FACTORII BIOFARMACEUTICI CARE

INFLUENTEAZA
BIODISPONIBILITATEA
SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
 I. CALEA DE ADMINISTRARE, MOD DE ACŢIUNE, SISTEME DE CEDARE
ALE SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE

1. Calea de administrare a medicamentelor – factor important, de care

depinde activitatea terapeutică a SM incluse într-o formă farmaceutică
sau sistem terapeutic.
 Indiferent de calea de administrare devine necesara adaptarea formularii
astfel incat SM sa ramana la locul de administrare un timp suficient de
indelungat sau, dupa dizolvare moleculele sa patrunda printr-o membrana
de absorbtie la locul de actiune.
 Calea de administrare prin conditiile anatomo-fiziologice de absorbtie ale
SM – reprezinta un criteriu important in aprecierea BD.
Administrarea medicamentelor se face:
 Direct la locul lor de acţiune (aerosoli; colire;

comprimate antiacide; preparate bucofaringiene;

preparate laxative).
 Pentru formele farmaceutice cu actiune locala a SM

evaluarea BD se realizeaza prin determinarea

eficacitatii clinice;
 Concentratii sanguine ridicate de SM pot indica fie

o BD scazuta datorita distributiei substantei de la

locul de actiune dorit, fie o supradozare (toxicitate)
 În circulaţia generală (sistemica).
 In realizarea actiunii sistemice se recurge la
 calea parenterala in vederea obtinerii unui efect terapeutic

imediat, depasind faza de absorbtie;

 calea orala de administrare pentru forme farmaceutice

lichide si solide, dar care necesita eliberarea si dizolvarea SM,

etape care preced procesul de absorbtie;
 calea rectala

 calea transdermica

 Prin formulare, forme farmaceutice care realizeaza o actiune

sistemica difera in modul de cedare, dizolvare, absorbtie,
metabolizare, timp de stationare in organism.
 Forme farmaceutice specifice unor cai s-au dezvoltat pentru a fi
eficiente in conditiile administrarii pe alta cale:
 S-au formulat şi preparat comprimate pentru administrare pe

mucoasa vaginală.
 Capsulele gelatinoase - pentru terapia afecţiunilor oftalmice sau

rectale.
 Sistemele terapeutice transdermice (aplicate cutanat), sunt

concepute pentru a realiza acţiuni sistemice (nitroglicerină,

analgezice).
 Pentru aceeaşi substanţă, în aceeaşi doză
 calea de administrare influenţează perioada de latenţă care creste

de la administrea i.v.< i.m. < s.c. < per os;

 calea de administrare influenteaza intensitatea acţiunii

farmacologice care creşte în ordinea: per os < s.c. < i.m. < i.v.
 Exemplu:
 digoxina

 concentratia serica a acesteia scade functie de calea de administrare

si functie de forma farmaceutica astfel: i.v.  solutie orala  i.m. 
comprimate per os
II. Substanţa medicamentoasă

 Factorii care influenteaza BD dependenti de SM – explica numeroase

inechivalente terapeutice
 Doza terapeutică
 stabilită prin studii farmacologice din faza de preformulare

 reprezintă cantitatea de SM care provoacă efectul terapeutic.

 Relaţia între doza utilă şi efectul farmacologic este data de formula:

rInv
E  fDP R
rEpr
 Importanţa unor elemente care pot declanşa efectul terapeutic (E):
 D – doza administrată,

 P – proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase,

 f – factor de corecţie,

 rInv – rata de invazie (viteza absorbţiei şi distribuţiei),

 rEpr – rata de epurare (viteza de metabolizare şi eliminare),

 R – reactivitatea individuală.
 In unele cazuri doza de SM nu garanteaza
actiunea terapeutica, datorita:
 Conditiilor de pastrare a medicamentului
 Asociere cu alte medicamente
 Legarea de proteine plasmatice
 Metabolizare
 Repartitie neomogena a SM in preparatul administrat
(suspensii, comprimate, capsule, supozitoare)
 Forma chimică
 In scopul de a optimiza unele proprietati ale SM (solubilitate, repartitie lipide/apa,
stabilitate) apare necesitatea utilizării acesteia sub forma unei sări  ameliorarea
însuşirilor farmacocinetice ale SM.
 Studiu – absorbtia acidului acetilsalicilic 640 mg
 1. Acetilsalicilat de sodiu

 2. Comprimat efervescent cu acid acetilsalicilic

 3. Acid acetilsalicilic dispersat in apa fierbinte

 4. Acid acetilsalicilic tamponat

 5. Comprimate neacoperite cu acid acetilsalicilic

 Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate, polimorfism, hidratare,
stare cristalină, amorfă, mărimea particulelor - cauze ce pot influenţa
BD dintr-o formă farmaceutică.

