Complicatiile neurologice ale ractivarii Virusului varicelo zosterian

Scopul examinarii
Reactivarea Virusul varicelo-zosterian (VZV) duce la aparitia de herpes zoster, care poate avea
ca complicatie nevralgia postherpetică, mielită, meningoencefalita și vasculopatia VZV. Această
analiză evidențiază caracteristicile clinice, anomaliile de laborator, modificările imagistice și
tratamentul optim al fiecăreia dintre patologii. Deoarece toate aceste tulburări neurologice
produse de reactivarea VZV pot apărea în absența erupțiilor cutanate.

Constatări recente
După infecția primară, VZV devine latent în neuronii ganglionici de-a lungul întregii
neuraxii. Cu o scădere a imunității mediate de celule VZV specifică, VZV se reactivează din
ganglioni și se deplaseaza anterograd pe piele pentru a provoca herpes zoster, care este adesea
complicată de nevralgia postherpetică. VZV se poate deplasa, de asemenea, retrograd pentru a
produce meningoencefalită, mielita și accidentul vascular cerebral. Atunci când aceste
complicații apar fără erupții cutanate, boala indusă de VZV poate fi diagnosticata prin detectarea
ADN VZV sau anti-VZV anticorpi în LCR și tratat cu aciclovir intravenos.

Virusul varicelo zosterian

Virusul varicelo-zosterian (VZV) este un virus specific exclusiv uman, dublu catenar ADN alfa
herpesvirus. Infecția primară provoacă varicela, după care virusul devine latent în ganglionii
nervilor cranieni, ganglionii rădăcinii dorsale și ganglionii autonomi de-a lungul întregului
neuraxis. Cu o scădere a imunității mediate de celule VZV la persoanele în vârstă și
imunocompromise, VZV se reactivează pentru a provoca herpes zoster, care este adesea
complicată de neuraglia postherpetică, vasculopatia VZV, meningoencefalita,
meningoradiculita, cerebelita, mielopatia și patologia oculară. De fapt, toate tulburările
neurologice enumerate mai sus se pot dezvolta în absența erupțiilor cutanate. În cele din urmă,
acumularea rapidă de dovezi leagă VZV cu arterita cu celule gigante. Deoarece mai mult de 95%
din populația lumii este infectată cu VZV și 50% va dezvolta ulterior herpes zoster pina la varsta
de 85 ani, complicațiile neurologice ale VZV vor continua să ramana o problema de sanatate
importanta.

Herpes zoster

Herpes zoster, cea mai comună manifestare a reactivării VZV se caracterizează printr-o erupție
veziculoasă pe o bază eritematoasă care cuprinde intre unul si trei dermatoame, de obicei însoțită
de dureri radiculare severe, ascuțite și pulsatile. Adesea, apare urticarie și senzații neplăcute
(disestezii) produse prin atingere (alodinie). Erupțiile cutanate și durerea, de obicei, se dezvoltă
în câteva zile , deși durerea poate precede aparitia eruptiilor cutanate cu citeva saptamini mai
devreme. După reactivarea din nervul cranian, rădăcina dorsală sau ganglionii autonomi, VZV se
poate deplasa retrograd pentru a produce erupții cutanate în dermatoamele
corespunzătoare. Astfel, zona zoster se dezvoltă oriunde pe piele, cel mai adesea în regiunea
toracică (>50%), dar și în regiunile oftalmice, cervicale și lombosacrale.
Caracteristicile patologice cardinale ale zonei zoster sunt inflamația și necroza hemoragică cu
nevrită asociată, leptomeningita localizată, poliomielita segmentală unilaterală și degenerarea
rădăcinilor motorii și senzoriali aferenti (1). Demielinizarea poate fi observată în zonele cu
infiltrare celulară mononucleată și proliferare microglială. Incluziunile intranucleare, antigenul
viral și particulele de herpesvirus au fost detectate în infectia acuta a ganglionilor (2, 3).
Imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) poate arăta afectarea ganglionilor și rădăcinilor
nervoase (4).

