pentru care astazi, probioticele constituie un tratament

preventiv pentru această disbioză indusă de antibiotice si pentru diareea indusa de
antibioterapie.

1. Vangay, P., Ward, T., Gerber, J.S., and Knights, D. (2015). Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host Microbe 17, 553–564
2. Shao, X., et al., (2017). Antibiotic Exposure in Early Life Increases Risk of Childhood Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Endocrinol
3. Risnes, K.R., Belanger, K., Murk, W., and Bracken, M.B. (2011). Antibiotic exposure by 6 months and asthma and allergy at 6 years: Findings in a cohort of 1,401 US children. Am. J.
Epidemiol. 173, 310–318
4. Hoskin-Parr, L., Teyhan, A., Blocker, A., and Henderson, A.J. (2013). Antibiotic exposure in the first two years of life and development of asthma and other allergic diseases by 7.5 yr:
a dose-dependent relationship. Pediatr. Allergy Immunol
5. Virta, L., Auvinen, A., Helenius, H., Huovinen, P., and Kolho, K.L. (2012). Association of repeated exposure to antibiotics with the development of pediatric Crohn’s disease–a
nationwide, register-based finnish case-control study. Am. J. Epidemiol
6. Kronman, M.P., Zaoutis, T.E., Haynes, K., Feng, R., and Coffin, S.E. (2012). Antibiotic exposure and IBD development among children: a population based cohort study. Pediatrics
 C2-Internal

IMPACTUL ANTIBIOTICELOR ASUPRA COMPOZITIEI MICROBIOTEI

 Amoxicilina, amoxicilina/clavulanat, cefalosporinele, ketolidele, clindamicina,

chinolonele și fosfomicina stimuleaza cresterea Citrobacter spp, Enterobacter
spp si Klebsiella spp.
 Amoxicilina, cefalosporinele, macrolidele, clindamicina, chinolonele și
sulfonamidele reduc E. coli, în timp ce amoxicilina/clavulanat potenteaza E.
coli.
 Amoxicilina, cefalosporinele (cu excepția cefalosporinelor de generația a V-a)
si carbapenem cresc Enterococcus spp.

 Macrolidele și doxiciclina diminueaza Enterococcus spp.

P. Zimmermann, N. Curtis, The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota - a systematic review, J. of Infection, 2019
 C2-Internal

Efectele antibioticelor asupra microbiotei intestinale

Diversitate bacteriană redusă

◊ Microbiota este un ecosistem extrem de responsiv, inclusiv în fața intervențiilor farmacologice și are o
dinamică rapidă și complexă.
◊ Antibioterapia are și ea efecte pe termen lung în ceea ce privește modificarea profilului
florei intestinale10.
◊ După 5 zile de ciprofloxacină, comunităților bacteriene intestinale le-a luat luni să se refacă, cu o mare
variabilitate de la un individ la altul, cu o reîntoarcere incompletă și cu o kinetică modificată11,12 .

Unii autori consideră că anumite tulpini de probiotice pot avea capacitatea de a restaura ceea ce s-ar putea
numi, “microbiota normală”
Cremonini F, et al., Aliment Pharmacol Ther 2002

10 M. J. Blaser, Antibiotic use and its consequences for the normal microbiome. Science 352, 544–545 (2016).
11 L. Dethlefsen, et al., Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. PNAS, 2011
12 A. Schulfer, M. J. Blaser, Risks of antibiotic exposures early in life on the developing microbiome. PLOS Pathog. 11, 2015
 C2-Internal

Diversitate bacteriană redusă

• Antibioticele pot perturba echilibrul care există în mod normal între diferitele specii ale
microbiotei intestinale.
• Prin scăderea diversității speciilor, antibioticele pot duce la creșterea excesivă a
patobionților precum Clostridium difficile.13,14
• Pe măsură ce bacteriile sensibile la antibiotice sunt eliminate, bacteriile rezistente la
antibiotice se înmulțesc și le iau locul.
• De fapt, încărcarea microbiană totală poate crește după tratamentul cu antibiotice, ca
în cazul pacienților tratați cu antibiotice β-lactamice (penicilină, amoxicilină, ampicilină,
oxacilină), dar diversitatea speciilor este redusă.15
• O diversitate redusă este de altfel parte a definiției și a conceptului de disbioză16,17 – ca
opus al eubiozei.
13 Ianiro G, et al., Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020 Sep; 69(9):1555-1563
14 Buffie,C.G. et al. (2015) Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile. Nature 517: 205–208. 8
15 Panda S, et al., Short-term effect of antibiotics on human gut microbiota. PLoS One. 2014; 9(4):e95476
16 Levy, M., Kolodziejczyk, A.A., Thaiss, C.A., and Elinav, E. (2017) Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol 17: 219–232
17 Vangay, P., Ward, T., Gerber, J.S., and Knights, D. (2015) Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host Microbe 17: 553–564
 C2-Internal

Antibioticele și reducerea diversității microbiotei

Distribuția filumurilor bacteriene - faringe23
• Administrarea de antibioticele are efecte semnificative și de lungă
durată asupra microbiotei intestinale, reducând rezistența la
colonizare împotriva agenților patogeni, inclusiv împotriva C.
difficile.

• De exemplu, Jakobsson și colab. (2010) au studiat efectele pe termen

scurt și lung (1 si 4 ani) ale tratamentului cu metronidazol și
claritromicină – pe microbiota indigenă a mucoasei faringiene și
intestinale.

