Limfoproliferarile Maligne PDF

1
72. Limfoproliferrile maligne

LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC
Leucemia limfatic cronic (LLC) este un sindrom limfoproliferativ
cronic caracterizat prin proliferarea clonal i acumularea de limfocite cu
aspect morfologic relativ matur, dar cu funcie imatur (iniial n mduva
osoas i snge, ulterior, n ganglioni, splin, ficat i alte organe,
determinnd mrirea lor de volum).
Cinetica progresiei tumorale n LLC este lent, prin acumularea de
limfocite patologice datorat mai degrab inhibrii apoptozei dect
proliferrii, ceea ce explic, cel puin n parte, sensibilitatea relativ
sczut a clonei maligne la citostatice.
EPIDEMIOLOGIE
Este forma cea mai frecvent de leucemie la adult (aproximativ 30% din
leucemii n rile occidentale); apare predominant la vrste >50-55 ani,
fiind rar nainte de 40 ani (10% din cazuri), incidena crescnd de la 5.2
la 30.4 cazuri/100.000 locuitori/an ntre vrsta de 50, i respectiv de 80
ani.
Repartiia pe sexe evideniaz predominana masculin a bolii (B:F 1.43.2/1) [1-4].
ETIOLOGIE
Etiologia LLC rmne necunoscut. Au fost semnalai o serie de factori
ce par a se asocia mai frecvent cu incidena crescut a bolii, fr a se
demonstra o corelaie ferm:
Produse chimice utilizate n agricultur (insecticide, ierbicide,
fertilizatori n special DDT)
Ageni fizici nu exist argumente clare privind rolul expunerii la
radiaii ionizante sau la cmpuri electromagnetice
Ageni chimici n industria cauciucului (benzen, sulfur de carbon,
tetraclorur de carbon, xilen etc.)
Factori de mediu risc crescut la fumtori i utilizatorii anumitor
produse cosmetice
Anumite infecii virale (HTLV-1 i -2, virusul Ebstein-Barr)
Factori genetici antecedentele familiale de LLC sau alte boli
limfoproliferative cresc riscul apariiei bolii de dou ori fa de
Boala Hodgkin
populaia general; cauzele agregrii familiale ar putea fi genetice, unii

factori ambientali comuni, sau o combinaie a lor. De remarcat
prezena fenomenului de anticipare, care const n apariia unor forme
mai severe i la vrste progresiv mai precoce la generaii succesive [14].
CLASIFICARE
Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct,
absena (tipic) a rspunsului la stimuli exogeni, absena unei proliferri
msurabile i un proces de apoptoz deficitar.
n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B, mai puin de 5%
din cazurile de LLC avnd fenotip T. Celulele B leucemice au trei
trsturi fenotipice principale [5-6]:
expresia de antigene pan-B: CD19+, CD20+, CD21+, CD24+, asociind
un singur antigen pan-T CD5+.
imunoglobuline membranare n cantitate redus, cu acelai tip de lan
uor ( sau ) i greu, n special M D (conferind caracterul de
monoclonalitate al proliferrii)
expresia CD79b+ (BCR+), CD20+ i CD22+ cu densitate sczut.
Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuii asupra celulei de origine.
Cea mai acceptat a fost ipoteza unei celule B naiv imunologic,
provenind din centrul pregerminal. Celulele leucemice B prezint o
afectare major a rspunsului la stimularea antigenic prin intermediul
receptorului specific B (B-cell receptor, BCR) care este exprimat n
cantitate redus. Studii mai recente, viznd statusul mutaional al genelor
codante a regiunii variabile a lanurilor grele de imunoglobuline (IgV H ),
au permis evidenierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugernd existena
a 2 tipuri de leucemie cu origini diferite, i cu potenial evolutiv i
prognostic diferit:
I celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene
care nu au suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV);
este posibil ca acestea s fie celule B naive originare din zona
marginal a teritoriilor limfatice (marginal zone, MZ), surprinse de
transformarea neoplazic n momentul expansiunii datorate stimulrii
antigenice T-independente. Celulele sintetizeaz anticorpi (Ac)
naturali, polispecifici, i exprim un nivel mai mare de BCR
membranar, de unde, posibil, i capacitatea de a rspunde mai bine la
stimuli antigenici i capacitatea evolutiv mai mare dect cealalt
Boala Hodgkin
form (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost detectat

n concentraii ridicate n majoritatea acestui tip de celule leucemice.
II celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene
care au suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a
stimulrii antigenice anterioare transformrii maligne, fapt ce
sugereaz c celulele de origine au trecut prin centrul germinativ al
foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice exprim i
CD27+, marker al limfocitelor B cu memorie, i au o capacitate foarte
sczut de rspuns la stimuli antigenici, de unde i un potenial
evolutiv mai sczut (prognostic mai bun).
LLC reprezint un exemplu sugestiv de neoplazie uman care rezult, n
principal, din anomaliile reglrii apoptozei n raport cu mecanismul de
proliferare celular. Totui, celulele leucemice nu posed un defect
intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de cretere i activatoare din
micromediu, care inhib apoptoza i favorizeaz proliferarea. Stimulii
acceseaz BCR, receptorii pentru citokine, chemokine i ali liganzi, sau
acioneaz prin contact celular direct cu celulele accesorii i cele
stromale. Efectele stimulilor de cretere care acceseaz BCR apar, n
special, la celulele n care acesta i-a pstrat capacitatea de legare a
autoantigenelor i de transmitere a semnalului ctre nucleu celulele fr
mutaii n genele V H .
n LLC, studiile citogenetice clasice detecteaz anomalii cromosomiale
clonale doar n 40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie
molecular (FISH, Southern blot, PCR), care nu necesit celule aflate n
diviziune, pun n eviden anomalii clonale n 80% din cazuri: trisomia
12 (10-20%), deleia 13q14 (>50%), deleiile 11q22-23, deleia 17p13, i
14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar n clona
leucemic precoce, aprnd de obicei n cursul progresiei bolii.
Depistarea anomaliilor citogenetice n celulele leucemice asociaz o
semnificaie prognostic. Anumite anomalii cromozomiale au fost
asociate cu anumite manifestri ale bolii: del(11q) se asociaz cu mas
tumoral (adenopatii) mare, iar del(17p) cu rezistena la tratament
(asociind, n ansamblu, un prognostic rezervat), n timp ce trisomia 12 i
del(13q) izolat confer un prognostic favorabil. Anomaliile citogenetice
nefavorabile apar n cazurile fr mutaii ale genelor V H , iar cele
favorabile n cazurile cu mutaii ale acestora [9].
Boala Hodgkin
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, acesta
fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alt patologie sau un control
periodic, de rutin.
Simptomele ce pot marca debutul i evoluia sunt:
astenie, fatigabilitate, inapeten, scdere ponderal, febr (rar),
transpiraii
poliadenopatie superficial cu ganglioni diseminai, simetrici, cu
diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedureroi (frecvent)
adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase i
necompresive (rar)
splenomegalie moderat (la <10 cm sub rebordul costal n 90% din
cazuri), hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian (77%)
infiltraii limfocitare organice i cutanate (predominant n formele T)
[13,14,15,18]
Investigaii paraclinice
Hemograma
hiperleucocitoz cu hiperlimfocitoz (limfocite leucemice de aspect

morfologic similar celor mature, n valoare absolut >5.00010.000/mm3, de obicei ntre 30.000-100.000/mm3)
se pot asocia: anemie normocrom, normocitar; trombocitopenie (prin
insuficien medular, sechestrare splenic sau fenomenele autoimune
care complic evoluia bolii); neutropenie
Mielograma i biopsia medular (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic)
mielograma confirm diagnosticul, prin evidenierea unei infiltraii

limfocitare >30% din celularitatea medular. Ca i cel periferic,
infiltratul medular conine limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu
hipercrom, cu cromatina dens, fr nucleoli, cu citoplasm bazofil,
limitat la o band ngust n jurul nucleului. Infiltratul medular crete
cu stadiul bolii.
biopsia medular este util n demonstrarea tipului histologic de
infiltraie medular: interstiial, difuz (prognostic rezervat), sau
nodular (prognostic bun).
Biopsia ganglionar
nu este necesar pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui

LMNH, subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation
Boala Hodgkin
poate fi necesar dac se suspicioneaz transformarea ntr-un limfom

agresiv
Tulburri imunologice
hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat cu masa

tumoral
perturbarea imunitii celulare, cu incapacitatea de imunizare la noi
antigene
prezena unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri),
predominant de tip IgM, fr a atinge amploarea celor din
gammapatiile monoclonale
anemie hemolitic autoimun
trombopenie autoimun
prezena altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac
antitiroidieni etc.
Studiile imunologice au pus n eviden anomalii ale funciei imune
limfocitare. Astfel, limfocitele leucemice rspund slab la stimulii
antigenici, cu scderea produciei de imunoglobuline normale
(hipogammaglobulinemie); la acestea se asociaz anomalii cantitative i
calitative ale celulelor B, T i NK normale.
Anomalii citogenetice i de biologie molecular
anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), i 14q+ (14q32)

Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boal)
creteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric

(mai ales n formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18]
DIAGNOSTIC POZITIV
Grupul de lucru internaional pentru studiul LLC (IWCLL) i Grupul de

lucru al National Cancer Institute (NCI) au fcut recomandri
asemntoare n ceea ce privete criteriile de diagnostic, evaluarea
rspunsului terapeutic, i indicaiile terapeutice [12].
TABEL 1. Criteriile IWCLL i NCI pentru diagnosticul LLC
Parametru diagnostic
Limfocite (x106/l)
Celule atipice (%)
Durata limfocitozei
Limfocitoza medular (%)
Stadializare
NCI
5; >1 LyB (CD19, CD20,
CD21, CD23) + CD5
<55
Nespecificat
>30
Rai modificat / Binet
IWCLL
>10 + fenotip B / implicare medular
<10 + fenotip B + implicare medular
Nespecificat
Nespecificat
>30
IWCLL
Boala Hodgkin
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Pentru marea majoritate a pacienilor, diagnosticul de LLC este uor de

stabilit. Problemele de diagnostic diferenial sunt legate mai mult de
dificultile de clasificare a unui numr de boli strns nrudite sau a unor
variante ale bolii. Oricum, n cazurile n care limfocitoza este <500010000/mm3, sau limfocitele au aspect atipic / pleiomorf, trebuie luate n
considerare alte patologii limfoproliferative [13,14,15].
TABEL 2. Diagnosticul diferenial al LLC
Proliferri cu celule B
LLC variant (LLC atipic, LLC/LPL)
Leucemia cu prolimfocite (LPL-B)
Leucemia cu tricholeucocite
Limfomul splenic cu limfocite viloase
LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT)
Proliferri cu celule T
Leucemia cu prolimfocite (LPL-T)
Sindromul Szary
Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Limfocitoza cu celule mari granulare
Realizarea frotiurilor de snge periferic constituie metoda de elecie

pentru evaluarea iniial a LLC. Imunofenotiparea este principala tehnic
de difereniere a limfocitozelor benigne de cele maligne i de clasificare a
ultimelor. La aceasta se pot aduga tehnicile de analiz citogenetic i de
biologie molecular, dar cu specificitate mai redus.
STADIALIZARE
LLC se prezint sub un spectru foarte larg n ceea ce privete durata de
supravieuire. Astfel, sunt cazuri cu boal avansat, simptomatic,
asociind insuficien medular i cu o durat de supravieuire <2 ani,
pn la cazuri ce pot rmne asimptomatice i stabile, pe durate >20 ani.
Aceast legtur ntre masa tumoral i durata de supravieuire a
determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii (ca baz pentru
atitudinea terapeutic), dintre care dou au rmas n uzul general.
Rai et al. (1975) a realizat un sistem cu 5 stadii, innd cont de
limfocitoz, prezena sau absena adenopatiilor, splenomegaliei, anemiei,
i trombocitopeniei. Stadiul 0 reprezint 30%, stadiile I-II 60%, iar
stadiile III-IV doar 10% din cazuri [16,17].
Boala Hodgkin
TABEL 3. Clasificarea Rai
Stadiu
0
Caracteristici clinico-biologice
Limfocitoz n snge i mduv
Grup de risc
Sczut
I
II
Limfocitoz n snge i mduv + adenopatii

Limfocitoz n snge i mduv adenopatii
+ splenomegalie i/sau hepatomegalie
Intermediar
III

hepato-/splenomegalie + anemie (Hb<110g/l)
Crescut
hepato-/splenomegalie + trombocitopenie
IV
Supravieuire
>120 luni
96 luni
72 luni
30 luni
30 luni
Binet et al. (1981) prezint un sistem tristadial bazat pe numrul ariilor

ganglionare implicate (integrat cu insuficiena medular), i prezena sau
absena anemiei sau trombocitopeniei. Proporia cazurilor conform
acestei stadializri este de 60%, 30%, i respectiv 10%. Avantajele
majore ale sistemului de stadializare Binet rezid n recunoaterea formei
de boal cu implicare predominant splenic, care pare a avea un
prognostic mai bun ca n stadializarea Rai, i a faptului c prezena
anemiei sau trombocitopeniei are acelai prognostic i nu necesit o
ncadrare separat. Nici unul dintre sisteme nu face ns o departajare
clar ntre citopeniile de natur autoimun i cele prin infiltrare medular,
care antreneaz un prognostic mai rezervat dect primele.
TABEL 4. Clasificarea Binet
Stadiu
A
B
C
Caracteristici clinico-biologice
Grup de risc
Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm3
Sczut
+ <3 arii ganglionare* implicate
Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm3
Intermediar
+ 3 arii ganglionare implicate
3
Hb <10 g/dl i/sau Tr <100.000/mm
Crescut
(indiferent de numrul ariilor ganglionare implicate)
Supravieuire
>120 luni
61 luni
32 luni
*Ariile ganglionare cap i gt (incluznd inelul Waldayer) / axilar / inghinal / hepato-/splenomegalie clinic
Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai n sistemul Binet

(A/0, B/I+II, C/III+IV) n ncercarea de unificare i standardizare
internaional a clasificrii LLC.
Monserrat a observat c o parte dintre pacienii aflai n stadiul A au o
speran de via similar celei din populaia general (corelat cu vrsta
Boala Hodgkin
i sexul), crend categoria smoldering LLC (30% dintre pacieni)

caracterizat prin:
Hb >13 g/dl
limfocitoz moderat (<30.000/mm3), cu durat de dublare a
limfocitelor >12 luni
infiltraie medular non-difuz
PROGNOSTIC
Progresele recente n nelegerea biologiei i evoluiei naturale a LLC fac
ca tot mai muli pacieni s fie diagnosticai n stadii asimptomatice i la
vrste tinere, ducnd astfel la prelungirea duratei de supravieuire. n
paralel, au fost realizate studii pentru a evidenia factorii care
influeneaz efectiv rspunsul terapeutic i durata acestuia, n scopul
adoptrii unei strategii terapeutice ct mai bine individualizate
[1,2,3,4,18].
Analize recente au demonstrat c ncadrarea n stadializarea Rai i/sau
Binet nu mai este suficient n adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, n
grupul cu risc sczut, n care pacienii au vrsta median la diagnostic de
64 ani i o speran de via >10 ani (similar populaiei normale),
aproximativ 25% din pacieni vor muri de boal, 40% vor progresa spre
stadii avansate, iar 50% vor necesita cel puin o linie terapeutic.
Progresele realizate n domeniul biologiei moleculare, i mai ales n
studiul statusului mutaional al genelor IgVH, a condus la evaluarea de
noi factori de prognostic, i la ncadrarea n dou grupe prognostice pe
baza acestora (Tabel 5).
TABEL 5. Factori de prognostic nefavorabil n LLC
Factori prognostici clasici
Stadiu avansat la diagnostic (C/Binet sau III-IV/Rai)
Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice n snge, timp de dublare a limfocitelor <12 luni
Infiltraie medular difuz (biopsie medular)
Nivel seric crescut al LDH
Fenotip anormal (FMC7+, CD23, CD11b+ sau CD13+)
Cariotip anormal
Rspuns insuficient la tratament
Factori prognostici noi
Statusul mutaiilor genelor V ale imunoglobulinelor (V H )
Markeri surogat pentru statusul mutaiilor genei V H
- CD38+
+
- ZAP-70
- LPL
Anomalii cromosomiale
Lungimea i statusul mutaional al telomerelor
Boala Hodgkin
Grupe prognostice
Prognostic rezervat
Prognostic bun
Absena mutaiilor genelor IgV H

CD38+
ZAP-70+
del(17p) sau del(11q)
Prezena mutaiilor genelor IgV H
CD38
ZAP-70
EVOLUIE
Supravieuirea global n LLC variaz ntre 4-6 ani, mergnd pn la 1035 ani de la diagnostic. Pacienii aflai n stadiul A pot avea o evoluie
lent, etalat pe mai muli ani, cu o supravieuire similar populaiei
generale.
Unele forme sunt agresive de la nceput, cu evoluie rapid i complicaii:
Infecii cauz major de morbiditate i mortalitate n LLC. Patogenia
infeciilor
este
multifactorial:
deficitul
imun
(hipogammaglobulinemie, deficitele funcionale ale limfocitelor B i T
normale restante), deficitul n componente ale complementului,
neutropenia (prin infiltrare medular n formele avansate, i de origine
iatrogen), factori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul
infecios se coreleaz i cu vrsta, stadiul bolii, terapia anterioar,
rspunsul terapeutic, alterarea funciei renale.
La pacienii tratai cu ageni alkilani, majoritatea infeciilor sunt bacteriene (S. aureus, S.
pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).
n cazul pacienilor tratai cu analogi purinici, predomin infeciile cu germeni oportuniti
(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).
Insuficien medular apare n faza terminal de evoluie sau postterapeutic, antrennd complicaii infecioase i hemoragice.
Manifestri autoimune frecvente, dar cauza rmne necunoscut
(posibil secreia de autoanticorpi de ctre celulele leucemice).
Fenomenelor autoimune declanate de analogii purinici sunt atribuite
alterrii funciei celulelor T la pacienii cu LLC.
Anemie hemolitic autoimun (AHAI) cu Ac la cald, mai frecvent ca n populaia
general (inciden variabil ntre 10-35%). LLC este cea mai frecvent cauz a AHAI.
Trombocitopenie autoimun (2%) trombopenie izolat, megacariocite normale/crescute
n mduv, creterea volumului mediu i a distribuiei plachetare, Ac antiplachetari n ser
sau pe membrana trombocitar. Asocierea cu AHAI este cunoscut ca sindrom Evans.
Neutropenie imun mai frecvent n leucemia cu limfocite mari granulare.
Aplazie eritroid pur
Boala Hodgkin
10
Sindrom nefrotic i glomerulonefrit cu complexe imune avnd n componen

imunoglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice.
Angioedem dobndit instalarea tardiv a angioedemului i durerilor abdominale datorate
unui deficit dobndit n inhibitorul primului component al complementului (C1-INH).
Leziuni cutanate autoimune (pemfigoid bulos) ulceraii dureroase orofaringiene, margini
carminate ale buzelor, conjunctivit membranoas, leziuni cutanate pruriginoase
polimorfe (eritem confluent, zone de denudare, papule cu evoluie spre vezicule).
Sindrom Richter denot dezvoltarea secundar a unei limfoproliferri

maligne agresive la un pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferri ce
pot complica evoluia LLC a fost lrgit n ultimii ani la:
limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiia iniial a sindromului Richter, 65-70% din
transformri) adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraii extralimfoide,
paraproteinemie, creterea LDH i evoluie rapid (supravieuire median <5 luni).
leucemie prolimfocitar (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) survine lent,
dup 2-3 ani, cu agravarea progresiv a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor i/sau
splenomegaliei, rezisten la tratament
boal Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)
leucemii acute (<1%)
mielom multiplu (<1%)
Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar) [4,18].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Vrsta naintat a pacienilor, posibilitatea unei evoluii cronice,
indolente, uneori pe perioade suficient de lungi, ct i caracterul incurabil
recunoscut al bolii sub tratamentul convenional fac ca abstenia
terapeutic cu supravegherea pacienilor (watch and wait) s fie o
atitudine larg acceptat.
Tratamentul se efectueaz n anumite condiii, principalele obiective fiind
prelungirea supravieuirii i ameliorarea calitii vieii. Decizia privind
momentul iniierii tratamentului i mai ales modalitatea terapeutic va
lua n considerare perspectiva de supravieuire i factorii de prognostic
individuali. n prezent, decizia este mult mai complex, innd seama de
existena noilor medicamente disponibile, mai active, dar i mai toxice
dect tratamentele clasice.
Indicaii de instituire a tratamentului

Se recomand iniierea tratamentului ori de cte ori unul dintre
urmtoarele elemente (semnificative pentru boal activ) este prezent:
semne de insuficien medular: anemie i/sau trombopenie
simptome generale de tip B: febr fr focar infecios, transpiraii
profuze, scdere n greutate >10%
Boala Hodgkin
11
mas tumoral mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splin

palpabil la >6 cm sub rebord) i/sau adenopatii voluminoase (blocuri
adenopatice >10 cm diametru)
mas tumoral circulant mare, cu limfocitoz peste 250.000/mm3
limfocitoz progresiv creterea numrului de limfocite cu >50% n
ultimele 2 luni sau un timp de dublare a numrului de limfocite
anticipat la <6 luni
Categorii cu risc:
stadiile III-IV Rai, prezena unor anomalii citogenetice
anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi
progresia brusc a bolii (cazuri cu evoluie indolent pn n momentul
respectiv)
Prezena unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei componente
monoclonale, n absena altor criterii de activitate, nu impune iniierea
tratamentului. Numrul absolut de limfocite nu trebuie s constituie
singurul factor n decizia terapeutic, el trebuie corelat cu manifestrile
clinice i cu rata de progresie a bolii [12].
Criterii de rspuns la tratament
Grupul de studiu al LLC al Institutul naional american de cancer
(National Cancer Institute, NCI) a creat un alt sistem de apreciere al
rspunsului terapeutic, utilizat predominant n SUA [12].
Rspuns complet (RC):
Absena adenopatiilor i hepato-splenomegaliei la examenul clinic i/sau examenele

imagistice
Absena simptomelor constituionale (simptome B)
Hemograma normal: GA >1.500/mm3, Tr >100.000/mm3, Hb >11 g/dl
Toate aceste criterii trebuie s fie prezente >2 luni pentru a concluziona
obinerea unui RC; ulterior se va practica mielograma i biopsia
medular pentru confirmarea rspunsului. Mduva trebuie s fie normal,
conform vrstei, cu limfocite <30% din celulele nucleate i noduli
limfoizi abseni. n caz de mduv hipocelular, examinarea se va repeta
dup 4 sptmni.
Rspuns parial (RP):
scderea limfocitozei periferice cu >50%

reducerea adenopatiilor i/sau a volumului ficatului i/sau splinei cu >50%
GA >1.500/mm3 i/sau Tr >100.000/mm3 i/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestor
parametri cu 50% fa de valoarea iniial), timp de >2 luni
Boal progresiv (BP):
Creterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a 2 ganglioni, ntre 2 examinri la 2

sptmni interval (cel puin 1 ganglion >2 cm), sau apariia de noi ganglioni
Boala Hodgkin
12
Creterea >50% a dimensiunii splinei i/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo

Creterea >50% a numrului de limfocite circulante, la cel puin 5000/mm3
Transformare histologic n forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite)
Boal stabil (BS):
Absena att a rspunsului complet ct i al celui parial

Absena semnelor de progresie a bolii
Recomandare European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:

Evaluarea rspunsului se va efectua prin examene de laborator (hemoleucograma i
biopsia medular) periodice, ca i prin radiografie toracic i echografie abdominal sau
examen computer tomografic, numai la pacienii n remisiune complet (V,D) [37].
MODALITI TERAPEUTICE
Monochimioterapia
Clorambucil (Leukeran) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent
utilizat i cel mai bine tolerat. Se administreaz P.O.
continuu/intermitent (asociat cu prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe lun),
i antreneaz rspunsuri n 38-87% din cazuri.
Ciclofosfamid (Endoxan) n administrare P.O./I.V., asociat sau nu cu
prednison, sub control hematologic, poate constitui o alternativ
acceptabil.
O alt opiune sunt derivaii de Vinca asociai cu prednison, n cure
repetate lunar.
Corticoizii pot fi utilizai uneori n monoterapie, fiind eficace n
reducerea adenopatiilor i splenomegaliei, ameliorarea anemiei i/sau
trombocitopeniei asociate [24].
Fludarabina (Fludara) este un analog nucleozidic de adenin i
reprezint, la ora actual, cel mai eficace medicament anti-LLC
(pacieni pretratai: rspuns global 60-70% din cazuri, 13-20% RC;
pacienii chimionaivi: rspuns global 87% din cazuri, 33% RC).
Comparativ cu alte tratamente (clorambucil, COP, CAP, CHOP),
fludarabina s-a dovedit superioar ca procentaj de rspunsuri obinute,
dar fr o ameliorare statistic semnificativ a supravieuirii globale.
Tratamentul antreneaz un important risc infecios (n special
pneumonii i febre de origine neprecizat, datorit mielo- i
imunosupresiei), neurotoxicitate, greuri, vrsturi, stomatit;
limfopenie prelungit, mai ales pe LyT CD4+. Ca i ceilali analogi
nucleozidici, fludarabina a fost utilizat ca tratament de a doua linie n
LLC, dar exist tendina de a o utiliza ca terapie de prim intenie.
13
Boala Hodgkin
Pentostatin
(2-deoxicoformicin)
este
un
inhibitor
de
adenozindezaminaz cu rezultate relativ bune (3% RC i 23% RP).
Tratamentul se complic cu infecii, mielo- i imunosupresie.
Cladribina (2-cloro-deoxiadenozin, 2-CdA) poate obine 4% RC i
40% RP la pacienii refractari sau reevoluai dup terapiile anterioare,
i pn la 85% rspunsuri la pacienii netratai n prealabil. Studiile
comparative ntre cladribin i clorambucil + prednison, n prim
intenie terapeutic, au evideniat o superioritate evident din punct de
vedere a rspunsului terapeutic (rata RC de 47% vs. 12%), dar fr
ameliorarea supravieuirii (78% vs. 82% la 48 luni). Ca i pentru
pentostatin, asocierea cu un agent alkilant, pentru ameliorarea
rspunsurilor (mai ales la cei care reevolueaz), rmne nc n studiu
[21,22,23,24].
TABEL 6. Monoterapia n LLC
Clorambucil
4-8 mg/m2/zi
12 mg/m2/zi
0,5 mg/kg
15 mg/m2
Prednison
40-60 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
Ciclofosfamid
1-3 mg/kg/zi
20 mg/kg
Prednison
40-60 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
P.O.
Vincristin
1 mg/m2
Vinblastin
10 mg
Prednison
40-60 mg/zi
I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1-28(1-56)
zilele 1-7
zilele 1,15
zilele 1-5
zilele 1-7
sau
sau
sau
zilele 1-21
ziua 1
zilele 1-7
sau
ziua 1
ziua 1
zilele 1-7
sau
Fludarabin
25 mg/m2/zi
I.V.
30 mg/m2/zi
I.V.
Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).
zilele 1-5
zilele 1-3
sau
Pentostatin
4 mg/m2
I.V.
Se repet la fiecare 2-4 sptmni (10-12 cicluri).
ziua 1
Cladribin
0.1 mg/kg/zi
I.V. / S.C.
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).
zilele 1-7
P.O.
I.V.
Polichimioterapia
Asocierea mai multor citostatice citotoxice, n diferite combinaii, a fost
indicat n formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
14
Boala Hodgkin
Una din combinaiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin,

prednison) care a antrenat rspunsuri n proporie de 44-82% din
cazuri. Totui, compararea acestei asocieri cu clorambucil plus
prednison nu a evideniat nici un avantaj n termenii procentului de
rspunsuri sau ai supravieuirii.
Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de rspunsuri, cu
o durat de supravieuire mai lung.
Alte protocoale utilizate: M2 (vincristin, BCNU, ciclofosfamid,
melfalan, prednison), CMP (ciclofosfamid, melfalan, prednison), CAP
(ciclofosfamid, adriamicin, prednison), POACH (ciclofosfamid,
adriamicin, ara-C, vincristin, prednison).
Pentru pacienii refractari sau care reevolueaz la un interval variabil
dup tratamentul iniial, au fost testate mai multe combinaii ale
analogilor nucleozidici cu ali ageni.
Asocierile fludarabinei cu prednison, doxorubicin, mitoxantron sau
cisplatin nu au ameliorat procentul de rspunsuri sau supravieuirea,
favoriznd n schimb toxicitatea hematologic i complicaiile
infecioase.
Cea mai promitoare pare asocierea fludarabin-ciclofosfamid (FC),
care poate obine RR global de 64-100 (50% RC), i tinde s devin
terapia de prim intenie.
Combinaia FC este superioar fa de fludarabina singur, att ca rspuns global (93% vs. 84%)
i complet (20% vs. 9%), ct i ca durat a rspunsului (49 vs. 20 luni), fr a crete toxicitatea.
Asocierea de mitoxantron la FC (FCM) antreneaz RR superioare, mai

ales la pacienii rezisteni sau n recdere (rspuns global 86%, cu 36%
RC, dintre care 28% fr boal minim rezidual). Durata rspunsului
a fost de 55% la 72 luni [25,26,27].
TABEL 7. Protocoale de CHT n LLC

COP
Ciclofosfamid
400 mg/m2/zi
Vincristin
1.4 mg/m2
Prednison
100 mg/zi
P.O. / I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-5
CHOP
Ciclofosfamid
750 mg/m2
Doxorubicin
25 mg/m2
Vincristin
1.4 mg/m2
Prednison
60 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
CAP
15
Boala Hodgkin
Ciclofosfamid
750 mg/m2
Doxorubicin
50 mg/m2
Prednison
60 mg/m2
POACH
Prednison
100 mg/zi
Vincristin
2 mg/m2
Citarabin
25 mg/m2 x 2/zi
Ciclofosfamid
500 mg/m2
Doxorubicin
15 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua1
zilele 1-5
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-7
ziua 1
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1,8,15
FC I.V.
Fludarabin
25 mg/m2/zi
I.V.
30 mg/m2/zi
I.V.
Ciclofosfamid
200-350 mg/m2
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-3
zilele 1-3
FC oral
Fludarabin
24 mg/m2/zi
P.O.
Ciclofosfamid
150 mg/m2
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
FCM
Fludarabin
25 mg/m2/zi
Ciclofosfamid
200 mg/m2
Mitoxantron
6 mg/m2
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
PCP
Pentostatin
2 mg/m2
I.V.
Clorambucil
30 mg/m2
P.O.
Prednison
80 mg/zi
P.O.
Se repet la fiecare 2 sptmni (18-36 cicluri).
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
CC
Cladribin
4 mg/m2/zi
Ciclofosfamid
200-350 mg/m2
zilele 1-3
zilele 1-3
I.V.
I.V.
sau
Modulatorii rspunsului biologic

Interferon alfa (IFN-) utilizat la pacienii n stadiul A deja tratai
sau naivi, cu un procent sczut de rspunsuri. Utilizarea interferon
pentru ntreinerea remisiunii, i n asociere cu alte citotoxice pentru a
stopa progresia bolii, este n studiu.
Interleukina-2 (IL-2) rezultatele studiilor clinice nu par ncurajatoare.
Boala Hodgkin
16
Imunoterapia
Imunoterapia pasiv
Anticorpii monoclonali pot fi utilizai n monoterapie sau n asociere cu

chimioterapia, a doua opiune fiind preferat datorit mecanismului de
aciune diferit (potenial sinergic), toxicitii diferite (risc cumulativ
sczut), mai bunei penetrane n formele cu mas tumoral mare (bulky
disease). Rmne n studiu modalitatea de administrare optim:
simultan sau secvenial [29,30,31,32,33].
Rituximab (MabThera) este un anticorp monoclonal himeric dirijat
mpotriva CD20 (antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor
(Ly) pre-B i LyB mature normale, pe celulele din limfomul folicular
i Ly din LLC), care antreneaz citotoxicitate mediat de ctre
complement i anticorpi, alturi de inducerea apoptozei. Produsul, deja
utilizat n terapia limfoamelor foliculare, a fost testat i n LLC, cu un
rspuns global de 40% (majoritatea rspunsuri pariale), superior la
doze mari (2.250 mg/m2/zi I.V., zilele 1,8,15). Sindromul pseudogripal
este reacia advers predominant, i trebuie subliniat riscul crescut al
unui sindrom de liz tumoral sever, cu eliberare marcat de citokine
mai ales la prima administrare.
La ora actual se desfoar trei tipuri de studii clinice cu rituximab n
LLC: asocierea cu fludarabin (FR), asocierea cu fludarabin i
ciclofosfamid (FCR), asocierea cu ali anticorpi monoclonali.
Motivaia asocierii o constituie aciunea modulatorie inhibitorie a
rituximab asupra expresiei factorilor antiapoptotici in celulele
leucemice (sensibilizarea la aciunea citostaticelor). Asocierile FR i
FCR s-au dovedit superioare fa de fludarabina monoterapie, i
respectiv asocierea FC, din punct de vedere al rspunsurilor obinute
(RC 47% vs. 28%) i al supravieuirii. Aceste combinaii terapeutice
devin o opiune terapeutic important n a doua, i chiar n prim
intenie.
Alemtuzumab (MabCampath) este un anticorp himeric umanizat,
obinut din regiunea variabil a anticorpului anti-CD52 (de la oarece)
i regiunea constant a lanului greu i uor al IgG1 umane. Antigenul
CD52 este exprimat de peste 95% din limfocitele umane i, mai ales,
de celulele B i T maligne din majoritatea neoplaziilor limfoide.
Anticorpul se fixeaz pe limfocite, inclusiv cele leucemice, i poate
induce citotoxicitate celular mediat de complement i dependent de
anticorpi, determinnd rate de rspuns de 33-45% (80% la pacienii
netratai anterior), cu durata medie de 9-15 luni, i o ameliorare
17
Boala Hodgkin
evident a citopeniilor datorate bolii, chiar i n cazurile cu risc crescut

(deleii ale crs 11 sau 17). Utilizarea alemtuzumab ca terapie de
consolidare dup fludarabin a antrenat ameliorarea rspunsului
terapeutic (inclusiv rspunsuri moleculare complete boal minim
rezidual negativ), cu prelungirea duratei acestuia i a intervalului
pn la recdere; poate fi util i n eradicarea bolii reziduale nainte de
autotransplant. Asocierea fludarabin + alemtuzumab (FA) pare a fi
cea mai eficient ca rat i durat a rspunsurilor, fr a antrena o
toxicitate superioar.
Administrarea s.c. este la fel de eficace ca i cea I.V., antreneaz mai
puine efecte adverse (de prim doz) i avantajeaz tratamentul n
regim ambulator. Efectele adverse legate de perfuzie sunt:
hipotensiune (32%), febr (85%), dispnee (26%), bronhospasm (9%),
frisoane, rash (40%), mai rar sincop, edem pulmonar, sindrom de
detres respiratorie acut, aritmii cardiace, infarct miocardic acut, stop
cardio-respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profund, care se
poate asocia cu infecii oportuniste; orice infecie sever impune
sistarea terapiei pn la rezolvare.
TABEL 8. Tratamentul cu anticorpi monoclonali n LLC
FR
Fludarabin
25 mg/m2/zi
I.V.
Rituximab
375 mg/m2
I.V.
zilele 1-4
FCR
Fludarabin
25 mg/m2/zi
I.V.
Ciclofosfamid
250 mg/m2/zi
I.V.
Rituximab
375 mg/m2
I.V.
zilele 1-3
zilele 1-3
FA
Fludarabin
25 mg/m2/zi
Alemtuzumab
30 mg/m2/zi
zilele 1-4
zilele 1-3
I.V.
I.V. (perfuzie 2h) / S.C.
Alemtuzumab consolidare (dup FC / FCM 4-6 cicluri)

Alemtuzumab
3/10/30 mg
I.V. / S.C.
apoi
30 mg x 3/sptmn
Imunoterapia activ
zilele
ziua 1
ziua 1
1,3,5
12 sptmni
dezvoltarea de vaccinuri specifice

utilizarea de celule T stimulate i activate (n studiu)
(iniiere)
Boala Hodgkin
18
transplantul de celule stem

Noile tendine terapeutice
Flavopiridol inhibitor puternic al kinazelor ciclin-dependente (n
special proteinkinaza C), putnd bloca producia factorului de cretere
al fibroblastelor (FGF), citokin cu rol important n patogenia LLC
prin intermediul stimulrii expresiei Bcl-2 (protector mpotriva
apoptozei).
Bryostatin produs natural derivat din Bugula neritina, inhibitor al
proteinkinazei C.
UCN-01 derivat hidroxilat de staurosporin, puternic inhibitor al
proteinkinazei C i inductor al apoptozei.
Transplantul medular sau de celule stem
Transplantul de celule sue reprezint o alternativ terapeutic la
pacienii cu prognostic rezervat: rspuns terapeutic insuficient sau
reevoluie dup terapia cu analogi purinici (la <12 luni) sau combinaii
chimioterapice (la <24 luni), deleii 17p. Anterior trebuie evaluate durata
evoluiei de la diagnostic, numrul de linii terapeutice anterioare,
chimiosensibilitatea, vrsta, comorbiditile, i se va lua n discuie
alegerea auto- sau alotransplantului, existena unui donor potenial i
dorina pacientului [34,35,36,37].
Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacieni <50 ani (dup
pregtire cu ciclofosfamid i iradiere corporal total), cu rezultate
bune (inclusiv remisiuni complete moleculare), dar complicarea cu
reacii gref-contra-gazd acute/cronice, i morbiditatea i mortalitatea
precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul. Existena reaciei
gref-contra-leucemie i confer un avantaj fa de autogref,
fenomenul putnd fi potenat prin injectarea periodic, postgref, de
limfocite de la donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiionare nonmieloablative a permis aplicarea grefei la vrste mai naintate.
Autogrefa de celule stem medulare sau din sngele periferic poate
constitui o opiune terapeutic la pacienii vrstnici sau la cei mai
tineri, dar fr rude compatibile HLA i rezisteni la tratamentele
uzuale. S-au obinut RP i RC cu o durat variabil, dar exist un risc
crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice.
Boala Hodgkin
19
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul A (0)
abstenie terapeutic i consult periodic la 3-6 luni (watch and wait)
monoterapia poate fi iniiat n cazul creterii limfocitelor >80.000120.000/mm3
se poate avea n vedere, ca opiune, administrarea unui protocol de tip
FC sau FCR, dac se evideniaz prezena a 2-4 dintre factorii (noi) de
prognostic nefavorabil.
Stadiul B (I, II)
Factori de risc abseni
abstenie terapeutic i consult periodic la 2-4 luni
tratamentul se iniiaz n caz de progresie tumoral solid sau
circulant (n condiii similare cu stadiul A).
Factori de risc prezeni
monoterapie cu clorambucil sau ciclofosfamid iradiere splenic la cei
cu splenomegalie simptomatic
eec polichimioterapie sau analogi nucleozidici (fludarabin,
pentostatin, 2-CdA)
Stadiul C (III, IV)
mono- sau polichimioterapie
eec analogi nucleozidici (tind s ocupe poziia terapiei de prim
intenie!)
Pacieni cu stare general bun (ECOG PS 0-2) i funcie renal normal protocol FC/
FCR/ FCM.
Pacieni cu stare general alterat (ECOG PS 3-4) i funcie renal depreciat
fludarabin (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5), asociind ulterior tratament cu eritropoietin
Pacieni cu deleii 17p sau mutaii p53 protocoale cu alemtuzumab (exist frecvent
rezisten la fludarabin sau FC).
Pacieni care asociaz anemie hemolitic protocol R-CHOP.
Pacieni cu vrste avansate i/sau comorbiditi majore clorambucil, ciclofosfamid (rol
mai mult paliativ)
Boala refractar sau reevoluat

Se recomand utilizarea noilor terapii sau a grefei de celule stem
hematopoietice.
Pacieni netratai anterior cu analogi purinici monoterapie cu
fludarabin sau combinaia fludarabin + ciclofosfamid anticorpi
monoclonali (FC[R]).
Boala Hodgkin
20
Pacieni tratai anterior cu analogi purinici, cu rspunsuri favorabile i

durabile (>12 luni) repetarea tratamentului cu analogi purinici sau
combinaia FC[R].
Pacieni tineri refractari la analogii purinici i cu prognostic relativ bun
alogref cu celule stem hematopoietice; la cei fr donor potenial i
la cei mai n vrst (dar <60 ani) se poate tenta autogrefa cu celule
stem periferice.
Pacieni vrstnici refractari la anologii purinici sau combinaii ale
acestora i cu factori de prognostic rezervat noi terapii experimentale
sau tratament paliativ cu clorambucil.
Prima linie de chimioterapie se va putea repeta dac recidiva sau progresia bolii survine
la interval >12 luni dup terapia iniial (V,D).
Dac recidiva apare la interval <12 luni sau dac LLC nu rspunde la prima linie de
tratament sunt recomandate urmtoarele opiuni:
- fludarabina singur sau asociaia fludarabin+ciclofosfamid (FC) dup clorambucil
- asociaii de fludarabin cu ciclofosfamid (FC) i/sau mitoxantron (FCM) +/- rituximab la
pacienii refractari la fludarabin
- anticorpi monoclonali (alemtuzumab) la pacienii refractari la chimioterapie
- terapia high-dose urmat de transplant de mduv autolog sau alogenic (n studiu)
Transplantul alogenic de celule stem reprezint singura terapie curativ indicat la
pacienii cu risc crescut (deleia 17p) sau cu boal refractar [37].
Terapii complementare
Splenectomia
Este rar utilizat n LLC, putnd fi indicat n caz de:
hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie i chimioterapie
anemie hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun rezistente la
corticoterapie
splenomegalie tumoral, simptomatic
Radioterapia
Indicaiile RT sunt relativ restrnse:
iradiere splenic ca alternativ pentru splenectomie, cu diminuarea
dimensiunilor splinei i ameliorarea tabloului hematologic la 63-78%
pacieni
iradierea ariilor limfatice voluminoase la pacienii rezisteni la
chimioterapie
iradiere corporal total n cadrul protocolului de condiionare a grefei
Boala Hodgkin
21
Tratamentul simptomatic i al complicaiilor

Infecii
Se administreaz:
profilactic gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odat la 3-4
sptmni
curativ antibioterapie
Anemia hemolitic autoimun (AHAI)
n cazul n care AHAI se datoreaz fludarabinei, se va renuna la orice
tratament ulterior cu derivai purinici. n general, se recomand evitarea
curelor cu fludarabin, i se va recurge la terapie de tip CHOP-R sau
asociind alemtuzumab.
Tratamentul AHAI se face n paliere, n funcie de rspunsul la treapta
anterioar:
tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere
treptat a dozei n urmtoarele 3 luni
lipsa de rspuns la prednisolon, sau LLC n stadiu avansat (ce implic
i infiltrare medular): ageni citostatici (clorambucil, ciclofosfamid,
azatioprin)
eec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventual repetare la 3-4
sptmni
eec: splenectomie, iradiere splenic, danazol, plasmaferez
eec: ciclosporin A 5-10 mg/kg/zi, cu scdere treptat pn la doza de
ntreinere (3 mg/kg/zi)
Trombocitopenia autoimun
Formele asimptomatice trebuie tratate doar cnd Tr <30.000/mm3, i vor
fi internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii
severe. Atitudinea terapeutic este similar cu cea din AHAI:
tratament standard: Prednisolon 1 mg/kg/zi
eec: imunglobuline I.V.
derivai de Vinca (vincristin 1 mg/sptmn x 6, vinblastin 10
mg/sptmn x 6)
eec: splenectomia poate fi mai eficace dect n AHAI
hemoragii severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior
transfuzie de concentrat plachetar acid tranexamic
22
Boala Hodgkin
Hipersplenism
splenectomie, sub
antipneumococic)
profilaxia infeciei
cu
pneumococ
(vaccin
Hiperuricemie
hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi
eventual alcalinizarea urinilor cu soluie bicarbonatat
allopurinol 100-300 mg/zi
URMRIRE
Urmrirea pacienilor asimptomatici va include hemoleucograma la fiecare 3 luni,
precum i examenul clinic ariilor ganglionare, ficatului i splinei. O atenie special va fi
acordat limfocitelor atipice, particular prolimfocitelor (V,D) [37].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia:
Williams & Wilkins 1999:2405-2427
Farcet JP. Leucmie lymphoide chronique a cellules B. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris:
Flammarion Mdecine-Sciences, 1992:974-983
Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319.
Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2).
Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391
Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284.
Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor.
Blood 2004: 4389-4395.
Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med
2005;352:804-815.
Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic
leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16.
Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene
mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med
2004;352:893-901
Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic
indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7.
Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute Sponsored Working Group
Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood
1996;87(12):4990-7.
Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990.
OBrien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318.
Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61.
Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;
46:219-34.
Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia
derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204.
Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001.
Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine present status and future developments in
chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83.
Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and
rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12
Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy
for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.
Boala Hodgkin
23
22. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938
previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325.
23. Montillo M, Tedeschi A, OBrien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients
with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120.
24. OBrien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination
regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420.
25. Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic
lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group
(GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348
26. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the
treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984
27. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N
Engl J Med 1998;338:1508-14
28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331
29. Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using
rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120
30. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free
survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an
updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53.
31. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have
failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561
32. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in
refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247.
33. Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann
Intern Med 1996;125:780-787
34. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell
chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722
35. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem cell transplantation for chronic lymphocytic
leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297
36. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation
in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational
status. Blood 2004;103:2850-2858.
37. Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.
BOALA HODGKIN
Boala Hodgkin (BH) este o afeciune tumoral malign a esutului
limfoid (entitate distinct n cadrul limfoamelor maligne), al crei
diagnostic se bazeaz pe un criteriu strict morfologic: prezena de celule
Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf i
variabil.
BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Exist ns, rar, i
forme generalizate de la debut.
Extinderea bolii se realizeaz pe cale:
limfatic (n majoritatea cazurilor), din aproape n aproape, urmnd
sensul fiziologic al fluxului limfatic.
hematogen (rar) precoce, fr a implica staiile ganglionare
intermediare, ceea ce explic frecvena atingerilor extraganglionare
Boala Hodgkin
24
(40% din cazurile biopsiate au evideniat invazie vascular) splenice