Herpes Zoster apare cel mai frecvent la vârstnici din moment ce scade imunitatea mediată de
celule VZV. Alte grupuri expuse riscului includ pacienții care iau medicamente imunosupresive
sau imunomodulatoare, precum și pacienții cu SIDA. Infectia cu herpes zoster aparuta la un
individ sănătos tânăr poate fi prima manifestare a infecției cu virusul imunodeficienței umane
(HIV); pe de altă parte, reactivarea precoce apare la persoanele care au dezvoltat varicela înainte
de vârsta de 4 ani.

Tratamentul

Tratamentul pentru herpes zoster la persoanele cu vârsta sub 50 ani se bazează pe tratament
simptomatic. Analgezicele sunt utilizate pentru ameliorarea durerii. Medicamentele antivirale,
cum ar fi famciclovir, 500 mg oral de trei ori pe zi sau valaciclovir, 1 g pe cale orală de trei ori
pe zi, nu sunt obligatorii, dar accelereaza vindecarea erupției cutanate. La orice vârstă, zona
zoster în distribuția nervului trigeminal trebuie tratata cu famciclovir, 500 mg de trei ori pe zi. La
pacienții imunocompetenți cu vârsta de 50 ani și mai mult, se recomandă tratamentul cu
medicamente analgezice și antivirale. De asemenea, folosim prednison 1 mg / kg greutate
corporală pe cale orală timp de 3 până la 5 zile cu terapie antivirală.

Nevralgia postherpetică

Nevralgia postherpetică (PHN) este definită ca o durere cu distribuție dermatomala persistând

mai mult de 3 luni după infectia cu herpes zoster. Vârsta este cel mai important factor în
estimarea dezvoltării sale. La persoanele > 50 ani, incidenta PHN la pacientii post infectie este
de 18%; la persoanele de 80 ani, incidenta este de 33% (6). În general, 80% din PHN apare în
rândul persoanelor cu vârsta de 50 de ani și mai mult. În plus, mai mult de 40% dintre pacienții
cu infectia herpes zoster mai mari de 60 ani suferă de dureri cronice. Analiza ganglionilor dintr-
un caz timpuriu de PHN cu durata de 2.5 luni a relevat infiltrarea difuză și focală a celulelor
inflamatorii ,(7), in plus au fost gasite colecții proeminente de limfocite în ganglionii limfatici de
la un pacient cu PHN cu durata de 2 ani. Răspunsul inflamator în ganglioni ridică suspiciunea
unei infecții virale persistente. Dovezi suplimentare că PHN poate fi produsă de ganglionita
cronică a venit din detectarea ADN-ului VZV și a proteinelor în sânge a mai multor pacienți cu
PHN și din răspunsul favorabil la tratamentul antiviral al unor pacienți cu PHN.

PHN este dificil de gestionat și nu există tratament universal. Aceleași medicamente utilizate

pentru tratarea durerii din infectia herpes zoster sunt, de asemenea, utilizate pentru PHN. Printre
acestea se numără gabapentin, pregabalin, divalproex sodiu, analgezice opiacee, tramadol,
antidepresive triciclice, antiepileptice și patch-uri lidocaină topice sau capsaicină (8). Suportul
medicamentos este adsesea utilizat în combinație.
Vasculopatia VZV

