La na~tere, toata maduva osoasa este hemetopoetica, deci asigura: eritropoeza granulocitopeza trombocitopoeza Eritrocinetica este un proces global

bal ce deriva din: ~ producerea ~ circulatia ~i ~ distrugerea eritrocitelor Eritrocitele distruse, care nu mai ajung in sangele periferic arata echilibrul (sau dezechilibrul) dintre eritropoeza eficienta ~i eritropoeza ineficienta.

1. Numarul celulelor din: a) sangele periferic + Hb + Ht b) maduva osoasa ill. elementelor nucleate din MO se realizeaza ~ ill. Htii din periferie permite cunoa~terea starii proliferative a MO, dar rezultatele variaza functie de: calitatea e~antionului regiunea functionala VN = 70.000 -100.000 I ~l II. Examenul morfologic al: a) sangelui perifeiic b) maduvei osoase = mielograma III. Durata de viata a eJ;itrocitelor IV. Turnoverul Fe plasmatic

de mar. <= varstei =F normala intr-un anumit grad c curbei Prince - Jones (repartizarea % a E dupa mar 0 ~ vf. ~ 7,~ ~ _ \ stg. - ~cltoza dr. -Mcit 2) ~citoza ~ 0 < 7,2 ~m mai ales in anemii ~ hipocrome hemolitice (sferocitoza congenital a) 3) Mcitoza ~ 0 = 8 -12 ~m \ 0 > 12 ~m ~ megalocite sau gigantocite in ~ ~emie megaloblastica Clfoze tulburari de nutritie talasemie intoxicatii cu CO Tinctorialitate. 1. hcromia~ <= ~ Hb; eoot = anulocite (Hb doar la perit) se asoc in gen cu ~citoza 1) anizocitoza ~
= =F

2. anizoeromia - E N ~i herome 3. aeromocitoza = f. degenerat

~ ~

asp de semiluna

doar stroma ~i mb repartiz ::::::[ e ~i ~ z. de separ. hcroma spre marg. talasemie ~i alte Hb noze an. heroma postsplenect.

4. eel. In tinta (pal. mexic.) ~Hb

In ~

5. E bazofil +- Ebl ce ~i-au pierd. Ncl in std. tanar 6.E polieromatofile ~ cel > +- eritrobl ce ~i-au pierdut ncleulin std tanar. alb - violaeee; semn de regenerare cel. VN = 0,5 - 1,5 % de E 7. ffi punctatii bazofile albastre la eol.panoptica (MGG) ea dim., In toate eel. alb-verzui -eol. alb CHz au val dg dind Uf. t VN = 2-5%0 de E 8. ffi eorpi Jolly = E ::J resturi Ncleu -+ corpusc. 0 cu tinctorial it de N 9. ffi inele Cabot = E ::J un filament subtire :::::: inel sau 8 10. ffi granulatii azurofile (pulbere cromatiniana) = resturi cromatiniene ro~ii - violacee In toate cel. In anemii grave, megaloblastiee

Forma 1. poiKilocitoza

{* de forma
In anemii eu grave tulburari eritropoetice <, I uniform eolorat (0 = 4 /-!m) { In sferocitoza congenitala icter hemolitic congenital unele anemii hemolitiee dobandite

3. ovalo cite

{. 0; N -+ 10% de E predomina In ovalocitoza constitutionala

4. drepanocite

I. t
{

In secera, an. falciforma In Hbnoza S

5. schizoeite

6. eritrobl3$li

neregulate de E In anemii hemolitice talasemie arsun In anemii grave - Hactivit eritropoet au aceea~i semnificatie ca ~i reticulocitemia pot apare ~i postspleneet - semnif. patol.

= fragmente

pe frotiu doar estimarea orientativa pt exactit ill e OBLIG confrunt { ill. din camera cu ex lor prin col panoptica se cercet f(,) de agreg. ~ izol. conglom. studiul morfol- modif de: mar - MMM (anizocitoza, M Tcitoza) struct ~ ale hialomer granulomer

II b Mielograma este 0 metoda directa de apreciere a capacitatii eritroformatoare a MO 1. celularitatea ofera 0 apreciere semicantitativa a densitatii celulelor ~ exprimarea fiind de: maduva normala, bogata sau saraca; 2. raportul fntre serii se realizeaza prin impilftirea tuturor elementelor din seria granulocitara la numarul aferent de eritrobla~ti; mielobla~ti + promielocite + mielocite + metamielocite + nesegmentate + segmentate

100 -=3 33

3 VN=--

In hiperplaziile seriei ro~ii raportul ~ 1, chiar < 1 3. stadiul de matura/ie - este un criteriu de evaluare a eficientei productiei medulare ~i se evidentiaza prin: exprimarea procentuala a tipurilor de eritrobla~ti VN pro Ebl = 4%, Ebl bazofili = 16% Ebl policromatofili= 48%, Ebl oxifili = 32% raportul Ebl policromatofili + oxifili bazofili = 3 - 4 = VN

t-MO

hiperplazica cu maturatie normala / accelerata (anemii hemolitice) -J, - inhibitie de maturatie (t ill. Ebl bazofili)

indice mitotic ~i mitograma indicele mitotic = ill. initoze la 1000 de elem. capabile de proliferare din seria respectiva (eritrocitara in acest caz) determina activitatea proliferativa a MO VN eritropoeza = 12-30%0 de elemente mitograma cerceteaza % fazele mitotice pt. fiecare serie (eritrocitara in acest caz)
VNSR~.

