MELANOMUL MALIGN

GENERALITATI
 Tumoră derivată din melanocite.
 Una din cele mai frecvente neoplazii.
 Supravieţuire:
 Depistat în stadiu precoce – se vindecă
doar cu chirurgia;
 Prognostic rezervat în caz de N+
 Puţini pacienţi cu M+ au o supravieţuire la
5 ani.
FACTORI DE RISC
 1. Expunerea la RUV:
 Cauza principală
 Expunerea intermitentă
 Antecedente de arsuri solare, în special la vârste
tinere – risc crescut de apariţie a melanomului.
 UVB – implicate în apariţia melanomului (lungime
de undă – 280 – 320 nm) – implicate în apariţia
arsurilor solare.
 În ultimii ani – dovezi cum că şi UVA (320 – 400
nm) ar avea un rol.
 Persoanele cele mai susceptibile – cele cu tenul
deschis.
FACTORI DE RISC
 2. Susceptibilitatea genetică:
 5 – 12% din pacienţii cu MM au antecedente
familiale de MM.
 A. MM familial (sindromul nevilor displazici)
 Transmis autozomal dominant
 Membrii familiei – numeroşi nevi cu margini neregulate şi
culori diferite; biopsiate, aceste leziuni prezintă frecvent
atipie nucleară.
 Risc de sute de ori mai mare de a face MM decât
populaţia generală.
 Apariţia MM la vârste tinere.
FACTORI DE RISC
 2.Susceptibilitatea genetică:
 B. Xeroderma pigmentosum:
 Transmisă autozomal recesiv
 Deficit de reparare a leziunilor ADN
 Risc crescut de apariţie a neoplaziilor cutanate
în general, nu numai a melanomului.
 C. FAMMS (familial atypical mole melanoma
syndrome)
FACTORI DE RISC
 3. Leziuni precursoare:
 Nevi displazici (nevi atipici)
 Def – nevi atipici (displazici) - > 6 mm, margini neregulate,
pigmentaţi neregulat, asimetrie topografică.
 Nevi congenitali
 Nevi melanocitari dobândiţi
 4. Antecedente personale de MM
 5. Imunosupresia:
 MM apare mai frecvent la persoanele imunodeficiente
 Se sugerează rolul mecanismelor imune în repararea
leziunilor precursoare.
FACTORI DE RISC
 6. Numărul nevilor pigmentari existenţi:
 5 nevi > 6 mm – creşte riscul de 3 ori.
 > 50 nevi > 3 mm – creşte riscul de 3 ori.
 Predispoziţie genetică:
 Mai multe gene au fost implicate în dezvoltarea şi
progresia MM:
 CDK2A şi CDK4 – mutaţii ale genelor CDK favorizează
proliferarea celulară (scade efectul inhibitor). CDK2A –
40% din persoanele cu MM familial.
 B-raf – 60-90% din MM. Rol în reglarea creşterii celulare.
Anomalii cromozomiale
comune în MM
 1. Anomalii cromozomiale precoce:
 Pierdere 10q
 Pierdere 9p
 2. Anomalii cromozomiale tardive:
 Deleţie 6q
 Pierdere a porţiunii terminale 1p
 Duplicarea cromozomului 7
 Deleţie 11q23.
MANIFESTĂRI CLINICE
 Suspiciunea de MM trebuie să fie ridicată în
urma examenului clinic
 Aproximativ 70% din MM se dezvoltă la
nivelul unor nevi pre-existenţi.
 Suspiciune:
 modificări recente ale dimensiunii, formei, culorii
 Sângerare
 Ulcerare
 Prurit.