• Comunitățile microbiene ale subiecților control netratați au fost

relativ stabile în timp dar, la o săptămână după tratamentul cu
antibiotice s-au observat schimbări dramatice, cu o diversitate
bacteriană redusă la toți subiecții tratați.23

23 Jakobsson, H. E., et al., (2010). Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS ONE 5, e9836
24 Riddle, D. J. & Dubberke, E. R. (2009). Clostridium difficile infection in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am 23, 727–743.
 C2-Internal

Administrarea profilactică a S. boulardii cu un antibiotic beta-lactamic duce la

o reducere semnificativă clinic a diareei induse de antibioterapie, fără reacții
adverse severe1

• Studiu dublu-orb, placebo controlat intr-un lot de pacienti la risc (pacienți spitalizați pt diverse afectiuni) aflati
sub tratament cu un antibiotic beta-lactamic, fara diaree acuta la initierea tratamentului.

• Saccharomyces boulardii liofilizat sau placebo (1 g/zi) a fost administrat în termen de 72 de ore de la initierea
antibioticului și continuat până la 3 zile după întreruperea antibioticului, după care pacienții au fost urmăriți
timp de 7 săptămâni.

 7/97 (7%) dintre pacienții care au primit S. boulardii au dezvoltat diaree comparativ cu 14/96 (14%) in
lotul placebo . Eficacitatea S. boulardii pentru prevenirea diareei asociate beta-lactamicelor = 51%

 Durata diareei asociate antibioterapiei este redusa cu o zi in cazul administrarii de S. boulardii

1. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol. 1995
 C2-Internal

BB-12® în combinație cu LA-5® poate reduce incidența și durata diareei

asociate antibioterapiei1

Evolutie comparativa a pacientilor sub tratament cu antibiotic plus placebo sau antibiotic plus probiotic
120

100 96.00

80

60
probiotic
placebo
40
31.60

20 15.6 P<0.001
10.8
2 4
0
Durata diaree Incidenta diaree Incidenta diareei severe

Chatterjee S, Kar P, Das T, et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12 for prevention of
antibiotic-associated diarrhoea. J Assoc Physicians India. 2013;61(10):708-712.
 C2-Internal

Bifidobacterium animalis tulpina BB12 și Lactobacillus acidophilus tulpina

LA-5 în prevenirea diareei induse de antibioterapie

Combinația de tulpini bacteriene BB-12® și LA-5® poate

reduce durata diareei asociate antibioterapiei cu până la
50% si incidența diareei severe cu 67%

Chatterjee, S. et al., Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12
for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Assoc. Phys. 2013
 C2-Internal

SACCHAROMYCES BOULARDII SI DIAREEA

Studiile clinice au investigat eficacitatea S. Boulardii in ameliorarea simptomatologiei

gastro-intestinale in multe afectiuni ale tractului digestive.
Aceasta drojdie a dovedit actiunea benefica asupra diferitelor boli diareice,
incluzand: ● diareea copiilor si sugarilor,
● diareea asociata antibioticelor,
● diareea acuta
● diareea calatorului, ultimele doua cauzate de agenti virali, bacterieni
sau parazitari
●diareea produsa de nutritia enterala.
 C2-Internal

Administrarea de S. boulardii reduce durata diareei cu o zi si numarul de scaune cu 81%

dupa 6 zile de administrare1

Acest studiu a inclus 100 de copii cu vârsta intre 2 -

12 ani, prezentând diaree acută, apoasă, de
severitate ușoară până la moderată, impartiti in doua
loturi : ▪ saruri de rehidratare
▪ saruri de rehidratare + S. Boulardii

Follow-up-ul pentru următoarele două luni arata ca numărul mediu de episoade de diaree până la
sfârșitul a două luni a fost de 0,56 în grupul control comparativ cu 0,32 în grupul S. boulardii (~ 50% din
grupul control)
1. AG Billoo et al., Role of a probiotic (Saccharomyces boulardii ) in management and prevention of diarrhoea, World J Gastroenterol 2006
 C2-Internal

Administrarea probioticelor cu antibiotic, sfaturi practice

• Probioticele se administreaza in timpul si dupa tratamentele cu antibiotice, pentru a

ajuta la refacerea florei intestinale.
• Pentru suplimentele cu probiotice, cantitatea recomandata este intre 1 miliard si 10
miliarde de bacterii probiotice, provenite din tulpini variate.
• Pentru probioticele recomandate ca urmare a unui tratament cu antibiotice,
administrarea continua chiar si 2-3 saptamani dupa incetarea tratamentului
antibiotic.
• Probioticele se administreaza cu 30 de minute inainte de masa, iar in cazul in care
luam si antibiotice este bine ca probioticele sa fie luate la cateva ore (3) dupa sau
inaintea antibioticelor.
 C2-Internal

Antibioticele, reducerea diversității microbiotei și Clostridioides

difficile
• Administrarea de antibioticele are efecte semnificative și de lungă durată asupra microbiotei
intestinale, reducând rezistența la colonizare împotriva agenților patogeni, inclusiv împotriva C.
difficile prin modificarea metabolismului microbian intestinal - nivelul de acizi biliari secundari, de
glucoză, acizi grași liberi și dipeptide scade, în timp ce nivelul acizilor biliari primari creste.

