Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REACTIA INFLAMATORIE
Def = reactie tisulara cu caracter de aparare nespecifica in general locala (dar cu
participarea intregului organism), care consta intr-un ansamblu de modificari vasculare,
celulare si umorale
- scop = asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni,
de natura septica/aseptica
- agentii agresori produc si leziuni vasculare hemostaza locala rct inflamatorie are
si o componenta hemostatica si invers multi dintre factorii care intervin in
hemostaza activeaza la randul lor o serie de mediatori proinflamatori
- reactia inflamatorie
= reactie de aparare pt ca intr-o prima faza are rolul de a limita leziunile tisulare
produse
= reactie de vindecare pt ca intervine in refacerea si repararea leziunilor
- reactia este in mod normal perfect adaptata calitativ si cantitativ in raport cu
severitatea si intinderea leziunii tisulare
- daca reactia ar avea o intensitate nu ar putea sa limiteze procesul si sa
vindece
- daca reactia ar avea o intensitate reactia inflamatorie insasi ar genera
leziuni tisulare:
- reactii inflamatorii care insotesc bolile autoimune
- reactii inflamatorii care insotesc reactiile imunologice de hipersensibilitate
- locala se desfasoara cu maximul de intensitate la poarta de intrare a agentului
agresogen (locul de actiune primara)
- nespecifica indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse aceleasi etape
AGENTI ETIOLOGICI
- infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, ricketsii, paraziti uni/pluricelulari inflamatie
septica
- neinfectiosi:
- fizici mecanici (taieturi), energia electrica/calorica, radiatii ionizante/neionizante
micro+macrotraumatisme
- chimici substante puternic acide/bazice, agenti endogeni (saruri biliare in
cavitatea peritoneala peritonita)
- complexe imune de tip Ag-Ac prin:
- activarea unor celule care participa la reactii imune (limfocite, macrofage)
- activarea sistemului complementar factori proinflamatori (citokine, IL,
factori act ai complementului)
- indiferent de natura ag agresor dpdv morfopatologic focarul lezionar are un aspect
asemanator:
- centrul focarului lezionar: leziunile matricei EC, ale celulelor sunt maxime,
mergand pana la necroze
- periferie: alterarile celulare si ale matricei EC , insa exista alterari ale functiilor
(metabolice, energetice)
- inflamatie fara leziuni tisulare: reactia alergica
ETAPE
1. Faza vasculara
- influx masiv de celule sanguine proinflamatorii (monocite, PMN neutrofile, eozinofile)
la nivelul endoteliului vascular din aria tisulara lezata
- recrutarea de celule sanguine proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari si activarea lor
se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati local din celulele lezate
efecte:
- efecte vasculare locale:
- vasodilatatie
- permeabilitatii locale
- stimularea expresiei unor receptori pe celulele endoliale locale receptori
de adeziune intercelulara prin intermediul carora celulele sanguine
proinflamatorii vor adera local la peretii vasculari
- efecte chemoatractant atrag spre interiorul zonei lezate diferite tipuri de
leucocite
2. Faza celulara
- activarea celulelor proinflamatorii recrutate si aderate local la peretii vasculari
- stimularea celor 3 functii principale ale ale cel proinflamatorii:
- chemokinezie capacitatea de a migra la nivelul peretilor vasculari pana la
focar
- fagocitoza
- citotoxicitate oxigen-dependenta (radicali liberi cu care distrug cel moarte,
bacterii, fragmente de matrice EC)
- prin aceste functii se asigura asanarea si curatarea focarului pentru a-l pregati pentru
vindecare
- sector tisular
- in conditii fiziologice:
- celulele inflamatorii sanguine sunt atrase in cant foarte mica si difuz in
intreg organismul catre tesuturi
- o serie de factori chemotactici se elibereaza in mod continuu in special
din cel imbatranite, moarte in mod fiziologic, fragm de matrice EC, inclusiv o
