Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sindromul Klinefelter
Sindromul Klinefelter
1
Sexualizarea normală presupune diferenţierea unor
structuri şi funcţiuni care fac organismul apt de
procreere.
2
DETERMINAREA SEXUALA NORMALA
ŞI DIFERENŢIEREA SEXUALA
3
Ontogenia caracteristicilor sexuale
Caracteristici Identificare Origine Factori determinanti
4
Sex gonadal Aspect clinic Testicul Testicul: gena SRY
şi gene autozomale
Ovar: gene de pe
Ovar cromozomul X; gene
germinale şi
autozomale
Ducte genitale Ex.clinic şi Ducte mulleriene Tendinta intrinseca la
imagistic pelvic şi wolffiene feminizare
Organe genitale Ex. clinic, Tuberculi Tendinta intrinseca la
externe uretroscopie – genitali, pliu feminizare;
investig. sinus uretral, la masculinizarea
urogenital şi/sau bioscrot, sinus necesita stimulare
Rx urogenital androgenica inainte
de sapt. a 12-a fetală
5
Sex Caractere sex.secundare: Hipotalamus: Hipotalamus:
hormonal -masculine: pilozitate, voce, LHRH LHRH
musculatură, dimensiuni Hipofiză Hipofiză: LH/FSH
falus Celule – secreţie pulsatilă
-feminine: sâni, menstruatie, secretorii din de LHRH, steroizi
ovulatie, tract reproductiv testicul, ovar, gonadali şi
Pattern hormonal suprarenală inhibină
-masculin: testosteron, Gonade:
FSH/LH diferenţierea cel.
-feminin: secreţie ciclica Secretorii şi
FSH / LH, estrogeni, biosinteza
progesteron enzimatică;
stimularea prin
FSH/LH
Sensibilitate de
organ
6
Identitatea de Identitate ca bărbat Apariţia OGE, fact. Expunere
gen sau femeie de mediu, androgeni prenatală la
prenatali, gene, androgenii din
catactere sexuale testiculi –
pubertare contribuie la
identitatea de sex
masculin
Factori psihologici
în primii ani:
atitudinea
părinţilor,
interacţiunea cu
ambele sexe,
caractere sexuale
secundare la
pubertate, gene –
x-linkat şi y-linkat
7
Morfogeneza structurilor sexuale
Sexualizarea organismului este un proces care se
desfăşoară progresiv, după un program prestabilit
genetic.
Ordinea de desfăşurare a principalelor
evenimente sexuale este următoarea:
- formarea structurii sexuale cromozomiale sau
sexualizarea genetică (Gz);
- formarea organului producător de gameti şi de
hormoni sexoizi, gonada (Go);
- formarea canalelor de evacuare a gametilor,
ductele genitale interne sau organele genitale interne
(OGI);
8
– formarea organelor genitale externe;
– stabilirea sexualizării nervoase şi
comportamentale, sexualizarea neuro-
comportamentală (NC);
– sexualizarea puberală (Pub.);
9
Etapele sexualizării
– Structualizarea sexului genetic
Structualizarea sexului este consecinta formulei
cromozomiale a gametilor participanti la actul
fecundaţiei
Sexul genetic – este nu numai prima diferenţiere
sexuală a individului dar şi prima diferenţiere
fenotipică
– Structuralizarea gonadei
Formarea gonadei unisexuate este progresivă, având ca
punct de plecare un organ cu particularităţi structurale
care îi permit să devină în final tot atât de bine testicul
sau ovar.
10
Etapa gonadogenezei
11
– Structualizarea organelor genitale interne
Este reprezentată de formarea organelor genitale
interne de tip masculin sau feminin
Diferenţierea unisexuată porneşte dela structuri
ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua
subetape distincte:
– a structurilor ambigene
– a organelor genitale interne unisexuate
12
SEXUL CROMOZOMIAL SI CROMOZOMII
X ŞI Y
13
CROMOZOMUL Y
14
STRUCTURA CROMOZOMULUI Y
2% din genomul uman şi are 60Mb
reg.eucromatică
-genetic activă
-are 2 zone- segment Y-specific
- regiunile pseudoautozomale
PAR1(cu 10 gene)/PAR 2 (cu 4 gene)- braţul
scurt terminal şi braţul lung, omologe crom. X
reg.heterocromatică- genetic inactivă
15
Funcţiile biologice ale cromozomului Y:
-spermatogeneză
16
Mecanismul anomaliilor cromozomiale
Aneuploidismul – celulele aneuploide conţin un număr
de cromozomi diferit din punct de vedere al
caracteristicilor şi al speciei.
Mozaicismul – mozaicismul este prezent individual
sau ....
