Capitolul I I.

1 Generaliti
Bolile alergice nu reprezint o noutate, primele referiri la acestea fiind date cu aproximativ 3000 de ani n urm, dar ultimul secol a adus progrese uriae n identificarea sindroamelor clinice, n descifrarea mecanismelor fiziopatologice i n nuanarea terapeutic. Cu toate acestea, n loc s se constate o scdere a prevalenei acestora, statisticele arat contrariul. Se constat o frecven din ce n ce mai ridicat a afeciunilor alergice i a celor cu component imunologic. Pe de alt parte mbuntirea statutului socioeconomic i a educaiei sanitare determin creterea adresabilitii la medic a populaiei cu astfel de afeciuni. Din aceste motive, alergologia i imunologia clinic pot fi considerate o specialitate a viitorului. Deja se cunoate rolul important al sistemului imun n patogeneza a numeroase afeciuni i pe msur ce cercetrile vor continua, numrul acestora va fi n continu cretere. Este o adevrat provocare s poi pune n practic rezultatul acestor cercetri i s poi trata cu succes afeciuni a cror fiziopatologie, odinioar, de cele mai multe ori nu era cunoscut n totalitate i care cel mai adesea beneficiau de un tratament cel mult simptomatic. S-a demonstrat fr echivoc rolul factorilor genetici n patogenia bolilor alergice. Unele alergii se transmit printr-un mecanism autozomal recesiv. Fiind poligenice, se motenete o predispoziie genetic pentru apariia ulterioar a bolilor, n asociere cu aciunea factorilor de mediu. ntr-un sistem poligenic, exist gene similare, convergente asupra aceluiai caracter. Din acest motiv, pentru ca ingineria genetic s poat interveni n mecanismul acestor predispoziii, este necesar s se cunoasc localizarea i funcia fiecreia dintre cele 3500 de gene din organismul uman. Factorii de mediu sunt cei care au o influen decisiv asupra apariiei alergiilor. Printre acetia se numr: expunerea precoce i susinut la trofalergene ( alune, soia, crustacee ) i pneumalergene, poluarea ( SO 2, NO2, ozon ), vaccinrile extensive i mediul hiperprotector. 1

O alt surs de alergene potente o reprezint animalele de companie, al cror principal rezervor de alergene este blana. n populaia general, sensibilizarea la alergenul felin major este de 2-30%, iar n rndul copiilor cu rinit sau astm bronic, limitele sunt ntre 15 i 50. De asemenea, dezvoltarea spectaculoas a industriei farmaceutice a determinat o cretere a incidenei reaciilor adverse, dintre care 6-10% sunt alergii medicamentoase. Medicamentele cel mai des implicate sunt: antibioticele, antiinflamatoarele nesteroidiene, anestezicele, substanele de contrast iodate. Cele mai comune determinri sunt cele cutanate, dar orice organ sau sistem poate fi atins. Poluarea intens din marile aglomeraii urbane este un factor de risc n dezvoltarea bolilor atopice. n plus, igiena precar din locuinele persoanelor cu un nivel socio-economic sczut creeaz premisa nmulirii necontrolate a acarienilor, mucegaiurilor i gndacilor de buctrie. Pn la 70% din populaia urban este sensibilizat de gndacii de buctrie care constituie o cauz major de alergie respiratorie. Ventilaia artificial ( prin sisteme de aer condiionat i climatizare ) este incriminat n dezvoltarea unei patologii care mimeaz alergia: conjunctivit, rinit, astm. O parte din bolile alergice au evoluie autolimitat. Bolile cronice ns necesit terapie de lung durat, uneori ntreaga via. Msura terapeutic major este ntreruperea contactului cu alergenul incriminat, ns acest lucru este imposibil n multe cazuri. Din fericire, ca rod al cercetrilor din ultimii ani, clinicienii dispun n momentul actual de o varietate mare de medicamente ce permit, n general, un bun control al bolii.

I.2 Clasificarea tipurilor alergice de sensibilizare

n 1963 Coombs i Gell prezentau faimoasa lor clasificare a fenomenelor de hipersensibilizare, cu aplicare la sindroamele alegice umane. Autorii atrgeau atenia de la nceput, c n bolile alergice, procese diferite pot s apar la acelai bolnav i chiar n aceeai leziune, de aceea i propuneau s clarifice mecanismele importante, ce intervin la apariia sindromului clinic. Gell i Coombs au mprit starea de hipersensibilizare n patru tipuri astfel: Tipul I, Tipul II, Tipul III, Tipul IV, hipersensibilizarea caracteristic individual, manifestndu-se numai la al doilea contact cu antigenul ( alergenul ) particular. Cele patru tipuri de sensibilizare pot fi foarte diferite unul de altul, obinuit ele nu sunt ns strict izolate, mai multe tipuri putnd fi implicate n acelai sindrom sau proces. Tipul I, denumit i hipersensibilizare imediat este iniiat de alergeni fiind dependent de IgE. Cuplarea alergenilor cu IgE care acoper suprafaa unor celule ca: mastocite, bazofile, antreneaz pornirea mecanismului celular i eliberarea de mediatori farmacologici preformai ( histamina ) sau formai apoi, care vor aciona n sensul apariiei unei reacii inflamatorii acute inflamaia alegic i clinic, prin manifestrile de tip: astm bronic alergic, urticaria, rinita i conjunctivita alergic, ocul anafilactic, dermita atopic. Clasic se admite c tipul I de reacii alergice includ Anafilaxia, pe de o parte, Atopia, pe de alt parte. Tipul II este cel de hipersensibilizare citotoxic; anticorpii ce intervin n reacie sunt legai de antigen direct pe celul, ducnd astfel la fagocitoz, la moartea celular sau la liz imediat, prin intervenia componentelor proteice ale complementului; obinuit este vorba despre anticorpi ce reacioneaz cu un component antigenic al celulei sau al unui element tisular sau de un antigen ori hapten intim legat de esut, distrugerea acestuia aprnd n prezena complementului sau a celulelor mononucleare. Anticorpii, n acest tip de leziune sunt IgG sau IgM. n acest tip sunt incluse reaciile de transfuzie, boala hemolitic a nou-nscutului i purpura, anemia hemolitic, granulocitopenia ( adesea aprut ca urmare a sensibilizrii prin haptene medicamente ), rejecia de homogref, ca i bolile tiroidei ( i a altor organe ) rezultate din reacia anticorpului cu celulele tisulare, ce pot duce la stimulare.

Tipul III apare atunci cnd se formeaz complexe ntre antigen i anticorpi, cu moderat exces de antigen; aceste complexe nu precipit, ci rmn solubile, devenind astfel toxice pentru esuturi dup precipitare. Precipitarea complexelor antigen-anticorp nu cauzeaz toxicitate local, ele putnd fi clarificate prin fagocitoz; excepteaz de la aceast regul doar concentrarea foarte mare local, sau apariia lor lng membrane cu funcii principale i eseniale aa cum ar fi membrana bazal glomerular. n acest tip de reacie alergic se ncadreaz boala serului. Tipul IV este denumit i reacie de hipersensibilizare mediat celular sau ntrziat deoarece apare tardiv dup aciunea agresorului i pentru c induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce elibereaz limfokine. Limfokinele sunt substane solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii n zona de agresiune: macrofage, neutrofile, eozinofile. Infiltraia celular d aspectul de inflamaie a zonei. Acestui tip de reacie, ca forme clinice, i aparin tuberculoza, fenomenul de rejecie de gref, dermatitele de contact.

I.3 Alergenii
Alergenii sunt definii ca antigeni capabili s induc formarea de anticorpi IgE atunci cnd sunt inhalai, nghiii sau injectai. Acetia sunt de obicei proteine sau glicoproteine; mai rar pot fi polizaharide sau substane cu greutate molecular mic ( de exemplu unele medicamente ). Majoritatea alergenilor au o greutate molecular cuprins ntre 20000 i 40000 daltoni. Limitele sunt 5000 ( de imunogenitate ) i 6000 daltoni ( de penetrabilitate ). Studiul extractelor alergenice au evideniat un numr mare de molecule alergenice. Unele sensibilizeaz numai un numr mic de pacieni ( alergeni minori ), altele evoc un rspuns IgE la majoritatea acestora ( alergeni majori ). O molecul de alergen are mai muli epitopi ( determinani antigenici ). Acetia sunt polipeptide de dimensiuni mici ale moleculei proteice. Pacienii difer n rspunsul la diferii alergeni i la diferii epitopi ale aceleiai molecule de alergen. Unii alergeni prezint asemnri, explicnd reaciile ncruciate, ca n cazul polenurilor diferitelor graminee. Alergenii care declaneaz cel mai frecvent afeciuni alergice sunt cei inhalativi i alimentari. Clinic, majoritatea reaciilor alergice au loc la polen, acarieni din praful de cas, spori de mucegai, epitelii de animale, medicamente, venin de insecte. Polenul reprezint celula sexual masculin, fiind produs numai de plantele cu semine. Simptomele sunt cauzate mai ales de plantele polenizate de vnt, care elibereaz cantiti abundente de polen cu dimensiuni mici ( 1-50m ), deseori n apropierea localitilor. Plantele polenizate de insecte ( flori colorate, ca de exemplu crizantema) produc un numr restrns de granule mari. De aceea acuzele apar numai prin contact apropiat. Praful de cas reprezint un material biologic complex, coninnd acarieni, peri i scuame umane i animaliere, pene, fungi, materiale textile, resturi alimentare, detritusuri de insecte. Sursa alergenic major din praful de cas sunt fecalele acarienilor ( Dermatophagoides pteronissinus i farinae ). Acetia se hrnesc cu celule cutanate umane descuamate, fiind concentrai n pat ( perne i saltea ) i n jurul acestuia ( covoare, mobil tapiat, mbrcminte, draperii, obiecte mici ). Se dezvolt intens n