MANIFESTĂRI CLINICE
 1.MM cu extensie superficială:
 Cel mai frecvent tip (aprox 75%)
 Se dezvoltă de obicei la nivelul unor nevi pre-
existenţi
 Prezintă iniţial o creştere radiară (în suprafaţă) şi
numai ulterior o creştere verticală (în profunzime)
 Vrecvent apare la pacienţi mai tineri
 De obicei plat, margini neregulate, cu variaţii
pigmentare
 Apariţia unui nodul în interior – indică începerea
creşterii verticale – asociată cu risc crescut de
metastazare şi deces prin MM.
MANIFESTĂRI CLINICE
 2.MM nodular:
 Cel de-al doilea tip ca frecvenţă
(aproximativ 15%)
 Prezintă creştere verticală de la început.
 Poate apare pe nev pre-existent sau pe
tegument normal.
 Papulă sau nodul relativ simetric, culoare
uniformă (maro închis – blue-gray -
amelanic)
MANIFESTĂRI CLINICE
 3.MM lentiginos:
 Aproximativ 15%
 Aproape exclusiv la pacienţii vârstnici sau la nivelul
pielii expuse cronic la RUV
 Cel mai frecvent la nivelul pielii feţei
 Se caracterizează printr-o perioadă de creştere
radială lungă
 Iniţial apar ca o pată pigmentată în zonele expuse
intens la RUV şi care cresc lent în dimensiune.
 Margini neregulate
 Variaţii de culoare.
MANIFESTĂRI CLINICE
 4.Melanoame lentiginoase acrale:
 În mod caracteristic localizate la nivelul
palmelor, tălpilor, regiunilor subunghiale.
 Distinctă genetic de alte tipuri de MM
 NU par a fi influenţate de RUV
 Tind a fi diagnosticate mai târziu.
MANIFESTĂRI CLINICE
 5.MM desmoplastice:
 Se pot asocia cu leziuni melanocitare pre-existente, dar pot
fi frecvent amelanice, ceea ce face diagnosticul mai dificil.
 Rată mare de recidivă locală şi frecvenţă crescută a invaziei
perineurale, precum şi o rată mare a metastazelor la
distanţă (comparativ cu celelalte tipuri).
 Frecvent la nivelul capului şi gâtului, spate superior, dar şi
acral + mucoase (gingie, vulvă).
 Diagnostic dificil – pot fi confundate clinic cu un sarcom, cu
o cicatrice sau cu un dermatofibrom.
 IHC - + pentru S100, - pentru HMB45.
MANIFESTĂRI CLINICE
 Leziunile suspecte sunt definite pe baza
criteriilor ABCD(E) – Assymetry, Border,
Color, Diameter, Evolution of the Lesion.
 Asimetrie, margini, culoare, diametru,
evoluţie în timp a leziunii – criteriu adăugat
recent, pune accent pe supravegherea
permanentă a leziunilor benigne.
EXTENSIE ŞI METASTAZARE
 Evoluţia clinică a pacienţilor cu MM variază
foarte mult.
 Are origine la nivelul pielii şi se poate extinde
prin canalele limfatice dermice şi pe cale
sangvină.
 Leziuni satelite – leziuni de melanom care
apar la mai puţin de 2 cm distanţă de tumoră.
 Metastaze în tranzit – noduli cutanaţi sau
dermici care apar de-a lungul traiectelor de
drenaj limfatic.
DIAGNOSTIC POZITIV ŞI DE
EXTENSIE A BOLII
 1.Diagnosticul de certitudine:
 Biopsie şi examen HP
 Metode de elecţie – biospia excizională:
 Permite aprecierea cu acurateţe a grosimii tumorii şi a
profunzimii invaziei (factor prognostic important)
 Indicată pentru leziuni de maxim 2 cm.
 Tehnică – extremităţi – incizie longitudinală sau oblică;
cap şi gât – incizie paralelă cu pliurile feţei (motiv
cosmetic)
 Margini laterale de 1-2 mm.
 Margini profunde adânci, dincolo de structurile epiteliale –
pentru aprecierea corectă a profunzimii invaziei.