• Analizele in vitro și ex vivo demonstrează că C. difficile poate exploata metaboliții specifici care devin
mai abundenți în intestin după administrarea de antibiotice - inclusiv taurocolatul (acid biliar primar)
pentru germinare și sursele de carbon precum manitolul, fructoza, sorbitolul, etc pentru creștere.25

• Practic, alterarea microbiomului intestinal mediată de antibiotice transformă profilul metabolic

global al organismului într-unul care favorizează germinarea și creșterea C. difficile.26

25 Theriot CM, et al. Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection. Nat Commun. 2014
26 Kachrimanidou, M.; Tsintarakis, E. Insights into the Role of Human Gut Microbiota in Clostridioides difficile Infection. Microorganisms 2020
 C2-Internal

Antibioticele, reducerea diversității microbiotei și Clostridioides

difficile
Administrare Antibiotice

C. difficile poate utiliza acizii biliari primari pentru stimularea procesului

de germinare și astfel, implicit, poate să crească și să colonizeze. 25,26 Disbioza + reducerea diversității
coloniilor bacteriene
În conditii de eubioză, acizii biliari secundari sunt cei care inhibă
creșterea C. difficile. 25,26
Afectare metabolism
microbian intestinal

(--) acizi biliari secundari

(++) C. difficile

25 Theriot CM, et al. Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection. Nat Commun. 2014
26 Kachrimanidou, M.; Tsintarakis, E. Insights into the Role of Human Gut Microbiota in Clostridioides difficile Infection. Microorganisms 2020
 C2-Internal

Antibioticele, reducerea diversității microbiotei și Clostridioides difficile

Factori de risc infecție C. difficile

Antibioterapie Inhibitori de pompă de protoni Vârsta Boală inflamatorie intestinală

Diversitate Diversitate Bifidobacterii, Lactobacillus Diversitate

Bifidobacterii Bacteroides Bacteroides, Proteobacteria Bacteroides, Firmicutes
Firmicutes, Streptococcus Proteobacteria

(++) C. difficile În urma expunerii la factorii de risc ai infecției cu

C. difficile, microbiomul este alterat. Perturbarea
microbiotei din cauza unor factori precum
utilizarea de antibiotice, de inhibitori de pompă
Intervenție terapeutică probiotică pt
restaurarea diversității microbiotei de protoni sau chiar vârsta înaintată poate duce
la dezvoltarea infecției cu C. difficile.

Kachrimanidou, M.; Tsintarakis, E. Insights into the Role of Human Gut Microbiota in Clostridioides difficile Infection. Microorganisms 2020
 C2-Internal

Antibioticele, reducerea diversității microbiotei și diareea asociată

antibioterapiei (DAA) in spital

DAA diferă în frecvență, dar poate apărea la până la 39% dintre pacienții spitalizați Prevalenta DAA în spital
cărora li s-au administrat antibiotice, din cauza unei modificări intense a florei
colonice normale27.

Consecintele DAA presupun spitalizare prelungită (în medie 8 zile), un cost mai mare
al îngrijirii, o creștere de 5X a incidenței altor infecții nosocomiale și o creștere de 3X
a deceselor (variind de la 0,7 la 38%).28
La nivelul anului 2015, prevalența DAA a variat considerabil între specialități dar și
între categoriile de vârstă analizate - de la ~6% la pacienții <65 ani până la 12,8% la
pacienții >85 de ani. Primele semne și simptome de DAA au fost observate între 1 și
16 zile după începerea tratamentului antibacterian (in medie 5). Durata DAA a
variat între 2 și 41 de zile. La 4 pacienți a fost decelata infecția cu C. difficile, durată
medie a diareei - 10 zile.

27McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis. 1998 Sep-Oct;16(5):292-307
28 Suerbaum S, Michetti P, Helicobacter pylori infection, N Engl J Med. 2002 Oct 10; 347(15):1175-86.
 C2-Internal

Saccharomyces boulardii și Lactobacillus rhamnosus tulpina GG în

infecția cu C. difficile
Saccharomyces boulardii în timpul sau după tratamentul cu antibiotice reduce riscul de infecții primare
și recurente cu C. difficile1,2,3,4. În plus față de terapia antibiotică recomandată pentru infecția cu C.
difficile, administrarea de S. boulardii reduce riscul de infecție recurentă între 57%5 și 66%6.

Mai mult, combinația dintre S. boulardii și L. rhamnosus GG acționează sinergic și are capacitatea de a
stimula specific factori cheie ai imunității dar și de a suprima colonizarea patogenă7.
De exemplu, S. boulardii up-regulează expresia Ig A în modelele animale de CD și poate inhiba direct
legarea toxinei C. difficile la epiteliu8 în timp ce L. rhamnosus GG crește producția de mucină la nivel
intestinal9, îmbunătățește funcţia de barieră a epiteliului și crește absorbția apei la nivel colonic10,
reducând în mod direct diareea11.
1. McFarland LV, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. Jama.

1994; 2 Kotowska M, et al. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a randomized, double-blind placebo-controlled trial.
Alimentary pharmacology & therapeutics. 2005; 3 McFarland, LV. Probiotics for the primary and secondary prevention of C. difficile infections: a meta-analysis and
systematic review. Antibiotics. 2015; 4 Surawicz, CM, et al. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin
combined with Saccharomyces boulardii. Clinical infectious diseases. 2000; 5 McFarland LV, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in
combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. Jama. 1994; 6 Surawicz, CM, et al. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile
disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clinical infectious diseases. 2000; 7 Parkes, G.C., et al., The mechanisms and efficacy of
probiotics in the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhoea. Lancet Infect Dis 2009; 8 Qamar, A., et al. Saccharomyces boulardii stimulates intestinal
immunoglobulin A immune response to Clostridium difficile toxin A in mice, Infect Immun, 2001; 9 Mack, D.R., et al., Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence
in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J Physiol, 1999; 10 Madsen, K., et al. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal epithelial barrier
function. Gastroenterology 2001; 11 M. Hickson, Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infection, Ther Adv Gastroenterol,
2011
 C2-Internal

BB-12® poate reduce infecțiile respiratorii în copilăria timpurie1

o Studiu dublu orb randomizat

o 109 copii, 1-2 luni
o Rezultate: reduce semnificativ riscul de infecții
respiratorii, cu 31% comparativ cu placebo (figura).

