Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
12 Oncogeneza
12 Oncogeneza
cresterea necontrolata;
proprietatea de imortalitate (celulele maligne se
multiplica nedefinit in culturile celulare iar celulele
normale pierd capacitatea de diviziune si dupa
aproximativ 50 de generatii mor);
respiratia anaeroba.
CANCERULBOALA GENETICA?
In 1911 Peyton Rous
a descoperit ca
injectarea unui extract
din celulele tumorale
de la gaini bolnave
producea tumori
maligne la gaini
sanatoase.
1.Oncogenele
Sunt variante mutante ale unor gene
normale implicate in crestere si
diferentiere-protooncogenele.
Aceste prototoncogene se activeaza prin
mutatii dominante cu castig de functie
care modifica comportamentul de
multiplicare al celulei.
Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc)
si oncogene celulare(c-onc).
Retrovirusuri
RSV-tumori aviare
HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T;
HTLV-2-leucemia cu celule paroase;
HTLV-3, actual HIV-SIDA;
VHC cancer hepatic
1b. Protooncogenele
Sunt gene din celulele normale implicate
in controlul cresterii, proliferarii si
diferentierii celulare normale prin
produsii pe care ii codifica;
Ele sunt secvente de ADN ce codifica
proteine localizate in diferite
compartimente celulare si care se exprima
in diferite stadii ale ciclului celular;
Protooncogenele
Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu
au;
Au inalt grad de conservare structurala, fapt
ce evidentiaza rolul lor important in viata celulei;
Au ereditate mendeliana;
Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in
genom;
Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care sunt
intotdeauna inconjurate de secvente LTR;
Oncogenele celulare-clasificare
Clase de oncoproteine
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2
Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular.
Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si
exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea
sau diferetierea;
2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu
activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de
crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa
declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor
tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale
intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata.
Exemple :
erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul
de crestere epidermal (EGFR)
Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)
Clase de oncoproteine
3. receptori fara activitate tirozin kinazica
protooncogena c-mas care codifica receptorul
angiotensinei;
4. proteine G membranare
Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras)
codifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 Kdaltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin
trifosfatul (ATP);
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice
Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei
normale;
Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;
Clase de oncoproteine
4.Gene microARN
Nu codifica proteine
Codifica secvente de ARN monocatenar cu
dimensiuni de 21-23 nucleotide;
Acestea sunt implicate in reglarea posttranscriptionala a expresiei genice;
Actioneaza in 2 moduri: blocarea translatiei
ARNm in proteine sau prin degradarea
ARNm;
Functional actioneaza ca GST(au tinte critice
anumite oncogene) sau ca oncogene(inhiba
expresia unor GST)
Cromozomul Philadelphia
Instabilitatea cromozomiala
IC constitutionala - sindroamele de
rupere
comozomiala ;
IC dobindita
Sindroame cu instabilitate
cromozomiala
Fanconi Anaemia (FA)
Ataxia Telangiectazia (AT)
Bloom Syndrome (BS)
Xeroderma pigmentosum (XP)
Anemia Fanconi
Anemia Fanconi(AF) este o boala de instabilitate a
genomului produsa prin mutatii ale genelor ce regleaza
replicarea dependenta de inlocuirea segmentelor de
ADN produsa prin lincajele dintre lanturile de ADN
AF apare prin alterarea unui complex de proteine
nucleare specializate pe repararea leziunilor ADN.
Proteinele AF coordoneaza un mecanism complex de
reparare care cuprinde cele 3 cai clasice de reparare:
Recombinarea omoloaga
Repararea nucleotidelor excizate
Repararea prin sinteza translezionala
Anemia Fanconi
Cea mai frecvent form de insuficien
medular ereditar, autozomal recesiva
caracterizat prin statur mic,
anomalii scheletale, anemie aplastic,
inciden crescut a leucemiei i
tumorilor solide
sensibilitate celular crescut la agenii
toxici pentru ADN.
Ataxia telangiectazia
Afectiune genetica neurodegenerativa cu o
incidenta 1/40000 1/100000 si in care
frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%.
Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4
ori fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni
ale sistemului imunitar.
Gena ATM(11q) este clasificata prima in
topul genelor implicate in etiologia
cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1 de
pe cromozomul 17q implicata in cancerul
mamar.
Inactivarea GST;
Insertia virala;
Amplificarea genica;
Mutatia punctiforma;
Translocatia cromozomiala;
Transpozitia intr-o regiune cromozomiala
activa.
1. Insertia virala
1. Insertia virala
2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma
rapid in cateva zile celulele in cultura si induc formarea
tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini.
Replicarea este defectiva, necesita un virus helper
Genomul unui retrovirus tipic are trei gene : gag, pol,
env care asigura infectivitatea si capacitatea replicativa.
Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe
langa cele trei gene clasice si o gena aditionala vonc.
1. Insertia virala
3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de
oncogene care intervin in cancerogeneza prin
mecanismul de mutatie prin insertie;
2. Amplificarea genica
Este procesul prin care o protooncogena normala
structural este amplificata intr-un numar foarte mare
de copii (zeci-sute) astfel incat se va sintetiza o
cantitate mare de oncoproteina;
Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii
de gene myc, erb B, ras;
In neuroblastom gena c-myc este amplificata in 50% din
cazuri
iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si c-myc in
20% din cazuri
3. Mutatia punctiforma
Este reprezentata de
substitutia unei singure baze azotate cu o alta
baza azotata sau
deletia unei baze din structura unei
protooncogene. Ea duce la sinteza unor
proteine anormale sau trunchiate;
Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile
structurale si duc la modificari calitative ale
produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile
reglatoare si duc la modificari cantitative ale
proteinelor;
3. Mutatia punctiforma
Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o
protooncogena:
familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent in
cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;
Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.
p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie) produce
tranzitie perioada GS
- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile
de:
-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman
-cancerul hepatic - mutatia G-249-T
Retinoblastomul
Gena RB 1 codifica o proteina RB cu rol in
controlul ciclului celular si in controlul
apoptozei.
Proteina RB fosforilata interactioneaza cu
un factor de transcriptie, proteina E2F1
care actioneaza in faza G1ca promotor al
transcriptiei
Exemple de GST
gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene
produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal
dominanta.
Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi,
asimptomatici cu risc de a se transforma malign.
gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18. Pierderea
heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din
adenoamele de colon.
Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.
gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5
mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in
formele familiale
gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat
genital si splina
gena Rb (Retinoblastom) cr. 13
gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de aparitia
neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial
gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii
gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul
de san ereditar.
gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante
gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea
aparitiei tumorilor.
Urmarea
In 1956, la 55 de ani
dupa epocala sa
descoperire, Peyton
Rous a fost rasplatit
cu premiul Nobel .
Rous avea 87 de ani
si din fericire a trait
suficient pentru a fi
onorat, deoarece
premiul se acorda
numai savantilor care
sunt in viata