microclimat umed, concentraia lor maxim fiind atins n lunile iulie-august. Acarienii cauzeaz morbiditate ridicat. n unele regiuni cu umiditate ridicat ale Europei, pn la 80% din copiii i tinerii astmatici au teste cutanate pozitive la antigeni de acarieni. Fungii ( mucegaiuri, ciuperci, drojdii ) sunt organisme eucariote cu perete rigid. Neavnd clorofil, depind de glucidele externe din materialul vegetal i animal. Sunt cei mai rspndii aeroalergeni din natur. Necesit umiditate ridicat i temperatur ambiant de peste 10C. Au un rol important ecologic, prin conversia deeurilor organice n humus. Produc un numr impresionant de spori, care pot fi purtai de vnt la distane mari. Inhalai n cantitate mic, fungii induc sinteza de IgE ( astm, rinit ), iar n cantitate mare induc sinteza de IgG ( aspergiloza bronhopulmonar, dac sursa este n bronii i alveolit alergic extrinsec, dac sunt inhalai din exterior ). Aeroalergenii animalieri includ produi ai glandelor sebacee, celule epiteliale descuamate, proteine serice excretate prin urin, saliv sau fecale. La persoanele sensibilizate, perii de pisic i cine produc simptome dramatice. Alergenii nu au specificitate de ras. Ei pot fi introdui n casele celor care nu au animale prin intermediul hainelor. Alergia la prul de cal a sczut n importan. Roztoarele ( oareci, cobai, hamsteri, iepuri ) sunt surse potente de alergeni coninui preponderent n urin. Acetia pot sensibiliza pn la 20% din personalul de laborator expus. n multe locuine, sunt colocatari iubii i respectai, n special de copii. Gndacii de apartament sunt alergeni importani n aglomerrile urbane cu nivel socio-economic sczut. Alergia la pene este datorat n special contaminrii cu acarieni. Prin expunerea masiv la excremente de psri, cresctorii prezint riscul de a dezvolta astm i alveolit alergic extrinsec. Daphnia ( purecele de balt ), artropod folosit frecvent ca hran pentru petii de acvariu, este un sensibilizant potent. Veninul de himenoptere ( albina, viespea ) conine o mixtur de peptide, de compui vasoactivi cu greutate molecular mic i proteine. Acestea din urm sunt alergene. Veninul de albin conine n plus melitin, iar cel de viespe antigenul 5, care

sunt alergenice. Persoanele alergice la venin de albine nu sunt, de obicei, reactive la cel de viespe.

Capitolul II Boli alergice II.1 Rinitele

Definiie Rinita reprezint inflamaia mucoasei nazale, manifestat prin unul sau mai multe simptome: rinoree, strnut, prurit, congestie nazal. Clasificarea - alergice: - sezoniere - perene - infecioase: - acute - cronice ( specifice i nespecifice ) - altele: - idiopatice - non-alergice - ocupaionale - hormonale - induse medicamentos - iritative - alimentare - emoionale - atrofice RINITA ALERGIC SEZONIER Rinita alergic sezonier, polinoza sau febra de fn este cauzat de alergia la polen. Polenul se depune pe conjunctive i este reinut de filtrul nazal, iar n cazul dimensiunilor sub 10 m poate ajunge i la nivel bronic. Cele trei surse de alergeni polenici sunt pomii, ierburile i buruienile.

Incidena Rinita alergic sezonier debuteaz n copilrie sau adolescen, simptomele rmn staionare 2-3 decenii, se amelioreaz considerabil n jurul vrstei de 50 de ani i dispar complet la btrnee. Simptome - prurit nazal - strnuturi - rinoree apoas - prurit faringian i otic ( explicat prin scurgerea polenului din nas ) - congestia nazal - prurit i congestie ocular ( sunt constante ) - crize sezoniere de astm ( la pacienii cu alergie sever ) Severitatea simptomelor oculare i nazale depind de concentraia circadian a polenului. De obicei aceasta este mare n zilele nsorite i uscate, i sczut n zilele ploioase i reci. Diagnosticul Diagnosticul rinitei sezoniere alergice la polen este uor datorit periodicitii caracteristice. Testele cutanate sunt de obicei diagnosticului. Tratament 1. evicia 2. farmacoterapia: - formele uoare cu simptome rare se trateaz cu antihistaminice ( orale sau topice ) sau profilactic cu cromoglicat; - formele moderate i severe cu simptome zilnice sunt stpnite eficient cu spray nazal cu corticosteroizi n combinaie cu picturi oculare ( antihistaminice sau cromoglicat ); suficiente pentru confirmarea

3. imunoterapia este eficient, dar opiniile difer cu privire la indicaii. Majoritatea specialitilor opiniaz c imunoterapia trebuie luat n considerare numai n cazul n care a fost necesar corticoterapia sistemic pentru a controla simptomele. 4. tratamentele ieftine, care includ un antihistaminic clasic cu asocierea prednison-ului n perioadele de vrf. RINITA PEREN Incidena Spre deosebire de rinita alergic, ce debuteaz de obicei n copilrie, rinita nonalergic se instaleaz la vrsta adultului. Evoluia rinitei perene este capricioas i mai puin favorabil n comparaie cu rinita alergic sezonier. Simptome Simptomele sunt n general identice cu cele ale rinitei sezoniere, dar pruritul ocular este mai rar i blocajul nazal mai exprimat. Unii pacieni acuz predominent strnut i rinoree apoas, iar la alii predomin blocajul i secreiile nazale. Unii pacieni, n special brbaii n vrst, acuz numai rinoree apoas. Severitatea rinitei se poate aprecia prin numrul strnuturilor, a suflrii nasului i a duratei zilnice a simptomelor. Diagnostic 1. faa i nasul extern. Copiii prezint frecvent grimase prin care ncerc s-i calmeze pruritul nazal. Dac obstrucia este sever pacientul respir numai pe gur, fiind astfel predispus la arc palatin nalt i modificri dentare. Frecarea vertical a nasului pentru calmarea pruritului, duce la formarea unei plici transversale n treimea inferioar a nasului. 2. rinoscopia 3. testele cutanate

10

4. CT este o metod excelent de precizare a anomaliilor anatomice, polipilor nazali, sinuzitei i pentru diagnosticul diferenial. Este indicat n cazuri selectate: a) simptome cronice severe; b) pentru excluderea malignitii; c) nainte de intervenia chirurgical. 5. citologia nazal este util n difereniarea rinitei infecioase de cea noninfecioas, i a celei eozinofilice de cea non-eozinofilic. Tratament 1. evicia 2. farmacoterapia. Medicamentele utilizate n tratamentul rinitelor acioneaz difereniat asupra simptomelor; 3. imunoterapia 4. chirurgia cornetelor poate fi util n rinita non-alergic la care medicaia nu controleaz suficient simptomele.

11

II.2 Astmul bronic

Astmul este dificil de definit n termeni exaci, dar are o serie de trsturi caracteristice. Acestea pot fi rezumate n zece puncte: - episoade de dispnee uiertoare - obstrucia cilor aeriene, creterea rezistenei la flux, disfuncie ventilatorie de tip obstructiv - modificri rapide i considerabile ale funciilor pulmonare - frecvente episoade nocturne - reversibilitate semnificativ dup bronhodilatatoare 2 simpaticomimetice - reversibilitate semnificativ dup steroizi - perioade asimptomatice - alergia este frecvent - inflamaie eozinofilic - hiperreactivitate bronic. Prevalena Prevalena astmului, proporia formelor severe i mortalitatea prin astm sunt n cretere. Alergia este un factor predispozant important, dar numai n copilrie. Astmul debutat n copilrie este de obicei alergic, pe cnd cel debutat la vrsta adult este de regul non-alergic. Factorii de risc Factori predispozani n astm, este foarte caracteristic creterea reactivitii bronice la o serie de stimuli care pot declana simptomele. Unii stimuli provoac atacul ( favorizani ), alii agraveaz boala ( cauzali ). Factori cauzali Frecvent, inflamaia este indus prin mecanism alergic. Sensibilizarea este mai des ntlnit la acarieni i pisic, i mai rar la mucegai, cine i polen.

12

Datele referitoare la ali factori cauzali posibili, ca sesnsibilizanii profesionali, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, aditivi alimentari i infeciile virale ale cilor aeriene sunt contradictorii. Factori favorizani Prezena acestora favorizeaz apariia bolii sub aciunea factorilor cauzali. Cei mai importani sunt aerul rece, hiperventilaia, efortul fizic, rsul, emoiile, medicamentele -blocante, fumatul activ i pasiv, poluarea atmosferic. Simptome Din punct de vedere clinic, astmul este caracterizat de bronhoobstrucie, care este: - variabil - reversibil - uor declanabil. Criza de astm este descris ca episoade recurente de constricie toracic, dispnee expiratorie, uierturi ( wheezing ), expectoraie vscoas n cantitate redus, tuse. Atacul de astm ( exacerbarea astmului ) este caracterizat de creterea duratei, intensitii i frecvenei crizelor. Simptomele nu dispar complet ntre crize i crete consumul de medicamente. Termenul de stare de ru astmatic ( atac sever i prelungit de astm care nu reacioneaz la adrenalin ) a fost nlocuit cu termenul de exacerbare sever de astm cu iminen de stop respirator. Aprecierea severitii Astmul este clasificat n patru trepte de severitate, definite prin frecvena i gravitatea simptomelor diurne i nocturne i prin modificarea unor parametrii respiratori funcionali.