Chimerismul – există individual sau de doua ori mai multe
celule liniare
17
Erorile structurale
Deletia
Duplicarea
Translocarea
Sunetul cromozomilor
18
Cromatina Y:
19
Genele şi organogeneza testiculelor
20
- Antigenul H-Y
iniţial-considerat un factor de determinare
testiculară
lipsa reproductibilităţii
gena Ag H-Y- pe braţul lung al crom. Y,
distinct de gena determinării sexuale
masculine
-Gena ZFY
localizare- braţul scurt al crom. Y
1987 Page şi colab.- posibil rol
determinarea sexuală, infirmat
ulterior( prezenţa şi pe crom.X, care scapă
inactivării)
21
- Gena SRY:
identificată în 1989 de Palmer
localizare-braţul scurt al crom. Y
este factorul determinant al dezv. testiculare- studii efectuate pe
şoareci
subiecţii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate a OGE şi
hermafroditism adevărat
cele mai frecv. mutaţii-reg. HMG
4 roluri-inducerea diferenţierii cel. Sertoli
-migrarea cel. mezonefrice în creasta genitală
-proliferarea cel. creastei genitale
-vascularizaţie -recrutare de cel. endoteliale
din mezonefros
-
22
LOCALIZAREA SRY LA NIVELUL
CROMOZOMULUI Y(BRAŢ SCURT)
23
ALTE GENE IMPLICATE ÎN DETERMINAREA
TESTICULARE
24
25
GENE CU ROL ÎN DEZV. TESTICULARĂ
26
Gena WT1 (gena supresoare a tumorii
Wilms)
– codifică un factor de transcripţie
– Localizare: cr. 11p13
– Rol important în determinarea şi diferenţierea
sexuala – studii pe şoareci şi oameni
– Mutaţii heterozigote în exoni sdr. Denys-
Drash (pseudohermafroditism masculin +
tumoră Wilms)
– Mutaţii heterozigote + pierderea izoformei KTS
sdr. Frasier (disgenezie gonadală XY)
– Deleţie sdr. WAGR (ambiguitate genitală)
27
Gena SF1 (factorul steroidogenic 1)
– codifică receptorul nuclear orfan şi un
factor de transcripţie
– Localizare: - cr. 9q33
– Mutaţii heterozigote la sexul XY-
anularea sexualizării + insuficienţă
adrenală
la sex XX –
insuficienţă adrenală + ovare
normale
28
Gena SOX9
– Codifică factorul de transcripţie
– Localizare: cr.17q24
– Afectarea ei pseudohermafroditism XY
– Duplicarea ei mascul XX
29
Gena DMRT1
– Codifică factori de transcripţie
– Localizare: cr. 9p24,3
– Deleţia 9p24,3 pseudohermafroditism
masculin XY, retard mental.
femeile XX au funcţie ovariană
variabilă
30
Gena DAX1
– codifică receptorul nuclear orfan şi un
factor de transcripţie
– Localizare: cr. Xp21,3
– Mutaţii XY (diferenţierea testiculară
normală), hipoplazie adrenală,
hipogonadism hipogonadotrop
– Duplicarea pseudohermafroditism
masculin XY
31
Gena WNT4
– Codifică molecule de semnal
– Localizare: cr. 1p35
– Duplicarea pseudohermafroditism
masculin XY
Gena ATRX
– Codifică enzime = helicaze
– Localizare : cr. Xq13,3
– Deleţii şi mutaţii pseudohermafroditism
masculin, talasemia, retard mental
32
Cromozomul 10q-
– Deleţii terminale anomalii
urogenitale: hipoplazie renală,
criptorhidism, micropenis, hipospadias
şi, rareori, anularea sexualizării XY
Gena FOXL2
– Codifică factori de transcripţie
– Localizare: cr. 3q23
– Mutaţii blefarofimoză/ epicantus /
ptoză/fertilitatea masculină se menţine
33
DHH
34
CROMOZOMUL X-STRUCTURĂ
35
CROMOZOMUL X-STRUCTURĂ
36
Funcţiile biologice ale cromozomului X
-mai complexe decât ale crom. Y(are 160Mb):
37
Cromatina X(corpuscul Barr):
-descris de Barr şi Bertram în 1949-
masă de cromatină la periferia nucleului
-se determină din frotiu realizat din
mucoasa bucală. În anumite ţesuturi
aproape toţi nucleii sânt cromatino-
pozitivi( ex. lichidul amniotic)
-nr. de corpusculi Barr este cu unul
mai puţin decât nr. total de crom.X
-anomaliile formei şi dimensiunii
cromatinei X se corelează cu anomalile
crom.X
38
CROMATINA X PE FROTIU DE MUCOASĂ
BUCALĂ LA O FEMEIE NORMALĂ
39
CROMATINA X ŞI EXPRESIA GENELOR
1. identificarea crom. X
2. selectarea aleatorie a crom. X
materni sau paterni pt. Inactivare
3. menţinerea inactivării
40
GENELE DIN ORGANOGENEZA OVARIANĂ
Gene din familia WNT:
-Wnt4-este,,down-regulation,,în testicul
-prezentă în mezenchimul ce
formează ductele mulleriene
-supresia diferenţierii cel. Leydig în
ovar
-iniţiază dezv. ductului mullerian-
ambele sexe
-Wnt7-complează diferenţierea ductelor
mulleriene–>uter, trompe, 1/3 sup. vagin
41
DIFERENTIEREA OGI ŞI OGE
DIFERENTIEREA OGE FEMININE SI MASCULINE
DIN GONADA PRIMORDIALA
DIFERENTIEREA PSIHOSOCIALA
44
DETERMINARE DIFERENTIERE SEXUALA
SEXUALA
DIHIDROTESTERON OGE MASCULINE,
CROMOZOM Y (PENIS, SCROT)
OGI MASCULINE
(EPIDIDIM, VASE
TESTOSTERON DUCTE WOLFF DEFERENTE,
V.SEMINALE
TESTICUL CREIER MASCULIN IDENTITATE
SEXUALA
MASCULINA
AMH REGRESIE DUCTE MÜLLER
INSL3 COBORARE TETICUL
LIPSA
TESTOSTERON
OGE FEMININE
( CLIRORIS, VAGIN, LABII MICI,
OVAR LABII MAI)
I. -Indus de Androgeni
A.Sursa Fetala
B.1. Hiperplazie adrenala Congenitala
a. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21)
b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala
(CYP21)
c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11β hidroxilaza(CYP11B1)
d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2)
2. Deficit de P450 aromataza (CYP19)
3. Mutatia genei receptorului de Glucocorticoizi
B. Sursa Materna
1. Iatrogen
a. Testosteron si steroizi inruditi
b. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol
2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale
3. Luteomul virilizant de sarcina
4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mamei
C. Sursa nedeterminata
1. ? . Luteomul virilizant de sarcina
II. Modificari Non–Androgen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale
CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN
I. Pseudohermafroditism masculin
A. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig
sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH)
B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron
1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat
si a testosteronului (variante de hiperplazie adrenala congenitala)
a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida)
b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigot
c. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipul
II (3-HSD II)
d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase])
e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom
2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre
testicule
a. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza])
b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)
C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni
1. Rezistenta la hormonii androgeni
a. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale
(testicul feminizant si variante)
b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale
(sindrom Reifenstein)
c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertili
si fertili)
2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ;
Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotal
hipospadias)
D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic
1. Disgenezia gonadica XY (incompleta)
2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY
3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1)
4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS)
5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 )
6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9)
7. Mutatie SFI
8. DAX1 (duplicatie)
9. WNT4 (duplicatie)
10. 9p (DMRT1 deletie)
11. 10q
12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie)
13. Sindromul de regresie testiculara
E. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian:
sindromul de duct mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati
normali; herniae uteri inguinale)
F. Ingestie Materna de progestageni
G. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters)
II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormala
A. La barbati
1. Hipospadias
2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multiple
B. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului,
uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)
Insuficienţa gonadică determină o
simptomatologie clinică ce depinde de:
– tipul gonadei
SINDROMUL KLINEFELTER
Este o disgenezie orhitică ce devine manifestă
clinic la pubertate
Azoospermie
INSUFICIENŢELE OVARIENE
SINDROMUL TURNER FEMININ
Este un sindrom pluriformativ cu insuficienţă
ovariană severă, în forma sa clasică, dar cu
numeroase variante atât ale sindromului
malformatic, cât şi ale insuficienţei ovariene
- Extremitatea cefalică:
Frunte îngustă şi lată
Inserţia joasă a părului pe frunte şi ceafă
Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii
sudat
Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau
antimongoloid, putând prezenta
epicantus, ptoză palpebrală, mistagmus,
sclere albastre
Nas înfundat la rădăcină
Anomalii buco-dentare: comisurile labiale
traseîn jos, palatul înalt boltit în ogivă,
malocluzie dentară, dinţi supranumerari
sau lipsă
Membre:
Tulburări senzoriale:
– Hipoacuzie
– Retinită pigmentară sau cataractă (mai rar)
Examenul radiologic evidenţiază o serie de
alte malformaţii scheletice, cum ar fi:
– Persistenţa cartilajelor de creştere după vârsta
de închidere
– Brahimetacarpia şi brahimetatarsia IV şi V
(semnul Archibald)
– Sinostoza radio-cubitală
– Distrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri
vertebrale
– Osteoporoza generalizată sau localizată la
vertebre, bazin etc.
Sindromul ovarian constă din:
Tratamentul
Laparotomia evidenţiază :
– Organe genitale externe feminine
– Ca gonade:un singur ovar, iar de partea
controlaterală – o bandeletă sidefie (streak-
gonade)
Dozările hormonale arată valori scăzute sau
cvasi normale ale estrogenilor şi progesteronului;
gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau
normale
Examenul histopatologic:
– Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi
atrezici, uneori cu corpi albicans şi foliculi
evolutivi
– Streak-gonade: ţesut fibros alcătuit din stromă
cu aspect ovarian (turbionată), dar fără foliculi.
Defecte in actiunea androgenilor ( sindroame de
insensibilitate (rezistenta) partiala sau totala la
androgeni),
membrana mitocondriala
Proteina StAR
1 1
7 7
Pregnenolon O
17α-HidroxiPregnenolon Dehidroepiandrosteron
2
H ppppppppppppprogestero (DHEA)
0
11β-Hidroxilaza 5α-Reductaza
Aldosteron sintetaza
Aldosteron