-31%

1.Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy, Teemu Taipale1 *, Kaisu Pieniha¨kkinen2 , Erika Isolauri3 , Charlotte Larsen4 , Elke
Brockmann4 , Pentti Alanen2 , Jorma Jokela1 and Eva So¨derling2, British Journal of Nutrition (2011), 105, 409–416
 C2-Internal

Eficacitatea administrării combinației specifice de BB-12 și LGG

in infecțiile tractului respirator

Incidenta infectiilor respiratorii recurente

Incidenta infectiilor in primele 7 luni de
(trei sau mai multe episoade in primele 12
viata luni de viata)
BB-12 + LGG placebo
BB-12 + LGG placebo
p=0.015
p=0.022
p=0.014 60% 55%

50%

32%
28%
22%

OTITA ACUTA MEDIE (P=0.014) NEVOIE DE FOLOSIRE A ANTIBIOTICELOR

(P=0.015) BB-12 + LGG PLACEBO

Rautava, 2009

S. Rautava et al., Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy – a randomised, double-blind, placebo-controlled study, British Journal of Nutrition (2009), 101, 1722–1726
 C2-Internal

LGG® reduce semnificativ durata crizelor de plâns cauzate de colici

o Studiu dublu orb randomizat

o 94 copii, 1-2 luni
o Rezultate: reduce semnificativ durata crizelor de plans la copiii sugari cu colici

Partty A, Luoto R, Kalliomaki M, Salminen S, Isolauri E. Effects of early prebiotic and probiotic supplementation on development of gut microbiota and fussing and crying in preterm infants: A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr.2013;163(5):1272-7.e1-
 C2-Internal

BB-12® reduce cu 46% riscul de diaree și BB-12® + TH-4 ® reduc riscul instalarii
durata episoadelor diareice1 diareei cu rotavirus2

o Studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat o Studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat

o N=90 copii (varsta sub 8 luni)​ o N=55 copii spitalizați (5-24 luni),
o Tratament pe 140 zile - 1 x I09 UFC o 19x107 CFU (BB-12) sau 1,4x107 CFU (TH-4) - zilnic pe durata
spitalizării, 80 zile în medie
1. Chouraqui JP, Van Egroo LD & Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: Impact on infant diarrhea in residential care settings. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2004;38:288-292
2. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA & Yolken RH. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. The Lancet1994;344:1046-
1049
 C2-Internal

Helicobacter pylori si microbiota

• WG 5 Helicobacter pylori and the Gut Microbiota
• Statement 1 B2 100.00% Early life antibiotic exposure has a long-lasting
• effect on the intestinal microbiota.
• Statement 2 A1 94.00% The human stomach is colonised by other bacteria beyond H. pylori, the so-called
• gastric microbiome.
• Statement 3 B2 91.00% Gastric bacteria other than H. pylori may also affect H. pylori related changes.
• Statement 4 C2 91.00% Non-H.
• pylori Helicobacter species can cause human gastric disease.
• Statement 5 B2 89.00% H. pylori eradication therapy has the potential to select resistant strains of gut microbiota.
• Statement 6 A2 89.00% Certain probiotics have been shown to be effective in reducing GI side effects caused by H. pylori
eradication therapies.
• Statement 7 B2 80.00% Certain probiotics may have a beneficial effect on H. pylori eradication therapy through reduction of
antibiotic related side effects.
• Statement 8 B2 97.00% Antibiotic treatment for other reasons might select resistant H. pylori strains.
• Statement 9 A2 86.00% The oral cavity may contribute to the gastric microbiota composition.
Management of Helicobacter pylori infection: the
Maastricht VI/Florence consensus report
Peter Malfertheiner ,1,2 Francis Megraud ,3 Theodore Rokkas ,4,5Javier P Gisbert ,6,7 Jyh-MingLiou ,8 Christian Schulz ,1,9
Antonio Gasbarrini,10 Richard H Hunt,11,12 Marcis Leja ,13,14 Colm O’Morain,15Massimo Rugge ,16,17 Sebastian Suerbaum,9,18 Herbert Tilg ,19
Kentaro Sugano ,20 Emad M El-Omar
,21,22 On behalf of the EuropeanHelicobacter and Microbiota Study group
 C2-Internal

Probioticele ca terapie adjuvantă la pacientul diagnosticat cu Helicobacter pylori

• Helicobacter pylori este un agent patogen bine-cunoscut, foarte răspândit în

populația lumii, iar infecția cu H. pylori este periculoasă pentru gazda umană din
cauza relației pe care aceasta bacterie o are cu diferite boli gastrointestinale,
precum ulcerul gastro-duodenal, gastrita cronică și carcinomul gastric.
• Prin urmare, ghidurile clinice recomandă administrarea terapiei cu antibiotice
pentru eradicarea agentului patogen, ceea ce duce de obicei la efectul terapeutic
dorit.

Adăugarea de probiotice care conțin Lactobacili și Bifidobacterii la terapia de

eradicare a H. pylori se asociază cu un profil îmbunătățit de eficacitate și siguranță
în raport cu terapia de eradicare fără probiotice26,27.
26 Wang ZH, Gao QY, Fang JY, Meta-analysis of the efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in

Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol. 2013

27 Losurdo G, et al., Probiotic monotherapy and “Helicobacter pylori” eradication: A systematic review with pooled-data analysis, World J Gastroenterol. 2018 Jan 7; 24(1):139-

149.
 C2-Internal

Probioticele ca terapie adjuvantă la pacientul diagnosticat cu Helicobacter pylori

 Cu toate acestea, unele cazuri de eșec ale acestei terapii indică de fapt, pe de o parte
creșterea rezistenței la antibioticele administrate dar și prezenta unor efecte
secundare ale terapiei de fond care pot afecta efectul terapeutic prin reducerea
compliantei la tratament a pacientului.