DIAGNOSTIC POZITIV ŞI DE
EXTENSIE A BOLII
 1.Diagnosticul de certitudine:
 În unele cazuri biopsia excizională nu este posibilă (de
exmplu leziuni prea mari sau situate în apropierea unor
structuri vitale) – se indică biopsie incizională sau punch
biopsy.
 Nu detemină metastazare
 Leziuni plate – biopsie din porţiunea cea mai pigmentată
 Leziuni nodulare – din porţiunea cea mai groasă.
 NU – grataj – nu se poate aprecia profunzimea invaziei;
afectează stadializarea şi implicit abordarea terapeutică.
 Când se pune diagnosticul de melanom, obligatoriu să se
examineze întregul tegument pentru a evidenţia eventuale
leziuni satelite sau metastaze în tranzit sau alte MM
sincrone.
DIAGNOSTIC POZITIV ŞI DE
EXTENSIE A BOLII
 2.Limfoscintigrafia şi biopsia ganglionului santinelă:
 Devin standardul
 3.În cazul bolii avansate sunt necesare investigaţii
suplimentare pentru a aprecia extensia reală a bolii:
 Rx. Pulmon
 Biochimie (cu LDH)
 ECO abdomen
 Examen CT torace/abdomen (în funcţie de simptomatologie)
 RMN cerebral.
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 1.MM poate fi confundat la debut cu un nev
benign.
 Nevul benign – în general mai mic, cu margini
regulate, nu îşi modifică aspectul în timp.
 Carcinoame bazocelulare pigmentate
 Keratoze seboreice
 Nevul cu halou (leziune pigmentată benignă,
înconjurată de o zonă de tegument
hipopigmentat)
STADIALIZARE
 În evalurea leziunii primare se folosesc sistemul
BRESLOW şi CLARK:
 Sistemul Breslow – apreciază cantitativ creşterea verticală a
tumorii, de la nivelul stratului granular al epidermului până la
profunzimea maximă a invaziei.
 Sistemul Clark – apreciaza cantitativ profunzimea invaziei in
structurile histologice vecine.
 In ultima revizuire AJCC a stadializarii TNM (2002) a MM
aprecierea extensiei tumorii primare (stadiul T) se bazeaza
pe grosimea tumorii (adica sistemul Breslow)
 Sistemul Breslow – s-a dovedit a fi usor reproductibil, are o
acuratete mai mare in ceea ce priveste prognosticul leziunilor >
1,5 mm grosime.
 Sistemul Clark – este utilizat doar pentru subclasificarea
leziunilor T1.
Modifiari ale clasificarii TNM
 Compartimentare anatomica:
 Stadiul I si II – tumora localizata la piele
 Stadiul III – cu metastaze in ganglionii limfatici
regionali
 Stadiul IV – cu metastaze la distanta
 Prezenta sau absenta ulceratiei – criteriu
major pentru clasificarea T.
 Limita maxima a leziunilor T1 a fost mutata
de la 0,75 mm la 1 mm, iar pentru
urmatoarele stadii a fost definita la 2 mm si 4
mm.
Modificari ale clasificarii TNM
 Clasificarea adenopatiilor limfatice regionale a fost de
asemenea modificata:
 Stadiul N nu mai e definit de marimea ganglionilor invadati,
ci de numarul lor.
 In plus se subclasifica in functie de invazia microscopica
(identificata histopatologic) sau macroscopica (identificata
clinic si confirmata histopatologic).
 Modificari ale clasificarii M:
 Separarea M pulmonare de alte tipuri de M viscerale – datele
existente arata o supravietuire mai buna pentru M1PUL.
 La pacientii cu MM multiple, categoria de T se
stabileste pe baza MM cu cel mai sever prognostic.
Sistemul CLARK
 Nivel I – leziune afectand doar epidermul
(melanom in situ); nu este o leziune invaziva.
 Nivel II – invazia dermului papilar, fara a
ajunge la jonctiunea reticulo-papilara.