 Solubilitatea substanţei medicamentose în apă şi lipide -necesară

pentru a cunoaşte coeficientul de repartiţie lipide/apă care
exprimă afinitatea unei molecule pentru lipide sau apă.
 Modificarea chimică a moleculei de substanţă medicamentoasă
prin obţinerea de săruri îmbunătăţeşte solubilitatea în apă.
 Substanţa Solubilitate în
Solubilitate în apă Sare
medicamentoasă apă

Fenitoina 1: 50 000 Na+ 1: 30

Fenobarbital 1: 5 000 Na+ 1: 1,5

K+ 1: 1,5
Fenoximetilpenicilina 1: 1 700 Ca2+ 1: 120

Hexobarbital 1: 4 000 Na+ 1: 0,6

Papaverină 1: 50 000 Cl- 1: 40

Procaină 1: 770 Cl- 1: 1

Atropină 1: 666 SO4 2- 1: 0,5

Codeină 1: 120 H2PO4 2- 1: 4

 Constatarea ca aceeasi SM
formulata in forme farmaceutice
asemanatoare, in aceeasi doza,
dar de producatori diferiti poate
prezenta BD diferite, a permis
dezvoltarea unor modele in vitro
– testul de dizolvare – pentru a
aprecia orientativ comportarea in
vivo.
 Testul de dizolvare a fost utilizat
pentru a caracteriza două tipuri
de comprimate cu prednison: un
lot de comprimate care nu a
manifestat efect terapeutic şi al
doilea lot pentru care s-a obtinut
eficienta terapeutica.
 Urmărirea cantităţii de substanţă dizolvată într-o anumită perioadă de
timp prin testul de dizolvare clarifică posibilitatea ca o SM dintr-o formă
farmaceutică să se elibereze şi să se dizolve pentru a fi disponibilă în
vederea absorbţiei în organism.

 Marimea particulelor – cauza unei solubilitati scazute a SM.

 În unele cazuri nu se grăbeşte procesul de dizolvare prin micşorarea

mărimii particulelor, ci se urmăreşte o acţiune în timp, prelungită sau
evitarea unor concentraţii înalte în sânge, cu efecte toxice, motiv de a
accepta anumite dimensiuni.
 Polimorfismul - poate influenţa solubilitatea, ceea ce va indica
modificaţia activă în formularea de medicamente.
 Polimorfismul este întâlnit în clasa sulfamidelor în proporţie de 40%,
hormonilor steroizi 67%, derivaţilor barbiturici 63%.
 În Farmacopeea Europeană sunt prevăzute peste 36% SM care prezintă
polimorfism.
 În realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri în
proporţii diferite din doi sau mai mulţi polimorfi cu condiţia de a obţine
solubilitate şi biodisponibilitate a cărui efect terapeutic este convenabil
în practica medicală.
 Hidraţii care se pot forma în timpul cristalizării substanţei
medicamentoase în apă sunt cauze de modificare a biodisponibilităţii.
 Formele anhidre sunt mai solubile decât cele hidratate şi cu o absorbţie
mai rapidă, motiv pentru care sunt preferate în formularea şi prepararea
medicamentelor.
 Exemple de forme anhidre mai solubile decât cele hidratate sunt:
succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc.
 Ampicilina se găseşte sub formă anhidră şi trihidrat; in studiile de
dizolvare in vitro ca şi în cele de biodisponibilitate la animal şi om se
constată că ampicilina anhidră este mult mai solubilă decât ampicilina
trihidrat
Cinetica de dizolvare din capsule a
ampicilinei anhidre si trihidrat
BD ampicilinei anh. si trihidrat sub forma de susp. si cps.
administrate la caine (B,C) si la om (D,E)
 III. FORMULAREA MEDICAMENTULUI