 Aditia de probiotice la terapia standard de eradicare a infectiei cu H. pylori are

perspective promițătoare
 poate spori efectul antibiotic pentru a obține un rezultat terapeutic mai bun,
 poate contracara reacțiile adverse ale terapiei standard și
 poate menține echilibrul microbiotei intestinale
C2-Internal
 C2-Internal

Poate administrarea de BB-12 și LA-5 să aducă un plus în eradicarea H. pylori

odată adăugată la terapia triplă?
Asocierea tulpinilor bacteriene BB-12 și LA-5 la terapia triplă de primă intenție pt
eradicarea H. pylori crește complianța la tratament cu 54% și crește rata de eradicare a H.
pylori cu 17%2

+54% +17%

2. Sheu BS, et al. Impact of supplement with Lact obacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: 1669–1675
 C2-Internal

Poate administrarea de BB-12 și LA-5 să inhibe dezvoltarea H.pylori la adulți?

• Studiu interventional, randomizat, placebo controlat, parte in-vitro si parte in
vivo
• In vivo – 59 adulti voluntari cu H. pylori
• Administrarea de probiotice ≥4.6 miliarde UFC/zi, 6 saptamani

Obiectiv principal
Gradul de inhibare al H.pylori dupa BB-12 si LA-5

Partea in-vitro a studiului

Inocularea BB-12 si LA-5 pe placi cu H. pylori, cu monitorizarea zonelor de
inhibitie.
BB-12® manifesta efect inhibitor in vitro pt H. pylori

Wang KY, et al. Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori. Am.J.Clin.Nutr. 2004
 C2-Internal

Administrarea de BB-12 și LA-5 reduce cu 22% valorile testului respirator

pentru detectarea H. pylori

p<0.0001 Aspecte histologice ale specimenelor gastrice ale voluntarilor pre și

40
✻ post tratament cu LA-5 și BB-12

-22%
C-urea breath test (13CO2/min)

30

20

10

0
Baseline sapt 8
Tratamentul a durat 6 săptămâni, iar perioada de post-tratament a fost
Activitate H. pylori definită ca fiind de 12 săptămâni. Gastrita a fost clasificată în conformitate cu
sistemul Sydney modificat. Biopsiile au fost efectuate de două ori. Fiecare
valoare este suma celor 2 biopsii.
 C2-Internal

PROBIOTICELE IN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE

• Reducerea diversității microbiotei in flora colonica a pacientilor cu boli inflamatorii

intestinale (Ex: Boala Crohn, Rectocolita ulcero-hemoragica, boala celiaca) este
demonstrata1,2

• Mai exact, analizele de secventiere real-time PCR au evidențiat o reducere cu pana la

50% a diversității microbiene colonice a pacienților cu boala Crohn3.

• Diferența a fost atribuită în mare parte unei pierderi de specii de Bacteroides,

Eubacterium și Lactobacillus1 si cu o reducere substantiala a Bifidobacterium2.

1. Ott SJ, et al. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut 2004; 53:685-93;
2. Zakerska-Banaszak, et al. Dysbiosis of gut microbiota in Polish patients with ulcerative colitis: a pilot study. Sci Rep 11, 2166 (2021).
3. Kaur N, et al., Intestinal dysbiosis in inflammatory bowel disease. Gut Microbes. 2011 Jul-Aug;2(4):211-6
 C2-Internal

Bolile Inflamatorii Intestinale si profilul citokinic

• Boala inflamatorie intestinală - BII (inclusiv colita ulcerativă și boala Crohn) este o
tulburare inflamatorie cronică foarte complexă ce presupune producția crescută de
citokine proinflamatorii, inclusiv interleukina (IL)-6, IL-10 și TNF-α [Alex P, et al., 2009,
Inflamm. Bowel Dis. 15: 341-352] dar și apoptoza excesivă a celulelor epiteliale
intestinale ca mecanism fiziopatologic principal [Gunther C et al., Gut 62: 1062-1071,
2013; Hagiwara C et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 17: 758-764, 2002].

• Factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) în special, o citokină cu rol major în patogeneza colitei ulcerative,
joacă un rol central în inducerea apoptozei celulelor epiteliale din intestinul subțire și țesuturile colonice
[Goretsky T et al., Am. J. Pathol. 181: 1306-1315, 2012; Wang J, Fu YX. 2005, Immunol. Rev. 204: 144-155]
ducând la distrugerea straturilor epiteliale intestinale [Di Sabatino A et al., Dis Colon Rectum. 46: 1498-
1507, 2003; Iwamoto M et al., J. Pathol. 180: 152-159, 1996].
 C2-Internal

Bolile Inflamatorii Intestinale si profilul citokinic

Mai mult, importanța TNF-α în patogenia bolii este subliniată de îmbunătățirea clinică
pronunțată atunci când tratamentul cu anticorpi anti-TNF-α îmbunătățește vindecarea
mucoasei în colita ulcerativa, cu reepitelizarea rapidă a suprafețelor ulcerate [Bouma G,
Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease. Nat. Rev.
Immunol. 3: 521-533, 2003].
 C2-Internal

Mecanismul de actiune al tulpinii BB12 a Bifidobacterium animalis in

colita ulcerativa

• Tulpina BB12 este implicata în modularea apoptozei celulelor epiteliale intestinale, apoptoza indusa de TNF-α.
• BB12 poate preveni dezvoltarea colitei prin atenuarea expresiei TNF-α, urmată de reducerea
apoptozei mediate de caspază-8 a celulelor intestinale epiteliale  tulpina BB12 a Bifidobacterium animalis
promovează supraviețuirea acestor celule intestinale prin reglarea căilor de transducție a semnalului pro-
apoptotic [Jung Min Chae et al., J. Microbiol. Biotechnol. (2018), 28(11), 1800–1805].