(15-30%) medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate, digestive
care trebuie difereniate de leziunile viscerale datorate extensiei de la
ganglionii de vecintate.
Cele dou modaliti de extensie pot coexista chiar i n cazurile cu
forme localizate.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena bolii n Europa i America de Nord (constant n ultimii 20 de
ani) este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, n timp ce
mortalitatea prin BH a sczut de la 2 la circa 0.5 la 100.000 locuitori pe
an (datorit progreselor realizate n strategia terapeutic).
Boala predomin la brbai (B/F 2:1); poate surveni la orice vrst, dar
prezint o distribuie predominant bimodal (creterea frecvenei de la
pubertate, cu un maximum ctre 30 de ani, i o nou cretere dup vrsta
de 50 de ani).
ETIOLOGIE
Anchetele epidemiologice nu au permis reinerea cu certitudine a unui
factor etiologic genetic sau de mediu. Dei studii recente au evideniat
prezena genomului viral n celulele tumorale la 20-30% dintre pacienii
investigai, pn n prezent nu se poate confirma implicarea virusului
Epstein-Barr n etiologia bolii.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai
frecvent la debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau
inghinale (10% din cazuri) sunt asimetrice, de talie inegal,
consisten ferm, nedureroase i necompresive, dei uneori pot crete
rapid n volum, asociind fenomene inflamatorii i compresive local.
Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic
sistematic (10%) aspect de opaciti policiclice, asimetrice n
mediastinul antero-superior; uneori (mai ales n BH cu scleroz
nodular) mas ganglionar voluminoas (definit ca un raport > 0.33
ntre diametrul transversal maxim al tumorii i diametrul transvers al
toracelui la nivelul D5-D6).
Boala Hodgkin
25
Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este

sugestiv.
Splenomegalie splina poate fi implicat (i fr mrirea sa de volum),
mai ales n cazul prezenei de adenopatii de ambele pri ale
diafragmului, n asociere cu simptome generale, i n tipurile cu
celularitate mixt i depleie limfocitar.
Hepatomegalie implicarea hepatic precoce este rar (5-6%), i
survine n acelai context ca i n cazul splinei.
Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de
evolutivitate (tip B):
febr prelungit, neregulat (38-39C), fr focar infecios decelabil

diminuarea apetitului, cu scdere n greutate > 10% n ultimele 6 luni
transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne
prurit generalizat, cu semne de grataj
Rareori forme generalizate de la debut poliadenopatii,

organomegalie, alterarea strii generale, febr prelungit; afectarea
organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu
ganglionar din vecintate sau independent.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic:
predominan limfocitar: adenopatii cervicale superioare
scleroz nodular: adenopatii supradiafragmatice i mediastinale
celularitate mixt: adenopatii toracice superioare / de ambele pri ale
diafragmului
depleie limfocitar: adenopatii abdominale i implicare extralimfatic
Hemograma:
anemie normocrom, normocitar, de tip inflamator; leucocitoz moderat, cu neutrofilie,

eventual eozinofilie, monocitoz i limfopenie; uneori trombocitoz moderat
rar pancitopenie (invazie medular), excepional anemie i/sau trombopenie autoimune
Examinarea mduvei osoase:
este adesea normal, dar poate fi invadat (de proliferatul patologic) la diagnostic n 15%
din cazuri (50% din cazurile n stadiul IV), mai frecvent n cele cu mas tumoral mare i
semne de evolutivitate; se caracterizeaz prin mielofibroz i prezena de granuloame
limfocitare celule SR, i adesea nu are manifestare n sngele periferic.
Examene biologice:
VSH accelerat, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creterea 2 - i -globulinelor

hiperuricemie
diminuarea imunitii celulare (negativarea testelor cutanate)
Examenul histopatologic:
biopsie ganglionar dintr-o adenopatie periferic (suficient de voluminoas) sau profund,

ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat
Boala Hodgkin
26
celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%),

nconjurate de o populaie de celule non-tumorale i un grad de fibroz variabil (fond
reacional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaie evolutiv i prognostic).
aspectul clasic al celulei SR este de celul gigantic cu citoplasm abundent, uor
eozinofil, cu nucleu bi-/multilobat i nucleoli mari, eozinofilici, nconjurai de un halou
clar (ochi de bufni). Celula de origine este o celul B postgerminal transformat.
Analiza fenotipic evideniaz: Ki-1/CD30 (pozitiv n 90% din cazuri), CD40, CD15
(pozitiv n 80% din cazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate n ciclu celular). Aproximativ
30% dintre celule exprim antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20.
Dei evidenierea celulelor neoplazice este esenial pentru stabilirea diagnosticului
pozitiv, aprecierea fondului tisular nconjurtor este important pentru ncadrarea n
subtipul histologic i aprecierea prognosticului.
Dintre diferitele clasificri histologice, actual se utilizeaz cea a lui Rye,

modificat de OMS n 1998 (Tabel 1) [8,9,10]. Aceast ultim clasificare
a rmas valabil, dar tendina actual este de a considera c exist dou
tipuri de leziuni: unele corespunznd bolii Hodgkin clasice sau
adevratei boli Hodgkin (regrupeaz ultimele trei subtipuri de mai jos)
i formele cu predominan limfocitar (considerate limfoame maligne
non-hodgkiniene cu fenotip B).
TABEL 1. Clasificarea Rye (1966) i clasificarea OMS (1998) a BH
Clasificare
(tip)
I Nodular
Rye Fenotip
Difuz
II Sclero-nodular
III Celularitate mixt
IV
Depleie
limfocitar
B(100%),CD30 ,
CD15-,CD45+,EMA+/B(100%),CD30-,
CD15-,EMA+/CD30+,CD15+/-,
CD20+/-,EMA+/CD20-/+,CD79a-/+,
CD30+,CD15+/-,EMACD30+,CD15+/-,
CD20-/+,EMACD30+,CD15+/-,
CD3+/-,EMA+/-,ALK+/-
EBV Origine
celular
Clasificare OMS
BH nodular, predominan limfocitar

(paragranulom Lennert-Poppema)
LMNH cu celule mari B bogat n celule T
Probabil B
BH clasic
+/
30% Probabil B
60%
+/ Probabil B
T citotoxic
BH sclero-nodular
BH cu celularitate mixt
BH clasic cu depleie limfocitar (adesea
forma cu scleroz nodular bogat n
celule SR)
LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)
Forma sclero-nodular reprezint 60-70% din totalul cazurilor (mai

frecvent la sexul feminin). Se caracterizeaz prin prezena de celule
tumorale puin numeroase nconjurate de celule inflamatorii (limfocite,
plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati), numeroase celule
lacunare i o fibroz care delimiteaz noduli celulari.
Forma cu celularitate mixt reprezint 20-30% din cazuri, fiind a
doua form ca frecven. n aceast form, celulele SR sunt nconjurate
de o bogat populaie celular reacional format din polinucleare,
Boala Hodgkin
27
predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite,

fibroblati, celule epitelioide.
Forma cu depleie limfocitar, denumit i forma bogat n celule
tumorale (sarcomul Hodgkin), reprezint 0.8-1% din cazuri, ntlnit
mai frecvent la brbaii mai vrstnici. Este considerat ca cea mai
agresiv form, adesea n stadiul III-IV la diagnostic. Aspectul
histologic preteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari;
diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
Forma bogat n limfocite este destul de rar (<3-5% din cazuri), i
este definit prin prezena de celule SR nconjurate de o populaie
celular non-tumoral constituit aproape exclusiv din limfocite (mai
ales T); pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele i
plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice:
una nodular i una difuz. Forma nodular (paragranulomul
Poppema-Lennert) se prezint ca noduli constituii n principal de
limfocite B cu cteva celule atipice cu nucleu lobat (floricele de
porumb) de tip limfo-histiocitar, nconjurate de o coroan de celule
T i NK; celulele SR tipice lipsesc. n prezent exist tendina de a
considera aceste forme ca limfoame B de joas malignitate. Variantele
difuze (1-3%) pot fi probabil ncadrate parte n BH clasic, bogat n
limfocite, parte ca limfoame B bogate n celule T.
Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie realizat ct
mai complet pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu
rol prognostic i terapeutic [5,8,9,10].
Bilanul de extensie:
Anamneza - vrst, sex, antecedente personale (imunosupresie / alte maligniti) i

familiale, prezena / absena semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool
Examenul clinic al adenopatiilor superficiale i organomegaliilor accesibile
Examenul ORL (inelul Waldayer)
Radiografia toracic (fa i profil), tomografia simpl sau computerizat toracic
Limfografia pedioas bilateral (fiabilitate mare pentru regiunile iliac si aortic joas) examen de referin, ce tinde s fie nlocuit de tehnicile noi (scintigrafia cu galiu,
tomografia cu emisie de pozitroni)
Examenul CT abdominal - mai fiabil pentru evaluarea grupelor ganglionare situate n
abdomenul superior
Echografia abdominal - interes limitat
Laparotomia exploratorie de stadializare cu splenectomie - mult timp practicat n
cazurile cu stadiul I-II pentru detectarea implicrilor subdiafragmatice oculte, ceea ce ar
permite restadializarea ntr-un stadiu superior (20-25% din pacieni).
Boala Hodgkin
28
innd cont de riscul operator, de riscul de leucemie secundar la cei splenectomizai i

de noile protocoale terapeutice cu rspuns crescut i scderea riscului de recdere, nu se
mai recomand actual practicarea de rutin a laparotomiei.
Mielograma si biopsia medular (de preferat) - n special, n cazurile extinse (stadiul IIIIV), cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificat.
Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH i 2 -microglobulina (markeri indireci ai
masei tumorale), funcia hepatic i renal.
Bilanul viral - HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C
Eventual: fibroscopie bronic (la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale
respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie.
CT cu Gallium (67Ga) la debut i la sfritul tratamentului permite diferenierea ntre un
esut tumoral activ i fibroza rezidual.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluie spaial superioar, contrast mai bun,
eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul de extensie preterapeutic i n
supraveghere [6,7].
n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform

clasificrii anatomo-clinice. O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye
n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru ca n 1989, la Cotswolds, s
se aduc ultimele modificri (Tabel 2).
TABEL 2. Clasificarea stadial (anatomo-clinic) Cotswolds
Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structur limfoid
(splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II: Implicarea a 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (cnd ganglionii
hilari sunt implicai bilateral); implicarea local, prin contiguitate, a unui singur organ sau teritoriu
extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz numrul teritoriilor implicate (ex.
II2, II3* etc.)
*
n stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stng, axilar drept/stng, mediastinale.
Stadiul III: Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un teritoriu
ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu / organ extralimfatic (IIIE)
III1: cu atingere abdominal superioar (splin, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali)
III2: cu atingere abdominal inferioar (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici)
Stadiul IV: Invadarea la distan a 1 organ sau esut extralimfatic, cu / fr afectare ganglionar
Fiecare stadiu se subdivide n:
A/B: absena/prezena semnelor B
a/b: absena/prezena semnelor biologice inflamatorii (VSH, 2 -globulina mult crescute)
E: desemneaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecintate.
X: desemneaz o mas tumoral mare (cu lrgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu D max >10 cm)
CS: stadiu clinic (Clinical Stage)
PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - dup laparotomie
Boala Hodgkin
29
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a
numeroase loturi de pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un
rol important n adoptarea atitudinii terapeutice. n funcie de prezena
sau absena lor se poate aprecia ansa de a obine i de a menine un
rspuns terapeutic, riscul de recdere, i n consecin se poate modula
protocolul terapeutic.
ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate
(stadiile I-II) i cele avansate (stadiile III-IV), de care depind principalii
factori de prognostic.
Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ semnificativ
statistic sunt:
vrsta pacienilor > 50 ani
numrul de arii ganglionare implicate 3
implicare extralimfatic prezent
VSH > 50 mm/1h
masa tumoral mare
semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau raport
mediastin/torace < 0.33)
n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n: forme cu
prognostic favorabil (stadiul I sau II fr factori de risc) sau cu
prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori de risc prezeni)
Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostic
independent demonstrat sunt:
albumin < 4.0 g/dl
hemoglobin < 10.5 g/dl
sex masculin
vrst 45 ani
stadiul IV la diagnostic
leucocitoz (GA 15.000/mm3)
limfopenie (limfocite < 600/mm3 sau < 8%)
Pe baza acestor factori de prognostic s-a stabilit un Indice Prognostic
Internaional (IPI) notat de la 0 la 7. n funcie de IPI, i n contextul
tratamentelor de prim linie utilizate n mod curent, formele extinse
(avansate) se mpart n: forme cu prognostic favorabil (IPI = 0-3, DFS la
5 ani de 60-80%) i cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de 4251%) [11].
Boala Hodgkin
30
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul
anilor 60-70 cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja
consacrate, astfel nct, n prezent, aproximativ 70-80% dintre pacieni
pot fi vindecai. Pentru majoritatea stadiilor exist posibilitatea de alegere
ntre diferite atitudini terapeutice, care trebuie s in cont de volumul
tumoral, doza terapeutic optim i rezistena primar a celulelor
tumorale (handicap major pentru orice asociere citotoxic).
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) reprezint tratamentul de elecie pentru formele
localizate i ca terapie de reducerea rapid a maselor tumorale
compresive. Poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II, i
numeroase echipe continu s-o foloseasc n cazurile cu prognostic
favorabil, dar exist tendina de a i se restrnge indicaiile.
Este necesar s se foloseasc aparate cu energii nalte, n special
acceleratoarele liniare cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate
balistic, securitate i protecie.
Se pot utiliza mai multe modaliti de administrare:
iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields)
iradiere extins (extended fields) includerea n acelai cmp a ariilor
ganglionare atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de
extindere a bolii)
doze totale (DT) 40 Gy, n fracionare convenional
iradiere supradiafragmatic (n manta)
DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, i 36-44 Gy cnd tumora este

voluminoas; ritm de administrare 1.5 Gy/zi dac se iradiaz inima i plmnii, i 1.8-2
Gy/zi cnd aceste organe sunt protejate
iradiere subdiafragmatic (n Y inversat) aria splenic
DT 30-36 Gy n stadiile IA-IIA subdiafragmatice, i 25-30 Gy dac se asociaz

concomitent chimioterapia
iradierea pelvin (include ganglionii iliaci i inghinali)
DT 30-36 Gy cnd masa tumoral nu este important, 36-40 Gy pentru tumori mari, i 2530 Gy n asociere cu chimioterapia
iradiere ganglionar subtotal sau total
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai
cunoscute sunt MOPP (primul utilizat cu succes), ABVD sau combinaii
ale acestora (Tabel 3).
31
Boala Hodgkin
MOPP reprezint prototipul polichimioterapiei ciclice cu rezultate

bune, dar apariia protocolului de a doua linie ABVD a schimbat
strategia terapeutic.
Aparent, ABVD are o eficacitate cel puin similar cu MOPP, este mai
bine tolerat, i efectele secundare tardive sunt mai reduse.
ABVD singur, administrat de attea ori ct este necesar pentru a obine remisiunea
complet, plus nc 2 cicluri de consolidare, reprezint tratamentul de elecie (gold
standard) al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.
Datorit asocierii a 7 citostatice cu mecanism diferit, n aceeai cur,

protocolul hibrid MOPP/ABV este printre cele mai utilizate n formele
cu prognostic rezervat.
Protocoalele de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP
(epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison), mai recente, sunt mai
bine tolerate att pe termen scurt, ct i la distan.
TABEL 3. Protocoale de chimioterapie uzuale n tratamentul bolii Hodgkin
MOPP*
Mecloretamin
Vincristin
Procarbazin
Prednison
6 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-14
zilele 1-14
COPP*
Ciclofosfamid
Vincristin
Procarbazin
Prednison
650 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-14
zilele 1-14
ClVPP*
Clorambucil
Vinblastin
Procarbazin
Prednison
650 mg/m2
6 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-14
zilele 1-14
VBM*
Vinblastin
Bleomicin
Metotrexat
6 mg/m2
10 mg/m2
30 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
ABVD*
Bleomicin
Vinblastin
Dacarbazin
25 mg/m2
10 mg
6 mg/m2
375 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,15
zilele 1,15
zilele 1,15
zilele 1,15
MOPP/ABV (hibrid)*
32
Boala Hodgkin
Mecloretamin
Vincristin
Procarbazin
Prednison
Doxorubicin
Bleomicin
Vinblastin
6 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
35 mg/m2
10 mg
6 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-7
zilele 1-14
ziua 8
ziua 8
ziua 8
* Se repet la fiecare 4 sptmni.
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia

Observaia c eecul unei iradieri optime n obinerea unei remisiuni de
lung durat se poate datora existenei unor focare oculte situate n afara
cmpurilor de iradiere, i c efectul citoreductiv al chimioterapiei singure
poate fi insuficient n cazurile cu mas tumoral mare, mai ales
mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele dou
modaliti n mod secvenial pentru a obine rezultate superioare.
TABEL 4. Indicaiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie)
Stadiile precoce
- n cazurile n care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrat, n doza optim tumoricid sau pe
cmpurile corespunztoare
- Dac diagnosticul sau informaiile de stadializare sunt inadecvate
- Dac, potrivit datelor din literatur, RT singur ar da rezultate pozitive n ceea ce privete durata
de supravieuire fr recderi la < 50% dintre pacieni
- Dac pacienii prezint factori de prognostic negativ (ex. mas tumoral voluminoas)
Stadiile avansate
- Dac boala este limitat la teritorii ganglionare
- Dac pacientul se prezint la debut cu mas tumoral voluminoas
- Dac,dup chimioterapie persist o mas tumoral rezidual
- Dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior
Alegerea terapiei se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i
factorii de prognostic (Tabel 5).
Formele localizate (stadiile I-II)
Formele cu prognostic favorabil (fr factori de risc)
Tratamentul clasic l-a reprezentat radioterapia (RT) iradiere
ganglionar subtotal (DT 40-44 Gy pe ariile implicate i 35 Gy pe
restul), cu rspuns favorabil n 85-90% din cazuri i supravieuire fr
recderi la 10 ani de 70-80%. Totui, mortalitatea tardiv prin tumori
33
Boala Hodgkin
solide (cancere de sn, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau prin

afectare cardiovascular a determinat reorientarea opiunilor terapeutice.
Tendina actual este de a reduce volumul i doza de iradiere, asociind
chimioterapia (CHT), sau sau utilizarea exclusiv a CHT [12-17]:
ABVD x 4-6
ABVD x 2 + iradiere limitat (DT 20-30 Gy)
Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc)
Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT.
Rata recderilor la 5 ani dup RT singur a fost evaluat la 30%, ceea ce
a orientat rapid i indiscutabil spre o terapie combinat. S-au realizat
numeroase studii clinice, analiznd diferite combinaii [12-14,18-21]:
ABVD x 4-6
ABVD x 4 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy pe leziunile reziduale)
Formele cu tumor mediastinal mare sau cu extensie
extraganglionar
4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de
iradierea n manta (DT 40-44 Gy).
asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu RT, sau 6
cure ABVD cu RT (n studiu).
Formele cu predominan limfocitar, tipul nodular
iradiere limitat (pe zonele afectate)
Formele localizate laterocervical sau epitrohlear
iradiere limitat
Formele mediastinale unice
iradiere n manta
TABEL 5. Noi regimuri terapeutice
Stanford V
Doxorubicin
Vinblastin
Mecloretamin
Vincristin
Bleomicin
Etoposid
Prednison
25 mg/m2
6 mg/m2
6 mg/m2
1.4 mg/m2
5 mg/m2
60 mg/m2
40 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1,15,29,43,57,71
zilele 1,15,29,43,57,71
zilele 1,29,57
zilele 8,22,36,50,64,78
zilele 8,22,36,50,64,78
zilele 15,43,71
zilele 1-72
BEACOPP*
Bleomicin
Etoposid
10 mg/m2
100 mg/m2
I.V.
I.V.
ziua 8
zilele 1-3
34
Boala Hodgkin
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
Procarbazin
Prednison
25 mg/m2
650 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 8
zilele 1-7
zilele 1-14
BEACOPP (intensificat)*
Bleomicin
Etoposid
Doxorubicin
Ciclofosfamida
Vincristin
Procarbazin
Prednison
10 mg/m2
200 mg/m2
35 mg/m2
1200 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
ziua 8
zilele 1-3
ziua 1
ziua 1
ziua 8
zilele 1-7
zilele 1-14
* Se repet la fiecare 3 sptmni.
Formele extinse / avansate (stadiile III-IV)

Formele cu prognostic favorabil (IPI 0-3)
Dup apariia CHT de tip MOPP, aceasta a fost utilizat muli ani n
terapia formelor avansate de BH, antrennd remisiuni persistente la peste
50% dintre pacieni.
Ulterior a aprut protocolul ABVD care a nlocuit MOPP, rmnnd la
ora actual standardul terapeutic, etalonul fa de care se vor compara
noile scheme terapeutice.
n scopul potenrii efectului antitumoral s-au testat protocoale hibrid
(MOPP/ABV) i administrri alternative (MOPP/ABVD), care nu s-au
dovedit ns superioare ABVD.
Asocierea RT de consolidare post-CHT nu a adus nici un avantaj n
supravieuire, datorit numrul mai mare de neoplazii secundare i
prognosticului mai rezervat al acestor pacieni dup recdere.
n concluzie, atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual
pentru aceste cazuri este:
ABVD x 6-8
ABVD x 6-8 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni
voluminoase)
Formele cu prognostic nefavorabil (IPI 4-7)
Iniial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate de ABVD, iar ulterior, n
ncercarea de a potena efectul terapeutic s-au utilizat curele alternative
MOPP/ABVD, curele hibrid MOPP/ABV i protocoale mai intensive, de
tip BEACOPP, BEACOPP intensificat i Stanford V.
Boala Hodgkin
35
Nu a fost stabilit nc oportunitatea utilizrii intensificrii precoce i

autogrefei de celule sue hematopoietice, care par mai indicate n caz de
recdere.
Asocierea RT n aceste forme rmne controversat, deoarece nu pare a
aduce un avantaj n supravieuire, putnd n schimb crete riscul
leucemiilor secundare i mai ales al infertilitii. Iradierea (DT 20 Gy pe
teritoriile implicate iniial) poate fi util la pacienii cu rspuns parial la
CHT [22-24].
Atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste
cazuri este:
ABVD x 6-8 iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni
voluminoase)
BEACOPP x 6-8
BEACOPP intensificat x 6-8
Atitudine practic
Se administreaz CHT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP

intensificat)
n caz de remisiune complet sau remisiune complet incert se pot
administra nc 2-4 cure de CHT, se poate sista tratamentul, sau se
practic iradierea teritoriilor atinse iniial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy
pentru o mas tumoral iniial > 10 cm)
n caz de remisiune parial (reducerea masei tumorale > 50%) se
practic iradierea maselor reziduale (DT 36-40 Gy)
n caz de rspuns terapeutic < 50% sau reevoluie se consider eec
La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de
evaluare a rspunsului terapeutic:
rspuns complet/rspuns complet incert, sau rspuns parial: supraveghere cu reluarea
imediat a CHT n caz de reevoluie/restadializare, ca n cazurile rezistente sau reevoluate
eec terapeutic: rebiopsiere, restadializare examen citogenetic, i terapie de linia a doua
Formele rezistente i recderile

Dup tratamentul curativ iniial, n stadiile I-II se nregistreaz 5% cazuri
rezistente, i 10-20% cazuri printre stadiile avansate (III-IV). Mai mult,
la 25-40% dintre pacienii care au rspuns boala i va relua evoluia n
urmtorii 10 ani dup terminarea tratamentului (80-90% n primii 2-4
ani).
Adevratele recderi, cele care survin n teritoriul tratat (90%), sunt rare
n condiiile unei RT optime, fiind mai frecvente n formele avansate,
36
Boala Hodgkin
chimiotratate. Recderile marginale sau n alte situsuri sunt rare (10%).