 Formularea – faza in care SM se aduce intr-o forma

farmaceutica sau sistem terapeutic;
 Aceasta etapa va avea in vedere:

 proprietatile fizico-chimice si farmacologice ale SM

 selectarea substantelor auxiliare in functie de

proprietatile fizico-chimice cele mai convenabile

realizarii formei farmaceutice
 obtinerea unui medicament cu BD optima
 Forma farmaceutică de administrare a unei SM este un parametru
biofarmaceutic important în alegerea medicamentului cu o BD favorabilă
intenţiei terapeutice.
 Succesiunea formelor farmaceutice administrate oral, în funcţie de BD SM
scade de la soluţii la comprimate acoperite.
 În terapia cutanată, din varietatea de forme farmaceutice utilizate se poate
indica medicamentul care prezintă şi alte calităţi obţinute prin excipienţii din
formulare sau existenţa unor promotori de absorbţie în raport cu stadiul
îmbolnăvirii, simptomele leziunilor, tipul de piele etc.
 Acţiunea în profunzime creşte de la pulberi, suspensii fluide, soluţii, hidrogel
emulsie U/A, paste, hidrogel emulsie A/U, lipogel.
 Continutul in apa confera formelor farmaceutice o actiune racoritoare 
reducerea inflamatiei.
 Absorbţia SM creşte atunci cand exista o fază uleioasă, iar penetraţia în
profunzime este favorizata prin pansamente ocluzive.
 Din motive terapeutice, in afectiunile cutanate, pentru aceeasi SM se
realizeaza mai multe forme farmaceutice.
 Substanţele auxiliare influenţează relaţia dintre forma farmaceutică şi
acţiunea substanţei medicamentoase deoarece:
 pot îndeplini funcţii de vehicul, sau excipient
 pot avea şi acţiune de: solubilizare, emulgator, agent de stabilizare a
suspensiilor, promotor de absorbţie, conservant etc.
 Rolul substanţelor adjuvante este în strânsă legătură cu formularea
respectivă ceea ce induce necesitatea selectării adjuvanţilor convenabili
pentru a realiza profilul de cedare în concordanţă cu intenţiile
terapeutice.
 Cercetări numeoase au avut în atenţie intervenţia tensioactivilor în
îmbunătăţirea şi/sau retardarea absorbţiei, constatîndu-se că agentul
tensioactiv în concentraţie micelară critică nu reprezintă o frână în
absorbţie.
 Substantele tensioactive pot influenta viteza de dizolvare a
substantelor greu solubile prin imbunatatirea capacitatii de
umectare a particulelor.
 Solubilizarea vitaminelor A, D cu ajutorul tensioactivilor a
îmbunătăţit absorbţia acestora, comparativ cu soluţiile
uleioase.
 Interacţiunile dintre substanţe semnalează situaţii în care
tensioactivii scad acţiunea antibacteriană a unor substanţe:
cazul complecşilor PEG - fenol, PEG - hexaclorofen.
 Literatura citează numeroase exemple de substanţe (anestezice locale,
alcaloizi, hormoni, antibiotice, hipnotice, vitamine) a căror comportare în
prezenţa unor tensioactivi anionici, cationici, neionogeni, depinde de
natura chimică şi concentraţie.
 Agenţii de vâscozitate atât de mulţi utilizaţi la suspensii, hidrogeluri,
comprimate, etc şi-au dovedit influenţa în scăderea vitezei de dizolvare a
substanţei medicametoase şi prelungirea absorbţiei.
 Comprimatele reprezintă forma farmaceutică în a căror formulare intervin
substanţe cu diferite funcţii (diluant, adsorbant, aglutinant, dezagregant,
lubrifiant) care pot influenţa viteza de dizolvare şi absorbţia substanţei
medicamentoase.
 FR X stabileste concentratii limita pentru:
 Acid stearic, stearat de magneziu – cel mult 1%

 Aerosil – cel mult 10%

 Talc – cel mult 3% (monografiile Capsulae, Granulata, Compressi)