13

Tabel II.2.1 Simptome TREAPTA 4 Sever Persistent TREAPTA 3 Moderat Persistent TREAPTA 2 Uor Persistent TREAPTA 1 Intermitent asimptomatic, PEF normal ntre crize mai puin de 1 pe sptmn 2 pe lun 20% 80% permanente 60% activitate fizic limitat zilnice 60-80% exacerbrile afecteaz activitatea fizic cel puin de 2 ori pe sptmn dar nu zilnic 2 pe lun 20-30% 80% 1 pe sptmn 30% frecvente 30% Simptome nocturne PEF fa de ideal Variabilitate PEF

Tratament Astmul nu poate fi vindecat. Scopul tratamentului este obinerea controlului, acesta din urm putnd fi realizat prin: - identificarea i evitarea factorilor cauzali - tratament medicamentos adecvat de lung durat - tratament prompt al exacerbrilor - educarea pacientului 14

n principiu, se dispune de dou tipuri de medicamente antiasmatice: antiinflamatoare i bronhodilatatoare, a cror administrare se face de preferat pe cale inhalatorie, datorit efectului mai rapid, a eficacitii crescute i a efectelor secundare reduse. Tratamentul inhalativ se aplic prin: - aerosoli presurizai dozai ( cu sau fr spacer ) - aerosolii de pulbere uscat - aerosolii apoi nebulizai Medicaia preventiv pe termen lung 1.Corticosteroizii au un spectru antiinflamator larg, fiind motivul efectului benefic n astm. Principalii reprezentani pentru administrarea pe cale inhalatorie sunt beclometazona, budesonid, fluticazona, iar pentru terapia sistemic prednison, prednisolon, metilprednisolon, dexametazona. La administrarea inhalativ efectele secundare sunt minime. Candidoza bucal poate fi prevenit prin folosirea spacer-lor i cltirea gurii dup administrare. Se trateaz cu antimicotice i nu impune oprirea tratamentului. Tratamentul preventiv cu corticosteroizi topici reprezint cea mai eficient terapie a astmului. Eficiena este ridicat nlocuind la majoritatea pacienilor steroizii orali. Efectul asupra simptomelor ncepe la cteva zile de la tratament, eficacitatea maxim stabilindu-se la 3-6 luni de la administrare. Corticoterapia sistemic ndelungat se asociaz ntotdeauna cu efecte secundare severe, de aceea rmne de ultim instan, i ntotdeauna asociat corticoterapiei inhalative. 2. Cromoglicatul disodic i nedocromilul au proprieti antiinflamatorii slabe moderate. Se administreaz numai pe cale inhalativ. Necesit aplicare regulat de 4 ori pe zi. Este indicat n tratamentul profilactic nainte de expunere la alergeni i n astmul indus de efort. 3. 2-mimeticele cu aciune de lung durat sunt reprezentate de preparate inhalative ca salmeterolul i formoterolul. Au aciune bronhodilatatoare prelungit ( peste 12 ore ) prin stimularea receptorilor 2. Sunt foarte eficiente n controlul simptomelor nocturne. Nu se administreaz n monoterapie, necesitnd terapie de fond cu

15

corticosteroizi inhalativi. Medicaia crizelor necesit suplimentare cu un betastimulent cu aciune scurt. 4. Teofilina cu aciune prelungit are efect bronhodilatator moderat pe termen lung cu debut n cteva ore. Aciunea antiinflamatoare nu este bine documentat. 5. Ketotifenul are proprieti antialergice ( prin inhibarea activrii mastocitului ). n astm, documentarea efectului nu este convingtoare, de aceea prescrierea acestuia nu este recomandat. Medicaia simptomatic cu aciune rapid Aceast grup cuprinde medicamente destinate pentru ameliorarea rapid a simptomelor ( crizelor de astm ). 1. 2-mimeticele cu aciune de scurt durat au aciune bronhodilatatoare rapid, dar de scurt durat ( 4-6 ore ). Stimuleaz receptorii 2 adrenergici. Sunt reprezentate de fenoterol, salbutamol, terbutalin, albuterol. Administrarea inhalativ asigur un efect mai rapid i mai intens i efecte secundare mai puin importante. Este medicaia preferat pentru ameliorarea rapid a simptomelor. 2. Anticolinergicele reprezentate de bromura de ipratropiu i bromura de oxitropiu se administreaz exclusiv pe cale inhalatorie. 3. Teofilina 4. Adrenalina ( se folosete rar ).

II.3 Conjunctivitele alergice

16

Conjunctivitele alergice se pot manifesta izolat sau n cadrul unor manifestri alergice sistemice. Clasificare - conjunctivita alergic acut - conjunctivita alergic cronic - keratoconjunctivita atopic - keratoconjunctivita vernal - conjunctivita cu papile gigante - conjunctivita de contact Incidena cea mai mare o au conjunctivitele alergice sezoniere i perene. Forme de conjunctivit alergic 1. Conjunctivita alergic acut ( CAA ), este reprezentat n principal de conjunctivita sezonier, cea mai frecvent conjunctivit alergic. Acuzele majore constau n: prurit ocular, lcrimare, vedere nceoat. 2. Conjunctivita alergic cronic ( CAC ) este cauzat de alergeni pereni. Apare cu precdere la aduli. Antecedentele, simptomele i semnele clinice seamn cu cele din CAA, putndu-se asocia secreie de mucus i fotofobie. 3. Keratoconjunctivita atopic ( KCA ) debuteaz de obicei n adolescen. Este peren, cu exacerbri iarna. Exist o corelaie strns ntre KCA i dermatita atopic. Acuzele principale constau n senzaia de arsur ocular, fotofobie i prurit ocular. 4. Keratoconjunctivita vernal ( KCV ) este simptomatic de primvara pn toamna. Apare mai ales la copii. Pruritul este intens i permanent. 5. Conjunctivita cu papile gigante ( CPG ) are la baz o inflamaie cronic cauzat de lentilele de contact i protezele oculare. Pacienii cu CPG prezint discomfort, durere i prurit ocular dup ndeprtarea lentilelor i protezelor, lcrimare. 6. Conjunctivita de contact este cauzat cel mai des de spunuri, creme, loiuni, cosmetice, medicamente topice ( antibiotice, antiinflamatorii, antihistaminice ). Tratament

17

- evitarea alergenului - comprese reci - aplicarea lacrimilor artificiale ( asigur ndeprtarea i diluarea alergenilor cu care ochiul a ajuns n contact ) - decongestionant local - antihistaminice administrate pe cale general sau local - cromoglicat disodic ( are efect maxim dup 15 zile ) - imunoterapia ( n conjunctivitele sezoniere i perene asociate cu rinit sau astm ) - corticosteroizi topici ( indicai numai n situaii severe i persistente)

II.4 Urticaria i angioedemul

18

Pe parcursul vieii, aproximativ 10-15% din populaia general prezint una sau mai multe episoade de urticarie. Urticaria i angioedemul pot s apar oriunde pe corp. Leziunile urticariene sunt de obicei multiple, fr o distribuie sistematizat, tipic. Angioedemul poate fi localizat sau difuz. Urticaria i angioedemul pot s apar separate sau mpreun. Convenional, urticaria este mprit n acut i cronic. Diagnosticul de urticarie cronic se refer la leziunile recurente cu o durat peste 6 sptmni. Spre deosebire de urticaria cronic ( n care n peste 75% din pacieni factorul cauzal rmne nedefinit i apare la persoane mai n vrst ), cea acut deseori este mediat de IgE i apare la tineri. Urticaria i angioedemul alergice sunt declanate mai frecvent de alimente, medicamente i nepturi de insecte. Alimentele sensibilizante mai importante sunt oule, laptele, nucile, alunele i petele, iar dintre medicamente: derivaii de penicilin, cefalosporinele, sulfonamidele, streptokinaza. Majoritatea cazurilor de urticarie-angioedem nu au un mecanism imun subiacent. Tipuri de urticarie-angioedem 1. Urticaria la frig este frecvent. Apare la schimbri brute de temperatur ale mediului ambiant. Rar poate fi fatal ( nnot n ap rece ). 2. Urticaria solar apare de obicei la copii i cuprinde extremitile sau zonele expuse la soare. 3. Urticaria colinergic apare la efort, emoii i temperaturi ridicate. 4. Mastocitoza denot prezena numrului crescut de mastocite n diferite organe ( piele, oase, sistem digestiv ). Este mai frecvent la copiii mici. Mastocitoza cutanat izolat ( urticaria pigmentosa ) este forma cea mai frecvent, fiind declanat de modificri de temperatur, efort fizic, bi fierbini, stres, medicamente. 5. Vasculitele imune se pot prezenta cu erupii cutanate similare cu cele din urticaria comun, dar persist peste 24-72 ore. 6. Angioedemul ereditar are o inciden familial ridicat, apare de obicei n copilrie.

19

Poate afecta orice regiune cutanat, tractul respirator i digestiv. Atacul apare spontan sau n urma unor traumatisme minore. Edemul este sensibil, dar nu este pruriginos, persist cteva zile i nu este nsoit niciodat de urticarie. Edemul laringian poate fi fatal. Senzaia de sufocare, disfagia i disfonia sunt semne premonitorii. Localizarea intestinal provoac colici abdominale alarmante. Diagnosticul Pentru ncadrarea diagnostic corect anamneza detaliat i examenul clinic minuios sunt indispensabile. Testarea cutanat i examinrile de laborator sunt selectate individual. Tratament Tratamentul vizeaz n primul rnd cauza: evicia alergenilor, a substanelor de contact. Eliminarea i reintroducerea unor alimente poate fi util pentru diagnostic i rezolvarea simptomelor. Tratamentul medicamentos de baz l constituie antihistaminicele H1. Ciproheptadina este medicaia de elecie n urticaria la frig. Antihistaminicele H2 pot fi adugate n caz de rspuns insuficient. O alt categorie de medicamente care poate fi ncercat sunt antidepresivele triciclice ( de exemplu doxepina, cu efect blocant al receptorilor histaminici H1 i H2 ). n cazuri severe de urticarie, mai ales asociat cu angioedem i anafilaxie, se impune administrarea adrenergicelor ( adrenalin, pseudoefedrin, terbutalin ). Corticoterapia este medicaia de ultim instan, rezervat cazurilor refractare. Preparatele topice nu au efect.

II.5 Alergia alimentar

20

Alergia ( hipersensibilitatea ) la alimente este termenul folosit pentru a descrie reaciile imune rezultate din ingestia de alimente sau aditivi alimentari. Prevalena alergiei alimentare descrete cu vrsta: de la 8% la sugar, la 2-3% la copilul mare, pn la sub 1% la adult. Alimente care pot cauza reacii adverse - laptele de vac - oul de gin - petele - cerealele - nucile, alunele - soia - crustaceele i molutele - fructele i legumele - citricele - buturile alcoolice - tartrazina ( colorant alimentar galben ) - sulfiii, utilizai la scar industrial ca antioxidani i conservani; concentraia lor poate fi ridicat n vinuri, sucuri de citrice i salate - glutamatul de sodiu ( aditiv alimentar ) - factori biologic activi. Deseori alimentele native conin substane biologic active. Petele cu carne brun conine cantiti mari de histamin liber. Unele alimente elibereaz histamina endogen prin mecanism non-imunologic, ca de exemplu cpunele, roiile, portocalele. Alte amine vasoactive ca tiramina, feniletilamina, prezente n ciocolat, vinul rou, brnzeturile fermentate, pot cauza cefalee i urticarie.