VZV vasculopatia este cauzată de infecția virală localizata la nivelul arterelor cerebrale,
rezultând remodelarea vasculară patologică (9) și accidentul vascular cerebral ischemic sau
hemoragic. Vasculopatia VZV ar trebui să fie suspectată la un pacient cu o istorie recentă de
herpes zoster sau varicela care prezintă un atac ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral,
dureri de cap cronice sau starea mentală modificată, precum și la pacienții cu vasculopatie în care
nu a fost determinata o cauză specifică ,in special în rândul persoanelor HIV+ și al subiecților
imunocompromiși. Important este faptul că absența unei erupții cutanate nu ar trebui să
descurajeze clinicianul să realizeze o evaluare de diagnostic pentru VZV, deoarece o treime
dintre pacienții cu vasculopatie VZV verificată virologic nu au fost prezentat erupție cutanată
(10).
Caracteristicile vasculopatiei VZV includ o pleocitoză mononucleară în lichidul cefalorahidian
(LCR) și o leziune ischemică sau hemoragică pe imaginile RMN, în special la intersecțiile de
materie cenusie-alba. Un studiu de 30 de subiecți cu vasculopatie VZV confirmată virologic (10)
a relevat erupții cutanate în 63%, pleocitoză LCR în 67% și anomalii imagistice la 97% dintre
subiecți. Angiografia a relevat anomalii în 70% dintre subiecți, cu artere mari și mici implicate în
50%, artere mici numai în 37% și arterele mari numai în 13%. CSF a 30% dintre subiecți a
conținut ADN VZV, în timp ce 93% au avut anticorpi anti-VZV IgG în LCR cu un raport redus
ser / LCR de anti-VZV IgG care a confirmat sinteza intratecală a IgG anti-VZV. Detectarea
anticorpilor anti-VZV IgG este cel mai bun test de diagnostic (11); ADN-ul viral poate fi detectat
prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) la boala precoce, dar dispare la scurt timp după aceea și
adesea nu este prezent în vasculopatia VZV cronică. Important, diagnosticul acestei cauze
tratabile de accident vascular cerebral este adesea ratat, deoarece o treime dintre subiecți nu au
antecedente de erupție cutanată cu herpes zoster, o treime dintre subiecți au LCR normal și
există o întârziere medie de 4.2 luni de la infectia cu herpes zoster zoster pina la aparitia
simptomelor neurologice, cu ADN VZV adesea absent în LCR (10).

Pacienții imunocompetenți cu VZV vasculopatie trebuie tratați cu aciclovir intravenos, 10–15

mg/kg de 3 ori pe zi, timp de 14 zile. Pacienții imunocompromiși sau cei cu vasculopatie VZV
recurentă pot avea nevoie de un curs mai lung. Deoarece arterele infectate cu viruși conțin, de
obicei, celule inflamatorii (12), oferim prednison oral, 1 mg / kg pe zi, timp de 5 zile, în
combinație cu aciclovir intravenos. Pacienții cu boală renală trebuie monitorizați îndeaproape
atunci când sunt tratați cu aciclovir intravenos.

Meningoencefalita, meningoradiculita și cerebelita VZV

În afară de vasculopatia VZV , VZV poate reactiva și infecta meningele, parenchimul cerebral și
rădăcinile nervoase pentru a produce o meningoencefalită VZV (18, 19); și meningoradiculită
(20, 21). În plus, VZV poate provoca cerebelită (22, 23). Toate aceste complicații pot apărea în
absența erupțiilor cutanate. Diagnosticul este confirmat prin detectarea ADN VZV sau a
anticorpilor anti-VZV în LCR. Tratamentul este aciclovir intravenos ca pentru vasculopatia
VZV.