Profaz. e=20% metafaze = 5-50% anafaze = 18% telofaze = 12%

in czul predom

,\profazelor => inhibitia proliferarii anafazelor => stimularea prolif SR

numaml de reticulocite este un indice pretios al eficientei eritropoezei, tinand cont de faptul ca reticulocitul reprezinta ultima etapa de maturatie in linia eritroblastica

Heilmeyer grupeaza reticulocite1e in 4 std evol., functie de dispozitia rete1ei de ribonucleoproteine 0- eritroblastul oxifil cu retea perinucleara } numailn M I - retea sub forma de ghem strans II - retea laxa III - retea fragmentata }in sange IV - resturi de retea: 1, 2, 3 puncte izolate % retic. ~

-J, - hiporegenerare medulara

~hemoliza '\ hemoragie acuta raspuns terapeutic la administrare Fe, vit B12, acid folic, transfuzii de sange

III. durata de viatii a eritrocite1or demonstreaza activitatea eritropoetica efectiva; prin introducerea de eritrocite marcate cu 51Crsau diizopropilfluorofosfat marcat cu citirea radioactivitatii la suprafata corpului, se apreciaza localizarea lor sechestrarealor Nu furnizeaza informatii asupra mecanismului de distructie IV. tumoverul Fe plasmatic dozarea sideremiei VN = 60 - 120 Y % ml ser cercetarea rezervelor de Fe pe frotiu medular sideroblati hemosiderina capacitatea total a de legare a Fe de transferina CT = 15y % ml ser capacitatea latenta de legare a Fe de transferina CL = 215y % ml ser coeficientul de saturatie Fe seric

32p

Anemie feripriva ~

-J, sideremia
tCT

-J,-J,-J, C S
Anemia din ~ infectii ~.ronice ~ neoplazll ~

tCL

-J, sideremie -J, CT -J, CS

Talasemii ~

t sideremii CT.J" N

cs t, N
V. Excretia UBG fecal permite aprecierea cantWitii totale de piroli catabolizati evidentiaza nu doar pigmentii descompusi in sangele circulant, ci ~i pigmentii rezultati din fagocitoza intramedulara a eritrobla~tilor, expresie a activitatii eritropoetice totale

I. II. III.

Determinarea volumului sanguin Determinarea masei eritrocitare Constante ~i indici eritrocitari

Pentru primele 2 determinan se folosesc metode de dilutie izotopice u~or de efectuat mai exacte decat met. baz.pe introduc. de substante colorante (albastru Evans / ro;lUCongo) Valorile acestor 2 parametri sunt greu de defmit, deoarece In determinarea lor, sunt implicati numero~i factori (greutate corporala, suprafata corporala, dezvoltare musculara, varsta) VoL sg. se exprima In ml sauge per kg de greutate corporal a, ai va1.functie de varsta ~i sex sunt: eopii = 23 - 29 ml/kg femei = 23 - 29 ml/kg barbati = 26 - 32 ml/kg

o maduva
eritrocite.

normala produce In medie 25 ml de sg / 24 h, volum ce contine 8g Hb ~i 2 x lOll

Aceasta productie se coreleaza eu pierderea prin: distrugerea splenica a eritrocite1or senescente extravazare hemoragii oculte (microsaugerari) Egalitatea Intre producerea ~i consumul de eritrocite realizeaza a~a numita izocitemie. Ptr aprecierea ei se calculeaza constante ~i indici eritrocitari, avaud ca baza de calcul: nt. de E/ml- In milioane Ht-In % Hb-m g/dl Constantele eritrocitare exprima caracteristicile eritrocitare In cifre absolute, iar indicii eritrocitari exprima caracteristicile eritrocitare In cifre relative. Cei mai utili sunt volumul eritrocitar mediu (VEM), cantitatea de Hb eritrocitara medie (HEM), concentratia medie de Hb pe eritrocit (CHEM)

Hipocromia este semnalul morfologic ce indica 0 proasta incarcare cu Hb a eritrocitului, deci existenta unui eveniment ce perturba incarcarea finala cu Hb.

Definitie = proces fiziologic prin care eritrocitele senescente, care ~i-au pierdut proprietatile functionale (mai ales functie de transport a O2) sunt indepartate din circulatie i distruse. Durata limitata de viatii a eritrocitelor ( ~ 120 zile) se datoreaza specificului lor structural ~i metabolic: sunt celule anucleate, cu stoc enzimatic predeterminat ce se epuizeaza treptat ~i nu poate fi inlocuit. Eritrocitele senescente prezinta modificari ale constituentilor membranei, cu aparitia unui neoAg de senescenta ce face parte din structura unei proteine de membrana, proteina ce migreaza electroforetic in banda 3. Impotriva neoAg se sintetizeaza Ac de tip IgG ce se ataeaza pe eritrocit, declanand semnalul imunologic al senescentei. Eritrocitele cu Ac ataati ajung in splina, adera la macrofagele locale prin legarea Fc intre Ac i receptorii pentru Fcy exprimati de macrofag. Urmeaza ingurgitarea eritrocitelor ~i digerarea lor in macro fag, proces ce poate fi evidentiat indirect prin aparitia produ~ilor de degradare ai Hb. Hemoliza eritrocitelor are loc in mod asemanator ill ficat, maduva osoasa, splina, ultimul organ mentionat favorizand hemoliza ~i prin circulatia capilara sinuoasa ce permite retinerea eritrocitelor rigide. Eritrocitele senecescente / alterate de agenti fizici, chimici, biologici sunt fagocitate intra, dar mai ales extravacular (intracelular), la nivelul maduvei osoase, teritoriului splenic ~i hepatic. Ca urmare, orice modificare chimica sau imunologica privind forma, membrana, continutul celular poate determina scaderea duratei de viatii a eritrocitelor, proces ce duce la hiperhemoliza. Distrugerea (hemoliza) limitata a eritrocitelor nu conduce la anemie, deoarece maduva osoasa poate interveni compensator, crescandu-i de 7-8 pana la 10 ori capacitatea compensatorie, concretizata in hiperplazia eritroblastica a maduvei. Cand acest mecanism este depa~it, maduva devene aplazica sau hipoplazica cu aparitia in timp a unei-mlemii grave aregenerative.