serie de factori activi ai complementului ca C3a CPP au rolul ca in cond
normale sa recunoasca si sa distruga cel moarte in mod fiziologic + fragm de
matrice EC
- in conditii patologice la acel nivel se descarca o cant de mediatori solubili
chemoatractanti intrare masiva de CPP cu caracter local cu rolul de a recunoaste
si fagocita diferitele detritusul celulare, inclusiv de recunoastere a unor agenti ca:
virusuri, bacterii etc rol in asanarea focarului lezionar
ADERAREA LEUCOCITARA
- in faza vasculara compartimentul circulant are un rol foarte important prin
compartimentul sau marginal la nivelul acestuia se produce aderarea unor leucocite la
endoteliul vascular local
Etape
- aderarea reversibila (rolling leucocitar)
- consta in stabilirea unor contacte punctiforme, multiple, laxe si permanente intre
leucocitele din compartimentul marginal si cel endoteliale realizate prin intermediul
unor receptori de adeziune aflati pe endoteliu si pe membrana leucocitelor
- contactele sunt mereu altele in permanenta se gasesc altele in procesul de
rostogolire (rolling celular)
- proces pasiv datorat fluxului sanguin, se desfasoara fiziologic in permanenta,
oriunde in organism
- rol supraveghere continua, permanenta a tesuturilor in scopul depistarii unui
eventual focar inflamator
- daca apare un focar lezionar inflamator din zona se elibereaza mediatori
solubili ce vor incepe activarea CPP aderate in mod reversibil in prealabil, astfel
ca aceste celule activate incep sa migreze in focarul tisular si isi exercita functia
procesul este local (sistemic este foarte diluat)
- fenomenul de rolling leucocitar se realizeaza prin niste receptori numiti selectine
- aderarea ireversibila
- mediata tot de receptori, dar contactele dintre leucocite si celule endoteliale devin
mult mai ferme
- aderarea presupune activarea metabolica a cel implicate leucocitele si cel
endoteliale incep sa exprime pe suprafata lor o serie de molecule de adeziune
neconstitutive care apartin altei clase:
- pe CPP integrine
- pe celule endoteliale ICAM (clasa moleculelor de adeziune IC, apartin
familiei imunoglobulinelor)
- se realizeaza o legatura puternica lecuocitele au o baza puternica in miscarea lor
spre centrul focarului lezionar
- diapedeza leucocitele activate metabolic (obligatoriu) incep sa treaca prin
peretele capilar catre focar
- leucocitele secreta o colagenaza lizeaza local mb bazala a capilarului
relaxarea jonctiunilor interendoteliale cand leucocitul incepe sa se deplaseze
are o cale libera la nivelul jonctiunii
- leucocitul este atras de concentratia maxima de factori chemotactici la nivelul
focarului
SELECTINE
- glicoproteine transmembranare care in regiunile lor extramb detin 3 domenii structurale
(ext int)
1. domeniu lectinic
- important pt adeziunea IC
- capabil sa recunoasca si sa lege structuri glucidice din glicoproteine
membranare speciale (rec mb):
- continut mare de treonina, serina, glucide
- molec intens sialilate si glicozilate (glicozilare = rct nesp intre
glucide si resturi amino ale prot) mai sunt denumite si sialomucine
- exista subdomenii recunosc str glucidice mb de pe glicoprot sialilate de
pe alte molecule ca receptori
Exemple:
- selectina L (leucocitul)
- prezenta in mod constitutiv pe suprafata membranara a tuturor leucocitelor
- contraligand: GlyCAM1 molecula de adeziune celulara intens glicozilata,
constitutiv pe cel endoteliala
- rol in rolling
- selectina E (celula endoteliala)
- nu este prezenta in mod constitutiv, numai in conditii inflamatorii
- cand intr-o arie tisulara lezata se elibereaza citokine: IL1, TNF
- cand exista lipopolizaharide de origine bacteriana
- cand exista hipoxie locala
- contraliganzi prezenti constitutiv pe leucocite sanguine
- oligozaharidul Lewis
- ESL (ligand pt selectina E)
- N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilata)
- atunci cand se exprima semnalizeaza leucocitelor ca exista un focar