Acest mecanism de actiune al BB-12 este un pilon important al raționamentului ce poate sta la baza deciziei
medicale de a administra Bifidobacterium animalis tulpina BB12 în tratamentul BII, în special a colitei.

Jung Min Chae et al., Effects of Orally-Administered Bifidobacterium animalis subsp. Lactis Strain BB12 on Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis in Mice, J. Microbiol.
Biotechnol. (2018), 28(11), 1800–1805
 C2-Internal

Analiza imunohistochimică a expresiei TNF-α în țesut

colonic, șoareci cu colită indusă (mărire × 200)
colita indusa
colita indusa + BB12

colita indusa colita indusa

Efectul tulpinii BB12 asupra
+ BB12 apoptozei mediate de TNF-α
a celulelor epiteliale
Analiza imunohistochimică a expresiei caspazei-8 în intestinale
secțiunile de colon, șoareci cu colită indusă (mărire ×200).
colita indusa
colita indusa + BB12

colita indusa
colita indusa
+ BB12

Jung Min Chae et al., Effects of Orally-Administered Bifidobacterium animalis subsp.

Lactis Strain BB12 on Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis in Mice, J. Microbiol.
Biotechnol. (2018), 28(11), 1800–1805
 C2-Internal

Rolul administrarii combinatiei de tulpini BB12 si LA5 in mentinerea

remisiei colitei ulcerative

Pacienții cu colită ulcerativă în remisie (n=32) - inclusiv proctită și cel puțin o recidivă în ultimul an au fost
randomizați (2:1) într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat sa primească fie BB12+LA5 (2 cps X 3/zi
insumand un total de 1,5 × 1011 CFU zilnic), fie placebo timp de 52 de săptămâni.
20 de pacienți au primit BB12+LA5 și 12 pacienți au primit placebo.
Nici un alt medicament nu a fost administrat în timpul studiului.

Obiectivul principal a fost mentinerea remisiei clinice

Obiectivele secundare au fost:
1) zilele până la recidivă și
2) siguranța și tolerabilitatea medicamentului de studiu (BB12+LA5)

Signe Wildt et al., A randomised double-blind placebo-controlled trial with Lactobacillus acidophilus La-5 and Bifidobacterium animalis subsp.
lactis BB-12 for maintenance of remission in ulcerative colitis, Journal of Crohn’s and Colitis, 2011, 5, 115-121
 C2-Internal

Rolul administrarii combinatiei de tulpini BB12 si LA5 in mentinerea remisiei

colitei ulcerative
• 5 pacienți (25%) din grupul BB12 + LA5 și 1 pacient (8%) din grupul placebo au menținut remisia clinica la un 1 an de
la tratament.
• Timpul mediu până la recidivă a fost de 125,5 zile (interval 11-391 zile) în grupul cu BB12+LA5 și 104 zile (interval 28-
369 zile)
• în grupul placebo. Combinatia de BB12+LA5 a fost bine tolerata in general .
Menținerea remisiei clinice la un 1 an de la tratament Timpul mediu până la recidivă (zile)
(nr pacienți %)

Placebo 104
Placebo 8%

BB12+LA5 25% BB12+LA5 125.5

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 0 20 40 60 80 100 120 140

Signe Wildt et al., A randomised double-blind placebo-controlled trial with Lactobacillus acidophilus La-5 and Bifidobacterium animalis subsp.
lactis BB-12 for maintenance of remission in ulcerative colitis, Journal of Crohn’s and Colitis, 2011, 5, 115-121
 C2-Internal

Administrarea de Probiotice
în Sarcină și în perioada de Alăptare
• Suplimentarea cu probiotice în timpul sarcinii este sigură și poate avea un rol protector în prevenirea
preeclampsiei (în special Lactobacillus și Bifidobacterium – N. Wibowo et al., The status of probiotics
supplementation during pregnancy, Med J Indones. 2015), a diabetul gestațional, a infecțiilor vaginale,
creșterea maternă și infantilă în greutate și patologiile copilăriei ulterioare7.
•
• Un studiu randomizat, placebo controlat, ce a inclus un numar de 256 de femei gravide, sănătoase arată
că intervențiile dietetice la care se adauga probiotice (Lactobacillus rhamnosus GG și Bifidobacterium
lactis) reduc circumferința taliei postpartum8 dar și incidența diabetului gestațional de la 36%
(dietă/placebo) la 13% ( dietă/probiotic).9

7. Gomez Arango LF, Barrett HL, Callaway LK, Nitert MD. Probiotics and pregnancy. Curr Diabet Rep 2015
8. Ilmonen J, Laitinen K. Impact of dietary counselling and probiotic intervention on maternal anthropometric measurements during and after pregnancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Nutr 2011
9. Luoto R, et al. Impact of maternal probiotic supplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2010
 C2-Internal

Administrarea de Probiotice
în Sarcină și în perioada de Alăptare
• Preeclampsia poate fi considerată o reacție inflamatorie generalizată, excesivă,
maternă.
• Un studiu prospectiv de cohortă a constatat o asociere între aportul de Lactobacilli și
riscul redus de preeclampsie.10
• În plus, capacitatea probioticelor de a reduce nivelul proteinei C reactive11, un
marker al inflamației asociate cu afecțiuni materne precum preeclampsia și diabetul
gestațional este posibila.