Mielopatia VZV

Există mai multe forme de mielopatie VZV care implică un proces post-infecțios, infecție directă
a măduvei spinării sau vasculopatiei VZV .Mielopatia VZV post infectioasa se prezintă ca o
parapareză spastică autolimitativă, monofazică, cu sau fără caracteristici senzoriale și probleme
sfincteriene, și, de obicei, apare la pacienții imunocompetenți la o distanta de citeva zile pin la
citeva săptămâni după varicelă acută sau infectia cu herpes zoster. Mielopatia VZV se poate
prezenta, de asemenea, ca o mielită insidioasă, progresivă și uneori fatală, in cea mai mare parte
la persoanele imunocompromise, cum ar fi pacienții cu SIDA sau cu terapie imunomodulatoare
(24, 25). Diagnosticul este confirmat de prezența ADN VZV sau anti-VZV IgG sau ambele în
LCR (26). Analizele patologice și virusologice ale măduvei spinării din cazurile fatale au relevat
o invazie a VZV în parenchim (27) și, în unele cazuri, răspândirea virusului la rădăcinile
nervoase adiacente. Diagnosticul precoce și tratamentul agresiv cu aciclovir intravenos au fost de
ajutor, chiar și la pacienții imunocompromiși (28).Mielita VZV reapare foarte rar, chiar și la
pacienții imunocompetenți (29). VZV poate produce, de asemenea, infarctul măduvei spinării,
identificat prin IRM prin difuzie și confirmat virologic (30). Astfel, vasculopatia VZV (a se
vedea mai sus) poate provoca accident vascular cerebral în măduva spinării, precum și în
creier. Tratamentul este cu aciclovir intravenos.

Boala oculara in VZV

Infecția VZV poate produce necroză retiniană acută sau necroză retiniană progresivă exterioară
(NERP). Deși VZV este cea mai comună cauză a NERP, virusul herpes simplex și
citomegalovirusul poate provoca, de asemenea, acest sindrom. Cele mai multe cazuri apar la
pacienții cu SIDA , dar și la alte persoane imunosuprimate.NERP poate fi precedat de nevrita
optică retrobulbara și meningită aseptică (31), ocluzia arterei retiniene centrale sau zona zoster
de distribuție oftalmică (32) și poate apărea împreună cu vasculopatia multifocală sau
mielita. Pacientii NERP tratați numai cu ganciclovir sau în combinație cu foscarnet au avut o
acuitate vizuală finală mai bună decât cei tratați numai cu aciclovir sau numai cu foscarnet. Ca
toate tulburările neurologice cauzate de VZV, boala oculară cauzată de VZV poate apărea, de
asemenea, în absența erupțiilor cutanate.

Concluzie:

În plus față de herpes zoster, reactivarea VZV provoacă boli neurologice și oculare multiple,
inclusiv VZV vasculopatie cu o variantă care prezintă ca GCA, meningoradiculită, cerebelită,
mielopatie, boli oculare. Este important să ne amintim că toate aceste complicații pot apărea fără
erupții cutanate. Cel mai bun test pentru diagnostic este prezența sintezei intratecale a
anticorpilor anti-VZV, în timp ce cel mai bun tratament este aciclovir intravenos, care poate fi
necesar să fie prelungit la persoanele imunosuprimate sau cu durată extinsă a bolii.

Puncte cheie:

Cea mai frecventă complicație a herpes zoster este nevralgia postherpetică, durere care persistă
luni până la ani după rezolvarea erupțiilor cutanate.
Reactivarea VZV poate produce meningoencefalită, meningoradiculopatie, cerebelită, mielită,
vasculopatia VZV, inclusiv o variantă care prezintă ca arterită cu celule gigante, boală
inflamatorie oculară.
Toate complicațiile neurologice și oculare ale reactivării VZV pot apărea fără erupții cutanate.
Cel mai bun test pentru diagnostic este detectarea sintezei intratecale a anticorpului anti-VZV în
LCR.
Tratamentul este cu aciclovir intravenos.
Abrevieri:

VZV - Virusul varicelo-zosterian

RMN - Imagistica prin rezonanta magnetica
PHN - Nevralgie postherpetică
CSF - Lichid cefalorahidian
PCR - Reacția în lanț a polimerazei
GCA - arterită cu celule gigante
NERP - necroză exterioară retiniană progresivă
HIV - virusul imunodeficienței umane