inflamator selectina de alarma care stabilind contact cu contraliganzii
face ca legatura sa se intareasca
- este receptor IC, depozitat intracitoplasmatic in granulele Weibel-Palade
- selectina P (plachete) + pe cel endoteliale
- expresie in cond inflamatorii, cand la niv unei arii tisulare se elib mediatori:
bradikinina, LT, trombina
- contraligand PSGL (ligand granular pentru selectina P) prezent
constitutiv pe leucocite
2. domeniu EGF-like (epidermal growth factor)
3. domeniu format din mici secvente repetitive de aa
INTEGRINE SI ICAM
- exprimarea lor se face numai dupa activarea metabolica sub actiunea mediatorilor
descarcati
- sunt receptori neconstitutivi
Integrine = proteine heterodinamice () cu roluri multiple (in functie subtipul de
integrina)
- rec de adeziune
- rec de recunoastere a particulelor opsonizate si de captare a lor la suprafata
celulelor fagocitate
- rec cu rol in chemokinazice
- lantul are o variabilitate f mare clasificarea integrinelor s-a facut in functie de
lantul : 1, 2, 3 integrine (2 si 1 sunt mai importante pt reactiile inflamatorii)
- la randul lor ele au mai multe subtipuri:
- 2/2-a LFA1 (Ag asociat fct leucocitare) rol in aderare ireversibila a
leucocitului la celulele endoteliale
- contraligand: ICAM1 de pe celula endoteliala activa metabolic
- 2/2-b CR3 (receptor pt complement) receptor pt C3b care a functionat ca
si opsonina C3b sufera o modificare ce o face recunoscuta de CR3 particula
opsonizata se leaga de leucocite
- 2/2-c CR4 functie similara cu CR3
- odata cu inclavarea cele 2 subunitati se asociaza intre ele, iar subunitatea isi
descopera si situsul de combinare cu NADPH (o coenzima care se genereaza pe
calea suntului pentozofosfatilor)
- tot pe calea PLC activate, cele 3 subunitati submembranare se asambleaza cu cele
membranare
- ciclul Krebs contine multe dehidrogenaze
NAD NADH + H
- H este preluat de citocromi , transportat de la c la c pana se combina cu O2 si apoi
H2O
- cu cat act metabolica este mai intensa cu atat apar mai multe scurgeri de electroni
- electronii sunt preluati de NADPH, transferati pe lantul , unde reactioneaza cu O2
primul radical liber de oxigen = O de la el se vor genera si alti radicali liberi de
oxigen:
- O2-, HO actiune asupra AG din materialul fagocitat alti radicali liberi ai
oxigenului (de ex: peroxizi lipidici)
- H2O2 foarte reactiva actioneaza ca radical liber, dar este de fapt specie
reactiva de O2
b) activarea mieloperoxidazei
- enzima lizozomala intra in actiune atunci cand lizozomii fuzioneaza cu endozomii si
continutul de enzime lizozomale se varsa in endozomi (pH-ul acid o activeaza)
- actioneaza asupra peroxizilor in prezenta Cl 2 specii reactive de O2 puternice, foarte
bactericide cloramina si HOCl acid hipocloros
c) generarea unor specii reactive ale O2 care contin si azot (de ex: NO)
- NO
- generarea importanta, in sp in macrofagele activate metabolic, dar si in celulele
endoteliale activate metab
- generat din conversia argininei in citrulina in prezenta O2 sub actiunea NO-sintaza
- ca radical liber este mai putin potent decat ceilalti
- principala actiune la niv focarului inflamator vasodilatatie locala
- cand se combina cu ionul superoxid radical liber de oxigen: OONO (peroxinitrit)
f citotoxic, actiune distructiva majora (pe bacterii, virusuri, celule proprii alterate)
- radicalii pot scapa din celulele activate si pot ataca si celulele sanatoase, dar acestea au
substante antioxidante care le protejeaza
MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI
- generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator
- caracteristici:
- atrag CP din sange in focarul inflamator
- activeaza metabolic CP
- nespecifici
- actioneaza in etape succesive (in valuri)
- clasificare in functie de momentul aparitiei:
1. mediatori de linia intai
- sistemul complementului
- histamine