• Suplimentarea cu un amestec de probiotice in ultimul trimestru de sarcina poate

contracara reducerea Bifidobacteriilor, poate modula nivelul citokinelor
antiinflamatorii ca IL (interleukina)-4 și IL-10 și poate induce o scădere a expresiei
citokinelor pro-inflamatorii.12

10. Brantsaeter AL, et al. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women: the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am J Epidemiol 2011
11. Asemi Z, et al. Effects of daily consumption of probiotic yoghurt on inflammatory factors in pregnant women: a randomized controlled trial. Pak J Biol Sci 2011
12. Vitali B, Cruciani F, Baldassarre ME, et al. Dietary supplementation with probiotics during late pregnancy: outcome on vaginal microbiota and cytokine secretion. BMC Microbiol 2012
 C2-Internal

Administrarea de Probiotice
în Sarcină și în perioada de Alăptare

• Poate chiar mai convingătoare sunt meta-analizele care arată că administrarea de probiotice în
timpul sarcinii poate preveni instalarea dermatitei atopice la copii13 dar și un studiu amplu de
cohortă care arată că administrarea de Lactobacili (rhamnosus) și Bifidobacterii în timpul sarcinii
scade riscul dezvoltarii dermatitei atopice și a rinoconjunctivitei la copii.14 Doege et al., intr-o
analiza sistematica ce a inclus 7 studii clinice implicând un total de 2.800 de femei însărcinate arata o
reducere semnificativă a riscului dermatitei atopice la copiii (vârsta între 2-7 ani) ale căror mame au
primit probiotice in timpul sarcinii. Rezultatul arată că reducerea riscului instalarii dermatitei atopice
este semnificativă atunci când sunt folositi Lactobacili ca agent probiotic (RR = 0,82; CI 95% = 0.71-
0.96)15

• Pelucchi16 et al., constata o reducere cu 20% a incidenței dermatitei atopice și a dermatitei atopice
asociate IgE la copiii mamelor suplimentate cu probiotice în timpul sarcinii. (risk ratio (RR) de 0,79
(CI 95% = 0,71-0,88) pentru dermatita atopică si RR de 0,80 (CI 95% = 0,66-0,96) pentru dermatita
atopică asociată IgE)

13. Zuccotti G, et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy 2015
14. Bertelsen RJ, et al. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2014
15. Doege K, et al. Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood--a meta-analysis. Br J Nutr. 2012
16. Pelucchi C, et al. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology. 2012
 C2-Internal

Administrarea de Probiotice
în Sarcină și în perioada de Alăptare
• Administrarea de probiotice în timpul sarcinii și alăptării schimba compoziția laptelui matern și,
în consecință, compoziția sa moleculara imunomodulatoare, oferind astfel beneficii sugarului
in ceea ce priveste reducerea tulburărilor gastrointestinale.17
•
• Suplimentarea cu probiotice in perioada graviditatii duce la o creștere a TGF-B si Il-10,
stimuland astfel maturizarea imunologica a intestinului ce va influenta producerea de
IgA, îmbunătățind astfel simptomele funcționale gastrointestinale la sugari.18
• In plus, administrarea probioticelor în perioada de sarcina și/sau alăptare modifică
profilul citokinelor din laptele matern, crește IgA fecală la sugari18 și poate modula
creșterea excesivă în greutate a copiilor în timpul copilăriei timpurii.19

17. Baldassarre ME, et al. Rationale of Probiotic Supplementation during Pregnancy and Neonatal Period, Nutrients 2018
18. Baldassarre ME, et al. Administration of a multistrain probiotic product to women in the perinatal period differentially affects the breast milk cytokine profile and may have beneficial effects on neonatal gastrointestinal functional symptoms. A
Rand. Clin Trial Nutr 2016
19. Luoto R, et al. The impact of perinatal probiotic intervention on the development of overweight and obesity: follow-up study from birth to 10 years. Int J Obes (2005) 2010
 C2-Internal

Probioticele si sanatatea vaginala

• Flora microbiana normala a vaginului constituie un factor important în protectia
antiinfecțioasa.
• In conditii normale, aproximativ 95% din flora vaginala este formata din lactobacili (bacilii
Döderlein), care mențin pH-ul vaginal la un nivel scazut (4,0 - 4,5) și previn multiplicarea
excesiva a microorganismelor patogene.
• Aciditatea se obține prin fermentarea glicogenului, din mucoasa vaginala, in acid lactic de
catre lactobacili.
• Principalele specii de lactobacili sunt: Lactobacillus crispatus, Lactobacillus
gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus iners
• In absența patologiilor, numarul bacteriilor acidolactice variaza intre 105-180 intr-un gram
de lichid vaginal.
 C2-Internal

Flora vaginala
• In afara lactobacililor sunt semnalate și alte bacterii
anaerobe: Bacteroides sp., Peptostreptococus sp., Eubacterium sp., Fusobacterium sp.,
Veillonella sp.
• Dintre bacteriile aerobe predomina Streptococcus viridans, Stafolococcus
epidermidis, Gardnerella vaginalis.
• Reprezentanții genului Candida populeaza vaginul frecvent, dar în cantitati reduse.
• Bacteriile potențial patogene nu prezintă pericol atat timp cat mediul intern al vaginului se
menține acid cu predominarea lactobacililor.
• Scaderea ponderii lactobacililor determina dezvoltarea microorganismelor patogene și
apariția bacteriozelor vaginale.
 C2-Internal

Flora vaginala
Flora vaginala manifesta patru grade de puritate:

• Puritate de grad I - reacția secretiei vaginale este acida, lactobacilii sunt în exclusivitate, leucocitele lipsesc;
• Puritate de grad II - reacția secretiei vaginale este acida, predomină lactobacilii, se identifica
microorganisme patogene și leucocite;
• Puritate de grad III - reacția secretiei vaginale este alcalină, lactobacilii sunt în minoritate,
predomină streptococii, stafilococii, bacili intestinali, se gasesc leucocite.
• Puritate de grad IV - reacția fluidul vaginal este alcalina, lactobacilii lipsesc, predomină microflora patogena.