 Nivel III – invazia depaseste dermul papilar,
dar nu patrunde in dermul reticular.
 Nivel IV – invazie in dermul reticular, dar nu
in tesutul subcutanat.
 Nivel V – invazie prin dermul reticular in
tesutul subcutanat.
Factori de prognostic (stadiul I
si II)
 1.grosimea tumorii (Breslow):
 Reproductibil
 Are o acuratete mai mare in ceea ce priveste prognosticul
leziunilor > 1,5 mm
 Cel mai important factor prognostic pentru supravietuire in
stadiul I si II
 Proportional corelat cu riscul de recidiva locala, de aparitie a
leziunilor satelite si metastazelor in tranzit.
 < 0,75 mm - % N+ - 8,3%, supravietuire la 10 ani – 97%;
 0,75 – 1,5 mm – supravietuire la 10 ani – 87%
 > 4 mm – supravietuire la 10 ani – 40%.
Factori de prognostic (stadiul I
si II)
 2.Prezenta ulceratiei:
 Se defineste – absenta epidermului intact deasupra MM (prin
examen HP)
 Factor de agresivitate tumorala
 Cel de-al doilea factor prognostic ca importanta in ceea ce
priveste supravietuirea.
 3.Nivelul de invazie (Clark):
 Invers proportional cu supravietuirea.
 4.Varsta:
 Pacientii varstnici tind sa aiba tumori mai mari
 Supravietuirea la pacientii > 65 ani – mai mica cu 10 – 15%
Factori de prognostic (stadiul I
si II)
 5.Sexul:
 Supravietuire mai buna la femei:
 Incidenta mai mare a MM la nivelul extremitatilor
 Incidenta mai scazuta a ulceratiei
 6.Localizarea MM:
 Exista o corelatie intre localizare si prognostic
 Cap si gat, spate, brate sup. – prognostic mai sever decat MM extremitatilor.
 7.Tip de crestere:
 Verticala vs. radiala (verticala – prognostic mai sever)
 8.MM desmoplastic:
 Rata crescuta a recidivei locale (40%)
 Invazie perineurala
 Amelanic in 40% din cazuri – diagnostic tardiv.
 Incidenta mare a metastazelor la distanta.
Factori de prognostic (stadiul I
si II)
 9.Invazia angiolimfatica:
 Defintie – invazia tumorii in peretele si/sau lumenul vaselor
limfatice ale dermului sau structurilor mai profunde.
 Rara in MM
 Atunci cand exista – se asociaza cu tumori agresive si prognostic
nefavorabil – supravietuire scazuta si rata mare a metastazelor
limfatice regionale.
 10.Regresia:
 Reflecta raspunsul imun al organismului gazda la MM invaziv
 Arii unde au existat celule maligne sunt inlocuite de reactie
inflamatorie si fibroza – poate face imposibil de determinat
profunzimea exacta a tumorii.
 Se asociaza cu incidenta crescuta a N+
 Numar crescut al limfocitelor care infiltreaza tumora – prognostic
bun (raspunsul imun al gazdei)
Factori de prognostic (stadiul I
si II)
 11.Angiogeneza:
 Studii au aratat ca angiogeneza este un factor
prognostic independent pentru supravietuirea pe
termen lung si recidiva locala.
 Marker al potentialului invaziv.
 Tumori profunde, cu ulceratie, index mitotic
crescut – tipic asociat cu neoangiogeneza.
 12.Index mitotic:
 Index mitotic mare (≥1/mm2) – predictor pentru
supravietuire scazuta pe termen lung, potential
metastatic crescut.
Factori de prognostic (stadiul
III)
 1.Numarul de ganglioni invadati:
 Cel mai semnificativ factor predictor al supravietuirii in stadiul III
 2.Tipul de invazie ganglionara – microscopica vs macroscopica
 Supravietuire mai mica in cazul invaziei macroscopice
 3.Ulceratia tumorii primare:
 Singurul aspect al tumorii primare care influenteaza rezultatele la
pacientii in stadiul III
 Risc mai mare de metastazare la distanta in cazul ganglionilor
invadati + ulceratia tumorii primare vs ggl+ fara ulceratie.