In cond \

fiziol {> maj a hemolizei este extravasculara

lputine eritrocite
patol ~

distruse intravscular

participa unul / amb mec de hemoliza

'" 2 car ~

1) MO i'~ipoate t de 7x capacit compens: NU => anemie 2) dur v. E -L--L--L- 12 zile)

Prin distrugerea membranei eritrocitare Hb iese din eritrocit i'~ipierde functia ~ metHb mentine un timp legatura i'ntre cele 3 componente \ desfacerea legaturii \ catabolizarea componente1or In urma degradarii Hb se formeaza globina ~ AA ~ recic1ati Fe ~ retinut initial In Mfage trans~ MO protoporfina ~ decilizare ~ compus tetrapirolic linear (biliverdina) conJugare ficat +C02~ BI

BD bila intestin oxidare

~

/ circuit entero-hep cant.< ~

~ mat. fec UBG

Ca markeri\ \

hemoliza ~

ttt

BI sg dep de capacit de conjug a ficatului

tUBGur regenerare SR \tt

ill.

reticulocite1or In sg.

MO - Hplazie eritroida Hemoliza intravasculara pp 0 agresiune fI pe E ~ distrug acuta a unei cant> de E In circ arterio-venoasa E fragilizate dispar In ,,+" min. ~ elib Hb ce dev nefunctionala ~i circulanta ~ globina~ dimeri a, 13

~ oxid hem oxid ~ Fe3+

Haptoglobina
= grup

de ,,+" globuline sintetiz ~i cataboliz de ficat BI UBG

cupleaza dimerii ~ Mfage\~

 CI haptoglob-glob e rapid, inloc haptaglob e lenta => haptaglob are capacit. limo -I- in

I Hep

\ hemoliza ivasc

-I- -I- -I- (e prabu~ita)

hemoliza evasc -I-

Hemopexina I monomer ~i II polimer 3 transp methemul (Fe+ ) la ficat => BI -I- in cazul hemolizelor interne daca ac mec e depa~it, restul methem e preluat de albumina plasm Methemalbuminele coloreaza plasma in brun sunt cx care circula un timp indelungat ~ regener altor molec transport (hemopexina)

.p 1 globulina:::> 2 compon:

o parte

din Hb plasm nu se leaga de prot, Hb-urie 0 parte din dimeri se reabs complet in TCP, unde sunt catabolizati =>Fe ramane in citopldepozite de hemosiderina cel epitel ren se descuam in lumen => hemosiderinuria ( coi. Pearls) - marker proces hemolitic cronic

Cz hemolize de ~I

< ~ toata Hb e cataboliz in cel epit ren => cuI. ur. = N I > ~ capacit. de retroresorbtie e depa~ita => Hb-urie => ur. rubinie - marker
de hemoliza ivasc acuta ~i masiva cuI roz ~ proces ivasc Snatant ro~u ~ proces evasc. crit gen ~

Hb in plasma => ~

Hemoliza ivasc\

crit part.

t BI tUBG hematol ~ t nr Rt ~ MO - Hplazie eritroida coi. roz a plasmei

BC ~

-I- -I- -I- haptoglobinei

-I- hemopexina sg

sg

t hemosiderinuria
t LDH
Hemoliza evasc --in terit tis ~ sPlina/ '" ficat sg \" e com tut hemolizelor
::::

descarc enz din E

prin SRH

cei 4 markeri gen

t vol

plasm

Diagnosticul prezentei hemolizei se realizeaza prin: 1) anarnneza - utila prin decelarea: bolilor hematologice familiale drogurilor toxice infectiilor simptome clinice 2) exarnen clinic ~?aIOare ~ astenie progresiva "'" dureri lombare recurente

lcter cutaneo - mucos modificari de schelet hepatosplenomegalie 3) explorari de laborator ce confirrna hemoliza: exarnene hematologice exarnene biochimice

Def. = ,J... Hb,

,J...

Ht,

,J... ill.

E peste 10% fala de val. standard pt varsta ~i sex. nucleu tetrapirolic = hem :::>~Fe2+ '" globina
::

Hb = cromoproteina:::> ~

" protoporfina

~ ~

este elem esential

rolln oxidoreducere

se leaga ~covalent (deli bivalent) de cei 4 nuclei pirolici ""-... coordinativ,,_ cu O ~i 2 " globina CLASIFICAREA ANEMIILOR

Functie de morfologie hemoragii intracorpusculare " extracorpusculare imune nonimune sec. unor boli limfoproliferative an. aplastice aplazie eritroida pura I Ren depresie toxica a mad hematop SMD Ilcitare hcrome ~ deficit de Fe sideroblastice talasemia hemolitice ~

Mcitare Ncrome

\ \

an. megaloblastica - deficit\vit B12 \ ac. folic an. nonmegaloblastice

1. Mbpatii ~

Sferocitoza ereditara Ovalocitoza ereditara Piropoikilocitoza ereditara Acantocitoza ereditara Stomatocitoza ereditara deficit de ~ G-6-P dehidrogenaza (ciclul aerob) PK (ciclul anaerob) ~ dezech prod 'intre L lant a :;;inon-a de globina ~ talasemii ~ afect struct primare a Hb ~ Hbpatii ~ siclemie \ . prin Hb instabile

3. Hbpatii \

cant -~-~ \ calit -~~~-

:;;.a.