Manifestrile hipersensibilitii la alimente

21

Hipersensibilitatea la alimente implic tipic mai multe organe. Simptomele digestive sunt prezente n majoritatea cazurilor, cele cutanate sunt frecvente, iar cele respiratorii rare. Anafilaxia. Aproape orice aliment poate cauza anafilaxie, dar cel mai frecvent semnalate sunt laptele, oule, nucile i soia la copii, nucile, crustaceele, petele i sulfiii la aduli. Simptome gastro-intestinale. Laptele de vac este de departe cauza cea mai frecvent a simptomelor gastro-intestinale. Acestea se pot manifesta dup ce copilul este trecut de la laptele matern la cel de vac. Simptomul dominant este vrstura, urmat de crampe abdominale, diaree i plns ( colic ). Vrsturile repetitive i diareea pot duce la stagnare ponderal i chiar malabsorbie. Dermatita atopic. Urticaria i angioedemul Astmul i rinita Diagnostic n primul rnd trebuie excluse alte cauze de dureri abdominale, vrsturi, diaree, urticarie, iar n al doilea rnd trebuie urmat un plan diagnostic strict: 1. Anamneza 2. Simptomele 3. Teste alergologice 4. Regim dietetic ( simptomele dispar sau se reduc semnificativ dup un regim individualizat ) 5. Provocare ( simptomatologia iniial reapare dup reintroducerea alimentului incriminat )

Tratament

22

1. Regim dietetic 2. Tratament medicamentos. Pacienii cu anafilaxie alimentar trebuie s aib la ndemn adrenalin autoinjectabil. Antihistaminicele sunt eficiente n alergia oral, prurit i urticarie.

II.6 Dermatita de contact

23

Definiie Dermatita de contact ( DC ) este o reacie cutanat inflamatorie cauzat de contactul extern cu o substan chimic. Inflamaia poate fi indus prin mecanism nonimunologic ( iritativ ), n majoritatea cazurilor, sau imunologic ( de hipersensibilizare ). O form special o constituie dermatita de fotocontact, care implic activarea substanei respective de ctre radiaia solar. Prezentare clinic Dermatita de contact este mai frecvent la femeile cu vrsta ntre 20 i 40 de ani. Frecvent, DC este asociat bolnavilor cu dermatit atopic, deoarece acetia i cei cu piele uscat prezint risc crescut pentru apariia dermatitei iritative la nivelul minii. Evoluia este deseori cronic cu exacerbri. DC apare de obicei la mini, mai ales interdigital i pe faa dorsal a degetelor. Diagnostic Diagnosticul se bazeaz pe anamnez i examenul clinic. Testul cutanat patch este necesar pentru depistarea eventualelor alergii. Cei mai frecveni 10 antigeni sunt: parfumuri, nichel, tiomersal, cobalt, balsam de Peru, formaldehid, colofoniu, crom, isotiazolona i tiuramix. Tratament Terapia DC vizeaz n primul rnd evitarea contactelor cu alergeni, respectiv iritani i unguente cu corticosterizi topici, care sunt eficace. Steroizii poteni trebuie aplicai o dat sau de dou ori pe zi pn erupia vezicular retrocedeaz. Aceasta poate dura 1-3 sptmni. Apoi se continu cu steroizi intermediari.

PARTEA SPECIAL
24

Capitolul III Medicaia antihistaminic H1 III.1 Histamina

Histamina este considerat unul din cei mai importani mediatori ai alergiei i inflamaiei , dar funcioneaz i ca neurotransmitor. Este o amin biogen 2,-(4-imidazolil)-etilamina, Structura III.1.1

prezent ntr-o varietate de esuturi, de aici provenind i denumirea de histamin, de la cuvntul grecesc histos pentru esuturi. Sintez, depozitare, metabolizare Histamina se sintetizeaz prin decarboxilarea aminoacidului histidin sub influena histidincarboxilazei, enzim dependent de piridoxal fosfat i care poate fi inhibat de tritocualin, aceasta din urm putnd fi utilizat n terapia preventiv a alergiilor sezoniere. Cea mai mare cantitate de histamin se gsete sub form legat, biologic inactiv, preformat i depozitat n granulele citoplasmatice ale mastocitelor n esuturi i ale bazofilelor n snge. Mastocitele sunt abundente ndeosebi n organele de oc, implicate n bolile alergice ca: piele, mucoasa tractului respirator, mocoasa gastro-intestinal. Mastocitele, la punctele de presiune i bifurcaii ale vaselor de snge conin cantiti mari de histamin. Eliberarea coninutului granulelor din mastocit poate fi indus de o varietate de stimuli. Acetia permit histaminei libere s-i exercite aciunile de hormon local sau autacoid asupra esuturilor nconjurtoare. Histamina liber difuzeaz rapid n mediul tisular i apare n snge, atingnd un maximum n 5 minute i revine la normal n 15-30 minute. Creterile de histamin

25

urinar sunt mai prelungite dect creterile plasmatice, astfel, anormalitile pot fi mai uor detectate prin determinarea histaminei n urin. Numai 2-3% din histamin este excretat neschimbat n urin, restul este metabolizat la N-metilhistamin i o parte este metabolizat n continuare de ctre monoaminooxidaz la acid N-metil-imidazolacetic excretat n urin; 30-50% din histamina rmas este metabolizat la acid imidazol acetic de ctre diaminooxidaz. Funciile histaminei endogene. Receptorii histaminici. Proprieti fiziologice i patologice Histamina este unul dintre mediatorii preformai care se elibereaz din mastocite ca rezultat al interaciunii antigenilor cu anticorpii IgE de la suprafaa mastocitelor, jucnd astfel un rol central n hipersensibilitatea imediat i rspunsurile alergice. Stimularea receptorilor IgE activeaz fosfolipaza A2, producndu-se astfel i ali mediatori ca: factorul de activare plachetar ( PAF ), metabolii a acidului arahidonic, kinine. Aceast varietate de mediatori eliberai n rspunsul alergic explic ineficacitatea terapiei focalizate pe un singur mediator. Histamina intervine i n rspunsul inflamator acut, unde n esutul inflamat, lezat, produce vasodilataie local i extravazarea de plasm ce conine mediatori ai inflamaiei acute ( complement, proteina C-reactiv ), anticorpi i celule inflamatorii ( neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite i limfocite ). Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de 3 subtipuri de receptori histaminici: H1, H2, H3. Fiecare categorie de receptori este stimulat prin agoniti specifici i inhibat prin antagoniti.

Tabel III.1.1 Receptori Localizare Mecanism de Aciuni principale Agoniti Antagoniti

26

aciune 2-metil Endoteliu vascular, creier, H1 retin, ficat, limfocite, muchi netezi, mastocite GMPc IP3, DAG Bronhoconstricie, vasodilataie, crete permeabilitatea capilarelor 2-[piridil]etilamina Mucoasa, gastric, miocard, creier,adipocite H2 bazofile, musculatura neted vascular AMPc Ca2+ intra-celular Stimuleaz secreia gastric Deprim inima Vasodilataie Reglarea eliberrii SNC,tractul gastrointestinal H3 arborele pulmonar i sistemul cardiovascular Ca2+ n celul unor neurotransmitori Control neuroendocrin Termoreglare imepip imetit dimaprit metilhistamina Tioperamida Clobenpropit Impromidina impramidina 4-metilhistamina Ranitidina Famotidina Nizatidina 2-[2-tiazolil]etilamina histamina Difenhidramina Clorfeniramina Prometazina Terfenadina Astemizol Loratadina Cetirizina

Toi receptorii histaminici au fost clonai i aparin superfamiliei de receptori cuplai cu proteine G. Receptorul H1 uman a fost clonat, proteina conine 487 aminoacizi dispui n 7 secvene transmembranare. Receptorii H1 i H2 sun localizai pe membranele postsinaptice, n timp ce receptorii H3, sunt predominant presinaptici. Activarea receptorilor H3 larg distribuii n SNC scade sinteza histaminei i moduleaz eliberarea unor neurotransmitori ca:

27

noradrenalina, dopamina probabil printr-o scdere a influxului de calciu prin canalele calcice de tip N n terminaiile nervoase. Densitatea receptorilor H3 n periferie e mult mai sczut comparativ cu SNC. Studii recente au evideniat existena receptorilor H 3 postsinaptici. Afinitatea histaminei pentru receptorii H3 este de aproximativ 100 de ori mai mare dect afinitatea pentru receptorii H1 i H2, ceea ce face ca receptorii H3 s fie o int primar n esuturile unde cele 3 subtipuri de receptori coexist. Histamina poate aciona ca mesager intracelular, cu rol n stimularea proceselor de cretere i reparare tisular. Activeaz terminaiile senzitive pentru prurit cnd s-a eliberat n epiderm, iar n derm evoc durere. Majoritatea efectelor importante ale histaminei n bolile alergice sunt mediate prin receptorii H1: a) stimuleaz musculatura neted, contract bronhiile i musculatura intestinal; b) crete permeabilitatea vascular n celulele endoteliale din venulele postcapilare, ceea ce poate avea drept consecin hipotensiunea i ocul.