Iniial, localizarea recderii corespunde ariilor cu tumor voluminoas.
n momentul recderii se consider ca factori de prognostic negativ:
vrsta peste 40 ani

prezena simptomelor B
prezena de atingeri viscerale
recderea precoce (<1 an) rezistena primar la terapie este situaia cea mai defavorabil
Pacienii care reevolueaz dup un tratament de prim linie care a

inclus RT extins au prognostic bun. Terapia combinat antreneaz o
supravieuire fr recdere la 10 ani de 57-81% i o supravieuire
global de 57-89% [25,26].
Pentru pacienii care reevolueaz dup utilizarea CHT ca tratament de
prim linie, principalul factor prognostic este intervalul pn la
recdere. Pacienii care reevolueaz tardiv (la > 1 an de la obinerea
remisiunii) au o supravieuire de lung durat cu terapia de salvare (2271%), n timp ce pacienii care reevolueaz precoce au o supravieuire
de 11-46%.
TABEL 6. Protocoale chimioterapice utilizate n cazul recidivei BH
MIME
Metil-GAG
500 mg/m2
Ifosfamid
1000 mg/m2
Metotrexat
30 mg/m2
Etoposid
100 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,14
zilele 1-5
zilele 3
zilele 1-3
CEM
CCNU (Lomustin)
100 mg/m2
Etoposid
100 mg/m2
Metotrexat
30 mg/m2
P.O.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-5
zilele 1,8,21,28
P.O.
P.O.
I.V.
P.O.
P.O.
ziua 1
zilele 1-5
zilele 1,22
zilele 1-8
zilele 9-26
CEVD
CCNU (Lomustin)
Etoposid
Vindesin
Dexametazon
80 mg/m2
120 mg/m2
3 mg/m2
3 mg/m2
1.5 mg/m2
DHAP
Cisplatin
100 mg/m2
Citarabin
2 g/m2 x 2
Dexametazona
40 mg
I.V.
/zi
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-4
ziua 2
37
Boala Hodgkin
Atitudinea terapeutic n caz de recderi sau rezisten la tratament este:

recdere strict ganglionar (cervical/axilar), survenind tardiv ntr-un
teritoriu neiradiat prealabil
iradiere exclusiv (rezultate mediocre)
RT exclusiv iniial
CHT clasic (minimum 6 cicluri, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc 2

cicluri)
iradierea ariilor implicate
CHT iniial rezultatul noului tratament depinde de durata primului

rspuns:
remisiune > 1 an acelai protocol

remisiuni < 1 an sau rezisten terapeutic primar cure mai agresive, fr rezisten
ncruciat (ABVD, MINE, CEP, DHAP), sau cure intensificate (ciclofosfamid high-dose,
CBV, BEAM) asociate cu autogref de celule sue medulare sau periferice.
Compararea celor 2 metode a indicat superioritatea grefei n termenii supravieuirii fr recdere
i ai supravieuirii la 72 luni (75% vs. 45% i 55% vs. 34%). Totui, rspunsul depinde de statusul
pacientului (rezisten primar 15-30%, recdere la <1 an 30-50%, recdere la >1 an 50-80%).
Autogrefa de celule sue hematopoietice periferice sau medulare este standardul

terapeutic actual pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau sunt rezisteni la
tratamentul de prim linie. 20-50% dintre pacienii cu recdere chimiosensibil vor fi
vindecai prin acest abord terapeutic.
Schemele terapeutice pre-gref care au scopul de a reduce la minim

masa tumoral i a permite recoltarea de celule sue nregistreaz mari
variaii geografice:
n centrele europene se prefer curele agresive de tip mini-BEAM, Dexa-BEAM, DHAP,

ICE, ESHAP i ASHAP (Tabel 7), cu RR = 60-88% (RC = 17-49%) i mortalitatea
datorat toxicitii ntre 0-5%.
Centrele nord americane prefer curele bazate pe gemcitabin (GVD, GDP), n cazul
crora mortalitatea a fost de 0%.
TABEL 7. Protocoale chimioterapice utilizate n pregtirea pentru gref

Dexa-BEAM
Dexametazon
BCNU
Etoposid
Citarabin
Melfalan
8 mg x 3
60 mg/m2
250 mg/m2
100 mg/m2 x 2
20 mg/m2
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-10
ziua 2
zilele 4-7
zilele 4-7
ziua 3
ESHAP
Etoposid
Metiprednisolon
Citarabin
Cisplatin
40 mg/m2
250-500 mg/m2
2 g/m2
25 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-5
ziua 5
zilele 1-4
38
Boala Hodgkin
GDP
Gemcitabin
Dexametazon
Cisplatin
1000 mg/m2
40 mg
75 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1-4
ziua 1
GVD
Gemcitabin
Vinorelbin
Doxorubicin liposomal
1000 mg/m2
20 mg/m2
15 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
Alogrefa de celule stem hematopoietice

Nu aparine strategiei terapeutice standard n boala Hodgkin.
Reacia gref-contra-gazd depete beneficiile unei reacii grefcontra-boal, toxicitatea i mortalitatea fiind ridicate.
O comparaie retrospectiv a supravieuirii, la 48 luni, la pacienii cu
alogref fa de cei cu autogref este net defavorabil (24% vs. 60%).
n plus, se asociaz alte dou aspecte limitative, vrsta pacienilor i
existena donorilor.
n momentul de fa se afl n studiu realizarea de alogrefe utiliznd cure
de condiionare mai puin agresive, nonmieloablative, care s reduc
toxicitatea i mortalitatea prin gref.
Imunoterapia
i n BH, la fel ca n cazul altor limfoproliferri LLC, LMNH
cercetarea s-a orientat spre utilizarea de anticorpi monoclonali,
concentrndu-se asupra a 2 structuri antigenice de pe suprafaa celulei
tumorale: CD20 i CD30 [14,27-29].
Au fost creai i utilizai deja n studii clinice 2 anticorpi monoclonali
anti-CD30 SGN-30 (umanizat) i MDX-060 (complet uman), care
antreneaz citotoxicitate dependent de complement i dependent de
anticorp.
Rituximab (anti-CD20) n 4 doze sptmnale de 375 mg/m2 s-a
dovedit util n tratarea formelor nodulare din tipul cu predominan
limfocitar (RR = 100%). n formele clasice de boal, administrarea a
pn la 6 doze sptmnale a antrenat un rspuns obiectiv doar la 22%
din pacieni, pe o durat median de 8 luni.
O variant a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizeaz
anticorpi monoclonali (anti-feritin, anti-CD30) cuplai cu izotopi
radioactivi (131I i 90Y), care emit radiaii de tip i pe o arie mai
restrns, afectnd celulele pe care se fixeaz anticorpul i celulele
Boala Hodgkin
39
nvecinate. Rezultate mai bune au fost obinute la pacienii cu volum

tumoral sczut (<30 cm3). Pentru moment aceast terapie rmne
experimental.
COMPLICAII IMEDIATE ALE TRATAMENTULUI

Dacarbazina i adriamicin sunt citostatice emetizante.
Datorit efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale
procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor,
tranchilizantelor, antihistaminicelor i simpatomimeticelor pe
parcursul curelor MOPP.
Vincristin provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni
(incidena scade la 15-20% cu vinblastin), precum i alopecie, mucite
moderate, hiperpigmentri.
Iradierea poate determina mucite, hipervscozitate salivar, modificri
ale gustului, reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei
cu iradiere n manta poate apare semnul Lhermitte - senzaie de oc
electric la flectarea gtului.
TABEL 8. Complicaiile tratamentului bolii Hodgkin

Complicaii potenial fatale
Leucemii acute sau forme agresive de LMNH
Tumori solide
Septicemii severe
Complicaii severe
Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline
Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin
Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infecii oportuniste
Anomalii de cretere la copii i adolesceni
Tulburri ale funciei de reproducere
Tulburri psihologice
Complicaii minore
Hipotiroidism chimic sau clinic
Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total
COMPLICAII TARDIVE ALE TRATAMENTULUI

Pacienii vindecai de BH prezint un risc crescut de complicaii tardive,
datorit toxicitii terapeutice (radice i chimice) care le greveaz
prognosticul la distan; peste 30% din pacieni decedeaz datorit unei
complicaii post-terapeutice [30-31]. n primii 10 ani, principala cauz de
Boala Hodgkin
40
deces o reprezint boala de baz, n timp ce, ulterior cauzele sunt similare
celor din populaia general, dominate ns de efectele secundare.
Complicaiile pot fi tumorale sau non-tumorale.
Complicaii non-tumorale
Infecii
Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), i se datoreaz

depresiei imunitare. Mai frecvent se ntlnesc pneumonii, bacteriemii,
infecii cutanate, meningite.
O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor splenectomizai
(diagnostic i terapeutic), n cazul crora trebuie s se apeleze la
vaccinare anti-pneumococ, meningococ i H. influenzae.
Perturbri tiroidiene
Hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere

supradiafragmatic. Necesit uneori tratament substitutiv.
Afectare cardiovascular
Este secundar iradierii (pericardite acute/cronice, leziuni miocardice sau

coronariene) i chimioterapiei (n special antracicline n doze cumulative
> 550 mg/m2).
Se poate manifesta ca infarct, aritmii, miocardit, pericardit lichidian
sau constrictiv. Majoritatea survin dup iradierea n manta, datorit
includerii n cmp a arterelor coronare i esutului miocardic.
Introducerea proteciei subcarinare nu pare s fi ameliorat situaia.
Riscul apariiei acestor complicaii depinde de vrsta la diagnostic: <21
ani = riscul relativ din populaia general (RR p ) x 14, 20-30 ani = RR p x
7, 30-40 ani = RR p x 5.
Complicaii pulmonare
Fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n

manta (pneumonit radic, uneori sever), mai ales la cei la care se
asociaz chimioterapia, n special cu bleomicin.
Complicaii digestive
Se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii.

Oboseala cronic
Survine mai ales dup chimioterapie i poate dura 6-12 luni de la

terminarea tratamentului.
Afectarea funciei reproductive
Depinde de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate. Curele de

tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu
Boala Hodgkin
41
aplazia celulelor germinale la brbat, i amenoree persistent la 60%

dintre femei.
La categoria de vrst copii i adolesceni, ansa de prezervare a funciei
reproductive este mai mare la fete. n acest context se recomand
prelevarea i conservarea de sperm la cei ce doresc ulterior copii, i
ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin.
Nu exist dovezi n favoarea creterii frecvenei anomaliilor congenitale
la descendenii acestor pacieni.
Complicaii tumorale
Leucemii acute sau sindroame mielodisplazice
La 5 ani de la tratament, riscul cumulativ pentru aceste complicaii este

de 1%, n timp ce incidena lor variaz ntre 1-6.3% dup o evoluie de 620 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt non-limfoblastice. Riscul e mai
mare la cei cu chimioterapie iradiere, depinznd de natura citostaticelor
(ageni alkilani [MOPP] timp de laten 3-8 ani, inhibitori de
topoizomeraz timp de laten 2-3 ani), numrul de cure, doza total,
numrul agenilor alkilani utilizai. Prognosticul acestor cazuri este
extrem de rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de
risc pentru apariia cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunarea
la laparotomia i splenectomia sistematic.
Limfoame non-hodgkiniene
Survin la 5-15 ani de la tratament, i se datoreaz depresiei imunitare

induse de acesta, anomaliilor cronice ale funciei imunitare din cadrul
bolii, tipului histologic cu predominan limfocitar.
Tumori solide
A fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide, mai ales la

pacienii tratai cu RT sau terapie combinat. Aproape 3/4 din tumori (cel
mai frecvent pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene,
de corp i col uterin, cap i gt) apar n teritoriul iradiat. Riscul relativ de
apariie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani, 22% la 25 ani i
30% la 30 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai
frecvent dup chimioterapie (fr radioterapie), riscul fiind suplimentat
prin fumat. Cancerul de sn survine mai frecvent dup radioterapie sau
tratamentul combinat (mai redus), riscul fiind superior la pacientele
iradiate nainte de 30 ani; instalarea menopauzei nainte de vrsta de 35
ani (n special datorit terapiei combinate) pare a reduce riscul.
Boala Hodgkin
42
TRATAMENTUL COMPLICAIILOR BOLII

Complicaiile BH apar ca rezultat a dou mecanisme: deficitul calitativ i
cantitativ al celulelor normale, i infiltrarea diferitelor organe cu
afectarea funciei acestora.
Sindromul de obstrucie al venei cave superioare
n formele localizate se indic un tratament diuretic asociat cu 4 cure de
ABVD sau MOPP-ABVD, urmate de iradiere n manta sau iradiere
subtotal, iar n cazurile avansate chimioterapie sistemic cu iradiere
local.
Pleurezia
n revrsatele pleurale survenite prin obstrucie limfatic mediastinal se
indic o iradiere mediastinal, iar n cele survenite prin infiltrare pleuropulmonar este recomandat chimioterapia (ABVD sau MOPP-ABVD).
La cei tratai deja se recomand evacuarea ct mai complet a lichidului
i injectarea repetat de bleomicin 30-60 U.
Sindromul de compresiune medular
n urgen se recomand o laminectomie decompresiv, urmat n 1-3
zile de iradiere local (30-40 Gy/4 sptmni) i corticoizi. n formele
diagnosticate precoce i cu progresie lent se recomand chimioterapie i
iradiere local, iniiate imediat.
Infecii
Tratamentul se alege n funcie de agentul cauzal bnuit sau demonstrat.
Hiperuricemia
Se administreaz allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare i alcalinizare.
Simptome sistemice
Se recomand indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului
febril.
Anemia hemolitic
Se va tenta chimioterapia sau mcar administrarea de prednison 50-100
mg/zi. Splenectomia este indicat la pacienii cu hipersplenism.
EVALUARE
Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai
ulterior, dat fiind riscul recderilor i al complicaiilor post-terapeutice
Boala Hodgkin
43
tardive, pe o perioad de minim 5 ani. Controalele vor fi n general

trimestriale n primii 2 ani, semestriale urmtorii 2 ani, apoi anuale.
Investigaiile de efectuat sunt:
Hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice
TSH semestrial n caz de RT pe regiunea cervical
Radiografie toracic (CT de preferat) la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi
anual
Echografia abdominal (CT de preferat)
Mamografie la 5-10 ani dup RT supradiafragmatic, ulterior anual
Consult cardiovascular, pneumoftiziologic
Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai
Vaccinare antigripal anual la cei tratai cu bleomicin i/sau RT
toracic
Evaluarea rspunsului terapeutic, la nivelul tuturor teritoriilor implicate
iniial, se practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul
tratamentului (evaluare final):
Remisiune complet: dispariia tuturor semnelor i simptomelor bolii
iniiale examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i
examen medular normal
Remisiune complet incert: examen clinic / imagistic al maselor
tumorale normal i status medular necunoscut, sau examen clinic
normal, reducere > 75% a maselor tumorale la un examen imagistic i
status medular normal / necunoscut.
Remisiune parial: examen clinic / examen imagistic al maselor
tumorale normal i status medular pozitiv, sau examen clinic normal,
reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic i status
medular irelevant, sau reducerea dimensiunilor splinei/ficatului la
examenul clinic, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen
imagistic i status medular irelevant.
Eec terapeutic: boala stabil sau progresia bolii sau recdere.
Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, de obicei,
la jumtatea intervalului terapeutic global, stabilit iniial, i are rolul de a
reevalua strategia terapeutic. n cazul obinerii unui rspuns complet sau
cel puin parial, se continu schema terapeutic propus iniial. n cazul
pacienilor la care rspunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide
schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament) [32].
Bibliografie
Boala Hodgkin
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
44
Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams &
Wilkins 1999:2538-2571.
Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion MdecineSciences, 1992:947-967.
Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkins disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of
malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634.
Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkins lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238.
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and
staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636.
Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkins disease.
Haematologica 2001;86(3):266-273.
Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of
patients with Hodgkins disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704.
Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton
2002:603-622.
Hodgkins Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128.
Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100.
Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkins disease. International Prognostic
Factors Project on advanced Hodgkins disease. N Engl J Med 1998;339(21):1506-14.
Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244.
Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma The European Hematology
Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165.
Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Current treatment and immunotherapy of Hodgkins lymphoma.
Haematologica 2005;90(12):1680-1692.
Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy
with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkins lymphoma:
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group.
J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42.
Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy
in early-stage Hodgkins disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841
Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD
followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkins
lymphoma: update interim analysis of the randomized HD10 study of the German Hodgkin Study Group.
Blood 2005;106:A-2673.
Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic
compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage
unfavorable Hodgkins lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkins Lymphoma Study
Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608.
Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG:
intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkins
lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816
Noordijk EM, Thomas J, Ferm C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in
patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkins lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;
23(suppl.16):A-6505,561
Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field
radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkins disease. J Clin Oncol 1997;15
(11):3338-46
Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy
compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkins disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95.
Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkins
lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406.
Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and
radiotherapy in untreated Hodgkins disease. Blood 2004;104:92a.
Boala Hodgkin
45
25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkins
disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848853.
26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with
relapsed Hodgkins lymphoma registered in the database of the German Hodgkins lymphoma study
group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230.
27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose-escalating study of MDX-060
administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood
2004;104:2636a.
28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody)
in patients with refractory or recurrent Hodgkins disease. Blood 2004;104:2635.
29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced
Hodgkins disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300.
30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in
patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkins Lymphoma Study Group. J
Clin Oncol 2003;21:3440-3446.
31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of
patients treated for Hodgkins disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439.
32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response
criteria for non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244.
33. Jost L, et al. Hodgkins disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.18):ii53-ii54.
46
LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENE

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezint proliferri
celulare maligne monoclonale ce au ca punct de plecare esutul limfoid,
afectnd limfocitele B i T, cu prezentare clinic i evolutiv spontan
foarte variat, n funcie de forma histologic.
n Europa i America de Nord, LMNH au o origine limfoid B n
majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia
limfoamele T sunt mai numeroase (50%). Per total, limfoamele difuze cu
celule mari B reprezint 30-50% din toate LMNH; incidena brut n
Uniunea European este de 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an, fiind n
cretere cu vrsta: de la 0.3 cazuri/100.000 locuitori/an (35-39 ani) la
26.6 cazuri/100.000 locuitori/an (80-84 ani).
Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actual
antreneaz vindecri ntr-o proporie mai mic dect cea a prelungirilor
duratei de supravieuire cu o calitate a vieii ameliorat [1,2,3,4,5].
ETIOLOGIE
Factori asociai cu incidena crescut a LMNH sunt :
Factori infecioi EBV (limfom la pacieni cu imunodepresie
congenital/ dobndit, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59-104,
mai ales pentru limfoame agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom
difuz cu celule mari B), HTLV-1 (leucemie/limfom cu celule T a
adultului, ATLL), VHC (limfom B), H. pylori (limfom gastric,
MALT), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat) [6,7,8,9].
Factori de mediu (profesionali/neprofesionali) erbicide, pesticide,
lacuri, adezivi, diluani, praf de lemn, vopsele de pr, expunere la
soare, unele profesii (agricultori, forestieri, vopsitori, tbcari), dieta.
Factori familiali rar, agregri familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude
de grad I cu limfoame sau alte neoplazii hematologice).
Imunodeficiene congenitale sindromul ataxie-telangiectazie,
sindromul Wiscott-Aldrich, sindromul de imunodeficien combinat
sever/variabil etc.
Gammapatii monoclonale
47
Imunodeficiene dobandite tratament cu imunosupresoare, transplant

de organe, infecia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjgren, tiroidit
Hashimoto, artrit reumatoid, boal inflamatorie a intestinului etc.).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Localizri ganglionare
Dei unele manifestri clinice specifice pot fi asociate cu diferite

subtipuri de limfom, 2/3 dintre pacienti se prezint la diagnostic cu
adenopatii (mai frecvent n cazul LMNH de joas malignitate, n raport
cu cele agresive).
toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer
descoperire fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic al uneia sau
mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile (n general
>1 cm) asimetrice, ferme, nedureroase, mobile, fr caracter inflamator
adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente
clinic, dar pot determina semne de compresiune pe structurile de
vecintate; sunt frecvente n limfoamele agresive limfoblastice
(50%), difuze cu celule mari (>20%)
localizrile secundare splenice (50-60% din LMNH de joas
malignitate, 20-40% din LMNH agresive) sunt asimilate celor
ganglionare; localizrile splenice primare reprezint <1% din cazuri.
asocierea eventual de semne generale (claseaz limfomul n grupa
prognostic B):
scdere n greutare >10% n ultimele 6 luni ;
transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne
sindrom febril prelungit (>38C), fr focar infecios dovedit [1,10].
Localizri extraganglionare
Localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica

aproape orice organ; pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare.
Tubul digestiv (cea mai frecvent localizare extraganglionar)
dureri abdominale, emez, tulburri de tranzit, tulburri de apetit, hemoragii digestive,

mas tumoral abdominal/rectal, ocluzie intestinal, invaginaie, peritonit.
Mduva osoas (32% din cazuri)
frecvent n formele cu malignitate redus (70% din limfoamele foliculare, 50% din cele
limfoblastice, doar 20% n cele difuze cu celule mari i n cele imunoblastice)
semne de insuficien medular prezena de celule limfomatoase n sngele periferic
confirmarea se face prin biopsie medular (obligatorie)
Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer n 5-10% din cazuri)
48
disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazofaringe)
predomin limfoamele cu celule mari
se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric (gastroscopie obligatorie).
Localizarea pleuro-pulmonar
mai frecvent n formele agresive (10-15% din cazuri)

adesea asimptomatice (infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicri ganglionare
hilare, atelectazii lobare, noduli parenchimatoi sau opaciti pneumonice)
Ficat
mai frecvente n LMNH de joas malignitate (80% n limfoamele limfocitice, 50% n cele
foliculare, 10-20% n cele agresive)
hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic)
Localizarea neuromeningeal
predomin n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales n cele survenite pe
depresie imunitar (20%).
limfoamele primitive ale SNC reprezint 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei
cu deficit imun
deficite focale, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau
atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonier, paralizie oculomotorie)
examenul fundului de ochi poate evidenia o uveit limfomatoas n 15% din cazuri;
aceast eventualitate impune puncia lombar i profilaxie sistematic.
Alte localizri
osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T

(mycosis fungoides/sindrom Szary).
Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe
aspectul histologic i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut
extraganglionar.
Tehnicile de citogenetic i biologie molecular pot juca un rol
important, mai ales n cazurile cu diagnostic dificil, permind
demonstrarea clonalitii populaiei limfoide sau prezena unor produi
de transcripie viral [1,10,11].
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt:
recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale
ncadrarea ntr-un sistem de clasificare (de preferin OMS)
bilanul de extensie tumoral
Aceste elemente vor permite ncadrarea precis a entitii respective
pentru alegerea tratamentului optim:
Hemograma complet
frotiu de snge periferic i studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezena de

celule atipice n snge)
scopul este de a evita biopsia la pacienii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acut
Biopsia/excizia masei tumorale
de elecie pentru stabilirea diagnosticului
49
se pot practica biopsii ghidate imagistic, dar se va prefera abordul direct.
Puncia aspirativ / puncia-biopsie din masa tumoral
mai rapide
evit o intervenie suplimentar la pacienii cu stare general influenat
sunt adesea neconcludente i duc la erori diagnostice
Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie

patologic, unde va fi divizat: cea mai mare parte va fi utilizat pentru
apoziie (examen citologic) apoi va fi fixat (ex. n formol tamponat), iar
restul va fi congelat (studii imunohistochimice i de biologie
molecular); se recomand ca un fragment s fie introdus n mediu de
cultur celular (examen citogenetic).
Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n
parafin:
Analiza morfologic - examinarea princeps
Analiza imunofenotipic permite:
confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom

diferenierea de proliferri neoplazice non-limfomatoase/hiperplazie limfoid reacional
cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ
studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale/ proteine asociate cu ciclul celular
precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cu subpopulaiile lor), n funcie de
profilul antigenic obinut.
Analiza citogenetic permite:
identificarea de anomalii citogenetice recurente / rearanjri cromosomiale nentmpltoare

evidenierea unor corelaii semnificative ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic,
imunofenotipic i evoluia clinic.
Analiza de biologie molecular tehnicile de hibridizare in situ,

Southern blot, PCR i, mai nou, studiul profilului expresiei genice
(micro-array) permit:
identificarea genelor implicate n procesul de oncogenez i n progresia bolii
identificarea unor profile prognostice i a unor posibile inte terapeutice
TABEL 1. Anomalii cromosomiale n LMNH

Anomalia crs
LMNH tip B
t(14;18)(q32;q21)
t(1;14)(p22;q32)
t(11;14)(q13;q32)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p11-12;q24)
t(8;22)(q24 ;q11)
t(3;22)(q27;q11)
LMNH tip T
t(11;14)(p13;q11)
t(1;14)(p32 ;q11)
Tipul histologic
Oncogena implicat
Folicular /difuz cu celule mari

MALT
Cu celule din manta
Cu celule Burkitt i Burkitt-like
bcl-2
bcl-10
bcl-1
c-myc
Difuz cu celule mari sau mici clivate
LAL-T
bcl-6
tcl-2
tcl
50
t(t;14)(q34-36;q32)
t(2;5)(p23;q35)
Limfoblastic
Anaplazic cu celule mari
tcl-4
npm,alk
BILANUL DE EXTENSIE
Realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a

bolii va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici
i atitudinii terapeutice [1,2,3]:
anamneza: infecii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente
imunosupresive
examen clinic: adenopatii perierice, atingeri extraganglionare, semne
generale
echografie abdominal, radiografie toracic, examen CT toracic i
abdomino-pelvin
bilanul localizrilor extraganglionare: endoscopie gastro-duodenal la
pacienii cu implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome
abdominale
bilan biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate
(anergie), acid uric, fosforemie, LDH, 2 -microglobulina (sindrom de
liz), funcia renal, calcemie (crescut n formele HTLV-1+), VSH,
examen citologic al lichidelor din seroase
puncia lombar: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/
limfoblastic, localizri nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienii
cu infecie HIV)
bilan viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC)
bilan medular (mielogram i biopsie medular), imunologic,
citogenetic
Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului
Ann Arbor.
TABEL 2. Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH
Stadiu
Stadiul IA/B
Stadiul IIA/B
Stadiul IIIA/B
Stadiul IVA/B
Extindere
1 teritoriu ganglionar sau organ/situs extralimfatic (I E )
2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau 1 organ/situs
extralimfatic (II E ) i 1 teritoriu ganglionar de aceeai parte a diafragmului
2 teritorii ganglionare de ambele pri ale diafragmului 1 organ/situs
extralimfatic (III E ), splina (III S ) sau ambele (III SE )
1 organ/situs extralimfatic implicare ganglionar (difuz sau diseminat)
Simptomele B: febr >38C, transpiraii nocturne/vesperale i/sau pierdere n greutate >10% n

ultimele 6 luni
51
poliadenopatii reacionale
toxoplasmoza
mononucleoza infecioas
boala Hodgkin (debut prin adenopatie izolat, aspect anatomopatologic tipic)

alte patologii limfoide (LLC, leucemia cu tricholeucocite)
sarcoidoza ganglionar
metastaze de carcinom nedifereniat
febr neexplicat
infecii (bruceloz, endocardit infecioas etc.)
colagenoze
TABEL 3. Diagnosticul diferenial ntre BH i LMNH

Boala Hodgkin (BH)
Debut adesea unicentric
Extindere ordonat, din aproape n aproape
Implicarea predominant a grupelor ganglionare
centrale sau axiale
Ganglioni mezenterici i inel Waldayer rar
implicai
Afectri extraganglionare rare
Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)

Debut adesea multicentric
Extindere aparent haotic
Implicare mai frecvent a grupelor ganglionare
periferice
Ganglioni mezenterici i inel Waldayer adesea
implicai
Afectri extraganglionare mai frecvente
CLASIFICARE
Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic,
citogenetic, permit definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia
ntr-un anumit tip, n contextul unui sistem de clasificare general acceptat
[12-15].
Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile,
spinoase, confuze i controversate ale oncohematologiei. De-a lungul
timpului au fost realizate multiple scheme de clasificare, cu acceptare
mai mult sau mai puin larg, pretnd la confuzii i nenelegeri ntre
anatomopatologi i clinicieni. Clasificrile iniiale se bazau pe
caracteristicile arhitecturale i citologice ale elementelor neoplazice;
odat cu nmulirea informaiilor asupra complexitii sistemului imun, sa cutat un abord mai funcional.
n clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL),
fiecare variant poate fi distins printr-o combinaie de analize
morfologice, imunologice i genotipice, i fiecare a fost asociat cu un
52
mod de comportament clinic, o modalitate de extensie i rspuns la

tratament. Este deasemenea subliniat distincia ntre gradele
histologice i agresivitatea clinic, precum i c situsul de implicare
(ganglionar vs. extraganglionar) este un important indicator de
difereniere.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a adus cteva modificri la
clasificarea REAL: a mprit limfomul folicular n trei grade (I-III) i
a considerat limfomul cu celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia
limfocitic cronic. Unele entiti provizorii au fost reinute, iar altele
au fost eliminate din schema de clasificare. Au fost propuse i unele
modificri minore n terminologia unor entiti.
TABEL 4. Clasificarea REAL / OMS a LMNH
Neoplazii cu celule B
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Limfom/leucemie limfoblastic B
Neoplazii cu celule B mature
Leucemie limfatic cronic/Limfomul limfocitic B
Leucemie prolimfocitar B
Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenstrm
Limfom cu celule din manta
Limfom folicular
Grad I: cu celule mici clivate
Grad II: mixt (cu celule mici i mari)
Grad III: cu celule mari
Limfom al zonei marginale
Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (limfom celule monocitoide B)
Splenice (limfom cu limfocite viloase)
Leucemie cu tricoleucocite
Plasmocitom/Mielom multiplu
Limfom difuz cu celule mari
Forma mediastinal
Forma intravascular
Forma seroaselor
Limfom/Leucemie Burkitt i cu celule Burkitt-like
Neoplazii cu celule T i NK
Neoplazii cu limfocite T precursoare
Limfom/Leucemie limfoblastic T
Limfom cu celule T/NK periferice
Forma leucemic
Leucemie prolimfocitar T
53
Leucemie limfatic T cu granulaii azurofile

Leucemie cu celule NK agesiv
Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu localizare predominant ganglionar
Limfom T periferic (fr alt specificare)
Limfom T de tip angio-imunoblastic
Limfom cu celule mari anaplazice
Forme extraganglionare
Limfom T/NK de tip nazal
Limfom T/NK de tip enteropatie
Limfom T hepatosplenic
Limfom T subcutanat de tip paniculit
Limfom T cutanat
Mycosis fungoides/sindrom Szary
Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv
Limfom blastic NK
LIMFOAMELE CU CELULE B
Reprezint aproximativ 85% din limfoamele adultului. Didactic, OMS

mparte aceste limfoame n neoplazii ale precursorilor limfocitari i n
proliferri limfoide mature. Acestea mimeaz etapele de difereniere ale
limfocitului B, asemnarea morfologic i fenotipic a celulelor tumorale
cu celulele normale reprezentnd una dintre bazele clasificrii
[1,2,10,11].
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Leucemia/Limfomul limfoblastic cu celule B precursoare
Este echivalentul LMNH limfoblastic din clasificrile Kiel i Working
Formulation. Mai puin de 10% din limfoamele limfoblastice sunt de
origine B. Aspectul morfologic nu permite diferenierea ntre formele B
i cele T, astfel imunofenotipajul este necesar.
Copii sunt mai frecvent afectai dect adulii. Se manifest prin mase
tumorale implicnd adesea ganglionii cervicali, oasele, pielea (feei i
scalpului), sistemul nervos central, mduva osoas. Este o form cu
agresivitate ridicat, dar cu potenial de curabilitate postterapeutic.
Limfomul limfoblastic se deosebete de leucemia acut limfoblastic prin
absena limfoblatilor n sngele periferic, cel puin la diagnostic, absena
sau numai infiltrarea parcelar a mduvei osoase de ctre blati (<25%),
iar n plan clinic, prin importana maselor tumorale extramedulare.
Celulele tumorale sunt TdT+ (terminal-deoxinucleotidil-transferaza), CD19+, CD79a+,

CD22+, CD20/+, CD10+/, HLA-DR+, cu absena imunglobulinelor citoplasmatice.
Limfoblatii conin ntotdeauna un rearanjament al genei codante ale lanurilor grele ale
Ig. Au fost semnalate translocaii nentmpltoare ca t(9;22), t(1;19), i translocaii
implicnd 11q23.
54
Neoplazii cu celule B periferice

Leucemia limfatic cronic B/Leucemia prolimfocitar/Limfomul
limfocitic
Reprezint forma ganglionar a leucemiei limfatice cronice (LLC).
Majoritatea cazurilor survin la vrstnici, cu implicarea sngelui periferic
i mduvei, alturi de poliadenopatii, spleno- i hepatomegalie. Evoluia
este indolent, dar incurabil prin terapiile actuale. n mai puin de 5%
din cazuri este posibil evoluia spre o form mai agresiv, cum ar fi
limfomul cu celule mari (sindromul Richter).
Celulele tumorale exprim rare Ig de suprafa, de obicei IgM, uneori asociat cu IgD
(sIgM+, sIgD+/, cIg/+), CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+, CD23+, CD43+, CD11/+, CD10,
CD79b, FCM7. Se caracterizeaz prin prezena rearanjamentului genelor lanurilor grele
i uoare ale imunglobulinelor, prezena unor anomalii particulare ca trisomia 12, deleia
13q14, deleia 11q22-23, t(11;14).
Limfomul limfoplasmocitoid/Imunocitomul
Apare la persoanele n vrst, manifestndu-se prin sindrom hemoragic
mucos, poliadenopatii, hepatomegalie, splenomegalie, neuropatie
periferic, manifestri legate de sistemul nervos central, anemie, peak
monoclonal de tip IgM (cnd depete 30 g/l poate apare un sindrom de
hipervscozitate cu tablou clinic de tip boal Waldenstrm). Evoluia este
lent, dar incurabil prin terapia actual; poate evolua spre o form
agresiv. Prezena unui component monoclonal de tip IgM nu este
patognomonic pentru limfomul limfoplasmocitar poate aprea i n
limfoamele zonei marginale. Cnd se asociaz prezena IgM
monoclonale cu atingeri tumorale extraganglionare se poate suspiciona
un limfom MALT.
Celulele exprim imunglobuline de suprafa (sIg) i citoplamatice (cIg), de obicei de tip

IgM, i le lipsete adesea IgD. Exprim antigene (Ag) asociate liniei B (ex. CD19+,
CD20+, CD22+, CD79a+), dar sunt CD5, CD10 i CD43+/; n unele cazuri, pot exprima
slab CD25+ sau CD11c+. CD5 i prezena marcat a cIg sunt utile n diferenierea de
LLC. Rearanjarea genelor lanurilor grele i uoare, t(9;14)(p13;q32) este prezent la 50%
din cazuri. n translocaie este implicat gena PAX5 (codeaz un factor de transcriptie
specific liniei B, implicat n controlul diferenierii i proliferrii).
Limfomul cu celule din manta (mantle-cell lymphoma)

Reprezint 5% din LMNH, fiind limfoproliferarea cea mai agresiv
dintre cele de joas malignitate. Survine la o vrst median de 65 ani,
predominant la brbai.
Se manifest prin splenomegalie, eventual adenopatii periferice i
limfocitoz sangvin (pretnd la confuzii cu LLC), i n 1/3 din cazuri
prin infiltrri extraganglionare (tub digestiv); o form particular este
55
polipoza limfomatoid digestiv. Se asociaz frecvent semne biologice

de evolutivitate (anemie, creterea LDH, 2-microglobulina).
Evoluia este progresiv, cu rezisten la chimioterapie; este incurabil cu
terapia actual, iar durata de supravieuire nu depete 3 ani.
Celulele tumorale exprim sIgM+ i IgD+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD5+, CD10
/+
, CD23, CD43+, ciclina D1. n marea majoritate a cazurilor este prezent translocaia
t(11;14), ce implic gena lanului greu al Ig, i bcl-1, rezultnd exprimarea n exces a
genei PRAD1 (codeaz ciclina D1, protein implicat n ciclul celular). Alterri
suplimentare, implicnd alte molecule reglatorii ale ciclului celular RB, p53 i
inhibitorii CDK (p16, p27) au fost descrise n formele mai agresive de boal.
Limfomul B al zonei marginale (marginal zone B-cell lymphoma)

n organismul uman, zona marginal este o zon distict din punct de
vedere morfologic i imunologic a teritoriului celular B din splin, situat
la periferia coroanei foliculare (mantle) ce nconjur centrul germinativ.
Zona marginal mai este prezent la nivelul plcilor Peyer din esutul
limfatic asociat mucoaselor (MALT), iar la nivelul ganglionilor se
ntreptrunde cu celulele din coroana folicular.
Pornind de la aceste trei teritorii, clasificarea OMS/REAL recunoate ca
forme distincte limfoamele zonei marginale B:
splenice
extrasplenice (limfomul MALT i limfomul monocitoid B).
Limfomul zonei marginale B splenice, cu sau fr limfocite viloase
Reprezint forma tipic. Pacienii sunt de obicei vrstnici, cu

predominan feminin. Se manifest prin splenomegalie cu absena
simptomelor B, anemie i trombocitopenie cu prezena celulelor
limfomatoase n mduv i sngele periferic. Adesea, celulele prezente n
snge au prelungiri citoplasmatice viloase, sugernd aspectul de
tricholeucocit (dar sunt mai scurte, mai groase, mai puin numeroase i
neuniform distribuite) limfocite viloase. Evoluia este adesea
insidioas, iar splenectomia poate determina remisiuni prelungite.
Celulele neoplazice sunt CD19+, CD20+ (exprim sIgM monotipic), CD10, CD5,
CD23, CD43. Se evideniaz expresia proteinei bcl-2. Cea mai frecvent anomalie este
trisomia 3 (parial sau complet).
Limfomul MALT
Survine la aduli, la nivelul esutului limfoid extraganglionar asociat

mucoaselor, care poate fi prezent n mod normal la locul de emergen a
limfomului (plcile Peyer intestinale sau esutul bronic), sau poate s
apar prin stimulare antigenic n bolile autoimune (tiroidita Hashimoto,
56
sialoadenita mioepitelial din sindromul Sjgren, gastrita cronic cu H.

pylori); de aici ipoteza potrivit creia, n stadiile iniiale, tumora se
datoreaz unei stimulri antigenice, iar ndeprtarea Ag ar putea duce la
regresia sa (verificat n cazul limfoamelor MALT gastrice). Apare la
nivelul tractului digestiv (stomac, intestin), tiroidei, timusului, snului,
anexelor oculare, veziculei biliare, tractului respirator (faringe, laringe,
trahee), glandelor salivare, tractului urinar (rinichi, vezic, prostat).
Aceste limfoame au tendina de a rmne localizate intervale mari de
timp. n 30% din cazuri se produce diseminarea, frecvent n alt teritoriu
extraganglionar. n formele localizate, exereza poate duce la vindecare.
Formele diseminate au evoluie insidioas, dar nu sunt curabile. Poate
evolua spre o form agresiv.
Celulele neoplazice exprim lanuri uoare monotip (>), de obicei IgM i Ag pan-B.
Exist rearanjarea genelor lanurilor uoare i grele, dar fr rearanjarea oncogenelor bcl1, bcl-2, bcl-3, bcl-6 sau c-myc. Trisomia 3 este prezent frecvent.
Limfomul zonei marginale ganglionare (cu celule B monocitoide)
Boala apare la vrstnici (predominan feminin), prin adenopatii

(frecvent cervicale), n stadiul I-II la bilanul de extensie; parotida este
invadat n 10-20% din cazuri, dar ficatul, splina, mduva osoas sunt rar
implicate. Boala este generalizat n 30% din cazuri. n teritoriile
extraganglionare esutul tumoral are aspect de limfom MALT. Formele
localizate rspund bine la tratament (adesea excizie) i au supravieuire
ndelungat, spre deosebire de cele diseminate. Pot evolua spre forme
mai agresive.
Profilul imunofenotipic i citogenetic este similar cu precedentele dou.
Limfomul folicular (centro-folicular)

Limfoamele foliculare sunt cele mai frecvente tipuri ntlnite n Europa i
S.U.A. Sunt definite de o dezvoltare arhitectonic tumoral de tip
folicular, putnd asocia i zone cu dezvoltare difuz. Foliculii tumorali
conin un amestec de celule centrofoliculare, centrocite i centroblati (de
obicei n minoritate, dar ntotdeauna prezeni). Proporia de centroblati
i mrimea centrocitelor variaz individual. Limfoamele centrofoliculare
nu pot fi mprite n subtipuri disticte, ci mai degrab dup o gradare
continu a numrului de celule mari (grad I-III n clasificarea REAL).
Survin predominant la aduli, fr preferin de sex, majoritatea fiind n
stadiul III-IV la diagnostic. Sunt afectai n special ganglionii, splina,
mduva, ocazional sngele periferic sau teritorii extraganglionare.
Evoluia este insidioas, incurabil n prezent. Numrul de centroblati i
57
mrimea centrocitelor se coreleaz cu prognosticul. Boala poate evolua

spre forme mai agresive.
Celulele neoplazice aparin limfocitelor B mature. Majoritatea limfoamelor foliculare de

grad I-II exprim Ig, cu monotipie de lan uor (>): n principal IgM, n 25% din cazuri
IgG sau IgA. Peste 50% dintre limfoamelor foliculare de grad III sunt Ig. Celulele
exprim markeri pan-B cum ar fi CD19+, CD20+, CD22+; sunt CD10+/, CD5, CD23/+,
CD43, CD11c. Markerul acestui tip de limfoame (90%) este t(14;18)(q32;q21), care
altur oncogena bcl-2 de pe crs 18 i regiunea de jonciune a genei lanurilor grele de pe
crs 14, avnd drept consecin inhibarea apoptozei celulare i creterea riscului de
producere a unor anomalii genetice adiionale, cu rol n transformarea neoplazic. n unele
cazuri s-a evideniat o translocaie adiional, t(8;14), implicnd o evoluie mai agresiv.
Limfomul difuz cu celule mari B

Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din
limfoamele adultului. Mediana vrstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu
un spectru foarte larg, ncepnd din copilrie. Debutul i evoluia pot fi
adesea zgomotoase, cu apariia i creterea rapid a masei tumorale
ganglionare sau extraganglionare (>40%) i semne tip B. Dei evoluia
este rapid, este potenial curabil sub terapie agresiv.
Celulele aparin liniei B mature. Dou treimi exprim lanuri uoare Ig monotipice (>):
mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele exprim i Ag pan-B CD19+,
CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, mai rar CD5 sau CD10. Majoritatea exprim markeri
de activare (CD38+, CD25+) i de proliferare (Ki-67+, CD71+). Aceste limfoame prezint
rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjat n 30% din cazuri, uneori n
contextul unei t(14;18), ceea ce indic proveniena evolutiv dintr-un limfom folicular cu
celule clivate (centrocitic), i un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri pot
prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.
Limfomul mediastinal primitiv cu celule mari B
Reprezint o form agresiv, ce survine predominant la femeile tinere.