E sunt N, dar mediullor de viata este aN toate sunt dob 1. agomecanici ~ Hburia de mar:;; an. hemol de mar:;; an. hemol ~ Ilangiopatica """Mangiopatica Alter vasului ~proteze Me valvulare hemangioame gig. / "" vasculite 11 Mangrop

2. ago - fizici - fibrina (CID) - chimici - medicam, tox

4. mecanism imun \allo (izo) Ac\r. posttranfuz \ b. hemol. ann autoAc ~ Ac la cald / rece '\ Sdr hemolitic idiopatic an. hemol. sec. 5. Hactivit sist monocito-Mfagic - Hsplenism

Hipocromia este semnalul morfologic ce indica 0 proasta incarcare cu Hb a eritrocitului, deci existenta unui eveniment ce perturba sinteza Hb. Ca unnare, se vor analiza componentele struct. Hb ~ hemul - Fe "'" - protoporfirina globina

hem Fe~

carenta - nu exista Fe in organism repart aN in sect sale (3 Fe in orgs) - bloc in circ - h / atransferinemie nefroze congenit bloc in MO - b. Shahidi Diamond -deficit rec pt Fe { - rec bloc de globuline bloc in Mfage (sect tisular) - info cron. - inflam - neo
~

protoporf ~ an. siderobl globina ""-.. talasemie ""-.. Hbnoze: C, E

Algoritm dg. an. - anamneza - carente

,J.. abs~ g - ectomie

sprue pelagra

t consum

copii < 3 ani adolesc gemelarit sarcina ~ vag " (] dig

t pierd

- sg. cron. "

paloare, astenie modif ~ muc.\glosita ~ atrofia muc. g fanere unghii~- fri~bile \\ stnate coilikonikie splenomeg tulb. comportam.

- lab

1) -1- Hb, -1- Ht, -1- GR (mai putin ea in an. megalobl, dar mai prost tolerata anemia <= -1- Hb) 2) VEM < 80 11m3, HEM < 27pg, CHEM < 30% 3) -1- sideremie
=

50 -70 y % ml (VN

70 - 120 Y%)

4) t t t CLLT - UNICA SIT!!! 5) -1- siderobl ~ 0 (N = 20 - 60%) 6) Fe in Mfage

t~

7) t nr. retieuloeite ~ 2% Dg. morro Frotiu sg perif: - tara val pt dg 1. heromia ~ apare la Hb < 9g / dl ,,+"~ ,,+ + + +" car - f.!eitulherom ~ anuloeit 2. eritroe. in tinta \ Hb repartiz in: "e ~i la \ "- perif stigmatul Sdr talasemiei (talas - singura an hemol eu her) 3. sehizoeit = eritroeit frgmentat 4. anizoeitoza~ ,,+"~,,+ + + +" mai multe gener <= :3 stimul 5. poikiloeitoza +, ++ 6. polieromatofilie~variab <= deficit de maturatie; \ moder; eritroeit polimaerofil = retieuloeit (Htie >, albast) MO ~ ~ bog, polimorta, Hplazie Eoida predom Ebl bazofili = eritrobl feriprivi ::) eitopl zdrentuita <= vieiu de maturatie Heromie +++ ++ +++ + + +++ Sideremie -1-1-. t t t t
,

Dg i:- an herome An feripriva Infer ~i neo Talasemii Saturnism An responsiva la trat eu vito B6 An sideroblastiea BC~tCLLT tPEL Evol. nat - 3 stadii 1. depletie Fe ~

siderobl

-1- ~ 0; ~ N +++ t t t, inelari

hemosid in Mfage +++ t t t ttt

-1- depozitele

eu sideremie N ~i Hb~N II. earenta Fe tara anemie~ depozite -1- -1sideremie -1t turnover Fe Hb ~iHt-N

III. anemie ~ ~

depozite ~ ~ ~, sideremie ~ ~ tTOFe ~ Hb ~i Ht

ANEMIA SIDEROBLASTICA foste an. hcr Hsideremice = foste an. sideroacrestice Def: an prin bloc. sint protoporf au ca marker morfol car siderobl ine1ar (e aN, ce::> Fe ca mice1ii feruginoase in mitoc.) Car. gen. 1) hcr E, aUit de Mcitoza E - dimorfism E (HbA2 in exces ~i HbF - absente) 2) ~ Rt - eritropoeza ineficienta 3) pctatii bazofln E (bloc sint Hb, cu persist rest de ergastoplasma) 4) dur v = N (= hemol e imedul., nu peri) 5) Hplazie eritroida cu ~ megaloblastoza ~ siderobla~ti inelari 6) hemocromatoza => tulb cardiace scIeroza pancreas (diabet bronzat) ciroza hep Clasif [ an. eredit ~ an. dob. I X linked - apare numai la 6, transmisa prin ~ - crom. X II autos. reeesivii - ap. la ambo sexe idiop - ARSI c SMD see (b) 1) b. sg. policitemia vera => anunta leuc ac an. Biermer . MMM an. hemol. carcmoame mie10m ,,+" { leuc ac b. Hodgkin - ap. lor e pg rau 3) inflam ~ info cron '-..... o~teo mielita '" plOnefroza

neinf - artrita reumatoida 4) b. .

#

{mixedem tireot?xicoza uremle R-OH

Pb

HIN } cicIoserina cIoramf citostatice Tip I - X linked ~ - nast, copii sau -adulti mee. deficit de ~ ~ AL sintetaza (3 subtipuri) - cofa~t.= piridoxalfosfat coproporfirinogen oxidaza (mai rar) ap.la

~ prin{ 1). -l.- afinit enz fata de piridoxal fosfat 2). 0 proteaza mitoc ce distruge partial enz 3). -l.- activit enz - doar 50% rasp la vito B6

I~ "

predom la marnele ~

0
sunt portat ale unui Ag eritrocitar" au anom E ~ populatii de E hcr DARnufacb
~~gdC

erom. X

Tip II

c:::::::::::::

autos. reces. - ap. la ambele sexe mec. bloc a ~ AL sintetazei => t elim ur a NH2 ~ heptoadipic (e Marker al an)