 4.Leziuni satelite vs metastaze in tranzit:
 Prezenta ambelor – invazie intralimfatica
 Se asociaza cu un prognostic foarte sever.
Factori de prognostic (stadiul IV)
 1.Localizarea metastazelor:
 Este un important factor prognostic al supravietuirii in stadiul IV.
 M1LYM si M1 parti moi > M1 viscere
 M1PUL > M1 cu alte localizari.
 2.Numarul localizarilor metastatice:
 Mai multe localizari M – supravietuire mai mica
 3.LDH seric:
 LDH crescut – factor predictor negativ
 Trebuie sa fie crescut la 2 masuratori succesive la interval de minim
24 ore (! O singura valoare crescuta a LDH – nu are importanta –
poate avea si alte cauze, nelegate de MM)
 4.ECOG:
 ≥1 – influenteaza negativ supravietuirea.
TRATAMENT - chirurgia
 Margini de rezectie recomandate:
 Melanom in situ – 0,5 – 1 cm margine de
piele normala si tesut subcutanat profund.
 MM lentiginos – particularitati:
 Pot exista margini pozitive histologic chiar daca
s-a rezecat in tesut aparent sanatos.
 Necesita rezectii seriate sau utilizarea unor
tehnici speciale (biopsii radiale)
TRATAMENT - chirurgia
 Melanom invaziv < 1mm (T1) – margini de 1 cm
lateral şi în profunzime.
 Rezultate cosmetice şi funcţionale excelente fără a
compromite eficienţa terapeutică.
 Grosime 1 – 2 mm (T2) – margini de 2 cm
 T3 (2 – 4 mm) – standardul actual recomandat – 2
cm
 T4 (> 4 mm):
 Risc crescut de recidivă locală (10-15%) şi metastaze la
distanţă (60%).
 Pentru aceste tumori – margini recomandate – 3 cm.
TRATAMENT - chirurgia
 Disecţia ganglionară – clasificare:
 Selectivă – sunt disecaţi ggl clinic negativi,
dar există suspiciunea invaziei ggl, fără
existenţa M.
 Terapeutică – atunci când ggl sunt clinic
palpabili şi există suspiciune de invazie,
fără a exista M
 Întârziată – când ggl iniţial nu sunt
palpabili şi ulterior cresc, fără existenţa M.
TRATAMENT - chirurgia
 Disecţia ggl – avantaje / dezavantaje:
 Avantaje:
 Ajută la eradicarea bolii limfatice microscopice
 O mai bună stadializare a tumorii
 Eficienţă în caz de:
 Tumoră 1,1 – 2 mm
 Pacienţi < 60 ani.
 Dezavantaje:
 Exces terapeutic la 50 – 60% pacienţi
 Procedură invazivă
 Morbiditate
 Sechele pe termen lung.
TRATAMENT - chirurgia
 Disecţia ggl santinelă:
 Cel mai bine efectuată în acelaşi timp chirurgical cu excizia
tumorii primare.
 Cu ce:
 Radioizotop – cu 3h înainte de operaţie
 Substanţă colorată (albastru) – în timpul intervenţiei
chirurgicale.
 Cel mai bine împreună – creşte sensibilitatea testului.
 Se disecă ggl intraoperator – dacă e pozitiv –
limfadenectomie de completare (terapeutică).
 De preferat în prealabil să se realizeze mapping limfatic –
există variante anatomice de drenaj, în special în regiunea
capului şi gâtului.
TRATAMENT - chirurgia
 Disecţia ggl santinelă – avantaje:
 Diagnosticul bolii N+ preclinice, cu aproximativ 18 – 24 luni
înaintea manifestărilor clinice / imagistice.