Datorit siturii i volumului su poate determina fenomene de
compresiune pe vena cav superioar sau cile aeriene. Multe din cazuri
au ca punct de plecare timusul (celulele B timice).
Sub aspect histologic, tumora are o dezvoltare difuz, cu aspect de celule
foliculare centroblastice, celule mari cu nucleu polilobat sau celule
pleiomorfe (necesit diagnostic diferenial cu un carcinom anaplazic sau
boala Hodgkin).
Celulele tumorale sunt adesea sIg, dar Ag pan-B+, sunt CD45+, i negative pentru Ag
membranare epiteliale: CD30 (Ki-1) i CD15 (LeuM1), spre deosebire de BH sau
carcinomul anaplazic. Nu prezint niciodat translocaii implicnd bcl-2 sau bcl-6.
Limfomul cu celule B bogat n celule T
Reprezint doar 1-2% din limfoame, i adesea sunt confundate cu un

limfom cu celule T periferice sau cu boala Hodgkin. Tumora are
58
dezvoltare difuz, coninnd un numr redus de celule tumorale B mari,

dispersate sau dispuse n grmezi printre numeroase celule T mici,
reactive aspect global de limfom difuz mixt, cu limfocite mici i mari.
Diagnosticul impune analize imunofenotipice i citogenetice, care pun n eviden o

populaie redus monoclonal de celule B.
Limfomul Burkitt
Sub aspect clinic, limfomul Burkitt poate fi mprit n trei subgrupe
endemic, sporadic i asociat SIDA fr diferene sub aspect histologic.
Forma endemic a fost descris n Africa ecuatorial. Survine la copii
(mediana de vrst 7 ani), predominant la sexul masculin. Tumora este
frecvent localizat la nivelul maxilarelor (60%) dar i la nivel
abdominal (mase retroperitoneale mari), gastro-intestinal sau gonadal.
n >95% din cazuri este prezent infecia cu virusul Ebstein-Barr
(EBV).
Forma sporadic este ntlnit n rile dezvoltate, cu prezena
infeciei cu EBV la 25% din pacieni. Boala survine n decada II-III de
vrst, cu predominan masculin. Mai frecvent se manifest cu mase
mari abdominale, infiltrnd regiunea ileocecal; mai pot fi implicai
ganglionii abdominali i periferici, pleura, faringele. n ambele forme,
implicarea mduvei osoase i a SNC este rar la debut, dar apare
frecvent n evoluie.
Forma asociat cu SIDA este asociat cu infecia cu EBV n 40% din
cazuri, i implic ganglionii i teritoriile extraganglionare.
Celulele tumorale sunt sIgM+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD10+, CD5-, CD23-.
Tumora prezint rearanjarea genelor lanurilor uoare. Aproape 80% din cazuri prezint
t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante n restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24) i t(8;22)(q24;q11). n
toate aceste translocaii este implicat regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-myc), juxtapus
cu gena lanurilor uoare sau grele, dereglarea ei favoriznd proliferarea celular.
Limfomul cu celule B de grad nalt Burkitt-like
Apare (rar) la adult, cu predominan masculin, i implic mai des inelul

Waldayer i mduva osoas dect limfomul Burkitt. Este potenial curabil
sub tratament agresiv.
Celulele sunt sIg+/, Ag pan-B+, CD25+, CD38+, CD5, CD10. Prezint rearanjarea
lanurilor Ig i rearanjarea bcl-2 n 30% cazuri.
LIMFOAMELE CU CELULE T
Limfomul cu celule T precursoare limfoblastice

Reprezint forme extrem de agresive, frecvente la copil i adultul tnr
(40% din limfoamele copilului i 15% din LAL). Se manifest prin mase
59
mediastinale (timice) i/sau periferice, supradiafragmatice, care cresc

rapid, devenind simptomatice; SNC este adesea implicat. n absena
tratamentului evoluia este letal, trecnd printr-o faz leucemic final,
ns prezint un potenial curabil sub tratament agresiv.
Majoritatea cazurilor sunt CD7+ i CD3+ (CD3 citoplasmatic este cel mai specific marker
precoce al celulelor T, prezent i n LAL-T); expresia altor Ag T (CD2, CD5) este
variabil. Celulele tumorale sunt n mod tipic TdT+, CD1a+/, CD4+CD8+, CD4CD8.
Ocazional exprim Ag NK (CD16+, CD57+). Pot apare rearanjamentul genelor
receptorului celulelor T (TCR) i alte anomalii citogenetice variabile [1,2,10,11].
Limfoamele cu celule T periferice

Forme leucemice
Leucemia limfatic cronic T/Leucemia prolimfocitar T
Reprezint 1% din LLC i 20% din leucemiile cu prolimfocite. Sunt n

general, forme hiperleucocitare (frecvent >100.000 leucocite/mm3), care
implic ganglionii, ficatul, splina, mduva, tegumentele i mucoasele.
Este mai agresiv dect LLC-B, i cu un rspuns terapeutic mai slab.
Celulele tumorale sunt CD7+, CD2+CD3+CD5+, CD4+ (65%) sau CD4+CD8+ (21%), mai
rar CD4CD8+. Se evideniaz rearanjamentul clonal al genelor TCR, prezena
inv14(q11;q32) n 75% din cazuri, trisomia 8q.
Leucemia cu celule mari granulare (tip celule T i celule NK)
Denumit leucemia limfatic cronic cu celule T (LLC-T) n celelalte

clasificri. Se manifest prin leucocitoz moderat cu neutropenie, i
anemie. Tipul cu celule T asociaz splenomegalie moderat fr
adenopatii sau hepatomegalie. Evoluia este insidioas, complicat de
citopenii. Imunofenotipic exist dou tipuri:
Tipul cu celule T: CD2+, CD3+, CD5, CD7, TCR+, CD4, CD8+, CD16+, CD56,
CD57+/, CD25. Este prezent rearanjamentul clonal al TCR.
Tipul cu celule NK: CD2+, CD3-, TCR, CD4, CD8+/, CD16+, CD56+/, CD57+/.
Leucemia-limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Este o entitate clinico-patologic distinct, asociat cu (i determinat de)

infecia cu un retrovirus (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus 1,
HTLV-1), cu inciden crescut n Japonia, Africa de Vest, Caraibe,
vestul Statelor Unite. Boala survine la aduli (mediana vrstei la
diagnostic 41 ani). Au fost descrise 4 sindroame clinico-biologice:
forma acut (cea mai frecvent) adenopatii generalizate,
hepatosplenomegalie, leziuni cutanate, celule neoplazice circulante,
hipercalcemie leziuni osoase litice. Evoluia este agresiv, cu o
supravieuire la 1 an de 1-2%.
60
forma limfomatoas adenopatii, tumori extraganglionare, fr

hepato-splenomegalie, hipercalcemie, sau prezena de celule maligne
n snge.
forma cronic leziuni cutanate, adenopatii, tumori extraganglionare,
limfocitoz i celule neoplazice n snge. Evoluia este mai lent
(supravieuire >2 ani).
forma indolent (smoldering) leziuni cutanate i implicare periferic
redus. Evoluia este insidioas, etalat pe mai muli ani.
Celulele tumorale exprim Ag T CD2+, CD3+, CD5+ dar CD7. Majoritatea sunt CD4+,
CD25+, mult mai rar CD8+. Genele TCR sunt clonal rearanjate. Genomul HTLV-1 este
integrat n celulele tumorale. Demonstrarea serologic a Ac anti-virus, sau detectarea
acestuia prin Southern blot sau PCR susin diagnosticul.
Forme ganglionare
Limfomul cu celule T periferice variante nespecifice
Reprezint <15% din LMNH n Europa i America, fiind mai frecvente

n Japonia. Survine la aduli, adesea sub form generalizat, cu implicare
extraganglionar (piele, ficat, plmni, inel Waldayer), eventual prurit,
eozinofilie, sindrom hemofagocitic. Evoluia este agresiv; dei este
potenial curabil, boala prezint recderi mai frecvente dect limfoamele
B.
Celulele tumorale sunt de origine T matur i exprim Ag asociate celulelor T: (CD3,

CD2, CD5, CD7)+/, CD4+>CD8+ sau CD4CD8, fr a exprima i antigene celulare B.
Genele TCR sunt rearanjate, dar nu i cele ale Ig.
Limfomul cu celule T periferice variante specifice
Cteva subtipuri de limfoame cu celule T periferice au fost considerate ca

avnd suficiente criterii morfologice, imunologice i citogenetice
definitorii, pentru a fi recunoscute ca entiti distincte n clasificarea
REAL de ctre anatomo-patologi.
Limfomul angio-imunoblastic cu celule T
A fost denumit iniial (1974) limfadenopatie angioimunoblastic cu

disproteinemie, limfadenopatie imunoblastic sau limfogranulomatoz X.
Dei s-a emis ipoteza c acest tip de patologie ar fi o reacie imunologic
anormal, n majoritatea cazurilor s-a demonstrat prezena
rearanjamentelor clonale ale genelor receptorului celulelor T (TCR).
Boala este sistemic la diagnostic: adenopatii generalizate, febr,
transpiraii, scdere n greutate, rash cutanat, hipergamaglobulinemie
policlonal. Evoluia este moderat agresiv, cu posibilitatea unor
61
remisiuni spontane; pot apare complicaii infecioase sau progresia spre

un limfom agresiv T (sau, mai rar, B).
Celulele tumorale exprim Ag T, de obicei CD4+. Genele TCR sunt rearanjate n 75% din
cazuri. Au fost identificate o serie de anomalii cromosomiale implicnd crs 3 sau 5.
Genomul EBV a fost detectat n celulele tumorale.
Limfomul cu celule mari anaplazice
Este o boal rar, ce poate surveni la orice vrst (15-30% din cazuri la
vrste <20 ani). Majoritatea cazurilor apar de novo, dar o parte survin n
evoluia mycosis fungoides sau a unei boli Hodgkin.
Se poate manifesta sub dou forme: sistemic (adenopatii, implicri
cutanate i extraganglionare cu o evoluie agresiv; survine la copii i
aduli) i cutanat primitiv (localizat, moderat agresiv; survine la
aduli). Poate fi vindecat prin terapie agresiv.
Celulele tumorale sunt CD30+, CD45+/, CD25+/, EMA+/, CD15/+, CD3/+, alte AgT+ i
prezint rearanjamente ale genelor TCR. A fost semnalat t(2;5)(p23;q35) care implic crs
5, juxtapunnd gena kinazei limfomului anaplazic de pe crs 2 cu gena fosfoproteinei
nucleofosmin nucleolare, i are ca rezultat o protein himeric implicat aparent n
transformarea neoplazic.
Forme extraganglionare
Limfomul angiocentric (Limfomul T/NK de tip nazal)
Acest grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare este

mai frecvent n Asia, putnd afecta orice vrst.
Marea majoritate a cazurilor au localizri extraganglionare (pulmonare,
nazofaringiene i cutanate, mai rar renale i n SNC); implicarea
ganglionar este rar. Adesea se asociaz un sindrom hemofagocitic
(febr, hepatosplenomegalie, pancitopenie i semne biologice de
hemoliz).
Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri cu morfologie de
granulomatoz limfomatoid. Dei toate conin predominant celule mici
T, n majoritatea cazurilor, exist o mic populaie clonal de celule B
atipice infectate cu EBV, ceea ce ar putea sugera natura B a limfomului.
Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2+, CD5+/, CD7+/), dar sunt adesea CD3,
CD4+ sau CD8+, CD56+ (Ag NK). Se caracterizeaz prin absena rearanjamentelor TCR
sau ale imunoglobulinelor. Genomul EBV este prezent n celulele B.
Limfomul T/NK de tip enteropatic
Limfomul intestinal T primitiv este o form rar, dar cu caracteristici

clinico-patologice att de distincte, nct este descris ca o entitate separat
n clasificarea REAL. Iniial a fost denumit histiocitoza malign
62
intestinal, datorit morfologiei celulare; imunofenotiparea a permis ns

evidenierea apartenenei celulelor tumorale la linia celular T matur.
Boala survine la aduli (>40 ani), i dei iniial a fost descris la pacieni
cu istoric de enteropatie la gluten sau boal celiac, care se asociaz
frecvent cu un limfom, boala survine i la pacieni fr acest istoric.
Manifestrile de debut sunt adesea durerile abdominale, inapetena i
scderea n greutate, mai rar diareea; n evoluie se poate instala ocluzia
sau perforaia intestinal. Este o form agresiv de limfom, majoritatea
pacienilor decednd n primii 2 ani de la debutul bolii.
Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2, CD5, CD7)+, inclusiv CD3+, sunt adesea
CD4CD8 sau CD4CD8+; majoritatea sunt CD103+ (Ag exprimat de limfocitele normale
din mucoasa intestinal), iar recent a fost semnalat i prezena CD30+. Genele TCR- i
TCR- sunt rearanjate.
Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta
i are probabil originea n celulele / din pulpa roie splenic.

Majoritatea cazurilor apar la aduli tineri de sex masculin; se manifest
prin simptome de tip B, absena adenopatiilor, hepatosplenomegalie
enorm, anemie, trombocitopenie. Evoluia este agresiv, majoritatea
deceselor survenind n primii 2 ani de la diagnostic.
Celulele tumorale sunt CD2+, CD3+, CD4, CD5, CD7+, CD8, TCR-/ i TCR /+, i
exprim i Ag NK, CD16+, CD56+. Exist rearanjament clonal al genelor lanurilor i
ale TCR. Sunt semnalate trisomia 8, pierderea crs Y, izocromosomul 7q.
Limfomul T cu implicare subcutanat, mimnd o paniculit
Este o form de limfom recent recunoscut introdus n clasificarea

REAL ca o cateorie provizorie. Boala survine la adult i se manifest prin
noduli subcutanai eritematoi multipli mici, uneori pn la 12 cm pe
extremiti sau trunchi. Evoluia este moderat agresiv, dar la 1/3 din
pacieni se poate complica cu un sindrom hemofagocitic fatal.
Celulele tumorale exprim antigene T, majoritatea sunt CD4 sau CD8 cu expresia TCR
alfa/beta. Rareori sunt CD4-, CD8- i TCR gamma/delta. Asociaz expresia CD56 (NK).
Au fost identificate rearanjamente clonale ale genelor TCR.
Mycosis fungoides/Sindromul Szary
Un spectru variat de limfoame B i T pot lua natere la nivelul

tegumentelor. Mai mult, un numr variabil de limfoame T pot implica
tegumentele, n evoluia lor. Mycosis fungoides reprezint aproximativ
70% din limfoamele T cutanate i, mpreun cu sindromul Szary (forma
leucemic a bolii), constituie grupul limfoamelor T cutanate
epidermotrope. Muli pacieni pot avea un interval simptomatic de pn
63
la civa ani, pn la stabilirea diagnosticului. La nceput pot apare pete

mici sau plci limitate, ulterior boala se extinde cu plci generalizate i
tumori cutanate, iar tardiv apari diseminri extracutanate. n sindromul
Szary, pacienii prezint eritrodermie generalizat, adenopatii i celule
Szary n piele i snge.
n funcie de extensie s-a stabilit stadializarea bolii, care este i un factor
prognostic:
stadiul I boal limitat la piele (evoluie lent de pn la 30 ani)
stadiul II afectare cutanat i adenopatii (fr confirmare bioptic)
stadiul III implicare ganglionar dovedit histologic
stadiul IV visceralizare
Pentru formele strict cutanate tratamentul topic poate fi suficient, dar
celelate cazuri necesit combinaii chimioterapice.
Celulele neoplazice au fenotip de celule T mature: CD2+, CD3+, CD5+; 1/3 sunt CD7+, iar
majoritatea sunt CD4+, mult mai rar CD8+. Exist o rearanjare clonal a genelor TCR.
FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomopatologic, ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului n
adoptarea unei atitudini terapeutice corespunzatoare. Recunoscnd
aceast dificultate, clasificarea Working Formulation a ncercat s
simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii clinicobiologice i mai ales prognostice, n 3 mari categorii: de malignitate
joas, intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care
grupeaz entiti separate i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast
grupare merit a fi reinut [1,2,10,11].
Limfoamele cu malignitate redus
Reprezint 25-40% din LMNH. Survin aproape exclusiv la adult
(vrsta medie la diagnostic 55 ani), mai frecvent la brbai. Sub aspect
histologic,
includ
limfomul
limfocitic,
limfoplasmocitic,
limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal,
limfomul cu celule din manta. Se manifest prin adenopatii periferice,
adesea generalizate. La unii pacieni, prezena de adenopatii care apar
i dispar poate preceda cu civa ani diagnosticul. Semnele generale
apar la 25% din pacieni.
Celula limfomatoas de joas malignitate este frecvent circulant,
astfel nct circa 70% din cazuri sunt n stadiul III-IV la diagnostic.
64
Majoritatea pacienilor au infiltrare medular, iar implicarea altor

organe extralimfatice este mai rar.
Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani
(mediana de supravieuire 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de
regresie spontan (aparent legat de numrul de celule T normale,
prezente la nivelul tumorii. Decesul survine fie prin nlocuirea
esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare
ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament (sugerat de creterea de
volum a unei adenopatii, apariia de simptome de evolutivitate, apariia
de localizri rare SNC, os, testicul). n aceste situaii se impune o
nou biopsie ganglionar de reevaluare.
Rspunsul terapeutic este relativ modest, n general fr a se obine
vindecri.
Limfoamele agresive (cu malignitate intermediar i crescut)
Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular
cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate
crescut (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt), 80% fiind de origine B.
Mediana vrstei la diagnosic este 57 ani, dar cu limite mult mai largi
(limfomul limfoblastic i limfomul Burkitt apar adesea nainte de 30
ani). Peste 50% din cazuri sunt limfoame difuze cu celule mari sau
imunoblastice. Celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau
anaplazic.
Celulele limfoide normale, corespondente celor neoplazice, nu circul,
astfel nct pacienii (15-20%) se prezint frecvent la diagnostic cu o
form localizat.
Localizrile extralimfatice primitive / asociate cu cele limfatice sunt
mai frecvente, cu predilecie n sfera digestiv, ORL, os, SNC (impun
bilan i profilaxie sau tratament). Unele forme (limfoblastice)
invadeaz frecvent (50%) mduva osoas, cu fenomene de insuficien
medular. Semnele generale sunt frecvent prezente.
Sunt rapid evolutive, cu deces n scurt timp n absena terapiei, dar sub
tratament intensiv au un rspuns terapeutic i potenial de curabilitate
superior precedentelor.
PROGNOSTIC
Tratamentul pacienilor cu LMNH este o sarcin complex i dificil.
Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea
OMS i, n plus, exist o mare heterogenitate n cadrul fiecrui subtip.
65
Progresele continue realizate de biologia molecular permit ameliorri n

clasificarea limfoamelor (recunoaterea de noi entiti, omogenizarea
subtipurilor). Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntai cu
provocarea de a trata pacieni care au, teoretic, diagnostice similare, dar
prezint manifestri clinice i profile moleculare i evolutive diferite.
Identificarea factorilor prognostici este esenial, deoarece predicia
evoluiei cazului i rspunsului terapeutic permite o alegere adaptat a
strategiei terapeutice [16-23].
TABEL 5. Factori prognostici n LMNH
Parametri tumorali
Stadiul (I-II vs. III-IV)
Masa tumoral (<10 cm vs. >10 cm)
Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2)
Implicarea mduvei hematopoietice
Linia celular (B vs. T) i histologia (forme agresive vs. indolente)
Indexul de proliferare (Ki-67)
Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale)
Genotipul
Parametri biologici
Lactatdehidrogenaza (LDH)
Beta2-microglobulina ( 2 M)
Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R)
Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-)
Parametri legai de pacient
Vrsta (<60 ani vs. >60 ani)
Simptomele B
Statusul de performan (ECOG 1 vs. 2-4)
Hipoalbuminemia (<35 g/l)
Parametri terapeutici
Numrul de cicluri necesar pentru obinerea remisiunii complete (5 vs. >5)
Protocoalele terapeutice recente in cont de un indice prognostic simplu

elaborat pe baza ctorva date clinico-biologice:
vrsta
stadiul
statusul de performan
nivelul LDH
Pe baza acestora s-a creat un Indice Prognostic Internaional

(International Prognostic Index, IPI) care a condus la crearea a 4 grupe
de prognostic cu evoluie diferit i o supravieuire global la 5 ani
variind de la 26% la 73%.
66
TABEL 6. Indicele Prognostic Internaional (IPI)

Factor de prognostic
Vrsta (ani)
Statusul de performan (ECOG)
Nivelul LDH
Localizri extralimfatice
Stadiul anatomo-clinic
Grupe valorice
<60
60-69
0-1
Normal
0-1
I-II
Grupa de risc
Sczut
Intermediarsczut
Intermediarcrescut
Crescut
Numr de factori prezeni