Clin0r- ap la na~t, copil sau adult

ran m.a Sincarc cu Fe

= hemocromatoza

teg bronz diabet insufcard cirozahep hgonadism

E {MCitehcr poikilocitoza - schizocitoza pctatii bazof uneori ~ talas minora (pe lama doar)

Ebl bazofili (maj) +-- megalobl siderobl inelari - m.a. cei bazofili fmulte Mfage Sincarc cu Fe metab triptofan ~ ";

<= deficit piridoxal-

P nu se metaboliz ~ prod fin elim in ur a prod interm ac - xanturenic - kinurenic

ANEMIA MEGALOBLASTICA sufer cel generala <= tulb diviz <= -l.- sintezei AN <= deficit vito B12 lac. folic hematol: transf megalobl a elem - init. pe SG mielopoeza inefic
-l.-

sintezei ADN => modif rap N/C in fav citopl (citopl

t)

 asincronism de matur a N ~i citopl

,J,

dim tanax tend de Inmug H segm pt~ranuloc megacar E ::> resturi nucleare

t distrug
punctia medul

ac eel > hematopoeza inefic

=

::

arunca In circ acelea~i elem ~ eritropoeza inefic ~ anemie ~ stirn eritropoetina ~ Hplazie Ebl

OBLIG rap eritroc I granuloc } ,\mad fbog ~ t consum - vit B12 transfhematopoet a mad os - ac folic ~ accent deficit (cere vicios rupt prin trat.)

Hplazie Ebl ~ ~modif

Granulocitopoeza inefic alter morfol priv. talia eel - t, citopl abund Hsegm

t masa

megacar medul per total perif - ,J, T modif megacariocit - citopl abund - cromatina p <

megalocitul

\
~.

0 = 14J...l, N
::

e flncaxc cu Hb

indicii DEM ~9J...lm 3 VEM = 95 -110 J...lm~ 140J...lm3 HEM = 33 - 38 pg (J...ly) ~ 50pg CHEM-max. Sg perif - transf megalobl. pe toate seriile

,J, nr E :: macrocitozei ,J, Leuc. moder; cromat ,J, T ,J, retic

Eritropoeza inefic

} laxa - Hsegm ~ perif saraca distrug. (+) mad bog

::

mad bog citoida Hsideremie ,J, reticulocite (In val absol) diseritropoeza - corpi Jolly - binuclearitate - inele Cabott

-BC

tLDH tBI

Devierea megalobl > lIz din mad Eritrobl in perif ~ 10% (> 10% => an pBiermer, neo)

Vit B12 ~i ac folic indispensab sint ADN => defic lor det 0 tulb in matur cel ce se innoiesc rapid Vit B12 derivat de cobalamina e Ncleu tetrapirolic centrat de atom de cobalt, de care e leg 0 grupa: - tip adenozinic (~i) -eN pt cian cobalamina -OH pt HO cobalamina coenz active CH3-cobalamina ~i 5 dezoxi adenozil cobalamina sintetiz de ~orgs. neclzi = 4 - lO~g (5~glzi) prin alim anim (yegetglaJ rez la om \ 2 - 5 mg la niv"K~cat

\nn
sufie pt a acop nec pt 4 - 5 ani abs - prin leg sa la fact isec FI ,glicoProt sintetiz de cel pariet g, sub infl- stirn - hista~ in II cu prod HCI - gastnna e subst Ag ica => patol Ac fix - 0 molec vit B12 (0 molec FI) - in stomac transp in ileon terminal~ fix rec specific pt cx. vit B12 - FI in prez Ca2+ ~i Mg2+
v

80% e abs prin mec activ, dupa care vit B12

leg de prot.

transp in plasma

TC II 0 distrib (dupa eritrocit) ~ ficat, unde ~

vit B12 e stoc si redistrib. dupa nevoi~ TC I si III, care 0 readuc in circ.

TC I ~i III ~

au propr Agice com. cu FI '" sint prod de gran (TC II e prod de hepatocit doar pt. distrib vit BI2la tes)

excr.

maj prin ur, fec mai putin - prin cel epit ce se descuameaza pierd / zi = 0,05 - 0,1 % cant tot de vit B12 din org.

om 3 2 r dep de vit B12 1. sint MET din homocisteina (prin metilare) nec - CH3 cobalamina = coenz metiltransferazei ~i CH3 tetrahidrofolat - donor de CH3 2. e 0 et in eatab propionat: transform. metil malonil CoA

Be -la

-!sueeinil CoA Defie vit BIZ::::} perturb sint ADN ~i mielinei Sinteza ADN - 2 ipoteze eapeana CH3 folatului perturb ADN <= afeet metab folatilor = CH3 FH4

fr

FH4

J
sechestrat ::::} defic al eoenz nee sintezei ae timidinie eonversia ribonucleotidelor in dezoxiribonucleotide transf dezoxiuridilin timidirat - et esent in ADN ; alter::::} megaloblastoza. Absenta vit B12 ::::} aeum. metilfolatului::::} nu partieipa la proe. metab.