 Facilitează intervernţia chirurgicală (nu există adenopatii
voluminoase – nu există defecte tisulare mari + risc mai mic
d complicaţii peri- şi postoperatorii)
 Creşte rata vindecării într-un subgrup de pacienţi (dovedit în
studii clinice):
 Cele mai bune rezultate la pacienţi cu tumori de 1,1 – 2 mm şi
vârstă < 60 ani.
 O mai bună stadializare.
TRATAMENT ADJUVANT
 Grupe de risc:
 1.low-risk: stadiul IA (pT1a N0 M0 – T1a – Clark II
– III şi fără ulceraţie)
 2.intermediate-risk: IB şi IIA (IB – pT1b N0 M0,
pT2a N0 M0; IIA – pT2b N0 M0, pT3a N0 M0)
 3.high-risk: IIB, IIC, IIIA
 4.very high-risk: IIIB, IIIC.
 Risc de recidivă la distanţă în funcţie de grupa
de risc:
 1 vs 2 vs 3 vs 4 - <10% vs 10 – 30% vs 30 –
50% vs > 50%.
TRATAMENT ADJUVANT
 Cu ce:
 Vaccinuri
 GM-CSF
 IFN-α
 La cine – de la high-risk în sus;
discutabil – intermediate-risk.
TRATAMENT ADJUVANT
 Vaccinuri:
 Există mai multe tipuri – cu celule întregi, cu
celule lizate, antigene, gangliozide.
 Cel mai promiţător – cu gangliozide – GM2
gangliozidic:
 GM2 – supraexprimat pe suprafaţa celulelor de MM.
 Studii au arătat că prezenţa anticorpilor anti GM2 conferă
un avantaj pe supravieţuire fără semne de boală (DFS)
 Vaccin cu GM2 purificat + BCG – induce formarea de IgM
antiGM2 în 85% din cazri – îmbunătăţeşte relapse-free
survival.
TRATAMENT ADJUVANT
 GM-CSF:
 La pacienţii very high-risk (IIIB şi IIIC)
 Activează macrofagele să devină citotoxice pentru
celulele de MM
 Mediază proliferarea, maturarea şi migrarea
celulelor dendritice – inducţia reacţiei imune
mediată de celulele T.
 Doze – 125 µg/mp s.c. 14 zile; 14 zile pauză, 1 an.
 Studii preliminare – creşte OS şi DFS.
 TRATAMENT ADJUVANT
 IFNα:
 Studiate mai multe regimuri (high-dose, intermediate-
dose, low-dose, very low-dose).
 1.High-doses – studii de fază III
 Singurul care a dovedit beneficiu pe DFS şi OS.
 !toxicităţi crescute.
 Schemă:
 IFN 20 mil UI/mp i.v. (i.m) 5 zile/săptămână – 4 săpt, apoi 10 mil
UI/mp s.c. X 3/săpt., 48 săptămâni (11 luni)
 1996 – FDA – aprobă IFN high-doses pentru pacienţii cu high-
risk şi very high-risk (>4 mm, ggl+).
 Reacţii adverse – sd. Pseudogripal, creştere tansaminaze,
astenie cronică, cefalee, greaţă, scădere ponderală,
mielosuprasie – majoritatea pacienţolor.
 Dacă există reacţii adverse severe – se întrerupe 1-4 săpt. cu
reluare cu doze mai mici (1/2 – 2/3 din doza iniţială)
 TRATAMENT ADJUVANT
 IFN:
 Doze intermediare:
 10 mil UI s.c. – 5 zile/săpt, 4 săpt, apoi 5 mil UI s.c. X 3/săpt –
2 ani.
 Creşte intervalul liber de boală, dar nu există un avantaj pe
supravieţuire.
 Toxicitate mai mică.