BIBLIOGRAFIE:
1. Head H, Campbell AW. The pathology of herpes zoster and its bearing on sensory
localization. Brain. 1900;23:353–523. [Google Scholar]
2. Nagashima K, Nakazawa M, Endo H. Pathology of the human spinal ganglia in varicella-
zoster virus infection. Acta Neuropathol. 1975;33:105–117. [PubMed] [Google Scholar]
3. Worrell JT, Cockerell CJ. Histopathology of peripheral nerves in cutaneous herpesvirus
infection. Am J Dermatopathol. 1997;19:133–137. [PubMed] [Google Scholar]
4. Berrettini S, Bianchi MC, Segnini G, et al. Herpes zoster oticus: correlations between clinical
and MRI findings. Eur Neurol. 1998;39:26–31. [PubMed] [Google Scholar]
5. Insinga RP, Itzler RF, Pellissier JM, et al. The incidence of herpes zoster in a United States
administrative database. J Gen Intern Med. 2005;20:748–753. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
6•. Yawn BP, Gilden D. The global epidemiology of herpes zoster. Neurology. 2013;81:928–
930. This is an excellent updated review of zoster epidemiology in the vaccine era. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Watson CP, Deck JH, Morshead C, et al. Postherpetic neuralgia: further post-mortem studies
of cases with and without pain. Pain. 1991;44:105–117. [PubMed] [Google Scholar]
8. Mou J, Paillard F, Turnbull B, et al. Qutenza (Capsaicin) 8% patch onset and duration of
response and effects of multiple treatments in neuropathic pain patients. Clin J Pain. 2013 Jun
11; Epub ahead of print. [PubMed] [Google Scholar]
9. Nagel MA, Traktinskiy I, Azarkh Y, et al. Varicella zoster virus vasculopathy: analysis of
virus-infected arteries. Neurology. 2011;77:364–370. [PMC free article] [PubMed] [Google
Scholar]
10. Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R, et al. The varicella zoster virus vasculopathies:
clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology. 2008;70:853–860. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Nagel MA, Forghani B, Mahalingam R, et al. The value of detecting anti-VZV IgG antibody
in CSF to diagnose VZV vasculopathy. Neurology. 2007;68:1069–1073. [PubMed] [Google
Scholar]
12. Nagel MA, Traktinskiy I, Stenmark KR, et al. Varicella zoster virus vasculopathy: immune
characteristics of virus infected arteries. Neurology. 2013;80:62–68. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
13. Salazar R, Russman AN, Nagel MA, et al. Varicella zoster virus ischemic optic neuropathy
and subclinical temporal artery involvement. Arch Neurol. 2011;68:517–520. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
14•. Nagel MA, Russman AN, Feit H, et al. VZV ischemic optic neuropathy and subclinical
temporal artery infection without rash. Neurology. 2013;80:220–222. This study shows that VZV
vasculopathy without rash can present as biopsy-negative giant cell arteritis. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
15•. Mathias M, Nagel MA, Khmeleva N, et al. VZV multifocal vasculopathy with ischemic
optic neuropathy, acute retinal necrosis and temporal artery infection in the absence of zoster
rash. J Neurol Sci. 2013;325:180–182. This study shows that VZV vasculopathy without rash
can present as biopsy-negative giant cell arteritis. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16•. Nagel MA, Bennett JL, Khmeleva N, et al. Multifocal VZV vasculopathy with temporal
artery infection mimics giant cell arteritis. Neurology. 2013;80:2017–2021. This comprehensive,
retrospective study shows VZV in temporal arteries of 5/24 patients with biopsy-negative giant
cell arteries. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Nagel MA, Khmeleva N, Boyer PJ, et al. Varicella zoster virus in the temporal artery of a