1. MET - nec. pt. produe. metil malonil - CoA metilarea proteinei baziee a mielinei 2. aeum.in tes a CH3- malonil- CoA ~i preeurs ei CH3-propionil-

CoA

!::::}

AG aN

vor fi ineorpor in lip neuronale ::::} manif neurol t t exer ur: CH3 malonat degrad ae formiminoglutamie (FIGLU) ~ test dg pt defie folatilor ""'- se aeum. in ur. rol in patol

Rol ~sint ADN (m.a. timidina) tetrahidrofilati - in sint purine deficit ::::},tulb matur a Ncleu (megalobl medul) sineronism de matur E poeza activa, inefic gigantism eel., m. a E Deficit B12 -cant -!- aport - pers. strict vegetariene t eonsum intestinal- sare, an. hemol., Htir., neo - disJlbism (bact aN) - paraziti - m.a. bothrioeefal rar
=j>

epuiz. rez. B12; maj. tin de ae. folic

lipsei FI prin ~ meeanism autoimun \' deficit cong FI g- ectomie part! tot malabs - B. Crohn, sprue tropic - rezeetii ileon calitativ = tulb. de utiliz

 tulb utiliz

hemodil sg Hsechestr splenica inhmedul abs ;;i utiliz deficit a fact hematopoetici cauza Mcitozei (ap. frecv) nu e clara {transf megalobl a mad '\ f. rara maj. +-- -J,. ac folic 3 0 -J,. a incorp hep a 6oCoB1 adm p.o. necorectab cu FI prin inh unor enz ~ se pp din roluI infin recad. an. Biermer defecte enz congenit - bloc e sit la: trec vit prin membr. cel reduc precurs In forma Co- ;;i transf lui In coenz 5' -dezoxiadenozil - B 12;;i CH3 - B12 enz. din metab '\ ac. propionic sau AA sulfurati

ciroza hep -mec

F. E~an. Biermer (an pemicioasa) prin deficit FIt an pernic juvenila \an megalobl dupa g-ectomie In boli intestin

forma cea mai frecventa Car: - modif. megalobl a cel. din MO ;;i sg perif - ;;i lez degener la niv. muc tract dig;;i SN <= <= -J,. abs. B12 prin lipsa FI sec unei atrofii g instal prob prin mec autoim pe fond constitut Raspfuld variab; y In 01, T Scandinave, Anglia, SUA y -J,. In Europa E ;;i S f rara In Orient ;;i pop neagra FreCV{max = 45 - 65 ani rar -+ 30 ani except la copil sex - ~ In un. t; (Jin alte1e (SUA, Anglia) Eredit b. are incid familiala determinism genetic Intr-o gener, sau ,,+" gener 3 b 1. gena ~form FI; transmit e dominanta indiv. cu defect genetic au 0 susceptib pt. dezv.atrofiei g. 2. prez. autoAc la maj boln ill ser TAc anti FI - 50-55% boln sint ;;i In alte b autoim. \(;;i) Ac anticel pariet - 90% boln

)::::::>

}-+

 => insufic secretorie histaminorefract

,J, ,J, ,J, sue g

clispar HCI act peptidi * popul bact a cavit g FI intest\ ,J, abs Fe, lip ~i ac folic diaree - Y2zi; semn imp aHit de glosita - atrofia muc - ~i abund florei Jib dur abd I splenomeg us, hepatomeg demielinizare '\' lez. degener ggl rad dor lez degener - n. perif - chiar creier simpt,-frecv in MI: parestezii, tulb sensib prof (cz u~) f. seV;-d\eficit motor - tip ~post.: ataxie,yO'T cordon lat - predom Sdr . piramidal sect transv. - pareza MI - sensib superfic ating n. cran ~i perif MO \ car. Hplazie precurs E - eel. albastre - promegalobl - megalobl ~ bazofil \ ' policromatofil oxifil modif megalobl pe toate seriile proc > 60% eel medul chiar megalobl in nr ,J, e 0 car pt. dg nr t de policrom sint in 7:- std mitotice oxif:) corpi Jolly Ebl. N - nr.l, i dupa trat.
:::

baza tulb - m.a. modif din MS~

Unii aut.:b. Biermer Clinic- simpt: precoce

defect genetic ce det tulb imunol.

=,J, toler

im pt eel epit g

c=t>

autoAc

illg.

an.

nerv

inapet, dezgust pt carne plenit g, vilrs ars la niv lbii glosita cliaree I constip obos, amet, palpit palidit. de nuanta galb edeme sufluri card splenomeg gr I sensib mblor: {furnicatu:.i' ~ort parestezll Slm dureri tulb motorii tulb psihice - rare

Exista ~i f rare ating - n. cran / perif - polinevritice - psihopatice substrat -lez MS - cord post (~i lat) <= distrug mielinei degener axon Sg - pancitop cu preval anemiei SE Mcitoza { 0 ~ 12J..l, ovale (Movalocitoza oxifila) bine incarc cu Hb (rura Z.c. clara) 3 si E { < 5J..l, unele cu f. nereg (poikilocite) cu punctatii bazofile, unele Cabott anizocitoza - evid ~ curba Prince - Jones larga, vf --+ dr DEM~8-9J..lm VEM ~ 95-11OJ..lm3--+ 140J..lm3,dar CHEM = N HEM = 33-38 pg -7 50pg mE = 1,5 milE/mm3 <= Mcitozei e < val coresp pt Hb si Ht (t) => e bine suport reticulocite < N inct - megalobl => imp pt dg megalocitoza SL ~.J.. moderat = 3000/mm3 - 3500mm3 ~ .J.. granulocite ~sant > tend la Hsegm ap ~i elem. tin ~ metamielocite '" mielocite M(megalo)T rar < 50.000/mm3 anizocitoza deficit fct u~or Hplazie (imp) a precursorilor E . modif megaloblin toate seriile cu Hsegm N < ~ cz grave - foc ectopice de hematopoeza - fie - splina sg t BI - mai ales de orig medul - cu t elim corpi bilirubinici in scaun --+ 800 mg/zi t enz - LDH (izoenz I, orig eritroc) - malic - 6 fosfogluconat dehidrogenaza 2 hidroxibutirat modif metab -protidic ~t elim AA tVSE .J.. haptoglobina <= hemolizei T

~.J.. moderat;

- liPidic~t

~ ~

lipoprot AG

\\.J.. abs intest

.J..pT

tulb hemostazei (u~) <= .J.. T ,J.. act protromb .J.. sideremia .J.. capac tot de leg. a transferinei { .J.. resorbtia intest de Fe t UBGuria t hemosiderina medulara