• Primele doua grade de puritate indica un mediul favorabili sanatatii femeii, ultimele
doua grade - dezvoltarea proceselor patogene.
 C2-Internal

Gradul de puritate vaginala

Aceasta notiune din ginecologie include compozitia microflorei vaginale, exprimata prin
concentratia microorganismelor benefice in comparatie cu cele patogene si oportuniste.
 C2-Internal

Probiotice pentru sanatatea vaginala

Se recomanda suplimente cu probiotice:

• pentru o flora vaginala normala si echilibrata,
• ca adjuvant in tratarea candidozei, infectiilor urinare, a cistitei sau a vaginozei
bacteriene
• pentru a preveni recurenta candidozei, a cistitei, infectiilor urinare sau a vaginozei
bacteriene.
Cateva tulpini de probiotice au fost intens studiate.
• Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus GR-1 si Lactobacillus reuteri RC-
14 au studii clinice cu rezultate dovedite: aceste tulpini de culturi active tranziteaza
tractul digestiv si supravietuiesc pana ajung in zona intima
 C2-Internal

Combinatia de tulpini probiotice BB-12® și LA-5® la adulti poate

Crește eficacitatea tratamentului dermatitei atopice

• Design de studiu
• Studiu pilot
• 37 pacienti adulți diagnosticați cu dermatită atopică si
genotip CC sau TT
• BB-12 +LA-5 – 2 capsule/zi
• 28 de zile de administrare

• Obiective principale
• Eficacitatea co-administrarii de probiotice la tratamentul
standard topic

Litus et al. 2019

Litus O, et al., Efficacy of Probiotic Therapy on Atopic Dermatitis in Adults Depends on the C-159T Polymorphism of the CD14 Receptor Gene - A Pilot Study.
Maced J Med Sci. 2019
 C2-Internal

Combinația Specifică de BB-12® și LA-5®

Este o adiție terapeutică importantă în tratamentul
DERMATITEI ATOPICE LA PACIENTUL ADULT

Co-administrarea de probiotice cu tulpini specifice (Lactobacillus acidophilus,

tulpina LA-5 + Bifidobacterium animalis subsp. Lactis, tulpina ВВ-12) la protocolul
standard de tratament al dermatitei atopice crește semnificativ eficacitatea
tratamentului standard la adulții cu forma exogenă a bolii și genotip CC (C-159T),
îmbunătățind calitatea vieții pacienților, scorul de severitate al bolii dar și
markerii imunologici - scădere semnificativă a IL-4 și o creștere semnificativă a
TGF-β la această categorie de pacienți
 C2-Internal

Probioticele si sanatatea neuro-psihica

• Studiile pe animale au indicat un efect de modulare a concentratiilor

neurotransmitatorilor cerebrali si o reducere a unor tulburari neurologice dupa
tratamentul cu probiotice din genul Bifidobacterium si Lactobacillus.
• De exemplu, Lactobacillus poate secreta acetilcolina (implicata in reglarea
memoriei, atentiei, invatarii si starii de spirit), iar Bifidobacterium poate secreta
GABA (care contribuie la reducerea manifestarilor depresive). Relatia interactiva
dintre celulele imune si microbiota a fost studiata pe larg.

• Bacteriile moduleaza eliberarea de catre celulele imunitare intestinale a unor

citokine proinflamatoare (INF-gamma, TNF-alfa). Acestea pot actiona asupra
sistemului limbic si amigdalei cerebrale, zona a creierului implicata in emotie,
invatare si memorie.
 C2-Internal

Probioticele si sanatatea neuro-psihica

• Stresul, modificarile in alimentatie si stilul de viata, imbatranirea, administrarea de

antibiotice sau alte medicamente determina, intr-un adevarat lant cauza-efect ➙
schimbarea microbiotei ➙ cresterea permeabilitatii intestinale ➙ sinteza crescuta
de citokine proinflamatoare ➙ alterarea barierei hematoencefalice ➙ modificarea
sintezei si transmiterii neurotransmitatorilor (reducerea plasticitatii sinapselor) ➙
aparitia tulburarilor psiho-emotionale (depresia, anxietatea) si neurologice.
• Anumite probiotice pot ajuta la reducerea nivelurilor de cortizol induse de stres, la
diminuarea anxietatii si a tulburarilor comportamentale (ex. L. Plantarum R1012, L.
helveticus R0052, L. longum R0175).
• Probioticele cu efect benefic in tratarea formelor usoare de depresie se numesc
psihobiotice.
 C2-Internal

Pre, Pro si Postbiotice, incotro?

• Pe măsură ce ecosistemul tubului digestiv a devenit tot mai studiat, cercetările au

început să ofere diferite soluții de modificare a populației microbiene locale.
• De la probiotice, la prebiotice și simbiotice gama este variată și ea s-ar putea
completa în viitor cu un nou membru: postbioticele.
• Acestea sunt compuși funcționali generați de procese de fermentație. „Postbiotic”
este un termen care acoperă de fapt o multitudine de compuși, cum ar fi acizii grași
cu lanț scurt, fracțiuni de celule microbiene, proteine funcționale, muropeptide,
acid teichoic, lizați celulari, polizaharide extracelulare etc.
• Se deschid orizonturi noi de cercetare în sfera „bioticelor”, care par a deveni „arme”
redutabile în nutriția specializată și personalizată.
• Poate că în viitor se va ajunge la prescripții individualizate de „biotice”, ce vor
ameliora substanțial sănătatea subiecților.