III.2 Antihistaminicele H1
Structura chimic

28

Antagonitii H1 sunt baze azotate ce conin o caten lateral alifatic care se aseamn cu histamina printr-o structur central comun de etilamin substituit, esenial pentru antagonismul H1. Structura III.2.1 R1 CH2 CH2 N

La gruparea etilamin sunt ataate unul sau dou inele ciclice sau heterociclice ( AR1 i AR2 ). Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X, care poate fi azot, carbon sau oxigen la gruparea etilamin. Natura legturii prin X mparte antagonitii H1 n 6 clase majore. Clasificarea antihistaminicelor H1. Reprezentani n funcie de structura chimic, antihistaminicele H1 se clasific n: 1. Alchilamine ( X = C ) Structura III.2.2 reprezentani: feniramina clorfeniramina dexclorfeniramina bromfeniramina dimetinden

2. Etanolamine ( X = O ) Structura III.2.3

29

 reprezentani: difenhidramina carbinoxamina bromazina doxilamina clorfenoxamina clemastina feniltoloxamina 3. Etilendiamine ( X = C) Structura III.2.4

reprezentani: tripelenamina cloropiramina mepiramina antazolin histapirodin 4. Fenotiazine ( X = C; C situat pe nucleul fenotiazinic ) Structura III.2.5 reprezentani: prometazina alimemazina oxomemazina mequitazina 5. Piperazine Structura III.2.6

30

 reprezentani: cetirizin meclozin ciclizin clorciclizin buclizin oxatomid hidroxizin 6. Piperidine reprezentani: ketotifen ciproheptadina terfenadina Structura III.2.7

Alte structuri reprezentani: astemizol azatadina azelastin clemastin ebastin Antihistaminicele H1 se mai pot clasifica i n funcie de producerea efectului sedativ, n dou generaii: 1. Antihistaminice H1 de prim generaie ( clasice ), sedative reprezentani: etilendiamine etanolamine mizolastina fexofenadina loratadina desloratadina

31

propilamine fenotiazine meclozin bamipin 2. Antihistaminice H1 de a doua generaie, non-sedative reprezentani: cetirizina astemizol azelastin ebastin loratadina desloratadina terfenadina Farmacocinetica Antagonitii H1 sunt bine absorbii din tractul gastro-intestinal. Dup administrare oral, picul plasmatic este atins n 2-3 ore i efectul dureaz uzual, 4-6 ore, ceea ce impune administarea a 3-4 prize pe zi. Timpul de njumtire este relativ scurt pentru antihistaminicele din prima generaie i mai durabil pentru cele din a doua generaie, ceea ce face ca efectul s se menin 12-24 ore. Epurarea se face prin metaboizare hepatic. n cazul antihistaminicelor nonsedative ca: astemizol, loratadina, terfenadina, metabolizarea la metabolii activi implic sistemul citocrom P450 i poate fi ntrziat prin medicamente cu proprieti inhibitoare enzimatice. Antagonitii H1 induc enzimele microzomale hepatice i pot stimula propriul lor metabolism.

Farmacodinamia

32

Majoritatea antagonitilor H1 au aciuni farmacodinamice i aplicaii terapeutice similare i efectele lor rezult din blocarea competitiv, reversibil a receptorilor H1. Antihistaminicele H1 au dou tipuri de efecte: 1. Efecte corelate cu blocada receptorilor H1 Antihistaminicele H1 convenionale sunt antagoniti competitivi reversibili. Exist doi reprezentani din generaia nou ( astemizol i terfenadin ) care sunt antagoniti competitivi ireversibili, ns doar la doze mari pentru terfenadin. Aciunile lor constau n: - blocarea contraciei indus de histamin pe muchii netezi bronhiolari i intestinali; - diminuarea tendinei hipotensive rezultate din dilatarea vaselor cu diametru mic ( arteriole ); - normalizarea permeabilitii capilare. n reaciile alergice de tip imediat, cea mai mare parte a antihistaminicelor H 1 mpiedic degranularea mastocitelor i bazofilelor i implicit eliberarea histaminei. 2. Efecte necorelate cu blocada receptorilor H1 a) Efectul H1 antiemetic Voma este n general provocat de iritarea zonelor chimioceptive ( CTZ ) de ctre substanele toxice sau medicamentoase; poate fi provocat i prin excitarea centrului vomei ( n cazul sarcinei, prin comprimarea organelor abdominale i activarea nucleilor bulbari ai nervului vag ) sau a centrului vestibular, ca rspuns la unele dereglri ale urechii interne. Aceste excitaii sunt mediate prin intermediul unor neurotransmitori, cum ar fi dopamina ( receptorii D2 ) asupra CTZ, histamina ( receptorii H 1 ) i acetilcolina ( receptorii muscarinici ). Sunt implicate i ci adrenergice inhibitoare n controlul acestor centrii, cu toate c ele nu sunt definite din punct de vedere anatomic; prevenirea cinepatiilor cu ajutorul amfetaminei depinde de aceast inhibare. Se pot utiliza i antagonitii dopaminei de tip D2, antagonitii colinergici muscarinici i antihistaminicele H1. Eficiena acestora din urm n tratarea rului de micare ( ameeal de origine

33

labirintic ) a fost confirmat n centrele de cercetare aerospaiale. n acest scop, sunt deci nc utilizate, cu att mai mult cu ct multe dintre derivate ( n special fenotiazinele ) au i ele o aciune anticolinergic. Cu toate acestea, nu sunt mai eficiente dect scopolamina. n ameelile i vomele din timpul sarcinei, sunt prescrise i antihistaminicele H1, cu toate c unele dintre ele prezint riscuri de teratogenitate. Antihistaminicele din noua generaie, care trec cu greu bariera hematoencefalic ( astemizol, azelastin, loratadina, terfenadina ), nu sunt, n mod evident, eficiente n tratarea vomelor. n schimb, recurgerea la medicamentele histaminergice sau la antihistaminicele H1 pentru alte dereglri de origine labirintic ( sindromul Mnire ) sau de origine central ( insuficiena circulatorie vertebrobazilar ) este mult mai discutabil. n sindromul Mnire, a crui etiologie este multifactorial, iar complicaiile grave ( surditatea ), utilizarea cinarizinei sau a flunarizinei, a cror aciune antihistaminic H 1 rmne de demonstrat, pare s fie justificat de rezultatele studiilor controlate, prin care s-a demonstrat a fi superioare comparativ cu placebo. Pe de alt parte, eficiena proclorperazinei este egal cu cea a cinarizinei. Trebuie s se stabileasc dac aciunea acestor ageni este rezultatul unei aciuni antihistaminice H 1 sau rezultatul unei aciuni farmacologice complementare ( antiserotoninic, antidopaminic, anticalcic i vasodilatatoare ). Trebuie amintit faptul c, un alt agent propus pentru tratarea sindromului Mnire, betahistina, agonist H1 al histaminei, este un vasodilatator. b) Efectul H1 sedativ Se consider c histamina intervine n reaciile numite reacii de trezire, prin stimularea receptorilor cerebrali H1. Sedarea ce se instaleaz cu o inciden de 20 pn la 60% la pacienii tratai cu doze terapeutice de antihistaminice H 1 convenionale ar rezulta dintr-un antagonism farmacologic produs asupra cilor histaminergice ale formaiunii reticulate i inervnd diferite arii telencefalice. Antagonismul a fost demonstrat pentru dozele de antihistaminice compatibile cu dozele clinice, n studii de competiie ntre ligandul marcat i antagoniti pe receptorii H1 ai creierului oarecilor. Din pcate, testele de comportament la animal nu permit evidenierea proprietilor sedative ale antihistaminicelor H1. La om, din contr, sedarea se manifest prin tulburri de atenie,

34

confuzii mentale, creterea duratei somnului. Aceleai simptome sunt observate la oamenii supui unor tratamente cu diferite medicamente psihotrope ( neuroleptice, antidepresive ) care prezint, de asemenea, afiniti, demonstrate prin studii de competiie a fixrii ligandului marcat, pentru receptorii H1 ai creierului. Aceste observaii ar putea deci, s sugereze faptul c efectele sedative avute de un numr destul de mare de medicamente psihotrope in tot de antagonismul antihistaminic H 1. n mod paradoxal, spre deosebire de alte categorii de sedative ( benzodiazepinele ), unele antihistaminice H 1 provoac insomnie i nervozitate. n cazul intoxicaiilor acute suferite de copii i adolesceni, acestea determin, n general, stimularea SNC, manifestndu-se prin tremurturi, midriaz i convulsii determinate parial de un bloc anticolinergic. La aduli, dimpotriv, intoxicarea determin mai degrab sedarea, depresia i coma, i, foarte rar, convulsii. n acest context, antihistaminicele din noua generaie ( astemizol, azelastin, cetirizina, loratadina, terfenadina ) se deosebesc de medicamentele convenionale, depind cu greu bariera hematoencefalic; ele nu au, n principiu, o aciune sedativ i, bineneles, nici o aciune anticolinergic central i periferic. c) Efecte antimigrenoase Migrena este o afeciune a crei cauze sunt multifactoriale. n funcie de implicarea acestor factori ( neurogen, vascular, alimentar ), vasele sanguine ( venele i arterele temporale i frontale ) se dilat din cauza mediatorilor endogeni, a cror nivel crete brusc, devenind excedentari, cum ar fi histamina, prostaglandinele, bradikininele i/sau Calcitonin Gene-Related Peptide ( CGRP ). Acestea determin o instabilitate vascular i modificri ale permeabilitii capilare. Rolul serotoninei vasoconstrictor puternic eliberat de trombocite, ns metabolizat rapid este probabil predominant. n acest mod, antihistaminicele H1 nu au dect o singur component terapeutic limitat, restabilind ntr-o anumit msur tonusul vascular i contracarnd modificrile locale de permeabilitate capilar. Mai multe studii controlate efectuate cu antihistaminice H 1 ( dar i H2 ) la un numr de 50 de pacieni nu au reuit s demonstreze rezultate terapeutice consistente. Utilizri clinice ale antihistaminicelor H1

35

n prezent, tratamentul alergiilor, unele dintre formele lor respiratorii fiind ntr-o progresie permanent, nc se realizeaz cu ajutorul antihistaminicelor H 1. n special rinita alergic sezonier este combtut cu succes prin antagonitii H1 din noua generaie ( de tipul terfenadinei ) care, n general, nu au efecte sedative. Alte antihistaminice cu aciune rapid ( alimemazina, bromfeniramina, clemastina, dexclorfeniramina i dimetindenul ), injectate pe cale i.m. sau i.v., sunt utilizate uneori, n combinaie cu adrenalina, pentru neutralizarea alergiilor provocate de veninurile de himenoptere. n general, n tratamentul astmului ( alergic sau medicamentos ), antagonitii H 1 nu sunt medicamentele indicate de prima dat, cu toate c, ketotifenul, prin proprietile sale de stabilizare a mastocitului i a bazofilului, are o potenialitate profilactic i terapeutic eficient. Antihistaminicele H1 ( dimetinden, clorfeniramina ), prescrise n cazul alergiilor cutanate ( eczeme i urticarie ), nu sunt dect nite mijloace terapeutice suplimentare, a cror component sedativ este uneori benefic. n al doilea rnd, antihistaminicele H1 ce depesc cu uurin limita hematoencefalic ( excluse fiind moleculele de tipul terfenadin ) sunt prescrise n prevenirea vomitrii provocate de rul de transport i de alte ameeli de natur labirintic ( sindromul Mnire ) sau aprute n timpul sarcinei. n primul caz, ele nu sunt mai eficiente dect antagonitii colinergici muscarinici ( scopolamina ). n cazul vomelor aprute n timpul sarcinei, beneficiul terapeutic este mult diminuat de riscurile teratogene. Efecte adverse ale antihistaminicelor H1 Exceptnd unele particulariti proprii unora dintre moleculele active, efectele nedorite clasice ale antihistaminicelor H1 pot fi generalizate. Toate sunt mai mult sau mai puin sedative, n afar de astemizol, cetirizin, loratadin i terfenadin. Efectul sedativ poate fi nsoit i de alte simptome ( vertij, tinitus, necoordonare, oboseal, tulburri vizuale, psihice i neurologice ) i, din cauz c multe dintre aceste medicamente se pot cumpra fr prescripie, exist un risc moderat de dependen. Majoritatea efectelor nedorite centrale i periferice ( uscarea gurii, tulburri de miciune ) sunt, cel mai probabil, de natur anticolinergic; incidena lor este, prin urmare, mai puin marcat n cazul antihistaminicelor H1, ce nu prezint aceast aciune ( terfenadin, astemizol, cetirizin, loratadin ). Efectele supradozei de antihistaminice H1 convenionale se