Imp pt dg anacidit histamino - rezist

metab B12 ~ conc sg 1OOpg/ml = niv critic doz '\ met Ilbiol. \ radioizot. abs intest test Schilling p.o < cant B12radioactiva (0,5j..lCi) la 2 h IOOOllg vit im pt a impied fix 6oCoB12=> fay elim ei N - ur/zi :J 10% radioactivit. adm. an. Biermer - urlzi < 2% vit. radio act. deficitul de abs <= lipsei FI, repet test dupa 2 sapt adm eoneom FI => eoreet.; factor eroare I Ren ~i Icard., b. info

rar - det \

activit FI in suc g, sau Ac anti FI in ser - met\-

se~o! rad101zot

eel. parietale det t LDH <= t lizei megalobla~tilor evid indir. a deficit B12 - det t elim ur de ac CH3 - malonic N = 1-7 mglzi an. Biermer = zeci-sute mglzi Alte anemii megaloblastiee ell deficit FI a) an. pernic juv - 2 entit {frara, ::::; an.B \Cu\aCh!lie g Ac In ser ap. la tin (10 - 18 ani) - f cu lipsa cong a secr de FI '\ modif Ac anti FI

b) postgastrect.~ ~

=> van. hcrome feriprive

tot I SUbtot\=>an. megalobl \ dupa 4 ani f(,) de ,rez de vit secr restanta de FI alti fact . morfol sg e modifprin lipsa Fe malabs => deficit ac. folic c) afect g primit - ap. f rar; v - an. feriprive in~cancer g. lues g subst. corozive Alte eauze de deficit de vito B12 b. intest tulb abs B12 au imp < tulb abs acid folic, cu care se asoc. sint spruie enterop glutenica , b. Crohn , alte b. cu interes ileon b. Imrnerslund , malabs select de vit B12 det genetic insot d~ prot-urie alte anom N{ secr FI; HCI HI muc g ~i i

medicam " PAS \ colchicina R-OH irad deficit folic prolif bact insot d1stricturi fistule anastom cu anse excluse di:verticuli ~ an. megalobl cu {.,J., conc B12 sg trat{Tetra p.o., sau \ chir deficit = consum BI2 de bact inh utiliz vit = rezorbtie toxice intest (indol) botriocefaloza \ +- pe~te de pe lit M. Baltice ~ an la 1 - 2% pers infestate; f{,) .de{ nr ~i niv de fix al parazit . predispoz constit (~ an. B) mec: consumul vit de parazit ~ . neurop - rar achilia - incf .,J., conc B12 sg ~i la purt rara an. test Schilling apare fals (+)= capt de parazit a vit.D radioactive adm

{t

Struct. acid folic = ac. pteroilmonoglutamic ine1 pteridinic (cu grupari 2-NH2 ~i 4-HO) rest de ac pNH2 benzoic grup peptidic :J I - 7 (10) radic glutamilleg intre ei in poz y pt activare (ca coenz) treb redus de dehiprofolat reductaza in ac. tetrahidrofolic (FH4) trecand prin f. semiredusa (FHz) Folati = deriv ac folic in alim / se gas ca poliglutamati
g deconju .

pt a f i abs. si ,utilizati drept coenz

cel orgs coenz (in forma F~) - r61':

J

de enz specif ("conjugaze")

transfera unele unit de "C activ" pe care Ie fix! Ie ced.cu u~ur in r. ale metab ANI unor AA prin r. de interconversie, se pot transfunele in altele ~ circuite BC ale folatului, cu posib dirij. lui catre r. cele mai solicitate

Doz. folatilor: met \bacteriOI: mas{cre~t ~or progs dep de folati 1. casel s. fecali~ . - ---pt dozari diferentiale p. cereVISlae de "dilutie radioizotopica" Abs - in ~duoden jejun proximal mec,,\transp activ difuz pasiva - cz adm cant> se rezorb ~ doar monoglutamati ""-.poliglutamati - intai deconjugati de conjugazele intest (a caror act e infl de fact", activa? fiziol inhib patol) in cursul, abs. are loc metilarea ac folic trec pnn fic

Transp plasm prin leg labiIa de{ globuline ~i ~ lipoprot ac fOliC{redus e captat rapid in cel (la niv FH2 - reductaza) iar ulter e transf {lent mai rap in st de carenta

in forme active

N { folatul seric = 6 - 20 mg/ml - > 90% ca CH3 - F~ stocuri folat = 6 - 10 mg - in{ ficat cel sg :) 160 - 640 ng/ml de masa E hematopoeza are regim preferential in cz deficit folic folatul celular { maj ca CH3 - F~ sub f. conjug e trecut in f active Excr. Prinl
::;

nec. metab. respectiv

rin{ (40 mg/zi) cea mai > parte din cant filtr e retrosorb prin tubi scaunf cant <

1 3 circ enterohep
Deficitul cant -A. absolut intra in orgs
0

~ ft

cant insuf de folati - e frecv

cu epuiz. tr. a rez cel ~i in final cu tulb tut circ metab ce fol coenz folice trat: ac folic (chiar D <) BC {

t Cl plasm

al ac folic la adm iv cel {eritroc hep

-l- folatilor (sub toate form) in ~er

 ac. car ~i In cz t consum exceptie - aport folat = N C. calit (de utiliz) stoc folati \poate fi N . dar -lr formele active circ metab ale folatilor sunt afectate{ BC folat { seric NI t eritrocitar ~

'*
mai mult la niv enz blocate

N ""'- exceptie deficit vit B12 testele metab "de Indlrc" sint poz In amb tipuri de deficit

trat: ac folic

-:;

corect (cel mult ill D >, dadi bloc e incomplet)