- sistemul activarii de contact sistemul kininelor + unii mediatori derivati din
activarea coagularii
2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active
- PAF (factorul de activare plachetara)
- PG
- leucotriene
3. mediatori de linia a treia
- citokine (IL)
- factori de crestere celulara rol in procesul de reparatie tisulara
I. MEDIATORI DE LINIA I
LTB4 unul dintre cei mai puternici factori chemotactici, mai ales
pt neutrofile si monocite
* sint mai ales in CPP (macrofage) si in celulele endoteliale activate
local
LTC4 si LTD4 formeaza SRSA (substanta lent reactiva a
anafilatoxinei = slow reacting substance of anaphylaxis)
vasodilatatie locala + permeabilitatii, dar nu direct ci prin
stimularea degranularii mastocitelor si bazofilelor, deci prin
intermediul histaminei
LTE4 mai putin importanta pt reactia inflamatorie
5 HPETE 5 HETE poate fi preluat de alte celule (neutrofilele) si convertit la
alti compusi cu cate 2 grupari hidroxi, rol slab de
imunomodulatori
5, 12 HETE
12, 20 HETE
III. MEDIATORI DE LINIA A III-A diferite citokine si factori de crestere celulara
1. IL1
- eliberata mai ales din macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte:
- vasodilatatie directa slaba, locala
- vsaodilatatie indirecta stim productia de PGI2 din cel endoteliale efect
puternic
- stimuleaza productia de IL8 de catre cel endoteliala
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune de catre CPP si cel endoteliale
locale: selectine, integrine, ICAM favoriezeaza aderarea si recrutarea de CPP
sanguine la nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata
- efect indirect procoagulant local: inhiba expresia trombomodulinei pe celula
endoteliala locala molecula receptoare pt trombina trombina poate fi inactivata
prin antitrombina
- stimuleaza sinteza factorului von Willebrand (FvW) proteina prin care
trombocitele adera la endoteliul leziunii
- descarcata in circulatie stimuleaza la nivelul hipotalamusului centrul
termoreglarii reactie febrila
- stimuleaza fribroblastii si functia acestora intervin indirect in procesul de
cicatrizare si reparatie tisulara
2. TNF (factorul de necroza tumorala)
- produs in special de macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte principale:
- stimuleaza intens citotoxicitatea oxigen dependenta
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune intercelulara (efect chemotactic
indirect)
- stimuleaza si activeaza functia fibroblastilor rol indirect in reparatia tisulara
3. IL8
- produsa mai ales de celulele endoteliale activate local sub actiunea IL1 si TNF
- foarte puternic factor chemotactic ca si LTB4
4. IL6
- produsa mai ales in fibroblastii activati, limfocitele recrutate in focar, celule endoteliale
activate
- descarcate in circulatie stim la nivelul ficatului productia de proteine de faza acuta:
1-antichemotripsina, 2-macroglobulina, 1-antitripsina ficatul sinteza de
proteine, le exporta in circulatie, acestea intra in focarul inflamator pt ca permeabilitatea
capilara in focar proteinele inhiba o serie de enzime proteolitice lizozomale + altele
deversate de CP in mediul EC care pot degrada str proprii sanatoase ale corpului
- IL6 are un rol anti-inflamator mentine echilibrul
3. Reparatia tisulara
A. FIBROPLAZIA
= refacerea matricei EC distruse, lezionate, de la nivelul focarului inflamator respectiv
- realizata in principal de catre fibroblasti:
in conditii fiziologice intervin in:
- recunoasterea fragmentelor de t conjunctiv imbatranite, alterate fiziologic
- lizarea fragmentelor prin colagenaze
- inlocuirea fragmentelor cu un t conjunctiv nou pe care il secreta, alcatuit
din:
- componenta fibrilata (fibre de colagen, reticulina, elastina)
- componenta amorfa (rol in turn-overul t conjunctiv)
in conditiile unui focar lezionar intervin in reconstructia matricei alterate
sub actiunea agentilor etiologici ai inflamatiei respective
Etape:
1. Activarea metabolica a fibroblastilor de la periferia focarului si migrarea lor