 La formularea comprimatelor cu ketorolac s-a
constatat ca dezagregarea si viteza de dizolvare
scad in prezenta amidonului si a stearatului de
magneziu (se formeaza aglomerate)
 La utilizarea de amidon pregelatinizat sau
laurilsulfat de sodiu nu se mai formeaza
aglomerate  imbunatatirea dezagregarii si a
vitezei de dizolvare.
 Prin testul de dizolvare s-au remarcat concentraţii de acid acetilsalicilic diferite
obţinute din comprimate care conţineau 3% lubrifiant: laurilsulfat de sodiu (1),
stearat de magneziu (2) şi martorul fără lubrifiant (M).
 În primul caz se obţine o dizolvare rapida, faţă de stearatul de magneziu care
încetineşte dizolvarea acidului acetilsalicilic din comprimate
 Pentru formele farmaceutice cu
acţiune prelungită se urmăreşte o
eliberare constanta a SM ceea ce se
redă grafic printr-o curbă care va
rămâne constantă timp de 8-12 ore.
 Studiile cu formulari de comprimate
cu nitroglicerina au aratat diferente,
astfel:
 Formulele A si C ating o valoare

terapeutica in 1 ora de la
administrare, apoi nivelul
nitroglicerinei scade pana la 5
ore, dupa care creste in zona
terapeutica
 Formula B trece in zona toxica la

1 ora de la administrare, revine

in platou dupa 3.5 ore, apoi
scade in continuare
 Aceasta comportare se explica prin
formularea comprimatelor, prin
natura excipientilor care realizeaza
retardarea.
 Supliment 2006 al FR X: “……substantele
auxiliare (excipienti cu diverse roluri in
formularea preparatului) trebuie sa
corespunda unor exigente de calitate
asemanatoare substantelor
medicamentoase”.
 IV. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

 Tehnologia de preparare a
formei farmaceutice este un
factor biofarmaceutic important
în asigurarea biodisponibilităţii
optime.
 Optimizarea absorbţiei
fenilbutazonei din comprimate a
urmărit acoperirea prin două
metode.
 Procedeul de acoperire a
nucleului de fenilbutazonă prin
drajefiere sau filmare conduce la
viteze de dizolvare şi cantităţi de
substanţă în sânge diferite.
 Comprimatele cu fenobarbital obţinute cu gelatină ca liant, în două
concentraţii (2 şi 4%), la presiuni de comprimare diferite, 6,5 şi 10
unităţi Strong Cobb au fost supuse testului de dizolvare.
 În cazul unei presiuni de comprimare ridicate va creşte duritatea
comprimatelor şi scade viteza de dizolvare a fenobarbitalului.
 Conţinutul de gelatină va avea acelaşi efect asupra dizolvării
fenobarbitalului.
 Condiţiile de păstrare pot modifica conţinutul de 0,5 g
nitroglicerină din comprimate urmărind temperatura de
păstrare (20 ˚C şi 40 ˚C) şi ambalarea.
 V. CONDIŢII DE ADMINISTRARE ÎN
 Condiţiile de administrare de către ORGANISMUL UMAN
pacient: vârstă, sex, alte afecţiuni
asociate, frecvenţa administrării
medicamentului, poziţia de înghiţire
a formelor farmacetuice solide orale,
cantitatea de apă, interacţiuni cu alte
medicamente sau alimente, etc., sunt
elemente care produc modificări ale
BD substanţei medicamentoase.
 Medicamentele absorbante utilizate
în afecţiuni gastrice (hiperaciditate,
reflux esofagian), pot reduce
absorbţia unei alte substanţei
medicamentoase prin legarea în
tractul gastro-intestinal.
 Alimentele, sucurile, pot influenţa BD
substanţei medicamentoase în
condiţiile administrării pe stomacul
gol sau după ingestia de alimente.
 Influenta alimentelor asupra BD griseofulvinei:
 Alimentele bogate in grasimi au determinat o crestere a

concentratiei de SM comparativ cu administrarea impreuna

cu alimente sau pe stomacul gol.
 Cauze de reducere a
Alimente Substanţe medicamentoase
biodisponibilităţii

Ampicilină Prelungirea timpului de trecere în

Administrarea simultană Cloxacilină Eritromicină stomac a substanţelor
cu alimente Lincomicină Tetraciclină medicametoase cu o slabă absorbţie
(excepţie vibramicina) şi zona de pH în care sunt instabile

Iodură de potasiu Izoniazidă

Formare de complecşi sau săruri
Lapte şi produse lactate Tetraciclină (excepţie
insolubile cu ionul Ca2+ din lapte
vibramicina)

Ampicilina
Instabilitatea substantelor
Sucuri de fructe Cloxacilina Eritromicina
medicametose la pH acid
Claritromicina

Dizolvarea vitaminelor în ulei mineral;

Vitaminele A, D, E, K
Ulei de parafină vitaminele nu mai sunt absorbite în
Carotene
tractul gastro-intestinal

Ceai, lapte Cafeina Legarea cu proteine şi tanin