Clasific FP a deficitului de ac folic A. aport redus absolutl relativ 1. -lr aport alim ~ alim cu -lr cont folati (distrug folatilor ::: prep necoresp:fierb. indel. cu multa apa) malnutritie~cauza ec. sau In st. patol 2. prelucr intest insuf ~ elib. insuf din alim inhib conjugaze prin prolif Jlb . => produ~i aN de digestie, sar bit modif, pH acid clin~maldig ~accel ~ranzit ~rezectle g sprue tropic Sdr malabs. in gen 3.consum de unele bact intest din - ( disbacterioze) 4.abs insuf lez HI per intest - din \ enterop glutenica alte b cu malabs inh mec de transp transcel ,b. inflam intest R-OH anticonvulsiv ABC deficit genetic al sist de transp transcel - malabs congenit de folati elim unui segm intesti,nal '\ rezecti! jej~ prox scurtClrcUlte mtest B. t consum - prin ",transfer -+ fat - In sarc prolifcel t In eritropoeza ineficit '\ an. hemal \ hemor clin-

'*

b. mieloprolif cc (mai ales extinse) b. piele (dermatite exfoliative)

..l- retroabsorbtiei tub - in trat cu antifolice intest - prin circuit enterohep - in hepatite secr lactate - in lactatii prelung C. bloc unor r. de interconvers a coenz folice defect enz cong - in deficit de formiminotransferaza ~.a.

t elim

ur~

analogi struct ai ac. folic- in metotrexat folic sau alte subst absenta "mediatorului" - deficit B12 tulb ,capt
\ _ i?i

7
.

icel - capt hep insuf \ ciroza ~~p . . . , t moblhz dm depozite - deficIt B12 - in gr *- a r BC ~i partial / - R - OR - neo - medicam - inf (ur) - uremle - sarc - inflam cr

depozit tulb utiliz cu car mixt - afect

D. prin ~ ""

co3 b.~ ~

sarcina taiasemle + sarc + mf ur

complic unui deficit cu mec simplu - deficit vit B12=:> deficit de utiliz => depletia folatului tis ~i ..l- abs intest

ANEMII HEMOLITICE MEMBRANOPATII EREDITARE Sferocitoza ereditara transmit autos => alter unor comp prot din struct schelet celular - str bilip. (la ext) ~ 2 paturi de fosfolip ~i Col - rete a de prot = schelet celular - prot integrale ~ prot ~i gp ce fix cele 2 straturi intre ele dpdv EF -?' banda 1, 2, 3 ~.a.m.d. banda 1 ~i 2 (lanturi a ~i (3) se comb. intre ele => spectrina 3 eo prot transfixiantii (= integrala) are in c un canal transp.de ioni in cadrul schimburilor celulare 4 subbanda 1- asig leg intre lanturi 5 = actina - prot contractila 2.1 liant - intre dimerii de spectrina => teramer de spectrina al ac tetramer cu banda 3 glicoforine - m. a 3 - specif celulei de SR leg fct ce asig elasticit ~i contractilit mb sunt intre lant a ~i 13 ale spectrinei =>dimeri spectrina ce sunt "U" cap la cap cu ajut anchirinei, care ulter. realiz "U" cu banda 3 afect \ leg spectrina - spectrina => alter asoc ~ dimerilo~ ~ntre ei \ ----eu auehmua struct ~i f(,) anchirinei => alter asoc dimerilor MbE

Alter mb E in Sf. Eredit 1) alter prot din sehel eel o parte din lez se dat: spectrinei => alter leg cu prot 4.1 ~i 5 => afect. elasticit.mb. anchirinei (banda 2.1) => alter asoc dimerilor de spectrina => cataboliz lor => Jnr. tetrameri => "l.. S mb => "l.. rap SN - rap f imp pt. - ment. plasticit E ~i - rezist la IDcare eu H20 => vulnerabilit la intrarile de H20 ~i Na (m.a.) permeab pt. Na + ~i H20 - nu se ~tie de ce - e alter fetionala

2)

=> Ssarc pt. nec enz ce contrib la fetion pompei de cationi => efic pompei => incarc eel cu H20 => baloniz ei => sferocit

t consum

ATP =>

t nev

glucoza => "l..

tot dpdv fct s-a eonstatat patr mai u~a Ca => rigidiz. prot de mb => "l.. elast mb
\

3) alter lip de mb ME: burjonari - pe SE <= exees de lip, care se ondul - sint deeapate, m a insplina => "l.. S

!!! E ee par MO, e N (~iin MO forma E eN) E de pe frotin ap ea sferoeite <= tree prin splina In urma n eu Mfagele splenice, unele suf lez - E pensate (E ~ ciupereute) In '" sinusuri sunt putine E <= drenajul sg e rapid ~i cvasiliber "cordoane - aglom de E (cordoanele dilatate) Dupa splenect - "l.. I prezentei sferoeitelor > maj e asimpt 1) an de la na~t; e >, < sev un % < fac an neonet. fsev. - icterul postnatal e fI, din I 48h ~i e cu ~i "l.."l..Hb !!! dg *- Sf. E - icter neonatal prin AH ----) dificil <= in ambo ap Ilsferocite test Coombs face dg *-, dar uneori 3 modifieari nespecif ee fac dificila interpret testului ~i se IDsumeaza cu aspecte partie la nn -!splina nu e> -nUare HbF -dupa na~t "l.. Rt 2) ieter Deci in ac sit. lim => se investig parintii Sill - unul din par 0 are, sau Ac antiE la Clin

o parte

din copii cu an de la na~tere (u~, ser) evol eatre

::j:.

f. de b.

u~ - Hb se stabiliz la un prag ~ echo al hemol (Hb = 9 g%); via cvasiN agrav an +- consum ac. folic dg. - ex clinic - splenomeg (3 totd. <= activ perman. Mfagelor)