 Doze mici:
 3 MU x 3/săpt – 2 ani.
 Un studiu recent european – ameliorare semnificativă a
supravieţuirii fără semne de boală, fără ameliorarea
supravieţuirii globale.
 FĂRĂ beneficiu la pacienţii high-risk şi very high-risk.
 Schemele cu doze intermediare/mici – scheme europene
în general; Europa – rar utilizate dozele mari; High-
doses – mai ales în SUA.
TRATAMENT ADJUVANT
 Alte tratamente sistemice – cu eficienţă
incertă:
 DTIC singură sau asociată cu alţi agenţi
chimioterapici sau cu IFN.
 Perfuzia membrului izolat (melfalan, CDDP,
DTIC) – creşte rata de control local la cei
trataţi cu citokine.
 Asocierea CDDP – Tamoxifen.
TRATAMENT – stadiul IV
 Localizarea M:
 1.piele, ţesut subcutanat, ggl (la distanţă,
nu regionali):
 Cea mai frecventă localizare metastatică
 Piele + ţesut subcutanat – rezecţie cu margini
libere de 1 cm sau > 1cm (pt tumori mai mari)
 Unii necesită excizii repetate.
 Tumori mari, multiple, care nu pot fi excizate –
RT hipofracţionată – cu rezultate modeste.
TRATAMENT – stadiul IV
 2.M1PUL:
 Prognostic mai bun decât alte tipuri de M
viscerale.
 În general – sunt multiple, bilaterale şi se
asociază cu adenopatii hilare şi mediastinale.
 De câte ori e posibil – rezecţie.
 Criterii de rezecţie:
 Lipsa M cu alte localizări
 Controlul tumorii primare
 Timp de dublare mare
 Posibilitatea obţinerii unei rezecţii complete.
TRATAMENT – stadiul IV
 3.M1BRA:
 Prognostic mai sever decât alte tipuri de M1BRA
 Risc crescut de sângerare intratumorală
 RT + temozolomid 75 mg/mp/zi.
 4.M1tract gastrointestinal:
 În general sunt leziuni multiple
 Se asociază cu boala disemniată şi o supravieţuire
mediană de 5-11 luni
 Tratament chirurgical – când e posibil
 Tratament sistemic.
TRATAMENT – stadiul IV
 5.M1HEP, tract biliar, splină:
 Speranţa de viaţă M1HEP – 2-4 luni
 Excizie, radiofrecvenţă, criochirurgie, trat. Sistemic.
 6.M1OSS:
 Supravieţuirea mediană – 4-6 luni
 Tratamentul – în funcţie de simptomatologie, localizarea
leziunilor, speranţa de viaţă a pacientului.
 7.Rinichi şi tract urinar:
 În general asimptomatice până în stadiu avansat.
 Deces în 1-4 luni de la diagnostic
 8.M1endocrine:
 Excizie de câte ori e posibil.
TRATAMENT – stadiul IV
 Tratament:
 A.local
 B.sistemic
 Tratamentul sistemic:
 1.imunoterapie
 2.chimioterapie
TRATAMENT – stadiul IV
 Imunoterapia – IFNα, IL-2
 Eficienţă la un număr limitat de pacienţi, dar cei
care răspund – au răspunsuri durabile (chiar RC
pe termen lung)
 1.IFN:
 RR de aprox. 16%
 Răspunsul NU apare imediat, ci la 6-8 luni.
 1/3 din cei care răspund – RC; 1/3 din cei care răspund –
răspunsuri durabile.
 Răspunsmai bun la pacienţi cu volum tumoral mic
TRATAMENT – stadiul IV
 IFN:
 Efect antiproliferativ şi imunomodulator
 Studiat singur su asociat cu PCT
 Doze – 10 mil UI/mp/zi – 50 mil UI/mp x
3/săpt.
 Se preferă tratamentul continuu
 Dozele mici (3 MU x 3/sapt) – mai mult
efect imunostimulator.
