BOLI CU TRANSMITERE MULTIFACTORIALA (BOLI COMPLEXE)

-Determinate de asocierea predispozitie genetica cu factori de mediu

-Modulate GWA (genom wide association) presupune examinarea unor variabile genetice comune la
diferiti indivizi pentru a le asocia cu SNP(single nucleotid polimorphism) si o trasatura specifica unei
boli .
Cele mai frecvente afectiuni cu morbimortalitate crescuta ( BPOC, diabetul zaharat, cardiopatia
ischiemica) sunt multifactoriale influentate de factori de mediu ce opereaza intr-un moment al
dezvoltarii.
Genome-wide association -GWA si secventierea ADN au identificat anumiti loci susceptibili pentru
bolile complexe dar implicarea lor ramane neelucidata in mecanismul fiziopatogenic.
pentru definirea mecanismului etiologic al bolii o alta problema este definirea heterogenitatii bolilor.
Omica: transcriptomica, metabolomica si proteomica pot privi in interiorul acestor afectiuni pentru a
explica patogeneza si heterogenitatea.
Cardiomiopatii- clasificare
afectiuni primare ale miocardului caracterizate prin anomalii structurale si functionale ale muschiului
cardiac, n absenta bolii coronariene, a hipertensiunii arteriale, a valvulopatiilor si a bolilor cardiace
congenitale capabile de producerea acestor leziuni.
Clasificare:
1. Cardiomiopatia hipertrofica (CMH)
2. Cardiomiopatia dilatativa (CMD)
3. Cardiomiopatia restrictiva (CMR)
4. CMP aritmogena de ventricul drept
5. CMP neclasificate
fiecare fiind subclasificate in:
- forme familiale (genetice) si
- forme non-familiale (non-genetice).
1 CARDIOMIOPATIA HIPERTROFICA OBSTRUCTIVA
Definitie: afectiune miocardica, frecvent familiala, caracterizata prin prezenta hipertrofiei ventriculare
stngi si a disfunctiei diastolice n absenta conditiilorasociate care ar putea fi responsabile de inducerea
hipertrofiei (ex., HTA, stenoza aortica).
Etiologie:
Forma familiala, cea mai frecventa afectiune c.v. cu transmitere genetica(transmitere autosomal
dominanta cu penetranta incompleta si independenta de vrsta):
1. CMH forma sarcomerica:
- mutatii ale genelor ce codifica proteinele sarcomerului (lantul greu
al alfa-miozinei, beta-tropomiozina, troponinele)
2. CMH forma non-sarcomerica:
- afectiuni metabolice (deficitul de carnitina, glicogenozele)
- citopatii mitocondriale .
2 Cardiomiopatia dilatativa (CMD)
cardiomiopatia caracterizata prin prezenta dilatarii ventriculului stng si a disfunctiei sistolice
ventriculare n absenta conditiilor anormale de:
suprancarcare de presiune sau volum (hipertensiunea arteriala, valvulopatii) sau a bolii coronariene.
Poate fi prezenta dilatarea si disfunctia ventriculului drept, dar nu este necesara pentru diagnostic.
Etiologie:. Forma familiala (primara) dt. de
- mutatii ale genelor ce codifica:
1. proteinele sarcomerului
- reglatoare (alfa-tropomiozina, troponinele T si C)
din discurile Z (beta-actinina)
2.proteine citoscheletului (desmina, distrofina, laminina) ce conecteaza sarcomerele cu sarcolema
3. citopatii mitocondrialele .
CARDIOMIOPATIA RESTRICTIVA
cardiomiopatia caracterizata prin cresterea rigiditatii miocardului si disfunctie ventriculara diastolica
responsabila de cresteri marcate ale presiunii ventriculare la cresteri mici ale volumului.
Forma familiala
Mutatii ale genelor care codifica proteinele sarcomerice (troponina I, lanturile usoare ale miozinei)
Amiloidoza ereditara ;Desminopatia ;Hemocromatoza ;Glicogenoze ;Forma familiala cu defect genetic
necunoscut;
CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DE VENTRICUL DREPT
nlocuirea segmentara/difuza, non-inflamatorie a cardiomiocitelor VD prin tesut fibro-adipos si care
evolueaza progresiv dinspre straturile subepicardice spre endocard cu subtierea peretelui ventricular.
CAVD determina 20% din cazurile de moarte subita cardiaca (! atleti tineri).
Forma familiala
Mutatii ale genelor ce codifica proteinele desmozomului (plakoglobina,desmoplakina)
Mutatii ale genei ce codifica TGF- 3 (transforming growth factor -3)
Forma familiala cu defect genetic necunoscut
Patogeneza:
teoria genetica (defectele desmozomilor afecteaza functia jonctiunilor gap).
FIBRILATIA ATRIALA
n 10% din cazuri FA este diagnosticat n lipsa unei cardiopatii, fiind vorba de aa-zisa FA izolat (lone
atrial fibrillation).
Aceasta are un substrat genetic; mutaia unor gene (KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, SCN5A i KCNA5) implicate
n expresia unor canale ionice .
Genereaz alterarea excitabilitii miocardului atrial, prin scderea duratei potenialului de aciune i
neomogenitatea perioadelor refractare, stnd astfel la baza apariiei activitii fibrilatorii.
FA izolat are o distribuie familial.
Se datoreaz mutaiilor somatice ale genei care codific conexina 40, o protein care determin cuplajul
dintre celule, deficiena acesteia crend premisele unor blocuri de conducere, microreintrare i aritmie.
Jonctiunile cardiace gap ale proteinei conexinei 40 se exprima selectiv in miocitele atriale si mediaza
coordonarea activarii electrice in atriu.