0-1
2
3
4-5
70
2
Crescut
2
III-IV
n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienilor
cu LMNH. Strategia terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie
nuanat n funcie de diveri factori incluznd subtipul histologic al
limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta pacientului, statusul
performant i de ali factori de prognostic. Prezena unor complicaii
acute (fenomene de compresie medular sau de ven cav superioar,
hipercalcemie etc.) pot influena atitudinea terapeutic iniial. Terapia
limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar ntre chirurgi,
hematooncologi, i radioterapeui.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete,
definite ca dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate
in momentul diagnosticului (nu este echivalent cu vindecarea). Dup
obinerea rspunsului terapeutic complet, tratamentul de ntreinere nu
prezint nici un avantaj (spre deosebire de leucemii). Se impune o
supraveghere a acestor pacieni pn la 5 ani dup tratament, prin
controale periodice la intervale ce cresc progresiv.
LMNH DE JOAS MALIGNITATE (LIMFOAME FOLICULARE GRAD I-II)
Alegerea atitudinii terapeutice la aceti pacieni trebuie s in cont de 2

elemente aparent contradictorii: evoluia spontan a acestor bolnavi este
lent, etalat pe mai muli ani, cu o calitate a vieii relativ bun, ceea ce
impune ca tratamentul iniial s antreneze o iatrogenitate minim/nul; pe
de alt parte, rspunsul la terapia iniial este un criteriu prognostic de
prim rang n caz de eec se imune o atitudine mai agresiv.
67
Factorii de prognostic care influeneaz negativ evoluia i durata de

supravieuire sunt urmtorii: subtipul histologic, stadiul avansat, vrsta
>60 ani, sexul masculin, semnele de evolutivitate, volumul tumoral al
formelor localizate, localizrile extraganglionare, alterarea strii
generale, creterea LDH, absena rspunsului la tratamentul iniial
[1,3,24,25,26,27].
Stadiile localizate (I i II)
Opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
Radioterapie (RT) este indicat n formele fr mas tumoral mare.
Se poate utiliza de prim intenie n formele compresive, sau adjuvant
chimioterapiei (CHT) pe masele tumorale reziduale. Se administreaz
n doz total (DT) de 35-40 Gy n fracii de 1.8-2.5 Gy, 4-5
sptmni. Iradierea poate fi limitat strict la teritoriul ganglionar
implicat, sau i la teritoriile limitrofe. La pacienii n stadiul II, datorit
frecvenei crescute a recderilor n teritoriile invecinate sau la distan
de teritoriile iradiate, se recomand iradierea ganglionar total.
Supraveghere periodic (abstenie terapeutic) pn la apariia
semnelor de evolutivitate a bolii.
Chimio-radioterapia asocierea CHT (protocol CVP sau CHOP) cu
RT nu pare superioar RT singure, dar amelioreaz rspunsul
terapeutic n cazul pacienilor cu factori de prognostic rezervat.
Rituximab anticorp monoclonal anti-CD20, singur sau n combinaii
cu CHT.
Alte terapii utilizate n stadiile avansate.
Recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
La un procent redus de pacieni cu boal limitat, n stadii I-II, radioterapia pe cmpuri
limitate (involved field) sau extinse, n DT 30-40 Gy, reprezint tratamentul de elecie cu
potenial curativ (II,B).
La pacienii cu tumori mari cu evoluie rapid, se recomand terapia sistemic, identic
cu aceea din sadiile avansate, administrat naintea radioterapiei (IV,B) [40].
Stadiile extinse (III i IV)

naintea deciziei terapeutice trebuie testat expresia antigenului CD20 n
esutul limfoid.
Opiunile terapeutice n aceste stadii sunt:
Abstenie terapeutic cu supraveghere n cazurile asimptomatice sau
cu puini factori de prognostic negativ
68
Ageni alkilani (clorambucil/ciclofosfamid, corticoizi) n

limfoamele indolente n stadii avansate, monoterapia este capabil s
induc rate de rspuns (RR) de 54-72% (rspunsuri complete [RC] 3070%) i o supravieuire median de 4.5-9 ani.
Polichimioterapia protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4
sptmni.
Analogi nucleozidici purinici (fludarabin, 2-clorodeoxiadenozin)
monoterapia poate obine RR de 60-70% (RC 30-37%), totui nici
supravieuirea fr progresie nici cea global nu au fost influenate
semnificativ fa de polichimioterapie. Regimurile pe baz de
fludarabin cu antracicline (mitoxantron dexametazon [FMD] sau
idarubicin [FI]) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc RR
crescute (81-94%, cu RC 39-79%) i ameliorarea supravieuirii.
Rituximab (MabThera) 375 mg/m2/zi de elecie, n monoterapie sau
n asociere cu CHT (protocol R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM).
Radio-imunoterapia (anticorp monoclonal, de preferin anti-CD20,
cuplat cu un izotop radioactiv) ibritumomab tiuxetan+Yitrium-90
(90Y) i tositumomab+131I sunt disponibili pentru pacienii netratai sau
cei reczui cu implicare medular minim (<25%) sau absent.
Terapie intensiv (CHT iradiere corporal total, sau
radioimunoterapie n doze mari urmate de grefa de celule stem) n
studiu.
Radioterapie (numai in stadiul III) RT pe cmpuri extinse (iradiere
ganglionar total) poate fi utilizat singur n stadiile III fr factori
de prognostic negativ, sau n asociere cu CHT.
TABEL 7. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH de joas malignitate
COP (CVP)*
Ciclofosfamid
Vincristin
Prednison
400 mg/m2
1.4 mg/m2
100 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-5
CH(E)OP*
Ciclofosfamid
Doxorubicin
Vincristin
Prednison
Etoposid
750 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
40 mg/m2
100 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
zilele 1-3
CHOP - IFN
Ciclofosfamid
Doxorubicin
Vincristin
600 mg/m2
50 mg/m2
1.4 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
i eventual
69
Prednison
40 mg/m2
P.O.
zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri), apoi la fiecare 8 sptmni (6 cicluri).
Interferon
5 MU/zi x 3/sptmn
S.C.
18 luni
Cladribin monoterapie*
Cladribina
0.12 mg/kg
I.V.
zilele 1-5
Fludarabin monoterapie*
Fludarabin
25 mg/m2
I.V.
zilele 1-5
FC(M)*
Fludarabin
Ciclofosfamid
Mitoxantron
25 mg/m2
200 mg/m2
10 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
FND*
Fludarabin
Mitoxantron
Dexametazon
25 mg/m2
10 mg/m2
20 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
ziua 1
zilele 1-5
ANTI-CD20 monoterapie
Rituximab
1,8,15,22,28,(35,42,49,56)
375 mg/m2
I.V.
i eventual
zilele
131
I-ANTI-CD20
Tositumomab
5 mCi (doz dozimetric), urmat de 75 cGy (doz terapeutic) la 7-14 zile
90
Y-ANTI-CD20
Ibritumab
0,4 mCi/kg (D max 32 mCi)
*Se repet la fiecare 4 sptmni (n general 6 cicluri).
n regimurile cu rituximab (R-CVP, R-CHOP, R-FC, R-FCM etc.), acesta se administreaz in doza de 375 mg/m2
in ziua 1 a fiecrui ciclu.
Recomandri ESMO 2007:

Terapia de inducie
La cea mai mare parte a pacienilor cu stadii avansate (III i IV) nu exist actual un
tratament curativ. Deoarece evoluia natural a bolii este caracterizat de regresii
spontane n 15-20% din cazuri (variaii individuale de la caz la caz), chimioterapia va
trebui iniiat numai n prezena simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificrilor
hematologice, a adenopatiilor voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai
agresive (II,B).
Dac se obine remisiunea complet sau supravieuire fr progresie pe termen lung se
recomand asocierea rituximab cu asociaia CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
sau cu analogi purinici (ex. fludarabin, ciclofosfamid, mitoxantron FCM).
La pacienii cu contraindicaii la imunochimioterapia agresiv se poate opta pentru
monoterapie cu fludarabin, ageni alkilani (clorambucil, bendamiustin) sau anticorpi
monoclonali (rituximab) (III,B).
Terapia de consolidare
70
Meta-analizele actuale indic un beneficiu limitat dup terapia de meninere cu

interferon-, dar care trebuie echilibrat cu toxicitatea secundar asociat.
Rituximab ca terapie de meninere amelioreaz substanial supravieuirea la pacienii cu
boal recidivat dup terapia de inducie cu anticorpi monoclonali (I,B) dar este n
continuare n curs de investigaie ca terapie de prim linie.
Radio-chimioterapia mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem rmne
n continuare n curs de investigaie ca tratament de linia I.
Radioimunoterapia cu transplant alogenic de celule stem potenial curativ poate fi
discutat la pacienii cu boal recidivat [40].
Pacienii in stadiul I-II

Pacienii vrstnici, cu stadiul I i fr simptome sau LDH crescut, i
mai ales atunci cnd a fost ndeprtat ntreaga mas tumoral, pot urma
supraveghere fr tratament.
Pacienii n stadiile I-II trebuie tratai de la nceput. Cei cu mas
tumoral mic vor urma RT extern (DT 30-36 Gy) pe teritoriul
ganglionar implicat; CHT adjuvant nu este recomandat. Pacienii cu
mas tumoral mare sau scor IIP >1 sau FLIPI >2 vor beneficia de
CHT plus RT.
Pacienii n stadiul III-IV

Tratamentul poate fi amnat fr consecine majore, cu condiia ca nici
unul dintre semnele de evolutivitate (simptome B, mas tumoral
mare, implicare splenic, boal extraganglionar, citopenii prin
infiltrare medular, faz leucemic, serozite, VSH >20 mm/h, niveluri
crescute de LDH) s nu fie prezente. Strategia de supraveghere armat
este recomandat, n special, la pacienii n vrst (>70 ani).
Pacientii care trebuie tratai vor urma CHT convenional n prim
intenie plus rituximab, fie concomitent, fie secvenial.
Pacienii n stadiul III cu mas tumoral mic pot beneficia (opional)
doar de RT.
Pacientii mai tineri nu trebuie s primeasc monoterapie cu agenti
alkilani datorit lipsei capacitii de a induce remisiune molecular i
reducerii potenialului de mobilizare a celulelor stem pentru o
eventual autogref.
Rspunsul molecular trebuie verificat la sfritul terapiei de prim linie
la toi pacienii care au obinut remisiune clinic complet.
Atitudinea dup terapia de prim linie depinde de rspuns:
71
rspuns complet nu este recomandat terapia de ntreinere cu CHT /

interferon; utilizarea rituximab trebuie luat ns n considerare (studii
n curs).
rspuns parial terapie de consolidare opiuni: rituximab, autogref
de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab,
ibritumomab).
absena rspunsului terapeutic linia a doua de tratament dac boala
este evolutiv (simptome, afectare organic sever, citopenie
secundar infiltraiei medulare, masa tumoral voluminoas sau o
progresie constant n ultimile 6 luni).
CHT iniial cu ageni alkilani antracicline sau fludarabin plus rituximab.
CHT iniial cu antraciclin sau fludarabin CHT high-dose cu auto-/alogref de celule
stem; pacientul non-grefabil va primi radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab).
LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIAR I NALT (AGRESIVE)
Acest grup include limfoamele cu malignitate intermediar (folicular cu

celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt i difuz cu celule
mari) i malignitate nalt (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkittlike). n alegerea strategiei terapeutice se ine cont de IPI
[1,3,24,28,29,30].
Stadiile localizate (I i II)
Opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
RT singur (DT 30-36 Gy) n formele strict localizate (stadiu I), cu
mas tumoral mic (<5 cm diametru) i fr factori de prognostic
negativ; antreneaz remisiuni n 90% din cazuri, dar cu un procent
variabil de recderi.
CHT plus rituximab (4-8 cicluri) tratamentul standard pentru restul
cazurilor; se asociaz sau nu cu RT ariilor ganglionare implicate.
CHT singur (6-8 cicluri) n formele cu factori prognostici negativi;
se poate apela la asocieri de generaia I (CHOP) sau II-III (ACVBP,
mBACOD), eventual asociate cu RT (mas tumoral voluminoas la
diagnostic, sau rezidual postchimioterapie).
Stadiile extinse (III i IV)
Tratamentul de elecie pentru pacienii cu limfom agresiv n stadii
avansate este polichimioterapia, asociat sau nu cu radioterapia pe
teritoriile ganglionare implicate. Vindecarea trebuie s fie obiectivul
principal al terapiei de prim linie.
72
Protocolul de prima generaie CHOP a rmas tratamentul standard de

referin, administrarea a 6-8 cicluri determinnd remisiuni complete
(RC) n 50-70% cazuri, cu o supravieuire la 10 ani de 30%. Totui, un
procent de pacieni nu rspund, iar alii reevolueaz, cu deces n
urmtoarele 12 luni. Toxicitatea hematologic i digestiv este
moderat.
Protocoalele de a doua generaie (m-BACOD, ProMACE-MOPP,
COPBLAM) au antrenat 70-76% RC prin creterea dozelor, asocierea
mai multor ageni fr rezisten ncruciat, unii fr toxicitate
medular (bleomicin, metotrexat).
n scopul intensificrii i scurtrii duratei tratamentului, au fost create
protocoale de a treia generaie (ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III
i IV, ProMACE-CytaBOM), complexe, Determin peste 80%
remisiuni complete, dar cu toxicitate crescut (mai ales aplazii de
scurt durat, complicaii infecioase, mucite).
Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea
supravieuirii fr evenimente (EFS) i a celei globale, devenind
terapia standard de prim linie la pacienii nou diagnosticai cu LMNH
difuz cu celul mare.
Rolul grefei medulare terapeutice n limfoame agresive cu prognostic
rezervat i/sau cu recderi rmne a fi definit. Se utilizeaz autogrefa
medular (cu mduv purjat sau nu), sau de celule stem periferice,
condiionat cu CHT intensiv TBI. Alogrefa este mai rar utilizat.
Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrri de metotrexat I.T.) este
recomandat la pacienii cu implicare a sinusurilor paranazale sau
testicular, eventual medular (controversat), i la pacienii cu limfom
difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau limfom limfoblastic (risc de
implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V. high-dose (4
administrri) ca alternativ pentru reducerea morbiditii.
Planul terapeutic al fiecrui pacient se va efectua n funcie de Indicele Prognostic
Internaional (IPI) care va mpri pacienii n: tineri, cu risc sczut (IPI <1); tineri, cu risc
crescut (IPI >2); i vrstnici. n cazul tumorilor cu agresivitate crescut se va avea n
vedere riscul apariiei sindromului de liz tumoral dup tratament.
Tratamentul curativ standard a LMNH difuze cu celule mari B, CD20+ presupune
administrarea a 6-8 cicluri CHOP plus 8 doze de rituximab la 3 (2) sptmni, asociate cu
G-CSF (I,A). CHT high-dose cu transplant de celule stem rmne experimental ca terapie
de linia I la pacieni cu risc sczut. Consolidarea rspunsului prin RT pe sedii cu boal
73
voluminoas nu a obinut beneficii (III,C). Se va evita reducerea dozelor datorit

hematotoxicitii; riscul de neutropenie febril justific utilizarea G-CSF profilactic la
pacienii tratai cu intenie curativ [38].
ASPECTE TERAPEUTICE N FUNCIE DE TIPUL

HISTOLOGIC
Tratamentul LMNH difuz cu celul mare
n aceast categorie poate fi inclus i LMNH imunoblastic (limfom
agresiv), din clasificrile anterioare, care prezint un comportament i
potenial evolutiv similar celui difuz cu celul mare i, n consecin, un
rspuns terapeutic comparativ.
Boala localizat (stadiile I-II)
Pacienii fr nici un factor de prognostic rezervat (absena unei mase

tumorale mari, IPI 0, LDH seric normal, ECOG PS <2), indiferent de
vrst, trebuie s primeasc:
CHT pe baz de antracicline, cu numr redus de cicluri (4 x CHOP, la
4 sptmni) i asociind RT (DT 35-40 Gy) pe cmpurile implicate; se
va evita iradierea teritoriilor de la nivelul capului i gtului, pentru a
preveni mucitele i xerostomia.
CHT cu un numar complet de cicluri (6-8 x CHOP), fr RT.
Pacienii cu cel puin un factor de prognostic negativ (mas tumoral
voluminoas, LDH crescut, ECOG PS >1) vor fi tratai similar stadiilor
III-IV.
Boala extins (stadiile III-IV)
Pacienii cu boal avansat vor primi ca tratament de prim linie CHT

(regim CHOP sau analog, sau protocoale de generaia III) plus rituximab
375 mg/m2, la fiecare 4 sptmni, 8 cicluri. Rezultatele par superioare
protocolului CHOP singur. Utilizarea n prima linie de rituximab singur
nu este recomandat, cu excepia pacienilor care au contraindicaii
temporare/definitive pentru CHT.
Pacieni <60 ani cu IPP sczut / intermediar-sczut 6-8 cicluri RCHOP; rspunsul tumoral va fi apreciat dup 3-4 cicluri, n vederea
deciziei terapeutice.
Pacieni <60 ani cu IPP intermediar-crescut / crescut protocoale de
generaie II-III (ex. R-ACVBP), deoarece au risc crescut de a nu
rspunde la tratamentul standard sau de a reevolua rapid.
Pacieni >60 ani fr tare organice asociate CHOP cu eventual
adaptare a dozelor.
74
Pacieni >60 ani disfuncii cardio-pulmonare CHT fr antracicline:

CVP, CEOP (ciclofosfamid, etoposid, vincristin, prednison), COPP
(ciclofosfamid,
vincristin,
procarbazin,
prednison),
CEPP
(ciclofosfamid, etoposid, procarbazin, prednison).
RT pe masele tumorale reziduale sau cele voluminoase (bulky) iniiale
este indicat ca terapie complementar postchimioterapie, sau n scop
paliativ (antialgic, decompresiv). La pacienii care obin RC nu se indic
terapie de ntreinere, n afara unui studiu clinic.
Profilaxia recderilor n SNC, la pacienii cu implicarea unor teritorii
extralimfatice specifice (testicul, sinus paranazal, palat dur, orbit,
mduv), const n administrri I.T. de metotrexat la nceputul fiecrui
ciclu de CHT (n primele 14 zile de la primul ciclu).
TABEL 8. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH intermediare i agresive
BACOP (CHOP-Bleo)
Ciclofosfamid
750 mg/m2
Doxorubicin
50 mg/m2
Vincristin
1.4 mg/m2
Bleomicin
8 mg/m2
Prednison
100 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-5
ACVBP
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vindesin
Bleomicin
Prednison
Metotrexat
75 mg/m2
1200 mg/m2
2-4 mg/m2
15 mg
60 mg/m2
15 mg
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
I.T.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,5
zilele 1,6
zilele 1-5
ziua 3
MACOP-B
Metotrexat
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
Bleomicin
Prednison
400 mg/m2
50 mg/m2
350 mg/m2
1.4 mg/m2
10 mg/m2
75 mg
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1, sptmnile 2,6,10

ziua 1, sptmnile 1,3,5,7,9,11
ziua 1, sptmnile 4,8,12
zilele 1-5, sptmnile 1-12
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 8
ziua 8
ziua 8
ziua 8
ziua 9
zilele 1-14
zilele 1-14
ProMACE CytaBOM*
Ciclofosfamid
650 mg/m2
Etoposid
120 mg/m2
Doxorubicin
25 mg/m2
Citarabin
300 mg/m2
Bleomicin
5 mg/m2
Vincristin
1.4 mg/m2
Metotrexat
120 mg/m2
Folinat de calciu
25 mg/m2 x 4/zi
Prednison
60 mg/m2
Cotrimoxazol
2 cp x 2/zi
m-BACOD*
Metotrexat
Folinat de calciu
Bleomicin
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
200 mg/m2
50 mg/m2 x 4/zi
5 mg/m2
45 mg/m2
600 mg/m2
1 mg/m2
I.V.
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 8,15
zilele 9-10,16-17
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
MIME*
Ifosfamid
Mitoxantron
Etoposid
1.500 mg/m2
10 mg/m2
80 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
ziua 1
ziua 1-3
75
*Se repet la fiecare 4 sptmni.
Tratamentul LMNH limfoblastic

Majoritatea cazurilor au fenotip T imatur. Se recomand, naintea
oricrui tratament, evaluarea factorilor de prognostic negativi, stadiului
de extensie i nivelului LDH seric.
Se poate utiliza fie un protocol folosit pentru LAL, fie unul pentru
limfoame agresive (Hyper CVAD/ MTX-Cytosar), cu asocierea
obligatorie a profilaxiei neuromeningee (metotrexat 15 mg x
2/sptmn I.T., 6 cicluri).
Pentru pacienii tineri, cu mai muli factori de prognostic negativ, se
poate recurge la intensificare terapeutic cu auto-/alogref.
La pacienii cu prognostic rezervat (stadiul IV, LDH crescut, implicare
medular sau SNC) se recomand consolidarea rspunsului terapeutic
(dup terapia de inducie) prin gref alogen/autolog de celule stem.
Tratamentul LMNH cu celul mic neclivat (Burkitt sau Burkitt-like)
Reprezint tipul de limfom agresiv cu creterea i extensia cea mai
rapid. Se impune diagnostic i stadializare rapid pentru a debuta
tratamentul n cel mai scurt timp, cu protocoale speciale pentru aceste
forme i pentru LAL cu celule Burkitt [1,3].
Exemplu de protocol utilizat de National Cancer Institute (SUA)
CODOX-M/IVAC:
Se ncepe terapia cu allopurinol n doze mari (300 mg x 2/zi) i o
hidratare agresiv cu fluide alcalinizate, administrate n ritm de 200300 ml/or.
Pacienii vor fi monitorizai pentru prevenirea unei complicaii
poteniale (sindromul de liz tumoral) prin monitorizarea frecvent a
electroliilor (K+, Ca2+, PO 4 ).
76
Pacienii cu masa tumoral voluminoas sau implicare medular

semnificativ, cu niveluri crescute de LDH, pot necesita dializ
temporar.
Pacienii cu o form de boal cu risc sczut (un singur focar de boal,
msurnd <10 cm diametru, cu LDH normal), primesc 3 cicluri cu
regimul A (CODOX-M). Toti ceilali vor primi o schem A/B/A/B, n
care ciclul B este de tip IVAC.
Pacientiii cu afectare SNC la diagnostic primesc suplimentar terapie
intratecal cu ara-C 50 mg n ziua 5 i metotrexat 12 mg n ziua 10 a
ciclului A (CODOX-M). n timpul ciclului B (IVAC) pacienii primesc
ara-C n zilele 3 i 5.
TABEL 9. Tratamentul limfoamelor Burkitt sau Burkitt-like
CODOX-M (Regimul A)*
Ciclofosfamid
800 mg/m2
Doxorubicin
50 mg/m2
Vincristin
1.5 mg/m2
Metotrexat
3.5 g/zi
Folinat de calciu
50 mg/m2 x 4/zi
G-CSF
5 g/kg
Citarabin
50 mg
Metotrexat
12 mg/m2
I.V.
zilele 1-2
I.V.
ziua 1
I.V.
zilele 1,8,(15)
I.V.
ziua 10
P.O. (iniiat la 24h dup MTX) zilele 11-12
S.C.
zilele 3-9
I.T.
zilele 1,3
I.T.
ziua 1
IVAC (Regimul B)*