36

aseamn n multe aspecte cu simptomele otrvirii cu atropin. Moleculele vechi i cele noi ( n special ciproheptadina, datorit aciunii sale antiserotoninergice, dar i astemizolul i ketotifenul ) pot determina o cretere a greutii corporale. Celelalte efecte nedorite ce afecteaz organele periferice ( palpitaii, hipptensiune, tulburri gastrointestinale ) sunt determinate de aciunea antiadrenetic ( alfa ) a unora dintre molecule ( fenotiazine ). n ultima perioad, s-a stabilit c astemizolul i terfenadina provoac accidente cardiovasculare majore, chiar fatale. ntr-adevr, o supradoz de asfel de antihistaminice sau n asociere cu antibiotice macrolide ( eritromicina, claritromicina ), cu antifungice imidazolate ( ketoconazolul, itraconazolul ) sau cu ali ageni terapeuticicapabili s inhibe aciunea hepatic a citocromului CYP3A4, pot prelungi intervalul QT sau pot genera tahicardii ventriculare polimorfe ( torsada vrfurilor ). Alta studii au demonstrat c acrivastina i loratadina nu influeneaz intervalele QT. De asemenea, trebuie amintite riscurile paradoxale de producere a unor alergii medicamentoase sau reacii de fotosensibilitate sau de hipersensibilitate, mai ales atunci cnd medicamentul este administrat pe cale cutanat. Este evident faptul c aceste riscuri sunt mult mai pronunate n cazul fenotiazinelor. i, n cele din urm, se recomand cea mai mare pruden n administrarea acestora n timpul sarcinei, din cauza riscului teratogen suspectat n special n cazul anumitor derivate ale piperazinei i controversat n cazul doxilaminei. Interaciuni medicamentoase Tabel III.2.1 Interaciuni: Asocieri ce trebuie evitate Antihistaminice H1 convenionale plus hipnotice, neuroleptice, sedative i alcool etilic Antihistaminice H1 de tipul fenotiazinei plus antihipertensoare simpatolitice Antihistaminice H1 convenionale plus Mecanisme i/sau consecine Potenializarea reciproc a efectelor sedative i depresive ale SNC Potenializarea sau reducerea efectelor antihipertensoare Potenializarea efectelor cardioacceleratoare, eventual cele

37

inhibitori ai monoaminooxidazei ( IMAO )

cardiotoxice ale catecolaminelor ( inhibarea absorbiei lor de ctre antihistaminicele H1 convenionale ) Potenializarea efectelor cardiotoxice (inhibarea absorbiei lor de ctre antihistaminicele H1 ) Potenializarea reciproc a efectelor anticolinergice ( cardiotoxicitate, glaucom, prostat, miciune ) Antagonism reciproc: asociere fundamental i clinic contraindicat Trombocitopenie Inhibarea citocromului CYP3A4 i efecte cardiotoxice ( aritmii, prelungirea intervalului QT )

Antihistaminice H1 convenionale plus catecolamine Antihistaminice H1 convenionale plus antidepresive triciclice sau anticolinergice Antihistaminice H1 convenionale plus betahistin Ketotifen plus antidiabetice orale Astemizol, terfenadin plus antibiotice macrolide sau antifungice imidazolate ( itraconazol, ketoconazol ) Precauii speciale n caz de:

- sarcin ( doar derivatele alchilamine sunt, n principiu, autorizate ) - conducere a automobilelor ( sau a altor mijloace de locomoie ) i operarea utilajelor - aritmii - insuficien hepatic - hipokaliemie - hipomagneziemie ( astemizol, terfenadin ) Contraindicaii n caz de: - alcoolism - tulburri de miciune ( eventual hipertrofia prostatic cu reziduu urinar ) - glaucom cu unghi nchis Preparate farmaceutice. Posologie

38

Tabel III.2.2 DCI Denumire comercial. Compoziie FENISTIL dimetinden Sol. oral 0,1% Gel 0,1% clorfeniramina cloropiramina CLORFENIRAMINA Compr. 4 mg NILFAN Compr. film. 25 mg ROMERGAN prometazina Compr. film. 30 mg Sirop 0,124% fl. 50 ml PRIMALAN mequitazina Compr. 10 mg Sirop 0,05% fl. 60 ml 1 compr. de 2-3 ori/zi (adult) 1 drajeu de 3 ori/zi oral, 25 mg de 2-3 ori/zi (adult) i.m 1/3-1 fiol ( urgene ) 0,5-1 mg/kgc/zi ( copii ) 5 mg de 1-2 ori/zi sau un compr. ( 5 mg sau 10 mg ) seara la culcare ( adult ) 2,5 mg/10 kg/zi ( copii ) oral, 30-50 mg/zi n 1 sau 2 meclozin EMETOSTOP Compr. 30 mg ALERID Compr. 10 mg cetirizin ZYRTEC Compr. film. 10 mh Sol. int. 10 mg/ml fl. 20 ml levocetirizin XYZAL Compr. film. 5mg CIPROHEPTADINA Compr. 4 mg prize 1oo mg/zi ( tulburri labirintice ) 5-10 mg/zi, priz unic copii 2-5 ani: 2,5-5 mg o dat/zi sau 2,5 mg de 2 ori/zi copii 6-11 ani: 5-10 mg o dat/zi 5 mg/zi ( aduli i adolesceni peste 12 ani ), priz unic 5 mg/zi ( copii 6-12 ani ) 4 mg de 3 ori/zi sau 2 lingurie de sirop de 3 ori/zi ( adult ), max 32 mg/zi Posologie 1-2 mg de 3 ori/zi ( adult ) 2-3 mg/zi ( copii > 3ani )

39

ciproheptadina

PERITOL Compr. 4mg Sirop 2 mg/5 ml fl. 100 ml

copii 2-6 ani o linguri de sirop de 3-4 ori/zi, dar nu mai mult de 8 mg/zi; 7-14 ani 1-2 lingurie de 3 ori/zi, dar nu mai mult de 16 mg/zi 10 mg/zi ( adult ) 5 mg/zi ( copii 6-12 ani ) suspensie 1 ml ( 2 mg )/10 kgc o dat/zi ( > 2 ani ) tratament: 4-6 sptmni n funcie de necesiti aduli i copii > 12 ani: 1,5-2 mg/kgc ( 1-2 compr. de 60 mg/zi ) ntr-o singur priz

astemizol

ASTEMIZOL Compr. 10 mg

HISTADIN terfenadina Compr. 60 mg Susp. 30 mg/5 ml fl. 60 ml

sau n 2 prize, dimineaa i seara copii 9-12 ani: -1 compr. (60 mg) dimineaa i compr seara copii 6-9 ani: compr. dimineaa i seara 1 compr. sau o mensur dimineaa i seara ( adult i copil > 3 ani ); dup cteva zile se poate dubla doza; efectul apare dup 4 sptmni; tratamentul dureaz mai multe luni

FRENASMA Compr. 1 mg Sirop 1 mg/5 ml fl. 60 ml KETOF ketotifen Caps. 1 mg Sol.oral 1 mg/5 ml fl.100ml KETO-GAL Sol.int. 1 mg/5 ml fl.100ml ZADITEN

40

Compr. 1mg ALLERGODIL azelastina Compr. film. 2 mg Nasenspray 0,14 mg/doz mizolastin fl.10 ml MIZOLLEN Compr. film. 10 mg AERIUS desloratadina Compr. film. 5 mg Sirop 0,5 mg/ml

2 mg de 2 ori/zi ( adult i copii > 6 ani ) la bolnavii peste 65 ani se ncepe cu 1 compr.(2 mg)/zi 10 mg/zi ( adult i copii > 12 ani ) 5 mg/zi, nainte sau dup mas ( adult i copii > 12 ani ) 1,25 mg o dat/zi ( copii 2-5 ani ) 2,5 mg o dat/zi 8 copii 6-11 ani )

Concluzii clinice De aproape jumtate de secol, bolnavii cu afeciuni alergice au fost tratai cu substane antihistaminice. n ultimii douzeci de ani, acest tratament medicamentos a cunoscut progrese rapide care i-au mbuntit cu mult eficiena i nivelul de tolerare. O mai bun cunoatere a mecanismelor ce sunt responsabile de reacia alergic de tip imediat i dezvoltarea n paralel a farmacologiei clinice au permis stabilirea punctelor de impact ale acestor produse. Prescrierea unui antihistaminic de sintez era adesea limitat de efectele nedorite i chiar deranjante ce mergeau pn la ncetarea tratamentului. Sedarea excesiv, somnolena, diminuarea performanelor manuale i intelectuale, tulburrile de vedere, retenia urinar, uscarea gurii i creterea n greutate erau i sunt nc, uneori, ntlnite la diferite antihistaminice utilizate n practica curent, mai ales n cazul alergiilor respiratorii i cutanate. Rinita alergic i conjunctivita alergic sezonier ( polinoza ) cu sau fr participare bronic sunt nite afeciuni n care este indicat medicaia antihistaminic. Perioada de simptomatologie coincide cel mai adesea, n special la copii i adolesceni, cu sfritul anului colar i cu perioada examenelor. Neplcerilor create de