Se presupune ca fibrilatia atriala idiopatica are substrat genetic: mutatie tisular specifica GJA5 in gena ce
codifica conexina.
Metoda de diagnostic
S-a secventiat GJA5 din ADN genomic izolat din biopsiile cardiace si limfocitele periferice.
Mutatiile GJA5 identificate s-au transfectat intr-o cultura celulara defectiva de jonctiuni gap pentru a
demonstra efectul lor functional pe proteinele de transport si cuplarea electrica intracelulara.

HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
Ereditatea HTA eseniale a fost muli ani un subiect de confruntare ntre dou ipoteze
Platt (1947) a msurat TA la persoane normotensive i hipertensive precum i la rudele lor, gsind o
distribuie bimodal a TA (bolnavii fiind o subpopulaie distinct fa de normotensivi), fapt ce l-a
determinat s afirme c HTA este o boal monogenic mendelian, produs de o singur mutaie
Pickerring (1959) a demonstrat c TA are un caracter cantitativ, complex, cu o distribuie continu
(gaussian) i cu determinism poligenic .

n ultimii ani, studiile de asociere caz-control (pe baza ipotezei boal comun variant comun)
s-au realizat la nivelul ntregului genom GWAS
Folosind genotiparea prin tehnici cu debit mare (microreele/microcipuri ADN de tip SNPs), se pot
cerceta printr-o singur scanare a genomului uman circa un milion de markeri genetici.
Genotiparea a zeci de mii de pacieni cu aceeai boal i a unui lot control de indivizi sntoi a permis
identificarea regiunilor genomice, asociate semnificativ cu boala, n care sunt localizate variantele
genelor de susceptibilitate la boal.
*Analiza locilor identificai prin GWAS pentru TA i/sau HTA relev cteva elemente surprinztoare :
1. numai dou dintre genele asociate cu HTA multifactorial sunt implicate i n sindroamele
monogenice cu modificri ale TA: CYP17A1 n deficiena n 17a-hidroxilaz i NOS3 n HTA indus de
sarcin .
*2. majoritatea locilor nu au conexiuni evidente cu ci patogenice cunoscute a fi implicate n HTA;
excepie fac:
gena CYP17A1 ce particip la sinteza steroizilor, inclusiv a aldosteronului;
genele NPPA, NPPB i NRP3 (pentru peptidele natriuretice i receptorul lor) sau
genaAGT, pentru angiotensinogen implicate n echilibrul electrolitic renal;
gena EDN3 ce codific o endotelin care are funcii vasculare;
restul locilor asociai cu HTA particip la alte ci patogenice, fie necunoscute, fie nou identificate .
*GWAS n TA/HTA au evideniat cel puin dou posibile ci patogenice noi.
Prima implic gena UMOD care prezint o variant alelic asociat cu un risc sczut de HTA: creterea
secreiei de uromodulin scade sensibilitatea maculei densa la Cl i produce creterea ratei de filtrare
glomerular i reducerea TA.
A doua cale patogenic implic genele NOTCH i JAG1, identificate recent n regiuni asociate cu HTA;
calea de semnalizare NOTCH particip la dezvoltarea sistemului cardiovascular i, prin mecanisme
necunoscute, la reglarea TA.
*Soluia acestui inconvenient este individualizarea terapiei pe baza informaiei genetice personale sau,
pe scurt, farmacogenomica hipertensiunii.
Pn n prezent s-au identificat polimorfisme n mai multe gene implicate n aciunea unor
medicamente, care explic variaiile individuale ale efectelor lor:
gena ACE (codific angiotensinogenul) i inhibitorii de angiotensin;
gena ADD1 (codific a-aducina, senzor de presiune hidrostatic) i diureticele tiazidice;
gena ADRB1 (codific receptorul adrenergic b1) i beta-blocante sau
gena KCNMB1 (codific subunitatea beta a canalului de potasiu activat de calciu) i medicamente
anticalcice sau betablocante .
DIABET ZAHARAT
Ca i n alte boli ntlnite frecvent (HTA, boala coronarian, cancer etc.), n DZ2 exist forme monogenice
rare de boal, care reprezint circa 25% din totalul cazurilor
Ele sunt caracterizate prin reducerea secreiei de insulin
diabetul neonatal (DN) ce apare n primele ase luni de via este produs de mutaii n genele cu un