patient with giant cell arteritis. J Neurol Sci. 2013;335:228–230. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Habib AA, Gilden D, Schmid DS, Safdieh JE. Varicella zoster virus meningitis with
hypoglycorrhachia in the absence of rash in an immunocompetent woman. J
Neurovirol. 2009;15:206–208. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Bhagat RK, Zieske AW, Kamble RT. Cerebrospinal leukemoid reaction secondary to VZV
meninigoencephalitis in an AML patient post allogeneic bone marrow
transplantation. Blood. 2013;122:300–301. [PubMed] [Google Scholar]
20. Gunson RN, Aitken C, Gilden D. A woman with acute headache and sacral dermatomal
numbness. J Clin Virol. 2011;50:191–193. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21. Matsumoto H, Shimizu T, Tokushige S, et al. Rectal ulcer in a patient with VZV sacral
meningoradiculitis (Elsberg syndrome) Intern Med. 2012;51:651–654. [PubMed] [Google
Scholar]
22. Moses H, Nagel MA, Gilden DH. Acute cerebellar ataxia in a 41 year old woman. Lancet
Neurol. 2006;5:984–988. [PubMed] [Google Scholar]
23. Calabria F, Zappini F, Vattemi G, Tinazzi M. Pearls & Oy-sters: An unusual case of
varicella-zoster virus cerebellitis and vasculopathy. Neurology. 2014;82:e14–
15. [PubMed] [Google Scholar]
24. Cuello JP, Romero J, deOry F, de Andres C. Longitudinally extensive varicella-zoster virus
myuelitis in a patient with multiple sclerosis. Spine. 2013;38:1282–1284. [PubMed] [Google
Scholar]
25. Yeung J, Cauquil C, Saliou G, et al. Varicella-zoster virus acute myelitis in a patient with
MS treated with natalizumab. Neurology. 2013;80:1812–1813. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Gilden DH, Wright RR, Schneck SA, et al. Zoster sine herpete, a clinical variant. Ann
Neurol. 1994;35:530–533. [PubMed] [Google Scholar]
27. Kleinschmidt-DeMasters BK, Gilden DH. Varicella-Zoster virus infections of the nervous
system: clinical and pathologic correlates. Arch Pathol Lab Med. 2001;125:770–
780. [PubMed] [Google Scholar]
28. de Silva SM, Mark AS, Gilden DH, et al. Zoster myelitis: improvement with antiviral
therapy in two cases. Neurology. 1996;47:929–931. [PubMed] [Google Scholar]
29. Gilden DH, Beinlich BR, Rubinstien EM, et al. Varicella-zoster virus myelitis: an expanding
spectrum. Neurology. 1994;44:1818–1823. [PubMed] [Google Scholar]
30. Orme HT, Smith AG, Nagel MA, et al. VZV spinal cord infarction identified by diffusion-
weighted MRI (DWI) Neurology. 2007;69:398–400. [PubMed] [Google Scholar]
31. Franco-Paredes C, Bellehemeur T, Merchant A, et al. Aseptic meningitis and optic neuritis
preceding varicella-zoster progressive outer retinal necrosis in a patient with
AIDS. AIDS. 2002;16:1045–1049. [PubMed] [Google Scholar]
32. Menerath JM, Gerard M, Laurichesse H, et al. Bilateral acute retinal necrosis in a patient
with acquired immunodeficiency syndrome. J Fr Ophtalmol. 1995;18:625–
633. [PubMed] [Google Scholar]
33. Lewis GW. Zoster sine herpete. Br Med J. 1958;2:418–421. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
34. Amlie-Lefond C, Mackin GA, Ferguson M, et al. Another case of virologically confirmed
zoster sine herpete, with electrophysiologic correlation. J Neurovirol. 1996;2:136–
138. [PubMed] [Google Scholar]
35. Blumenthal DT, Shacham-Shmueli E, Bokstein F, et al. Zoster sine herpete: virologic
verification by detection of anti-VZV IgG antibody in CSF. Neurology. 2011;76:484–485. [PMC
free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Hevner R, Vilela M, Rostomily R, et al. An unusual cause of trigeminal-distribution pain and
tumor. Lancet Neurol. 2003;2:567–571. [PubMed] [Google Scholar]
37. Birlea M, Nagel MA, Khmeleva N, et al. Varicella-zoster virus trigeminal ganglioneuritis
without rash. Neurology. 2014;82:90–92. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Rezident Boli infectioase: Habasescu Dorel