41

simptomatologie li se adaug i acelea cauzate de efectele nedorite ale tratamentului. Prin urmare, punerea la dispoziia practicianului a unei noi generaii de substane antihistaminice H1 selective, fr efecte importante asupra SNC, deci fr sedare i, aparent, fr aciune anticolinergic, a fost un progres incontestabil. Astfel, n ultimul deceniu, utilizare terfenadinei i astemizolului a mbuntit cu mult tratamentul pacienilor care sufer de alergii sezoniere. Lipsa efectelor nedorite este benefic n special n cazul copiilor, al muncitorilor ( fie cu ocupaii manuale, fie intelectuale ) i al oamenilor n vrst, n cazul crora poate aprea o hipertensiune ocular sau un nceput de afeciune prostatic. Lipsa efectelor colinergice are un rol important n evitarea apariiei unor tulburri de memorie. Durata de aciune n farmacocinetica moleculei difereniaz terfenadina de astemizol. Astemizolul acioneaz mai lent, ns areun timp de njumtire foarte lung ( 2 pn la 4 sptmni ). Cu toate c nu a fost observat nici o aciune teratogen la dozele terapeutice, trebuie s se in seama de acest durat n cazul femeii gravide. Din fericire, o supradoz de aceste dou substane sau asocierea cu antibiotice macrolide sau cu antifungice imidazolate au determinat producerea unor grave accidente cardiovasculare. Prin urmare, de acum nainte, prescrierea lor trebuie s fie limitat la pacienii ce prezint aritmii sau la cei cu insuficien hepatic i se vor evita asocierile menionate anterior. Au aprut i alte molecule care intr n familia noilor antihistaminice: cetirizina, loratadina, ebastina, levocabastina, a cror utilizare este strict extern, la fel ca i cea a azelastinei. Pe lng efectul lor antihistaminic H1 selectiv, aceste substane se dovedesc a fi capabile s blocheze sau s ncetineasc i alte mecanisme ale reaciei alergice. Deci, ele pot fi considerate, n sens mai larg, antialergice. Vechile antihistaminice i pstreaz, cu toate acestea, locul deinut, chiar n ciuda mecanismului lor de aciune i a efectelor nedorite. Aviunea lor sedativ i antipruriginoas este foarte util n tratamentul dermatozelor alergice. Unele forme de urticarie beneficiaz de dimetinden i de oxatomid datorit proprietilor lor antiserotoninice. Ciproheptadina este benefic n cazul urticariei criogenice; pediatrii apreciaz uneori aciunea sa orexigen ( de cretere a apetitului ). Ketotifenul pare s aib o aciune de protejare a mastocitului i poate fi prescris n tratamentul astmului, n special

42

dac exist o intoleran la aspirin. ntr-o situaie acut, cum ar fi un oc anfilactic, un antihistaminic injectabil face parte din medicaia de urgen. Deci, n prezent, practicianul are la dispoziie o adevrat gam de substane antihistaminice, ale cror proprieti farmacologice permit o prescriere difereniat pentru a ine sub control n mod eficient diferitele manifestri clinice ale alergiei determinate, n principal, de o eliberare brusc de histamin. n plus, trebuie amintit c un antihistaminic este foarte des unul dintre elementele programului antialergic cu durat medie sau lung i, prin urmare, poate fi asociat cu succes cu alte substane, cum ar fi simpatomimeticele i corticosteroizii.

Capitolul IV Loratadina
Structura chimic

43

Aciuni farmacologice Loratadina este un anihistaminic cu aciune periferic de lung durat, derivat de piperidin. Att loratadina, ct i principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina, blocheaz receptorii histaminergici H1 periferici: - scade permeabilitatea capilarelor; - nltur spasmul musculaturii netede; - previne edemele esuturilor Nici loratadina, nici decarboetoxiloratadina nu depesc bariera hematoencefalic i sunt, n doze terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale. Nu posed efect anticolinergic i sedativ, nu produce dependen i nu poteneaz aciunea alcoolului. Loratadina are aciune: - antialergic - antiexudativ - antipruriginoas Farmacocinetica Loratadina este bine absorbit oral, cu un pic plasmatic dup 1-1,5 ore de la ingestie. Are un volum mare de distribuie, 119 l/kg; este aproximativ 98% legat de proteinele plasmatice. Este metabolizat intens la un metabolit decarboetoxiloratadina, care are un timp de njumtire de 17,3-24 ore. Eliminarea loratadinei se face prin urin i fecale. Ca i terfenadina, loratadina este metabolizat de citocrom P450 CYP3A4, dar n prezena inhibitorilor acestuia, poate fi metabolizat de izoenzima citocrom P450 CYP2A4. Indicaii terapeutice Loratadina este indicat n. - rinita alergic sezonier i peren

44

- conjunctivit - urticaria cronic ideopatic - edem Quinke - dermatoze alergice pruriginoase ( dermatita de contact, eczemele cronice ) - reacii alergice la nepturi de insecte Reacii adverse - tulburri digestive: grea, vom, anorexie, constipaie, diaree, flatulen - reacii alergice: prurit, erupii, urticarie, edem angioneurotic - uscarea mucoaselor: reducerea lacrimaiei, salivaiei, secreiei nazale - tahiaritmii supraventriculre - dismenoree, menoragii, vaginit Supradozajul cu loratadin produce: - somnolen - tahicardie - cefalee - aritmii cardiace, inclusiv torsada vrfurilor Tratament: voma indus sau lavaj gastric, crbune activat, purgative saline. Loratadina nu are antidot i nu se elimin prin hemoliz. La necesitate se administreaz antiaritmice i se efectueaz monitorizarea ECG. Contraindicaii - hipersensibilitate sau idiosincrazie fa de loratadin - insuficien hepatic - sarcin - alptare - vrsta pn la 2 ani Precauii

45

Pacienilor cu afeciuni hepatice severe li se va administra o doz iniial mai mic, deoarece acetia pot prezenta un clearance redus al loratadinei; se recomand administrarea unei doze iniiale de 5 mg o dat pe zi, sau de 10 mg o dat la dou zile. Deoarece loratadina este excretat n laptele matern i datorit riscului crescut pe care l prezint antihistaminicele pentru sugari, mai ales nou-nscui i prematuri, trebuie luat o decizie n acest sens, i anume s se ntrerup fie alptarea, fie administrarea medicamentului. Interaciuni cu alte medicamente Din studii efectuate pentru evaluarea performanei psihomotorii s-a demonstrat c, atunci cnd se administreaz concomitent cu alcool, loratadina nu produce efecte de potenare. Studii clinice controlate au demonstrat o cretere a concentraiei plasmatice de loratadin n cazul administrrii concomitente de ketoconazol, miconazol, eritromicin sau cimetidin, ns fr ca aceasta s conduc la modificri clinice semnificative ( inclusiv electrocardiografice ). Posologie Adulilor i copiilor peste 12 ani se administreaz 10 mg/zi n priz unic, preferabil dimineaa la micul dejun. Copiii ntre 2 i 12 ani cu masa corporal sub 30 kg 5 mg, peste 30 kg 10 mg o dat pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile.

Preparate farmaceutice CLARITINE Compr. 10 mg Sirop 1 mg/ml fl. 120 ml FLONIDAN Compr. 10 mg

46

Susp. oal 10 mg/ml fl. 120 ml CLAROZONE Compr. 10 mg EROLIN Sirop 0,1% fl. 120 ml Compr. 10 mg LORASTAMIN Compr. 10 mg LORATADIN Compr. 10 mg LORATIN Sol. oral 5 mg/5 ml fl. 100 ml PRESSING Compr. eff. 10 mg

Capitolul V Introducere n studiul clinic

Medicaia antihistaminic avnd n prometazin un precursor remarcabil a constituit una din primele arme terapeutice n lupta cu bolile alergice, fiind cunoscute succese totale, repurtate la preparatele cu astfel de aciune ntr-o serie de sindroame alergice lipsite de severitate precum erupiile urticariene pasagere ( fugace ), n rino-

47

conjunctivite declanate ocazional, n momentul apropierii de animalele de cas ( n cazul bolnavilor sensibilizai la scuamele epidermice ale acestor animale ). Din pcate, n bolile alergice eliberarea de histamin este uneori masiv i nu constituie singurul efect al reaciei antigen-anticorp sau antigen-celul sensibilizat, existnd o mulime de ali mediatori proinflamatori eliberai de celulele inflamaiei alergice ( mastocite sau bazofile, eozinofile, limfocite, neutrofile, macrofage ). ntre aceti mediatori merit menionate leucotrienele ( de exemplu LTB4 cu rol chemotactic pentu eozinofile i neutrofile ), proteinele agresive pentru esuturi eliberate deeozinofil ( MBP sau ECP ), factorul de agregare plachetar ( PAF ). Pe de alt parte, o serie de antihistaminice utilizate chiar i n zilele noastre prezint efecte secundare dominate de sedarea excesiv- care perturb adeseori complet activitatea zilnic, inclusiv pe cea profesional. ntr-un clasament bazat pe experiena personal de peste dou decenii de practic alergologic, am include pe podium: prometazina ( Romergan ), hidrixizinul ( Atarax ) i ciproheptadina ( Peritol ). Prin urmare, necesitatea extinderii efectelor farmacologice asupra altor mediatori ai reaciei alergice i, n acelai timp, imperativul diminurii efectelor secundare ( n special a celui sedativ ) au constituit obiectivele cercetrii tiinifice n domeniul perfecionrii mecanismelor de aciune al medicaiei antihistaminice, conducnd n ultimul deceniu al secolului trecut la apariia unei noi clase de preparate antihistaminice, denumite non sedative, ceea ce subliniaz importana acordat eliminrii efectelor sedative menionate ale vechilor medicamente. Loratadina a fost considerat ca fiind cel mai valoros preparat al acestei noi familii de medicamente care mai cuprinde: Terfenadina, Cetirizina, Astemizol, Ebastina, Fexofenadina, Mequitazina ( toate aceste preparate fiind nregistrate i n Romnia ). Aprecierile favorabile la adresa Loratadinei s-au datorat att mecanismelor sale de aciune ct i fectelor clinice remarcabile, inclusiv siguranei sale crescute prin absena unor efecte aritmogene severe, constate ( chiar dac destul de rar ) la alte preparate, ca de exemplu, Terfenadina i Astemizol. Introducerea preparatului Flonidan, un nou antihistaminic de generaia a II a, denumirea comun internaional fiind Loratadin, de ctre compania Lek PharmaTech, a ridicat problema evalurii eficienei clinice dar i a siguranei terapeutice a acestui