 TRATAMENT – stadiul IV
 IL-2:
 FDA a aprobat utilizarea IL-2 în MM metastatic.
 600.000 UI/kg la 8 ore, pev 15 min, 14 doze (5 zile); maxim 5
cicluri la interval de 6-12 săptămâni.
 RA – hipotensiune cu retenţie de fluide, acidoză, IRen, EPA, febră,
aritmii, neurotoxicitate, greaţă, vărsături, astenie marcată,
capillary leak sd. – poate determina insuficienţă multiplă de organ.
 Rată de răspuns de aprox. 20%; aprox. ½ din cei care răspund au
răspuns complet durabil (>5 ani)
 Răspuns slab la pacienţi cu ECOG >, cei care au primit deja un
tratament sistemic (IL-2 în linia a 2 a – rezultate slabe)
 Răspuns bun şi pentru volum tumoral mare (spre deosebire de
IFN)
 IL-2 – un puternic imunomodulator + activitate antitumorală
directă (dovedit în studii preclinice).
TRATAMENT – stadiul IV
 Chimioterapia:
 RR de aprox. 15-20%, dar nu există studii care să
arate o creştere a supravieţuirii.
 3 clase au arătat activitate în MM:
 Agenţii alkilanţi
 Nitrozoureele
 Alcaloizii de vinca
 1.DTIC – cel mai vechi utilizat
 RR aprox. 20%
 Scheme – DTIC 250 mg/mp i.v.pev scurtă zi 1-5, repetat
la 21 zile.
 Majoritatea răspunsurilor – M1ţesut subcutanat, ggl.
TRATAMENT – stadiul IV
 2.Nitrozouree:
 BCNU (carmustina) 150 mg/mp i.v. Doză unică la
6 săpt
 CCNU (lomustina) 100-130 mg/mp p.o. La 3-6
săpt.
 Fotemustina (Muphoran) – pare a fi cea mai activă
nitrosouree.
 100 mg/mp i.v. 1h zi 1,8, 15, pauză 5 săpt – reevaluare –
dacă există răspuns se continuă cu 100 mg/mp la 3 săpt
TRATAMENT – stadiul IV
 3.Temozolomid:
 Variantă orală a DTIC
 150-200 mg/mp p.o. Zi 1-5 repetat la 28 zile.
 Cel puţin la fel de eficient ca DTIC.
 Alti agenţi:
 CDDP, CBP
 Taxani – se pare că ar fi utili în linia a doua.
 Paclitaxel 150 mg/mp săptămânal 6 săpt.
 Alcaloizi vinca – numai în combinaţii.
TRATAMENT – stadiul IV
 Asocieri PCT:
 CBDT (regimul Darmouth)
 CVD
TRATAMENT – stadiul IV
 Biochimioterapia:
 Raţiuni pt asociere:
 Absenţa rezistenţei încrucişate
 Mecanisme diferite de acţiune
 Efect stimulator al bioterapiei
 Toxicitate crescută
 RR mai bună, durată mai lungă a răspunsului, DAR
FĂRĂ efect pe supravieţuire (până în prezent)
 Este o importantă modalitate terapeutică la
pacienţii tineri, fără afectarea SNC.
 După 2 cicluri – reevaluare – dacă există răspuns
se continuă.
TRATAMENT – stadiul IV
 Biochimioterapia:
 Scheme:
 CVD + IL-2 + IFN:
 CVD+ IL-2 9 MUI/mp/zi pev continuă 4 zile (96 ore)
+ IFNα 5 MUI/mp s.c zile 1-5,7,9,11,13
 Repetat la 21 zile, maxim 4 cicluri.
 Ciclofosfamidă + IL-2:
 CTX 350 mg/mp i.v zi1 + IL-2 22 MUI/mp i.v zi 4-8,
11-15
 Repetat la 21 zile x 3 cicluri, apoi se reia la fiecare
28-42 zile.