rol important n funcia sau dezvoltarea celulelor b, codificnd: subuniti ale canalului K+ATP (genele
KCNJ11 pentru Kir 6.2 i ABCC8 pentru SUR 1), insulina sau glucokinaza .
*diabetul care debuteaz la tineri (MODY maturity-onset diabetes of the young), se poate manifesta
la vrste diferite (MODY) naintea vrstei de 25 de ani
este un grup heterogen de afeciuni (zece forme produse de mutaii n gene diferite), cu caracter
familial i transmitere autozomal dominant.
Cele mai frecvente cazuri sunt produse de mutaii n gena GCK care codific glucokinaza (MODY2) i
gena HNF1A pentru factorul hepatocitar nuclear 1a (MODY3
*In forma comun, multifactorial, a DZ2 manifest la adult problema genetic principal este
identificarea genelor de susceptibilitate i descifrarea mecanismelor prin care acestea determin
vulnerabilitatea la boal.
studiilor caz-control de asociere la nivelul ntregului genom (GWAS) a unor variante comune
(frecven > 5%) cu genele de risc- 40 de regiuni cromozomiale/loci (care conin variante ale unor gene
sau elemente reglatoare) asociate cu un risc crescut de DZ2.
s-a constat c cele mai multe dintre genele de risc identificate produc prin mecanisme multiple i
variate deficiene iniiale minore n funcia celulelor b (de exemplu, genele KCNJ11, TCF7L2, WFS1,
HNFIB, GCK, MTNR1B .a.) i/sau numrul acestora (de exemplu, genele CDKN2A, CDKN2B).
*O atenie deosebit se acord recent rolului efectelor epigenetice i programrii fetale i neonatale
n unele boli comune ale adultului
Dovezi experimentale i epidemiologice, stabilesc o legtur ntre dieta necorespunztoare a gravidelor
i/sau ntrzierea de cretere intrauterin i dezvoltarea la adult a obezitii, DZ2, HTA, bolii renale
cronice i bolilor cardiovasculare.
De asemenea, exist argumente c diabetul gestaional, producnd hiperglicemie intrauterin, este
puternic implicat n patogenia DZ2 (diabetul gestaional rmne frecvent nediagnosticat i tratat pn n
ultimele 2428 sptmni de sarcin)
*alimentaia deficitar n vitamin B12 n cursul sarcinii a fost asociat cu adipozitatea i rezistena la
insulin, precum i faptul c alptarea la sn protejeaz contra dezvoltrii DZ2 naintea vrstei de 21 de
ani Toate aceste date subliniaz importana programrii fetale i neonatale, precum i rolul unor
fenomene epigenetice . Existena genelor de susceptibilitate demonstreaza:
ratele mari de concordan ( 90%) a DZ2 la gemenii monozigoi (cu aceeai ereditate),
precum i de riscul crescut (15%) al DZ2 la rudele de gradul I ale bolnavilor sau
la persoanele care au n familie cel puin dou rude afectate, indiferent de statusul parental
Se estimeaz c heritabilitatea (contribuia ereditii) la DZ2 depete 50%.
Factorii de risc din mediu sunt reprezentai de: alimentaia hipercaloric (cu coninut mare de zahr i
grsimi) i reducerea activitii fizice (obezitate), vrsta, dezechilibrul n micronutrieni (deficite de
vitamin D, vitamin B12).
*descoperirea prin analize genomice a unor gene implicate n patogenia bolii duce la identificarea unor
noi inte terapeutice
astfel, genele PPARG i KCNJ11 codific proteine ce au devenit inte pentru glitazone i, respectiv,
sulfonilureice, folosite deja n terapia DZ2.
Alte opiuni atractive sunt abordarea produselor genelor MTNR1B codific un receptor pentru
melatonin (blocat de bromocriptin) i SL30A8 codific un transportor de zinc implicat n formarea
granulelor secretorii de insulin
GENETICA IN SCHIZOFRENIE
1. Ficare gena candidata a fost decelata prin studii de linkaj
2. Asocierile genice reprezinta suport terapeutic
3. mRNA al fiecarei gene se exprima in cortexul prefrontal dar si in alte regiuni ale creierului
4. Corelareaa cu studiile neurobiologice privind asocierea acestor gene a evidentiat particularitatile
clinice( ex: DISC 1 inhiba dezvoltarea neurala/ DTNB se asociaza cu agresivitatea/ RGS 4 cu depresia)