48

medicament, scopul studiului de fa fiind acela de a urmri posibilele efecte sedative ale preparatului, mai cu seam c i alte antihistaminice non sedative ( ca de exemplu Cetirizina ) sunt uneori grevate de asfel de efecte nedorite. Mecanisme de aciune i efecte clinice ale Loratadinei - inhibiie nalt selectiv a receptorilor H1 - inhibiie suplimentar a altor mecanisme implicate n reacia alergic ( degranularea mastocitului, eliberarea de prostaglandine PgD2, a factorului de agregare plachetar i leucotrienelor de tip LTB4, afluxul de eozinofile) - efect antipruriginos maxim fa de celelalte antihistaminice - eficien marcat n rinita i conjunctivita alergic ( peren sau sezonier ), n urticaria alergic alimentar i de alte etiologii, n urticaria cronic idiopatic, n astmul alergic forma persistent uoar i dermatita atopic - instalare rapid a efectului: debutul aciunii 20-30 minute i atingerea concentraiei maxime 1 or - durat prelungit de aciune ( persist 24 ore ) doz mic zilnic

Elemente de siguran a administrrii Loratadinei raportate la alte antihistaminice de prima generaie Tabel V.1 Loratadina Generaia Debutul aciunii FLONIDAN II n 30 minute Clorfeniramina I Dup 1,5-2 ore 49 Prometazina I Dup 2 ore Difenhidramina I Dup 2 ore

Frecvena administrrii Eficacitate Efect sedativ Alterarea funciilor cognitive i psihomotorii Interaciuni medicamentoase Tahifilaxia Efecte anticolinergice i antiserotoninergice

o dat pe zi +++ nu nu nu nu nu

2-3 ori pe zi ++ da da da da da

2-3 ori pe zi + da da da da da

3-4 ori pe zi + da da da da da

Capitolul VI Material i metod

Studiul de tip deschis, fr lot de control, a fost efectuat pe un lot de 20 de bolnavi alergici ( Clinica Timooara, Alergologie ), n majoritate tineri i avnd polinoze dar i alte boli atopice sau urticarie cronic idiopatic. Datele demografice i clinice ale acestui lot figureaz n tabelul VI.1. Metodologia utilizat a inut cont de o serie de particulariti de teren ale bolnavilor, inclusiv obiceiurile lor alimentare referitoare la consumul de buturi pe baz de cafein sau teofilin ca i de acuzele anterioare ale bolnavilor respectivi la adresa somnolenei induse de alte preparate antihistaminice, administrate nainte de nceperea tratamentului cu Flonidan ( condiie de selecie obligatorie a

50

bolnavilor ). Tratamentul a fost administrat pe o durat de 10 zile, 1 tablet de Flonidan ( Loratadin ) n doz unic de 10 mg, fixndu-se ora 7.00 A.M. ca moment al administrrii i pstrndu-se cel puin 3 zile interval de la ultima administrare de antihistaminice sedative ( prezentate n tabelul VI.1 ). n scopul culegerii acestor date cu implicaii n aprecierea rezultatelor studiului avnd fie rol de potenare, fie de mascare a unor eventuale efecte sedative ale preparatului Flonidan - am ntocmit o fi de studiu a efectelor sedative pentru medicaia antihistaminic, utilizat de noi cu alte ocazii, referitoare la alte preparate. Acest fi, n care am nscris caracteristicele lotului, figureaz ca tabelul VI.1. Date demografice i clinice ale lotului Tabel VI.1 1. Date demografice Numr total de pacieni: 20 8 16 ani = 8 pacieni 16 30 ani = 9 pacieni 30 -50 ani = 2 pacieni > 50 ani = 1 pacient Vrsta : medie - 23 ani limite min = 8 max = 58 Sex: masculin 7 feminin 13 2. Date clinice Diagnostic: - rinita alergic peren 3 cazuri - rinita sezonier 10 cazuri din care 6 aveau asociat i conjunctivit sezonier - dermatita atopic 1 caz - urticarie cronic idiopatic 6 cazuri - polen 10 ( rinoconjunctivit ) Testri cutanate positive la

51

- acarieni - 4 ( dermatita atopic 1; rinita alergic peren 3 ) - histamina 8 mm ( toate cazurile ) - polen 10 ( rinoconjunctivit ) Boli concomitente: 1 caz hipertensiune arterial Medicaia asociat: 1 caz Enap 3. Obiceiuri alimentare: - cafea: 7 pacieni - ceai negru: 1 pacient - coca-cola: 3 pacieni - alcool: 10 pacieni ( ocazional i doze mici ) 4. Calitatea somnului nainte de tratament: - insomnie: 3 pacieni cu obstrucie nazal important - somnolen diurn: 3 pacieni ( aceeai cu insomnie ) 5. Medicaia antihistaminic administrat anterior ( cu efecte sedative marcate ) - Ciproheptadina 11 pacieni - Hidroxizin 4 pacieni - Clorfeniramina 2 pacieni - Cetirizine 2 pacieni - Clemastine 1 pacient Referitor la problemele metodologice, trebuie s subliniem c parametrii urmrii au fost somnolena, capacitatea de concentrare ( atenia ) i randamentul colar sau profesional ( legat de funciile cognitive ) i, din acest motiv, am ales ora de administrare ( ora 7.00 ). Totodat am lsat bolnavii s-i continue obiceiurile lor alimentare ( cafeaua, de exemplu ) pe care le-au avut i atunci cnd au fost tratai cu alte antihistaminice care le-au provocat somnolen. n ceea ce privete analiza calitii somnului, ea nu a fost luat n consideraie dect la bolnavii care nu acuzau simptome nocturne de natur alergic deoarece o cretere a duratei i intensitii somnului indus de medicament nu ar fi reflectat obligatoriu un efect sedativ al acestuia ci, mai degrab, ar fi o amendare a simptomelor alergice generatoare de insomnie.

52

Considerm c precauiile metodogice nfiate vor fi suficiente spre a putea compensa subiectivitatea relatrilor bolnavilor asupra eventualelor efecte sedative ale preparatului, codificate n 3 grade: uoare ( fr perturbarea activitii ), moderate ( perturb uor activitatea diurn ) i severe ( mpiedic desfurarea normal a programului diurn ). Pe lng aceste precauii metodologice, bolnavii au trebuit s ndeplineasc i o serie de condiii de admitere n lot: - experiena unor simptome de tip sedativ ( somnolen, n special ) declanate de alte antihistaminice; - neintroducerea unei medicaii sedative ( sau cu potenial sedativ ) n timpul celor 10 zile de tratament; - pstrarea nemodificat a obiceiurilor alimentare, referitoare la consumul de cafea i alte buturi stimulente ( inclusiv neintroducerea lor accidental, la cei ce nu obinuiau s le consume ).

Capitolul VII Rezultate

La 19 din cei 20 subieci ai experimentului nu au aprut simptome cu caracter sedativ, randamentul lor intelectual i fizic nefiind n nici un fel afectat de administrarea de Flonidan. Majoritatea acestor pacieni a evideniat efecte clinice favorabile n diverse grade ale preparatului, cu excepia unei singure paciente care a acuzat apariia unor uoare edeme perimaleolare n primele 4 zile e tratament ( constatare neconcludent ca etiologie i nelegat de obiectivele studiului de fa ). Din cei 20 subieci ai experimentului doar o singur pacient ( 23 ani, cu diagnostic de Polinoz ) a acuzat pe toat durata studiului ( mai puin n ultimele 3 zile )

53

apariia unei uoare oboseli ( codificat cu 2: perturb moderat activitatea ) n prima parte a zilei. Aceast pacient prezentase somnolena marcat i anterior, n cursul unui tratament cu Clorfeniramin. n aceste condiii, pe lng avantajele administrrii n doz unic matinal ( uor de intrat n reflex ), absena efectelor sedative, cuplat cu efectele clinice favorabile imediate, au asigurat o nalt complian terapeutic fa de Flonidan.

Capitolul VIII Concluzii

1. Administrarea matinal a preparatului Flonidan n doza unic de 10 mg pe zi nu a fost grevat de efecte sedative dect la o singur pacient din cele 20 investigate, iar efectele sedative au fost moderate i au diminuat spre sfritul celor 10 zile de tratament. 2. Acest rezultat al studiului confirm rezultate similare obinute cu preparatul similar de Loratadin, folosit de cca 8 ani n ara noastr, Claritine ( dei au fost nregistrate cazuri cu efecte sedative i la acest preparat n decursul timpului ). 3. Demn de menionat este faptul c pacienii selecionai au avut n antecedente efecte sedative aprute n cursul tratamentului anterior cu alte antihistaminice.

54

4. Administrarea ocazional de alcool la 4 pacieni nu a generat efecte sedative intense. 5. Datele furnizate de prezentul studiu susin sigurana administrrii preparatului Flonidan, lipsa efectelor sale sedative, alturi de efectele sale clinice remarcabile.

Bibliografia
1. Cristea A.N. Tratat de farmacologie, Ed. Medical, Bucureti, 2005 2. Dobrescu D., Manolescu Em, Subiric Victoria, Drgan Anca, Dobrescu Liliana, Negre Simona Memomed 2003. Memorator de medicamente ghid farmacoterapic, ed. a IX- a, Ed. Minesan, Bucureti, 2004

55

3. Dobrescu D. Farmacoterapie practic, Ed. Medical, Bucureti, 1989, vol. 2, 105121, 135-161 4. Haulic I. Fiziologie uman, ed. a II-a, Ed. Medical, Bucureti, 1996 5. Popescu G.I. Alergologie, Ed. All, Bucureti, 1998 6. Pradalier A., Vincent D. Patologie medical, vol. 3, Ed. Institutul European, 1999 7. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a VI-a, Ed. Medical, Bucureti, 2001, 1088-1136

56