pana in centrul focarului
- activarea are loc sub actiunea unor factori ca:
- citokine + factori de crestere eliberati in focar: IL1, TNF, FGF
(fibroblastic growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) (FGF si
PDGF sunt eliberate in special de macrofage)
- factori nespecifici fragmente de t conjunctiv
- chemokinezia = capacitatea de a se deplasa conform gradientului de
concentratie al factorilor care i-au activat
- citoscheletul fibroblastilor contine miozine emite pseudopode in vf carora se
afla receptori VLA4 se leaga de secv de 3-4 aa din str colagenului matricei EC
- contractia citoscheletului corpul este adus spre locul de fixare apar alte
pseudopode in apropiere iar se contracta citoscheletul etc
- la un moment dat fibroblastii nu mai gasesc suport de fixare doarece la locul lezat
str de colagen este foarte alterata, divizata (fragmentele de colagen sunt f
dispersate edem de focar) fibroblastii se opresc
- sub act factorilor care i-au activat fibroblastii incep sa secrete si sa se inconjoare
cu o matrice de migrare pe care fibroblastii se deplaseaza in continuare la
finalul matricii se opresc fibroblastii ajung in centrul focarului
2. Proliferarea fibroblastilor in centrul focarului
- sub actiunea factorilor care au conc max in focar fibroblastii se multiplica
3. Secretia de catre fibroblasti a unui tesut colagenic nou
- reconstructia are loc centripet (dinspre centrul focarului spre periferie)
- acest t conjunctiv este inca imatur
fibrele de reticulina, colagen, elastina sunt inca subtiri, luni, in nr redus
nu este vascularizat t de granulatie imatur
- acest tesut nou colagenic se poate constitui pt ca intre timp in focar au fost anihilate sau
inhibate o serie de enzime proteolitice eliberate din lizozomii CP
- daca colagenul depus este in cantitate excesiva in zona respectiva apare fibroza
(cicatricea fibrotica) de obicei acest lucru nu se intampla deoarece fibroblastul
elibereaza si cant mici de colagenaza ce mentin colagenul la un nivel echilibrat
B. ANGIOGENEZA
= reconstructia micilor vase sanguine lezate din focarul lezionar respectiv
- are la baza stimularea si activarea celulelor endoteliale ramase intacte din focarul
lezionar sau a celor sanatoase de la periferia focarului (din tesutul vecin sanatos) sub
actiunea IL1, TNF, VGEF (vascular endotelial growth factor), PDGF, TGF (transforming
growth factor) marea majoritate eliberati tot din macrofagele activate, VEGF si TGF pot
fi eliberati si din celulele nealterate sub actiunea IL1 si TNF
- odata cu activarea acestor celule incep sa sintetizeze o procolagenaza activare
actiune asupra plasminogenului ajunge in focar prin extravazare se transforma in
plasmina activeaza procolagenaza colagenaza prin ea celulele endoteliale au
cale libera de a patrunde in focar (cu citoschelet + pseudopode)
- apar niste cordoane de celule endoteliale care migreaza radial, din toate partile, catre
centrul focarului
- ulterior centrul cordoanelor este lizat prin apoptoza cel endoteliale structuri
tubulare = capilare noi
- cand aceste capilare apar in matricea EC refacuta tesut de granulatie matur
C. REMODELAREA CICATRICEALA
= revenirea treptata a aspectului zonei reparate cat mai aproape de aspectul de dinaintea
lezarii zonei tisulare respective (eventual un aspect chiar identic)
- are la baza tot activitatea fibroblastilor
- dupa ce au sintetizat noul tesut colagenic, in special sub actiunea TGF (din macrofage,
limfocite, cel endoteliale activate), fibroblastii sufera transformari: sunt alungiti,
efilati, RE, AG, actina, miozina miofibroblasti cu o capacitate contractila
foarte bine reprezentata
- fibroblastii sunt ancorati prin VLA4 in structura noului colagen
- prin contractia miofibroblastilor densitatea ff de colagen, reticulina si elastina
leziunea se inchide treptat pana la realizarea unui aspect cat mai apropiat de ce de
dinainte de leziune