Ifosfamid
1.500 mg/m2
Citarabin
2 g/m2 x 2/zi
Etoposid
60 mg/m2
Metotrexat
12 mg/m2
I.V.
I.V.
P.O.
I.T.
zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 1-5
ziua 15
*Regimurile A i B se repet alternativ, la fiecare 4 sptmni (n total 4 cicluri).
TRATAMENTUL LMNH CU CELULE DIN MANTA
Este o form particular, cu prognostic mai rezervat dect cel al

limfoamelor indolente, rspunsul la CHT fiind mai puin durabil dect n
alte tipuri de limfoame difuze [1,3].
Agenii alkilani antreneaz un rspuns bun, cu rate de RC de pn la
50%, cu o durata median de 1-3 ani.
Fludarabina n monoterapie antreneaz un rspuns global de 41%, ns
cu RC rare.
Protocolul R-CHOP determin rspunsuri favorabile, cu dispariia n
unele cazuri a translocaiei t(11;14). Rituximab poate fi mai eficace n
eliminarea celulelor limfomatoase din snge i mduv dect din
ganglioni.
77
Terapia intensiv de prim intenie (protocolul Hyper-CVAD

[ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, dexametazon] n alternan cu
metotrexat i ara-C, urmat de auto-/alotransplant medular) determin o
rat a RC de 38%. Studii n curs urmresc efectul asocierii rituximab la
Hyper-CVAD.
Bortezomib 1.5 mg/m2 n zilele 1,4,8,11 ale fiecrui ciclu de 21 zile a
demonstrat eficacitate (studii de faz II), obinnd pn la 41%
rspunsuri (la pacienii reczui dup Hyper-CVAD i transplant).
TABEL 10. Protocolul Hyper-CVAD/MC n LMNH cu celule din manta
Hyper-CVAD
Ciclofosfamid
Doxorubicin
Vincristin
Dexametazon
300 mg/m2 x 2/zi

25 mg/m2
1.4 mg/m2
40 mg/zi
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
I.V.
I.V.
zilele 1-3
zilele 4-6
zilele 4,11
zilele 1-4,11-14
MTX-Cytosar
Metotrexat
1.000 mg/m2
I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1
din care: 200 mg/m2 I.V. n primele 2h
800 mg/m2 I.V. n urmtoarele 22h
Folinat de calciu
50 mg/m2 x 4/zi
P.O. (iniiat la 12h dup MTX) zilele 1-2
Citarabin
3 g/m2 x 2/zi
I.V.
zilele 2,3
Se repet alternativ la fiecare 3 sptmni (8 cicluri).
Se poate asocia rituximab 375 mg/m1 n ziua care precede fiecare ciclu.
Se asociaz tratament de susinere (factori de cretere, antibiotice, antimicotice i antivirale).
Abordul optim n cazurile de reevoluie a bolii nu a fost definit. Se

recomand includerea pacienilor n studii clinice. Opiunile terapeutice
sunt:
monoterapia cu cladribin sau bortezomib
protocoale tip FC, PCR (pentostatin, ciclofosfamid, rituximab), FCMR (fludarabin, ciclofosfamid, mitoxantron, rituximab), RT (rituximab,
thalidomid).
Radio-imunoterapia este eficient la pacienii netratai, ct i la cei cu
boal recidivat.
Tratamentul LMNH tip MALT
n cadrul bilanului diagnostic, in funcie de manifestrile la debut, se
impun cteva examene specificen funcie de localizare [1,3,30]:
Stomac: endoscopie + echoendoscopie + examen histologic sistematic pentru H. pylori

Intestin: colonoscopie radiografie cu dublu contrast de intestin subire; dac tumora
aparine de intestinul subtire PCR, FISH i/sau imunhistochimie
Plmn: fibroscopie + lavaj bronhoalveolar (LBA)
Cap i gt (glande salivare, amigdale, parotide): examen ORL + echografie
78
Tiroid: echografie exmen CT + teste funcionale tiroidiene

Orbit (anexe oculare): IRM + examen oftalmologic; Chlamydia psyttaci: PCR n biopsia
limfomatoas i n celulele mononucleate din snge
Piele (Borrelia burgdorferi): PCR din biopsie
Sn: examen CT
Patogenia particular a limfoamelor de tip MALT, care coreleaz apariia

bolii cu rolul posibil al microorganismelor, are un important impact
terapeutic.
Pentru boala localizat exist argumente care indic c antibioticele
pot fi utilizate eficient chiar ca singur modalitate terapeutic de prim
intenie. Terapia local (RT sau chirurgie) duce n general la un bun
control al bolii.
Pentru boala localizat la nivelul stomacului (IE), cu reacie pozitiv
pentru H. pylori, terapia se ncepe cu antibiotice plus inhibitori ai
pompei de protoni, pentru a inhiba secreia gastric. Rspunsul tumoral
poate fi lent, iar reevaluarea endoscopic nu trebuie realizat mai
devreme de trei luni de la tratament dect n contextul deteriorrii
clinice a pacientului. Dac se evideniaz prezena translocaiei
t(11;18), tratamentul infeciei cu antibiotice poate fi insuficient, nct
se impune asocierea RT.
Pacienii cu stadiu IE H. pylori-negativ sau stadiul II pot fi tratai
empiric cu antibiotice i reevaluai endoscopic la trei luni. Se poate
recomanda RT local (DT 30-33 Gy), mai ales dac este prezent
t(11;18). Rituximab este o opiune terapeutic dac RT este
contraindicat.
La pacienii cu boal avansat, tratamentul este similar cu al celorlalte
tipuri de LMNH extinse. Monoterapia cu ageni alkilani
(ciclofosfamid, clorambucil) sau fludarabin a antrenat aproximativ
75% RC, cu o supravieuire global la 5 ani de 75%. Chimioterapia cu
antracicline a fost rezervat pacienilor cu transformare histologic sau
cu mase tumorale mari (LDH crescut, tumori >7 cm).
Rituximab a antrenat rspunsuri global de 75%, cu rezultate superioare
n utilizarea de prim intenie, i poate avea un loc important n terapia
limfoamelor MALT.
Terapia cu antibiotice trebuie iniiat pentru eradicarea infeciei cu H. pylori n
limfoamele gastrice MALT H. pylori-pozitive (II,A).
79
n limfoamele MALT H. pylori-negative, care nu au rspuns la terapia cu antibiotice se va

administra RT i terapie sistemic n funcie de stadiu; chirurgia nu a demonstrat
rezultate superioare n comparaie cu alte proceduri conservatoare.
RT n doze moderate (30-40 Gy n 4 sptmni) determin rezultate excelente la pacienii
n stadii I-II de boal limitat la stomac, fr prezena infeciei cu H. pylori sau cu limfom
MALT persistent dup antibiotice (III,B).
Pacienii cu boal extins vor primi CHT sistemic i/sau imunoterapie cu anticorpi
monoclonali anti-CD20. Monoterapia cu ageni alkilani orali (ciclofosfamid sau
clorambucil) poate determina rate crescute de control local al bolii. Rituximab a
demonstrat de asemenea activitate n studii de faz II.
Limfoamele cu infiltraie cu celule mari trebuie tratai conform recomandrilor de
tratament ale LMNH cu celule mari [41].
Tratamentul LMNH splenic cu celule din zona marginal

Pacienii cu splenomegalie moderat, asimptomatic pot fi doar
urmrii periodic. Absena terapiei nu influeneaz evoluia bolii, care
se menine adesea stabil >10ani.
Atunci cnd tratamentul este indicat (splenomegalie tumoral
simptomatic i/sau citopenii), splenectomia este de elecie; determin
dispariia hipersplenismului, dar i reducerea infiltrrii medulare.
CHT singur poate fi propus (iniial) la pacieni cu contraindicaii
pentru chirurgie dar care necesit tratament, sau (ulterior) la cei ce
progreseaz dup splenectomie. n aceste situaii, se recomand
fludarabina rituximab.
n cazurile care asociaz infecie cu VHC, tratamentul antiviral cu
interferon-alfa (IFN-) ribavirin a fost asociat, n serii mici de
pacieni, cu o reducere marcat a limfocitozei i splenomegaliei.
TRATAMENTUL RECDERILOR
n funcie de rspunsul terapeutic, 3 categorii de pacieni vor necesita un
tratament de a doua linie: cei refractari la tratamentul de prim linie, cei
cu rspuns parial la acesta, i cei care reevolueaz dup un interval
variabil de remisiune complet.
Factorii de prognostic la aceti pacieni sunt:
legai de tumor, sau de pacient similari celor din momentul
diagnosticului
legai de rspunsul iniial la tratament (complet, parial, eec) i de
durata acestuia
legai de rspunsul la tratamentul pentru recdere
80
Tratamentul recderilor n LMNH de joas malignitate

Recderea trebuie reevaluat histologic nainte de a se lua o decizie
terapeutic.
Pacientii trebuie s continue tratamentul att timp ct sunt simtomatici,
au o alterare sever a unei funcii organice, citopenie secundar infiltrrii
medulare, mas tumoral mare la diagnostic sau progresie constant n
ultimele 6 luni.
Pacienii care recad dup o terapie de prim linie fr antracicline /
fludarabin trebuie s primeasc CHT pe baz de antracicline /
fludarabin plus rituximab.
Pacienii <65 ani cu recdere extins dup o prim linie terapeutic cu
antracicline/ fludarabin trebuie tratai cu CHT high-dose i autogref
de celule stem. Autogrefa trebuie practicat dup obinerea a cel puin
o RC cu terapia de citoreducie adecvat. Se recomand utilizarea
oricrei proceduri capabile s obin un grefon fr limfocite.
Rspunsul molecular trebuie verificat dup autogref la toi pacienii
cu probe de esut disponibile i la care s-a obinut o RC clinic, dar
supravegherea periodic a meninerii acestuia nu este recomandat,
nc, n afara studiilor clinice.
Dac autogrefa de celule stem nu este realizabil (slab mobilizare
periferic a celulelor stem sau absena rspunsurilor cel puin pariale
nainte de gref), dar exist un donor familial compatibil disponibil se
recomand realizarea unei grefe alogenice. Pacienii <65 ani cu
recdere dup autogref i cu donor compatibil din fratrie trebuie de
asemenea s beneficieze de grefa alogen de celule stem. n caz
contrar, se poate cuta un donor compatibil nenrudit, cu condiia sa
aib <55 ani.
Alogrefa de celule stem hematopoietice cu CHT mieloablativ trebuie
rezervat unor pacieni selectai, n general <45 ani. Rspunsul
molecular trebuie verificat dupa alogref la toi pacienii cu prob de
esut disponibil i o remisiune clinic. Ulterior rspunsul trebuie
supravegheat periodic.
Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienii care recad
dup CHT pe baz de antracicline / fludarabin utilizate n prima linie
terapeutic i pentru care grefa de celule stem nu este fezabil, sau care
recad dup auto-/alogref [25].
TABEL 11. Protocoale de salvare utilizate n terapia LMNH de joas malignitate
81
ESHAP*
Etoposid
Solu-Medrol
Citarabin
Cisplatin
40 mg/m2
250-500 mg
2 g/m2
25 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-5
ziua 5
zilele 1-4
EPOCH*
Etoposid
Vincristin
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Prednison
50 mg/m2
0.4 mg/m2
10 mg/m2
750 mg
60 mg/m2

I.V.
P.O.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-5
ziua 6
zilele 1-5
DHAP*
Cisplatin
Citarabin
Dexametazon
100 mg/m2
2 g/m2 x 2
40 mg/m2

zi
I.V.
I.V.
ziua 1
ICE*
Ifosfamid
Carboplatin
Etoposid
Mesna
5.000 mg/m2
800 mg/m2
I.V.
2
100 mg/m
I.V.
doz echivalent cu cea de ifosfamid
ziua 2
ziua 2
zilele 1-3
IVE*
Ifosfamid
Etoposid
Epirubicin
Mesna
3.000 mg/m2
I.V.
200 mg/m2
I.V.
2
50 mg/m
I.V.
doz echivalent cu cea de ifosfamid
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
GDC*
Gemcitabin
Dexametazon
Cisplatin
1.000 mg/m2
40 mg
75 mg/m2
zilele 1,8
zilele 1-4
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
ziua 2
*Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
Tratamentul recderilor n LMNH agresive

Pentru recderile limfoamele agresive atitudinea terapeutic nu este
standardizat. Au fost create protocoale de CHT (prin utilizarea de ageni
fr rezisten ncruciat, sau diferite de cele utilizate n prima linie)
care au la baz antracicline noi, ageni alkilani, etoposid (MIME, DHAP,
ESHAP, MINE, EPOCH). Marea majoritate au rspunsuri de scurt
durat (<1 an). Se evalueaz rolul grefei de celule stem hematopoietice,
auto- sau alogenice. Atitudinea depinde de vrst i rspunsul
terapeutic [28,31,32]:
Pacienii <65 ani fr RC dup terapia de prim linie vor primi
regimuri mai agresive, fr rezisten ncruciat (ICE, DHAP, MIME,
GDC), rituximab.
82
Pacienii cu status de performan bun i sensibili la CHT de salvare trebuie dirijai spre
CHT n doze mari cu gref de celule stem.
Pacienii rezisteni la CHT de salvare trebuie nrolai n studii clinice cu noi molecule /
terapii experimentale (ex. radioimunoconjugate), sau vor primi alogref de celule stem,
sau doar terapie de susinere.
Pacienii >65 ani care nu obin RC la terapia de linia I trebuie s

primeasc radio-imunoconjugate sau protocoale de CHT fr rezisten
incruciat.
Pacienii care reevolueaz dup un rspuns la terapia de linia I trebuie
restadializai, cu evaluarea pozitivitii CD20 nainte de a iniia o
terapie care s conin rituximab.
Pacienii <65 ani cu recdere la >6 luni de la rspuns, PS bun i boal chimiosensibil vor
primi regimuri de CHT fr rezisten incruciat rituximab, urmate de CHT high-dose
i autogref de celule stem periferice (preferate celor medulare), cu condiionare
mieloablativ (TBI) la pacienii <50 ani, i non-mieloablativ (fludarabin) la restul.
Pacientii ineligibili pentru autogref (recdere precoce <6 luni, IPI crescut, >65 ani) vor fi
nrolai n studii clinice (radioimunoconjugate, alogref) sau primesc terapie de susinere.
Toti pacientii cu mas tumoral mare trebuie s primeasc RT (DT 3036 Gy) pe teritoriul respectiv, dup CHT convenional sau CHT highdose.

Studiile de faz II cu rituximab [R] i chimioterapie (CHT) de salvare sau high-dose au
sugerat evident supravieuiri fr boal mai crescute fa de CHT singur (II,A).
La pacienii cu status bun de performan (fr disfuncii majore de organ, vrsta ~65
ani) se recomand CHT convenional de salvare, urmat de CHT high-dose asociat cu
suport de celule stem la pacienii responsivi. Orice regim ([R-]DHAP, [R-]ESHAP, [R]EPOCH, [R-]ICE etc.) poate fi adecvat, deoarece nu sunt disponibile studii comparative.
Totui, asocierea rituximab nu este recomandat n cazurile refractare la administrarea
prealabil de rituximab. Alegerea unui protocol tip high-dose depinde de experiena
instituional. Asocierea RT tip involved field sau iceberg poate fi propus la un numr
redus de pacieni cu boal n stadiu limitat, dar nu a fost evaluat n studii controlate.
La pacienii ineligibili pentru terapia high-dose se pot utiliza aceleai regimuri
convenionale sus-menionate sau altele ([R]-IMVP16, [R]-GEMOX, etc.), asociate cu RT
involved field. Tratamentul paliativ individualizat poate fi necesar la pacienii vrstnici, cu
comorbiditi asociate sau pacienii-HIV pozitivi [39].
TRATAMENTUL FORMELOR SPECIALE

Tratamentul limfoamelor cutanate
Tratamentul limfoamelor cutanate B primitive
Sunt limfoame extrem de radiosensibile, radioterapia (RT) fiind

tratamentul de baz.
83
forme rezecabile excizie chirurgical cu extindere de 2-3 cm n piele

sntoas urmat de RT complementar
forme extinse RT (DT 30-35 Gy)
forme reczute repetarea RT
forme agresive (LMNH difuz cu celul mare) sau cu extensie
extracutanat polichimioterapie (regim preferat: CHOP).
Tratamentul limfoamelor cutanate T primitive
RT este eficace mai ales n formele rezistente sau cu formaiuni tumorale

voluminoase. Se utilizeaz fascicule de electoni care intereseaz numai
pielea (profunzime 5 mm), fr s antreneze toxixitate medular.
iradiere tegumentar total (DT 36 Gy).
CHT topic (mecloretamin 10 mg/zi n 50 ml unguent apos/ ap,
carmustin [BCNU] 20 mg/zi, timp de 6-8 sptamni) se asociaz RT,
reducnd astfel riscul recderilor.
PUVA terapie ingestie de 8-metoxipsoralen (compus chimic
fotosensibil) urmat la 2 ore de expunerea la radiaii ultraviolete cu
lungime de und de 330-340 nm (RUV-A) care l activeaz,
determinnd inhibarea sintezei ADN i ARN la nivelul celulelor n
care este prezent; se vor efectua 3 edine/sptmn pn la dispariia
leziunilor.
CHT sistemic se utilizeaz n formele refractare sau care
reevolueaz dup terapia topic, sau n formele extinse (protocoale
similare celor utilizate n LMNH agresive, interferoni, retinoizi [ex.
acid 13-cis-retinoic 0.5-1 mg/kg/zi]).
Tratamentul limfoamelor cu celule T periferice
Nu exist consens referitor la terapia de prim intenie optim n aceste

limfoame, dar este cert c terapia convenional antreneaz rspunsuri
nesatisfctoare (rate de RC de 50% i o rat a supravieuirii la 5 ani de
25-45%).
Se utilizeaz protocolul CHOP sau regimuri analoge, similar cu
limfomul difuz cu celule mari B. ncercarea de intensificare a terapiei
prin utilizarea regimului CHOP14 (cicluri la 2 sptmni), ca i a
regimurilor de generaia II (ABVD, VIP) sau III (MACOP-B) nu au
evideniat avantaje n termeni de rspuns sau supravieuire.
n contextul evoluiei nefavorabile i progresiei bolii dup terapia de
tip CHOP, s-a ncercat introducerea CHT intensive urmate de
84
transplant autolog de celule stem, ns utilizarea sistematic a acestei

strategii dup obinerea primei RC rmne controversat;
autotransplantul este utilizat la pacienii cu forme refractare/reczute
de boal chimiosensibil. Experiena privind alogrefa la aceti pacieni
este limitat.
Recent au fost dezvoltate noi abordri terapeutice, n cadrul unor studii
clinice:
analogii purinici (pentostatin, fludarabin, cladribin) rspunsuri
variabile (20-70%)
analogii pirimidinici (gemcitabin) activi n boala reevoluat, ca
monoterapie
denileukin diftitox (protein de fuziune ntre domeniul de legare la
receptorul IL-2 i toxina difteric, care intete celulele tumorale ce
exprim receptorul IL-2) rezultate bune n limfoamele T cutanate,
dar asociate cu o toxicitate ridicat.
pralatrexat (derivat de metotrexat) afinitate mai mare pentru
celulele tumorale.
alemtuzumab (anticorp monoclonal anti-CD52 antigen exprimat pe
celulele T) administrat n asociere cu CHT de tip FC, cu rezultate
bune dar cu toxicitate crescut (infecie cu CMV)
inhibitori de histon-deacetilaz
Limfoamele cutanate difuze cu celule mari
Radioterapia va fi luat n considerare n leziunile izolate sau grupate (III,B). Datorit
prognosticului mai puin favorabil, se va avea n vedere tratamentul cu regimul CHOP
asociat cu rituximab la pacienii cu boal larg diseminat (II,A).
Mycosis fungoides / sindromul Szary
Opiunile de tratament n stadiile precoce includ: corticosteroizii administrai topic,
psoralen cu iradiere cu UV tip A (PUVA) i radioterapie cu radiaii X sau cu electroni.
n stadiile mai avansate se administreaz: PUVA asociat cu retinoizi (II,B), inclusiv
bexaroten, sau interferon (III,B) naintea utilizrii chimioterapiei cu clorambucil,
metotrexat, 2-clorodeoxiadenozin sau polichimioterapia cu regimuri tip CHOP.
n boala refractar se poate lua n considerare denileukin-difitox. n formele CD30+ cu
celule mari se prefer metotrexat n doz redus.
Tratamentul limfoamelor cutanate cu celule B, low-grade (foliculare ale zonei marginale).
Avnd n vedere prognosticul excelent, se vor evita tratamentele agresive (II,A). Excizia
chirurgical poate fi adecvat. Rituximab intralezional poate fi eficace n cazuri izolate.
Rituximab sistemic este considerat adecvat ca tratament de linia I n limfoamele cutanate
primare diseminate indolore. n limfoamele cutanate secundare, terapia va fi
individualiat n funcie de manifestrile necutanate [42].
85
Tratamentul limfomului primitiv al sistemului nervos central

Limfomul primitiv al sistemului nervos central (SNC) este un limfom
extraganglionar care ii are originea n parenchimul cerebral, ocular,
meninge sau mduva spinrii n absena bolii sistemice.
Factorii prognostici la diagnostic au o puternic influen asupra evoluiei
pacienilor, cei mai importani fiind: vrsta >60 ani; PS (ECOG) >1;
nivelul seric crescut al LDH; proteinorahie crescut; implicarea
teritoriilor cerebrale profunde [1,3,33,34].
Opiunile terapeutice sunt:
Radioterapia (RT) singur antrena rspunsuri, dar recderile erau
frecvente. Spre deosebire de limfoamele extraganglionare (stadiul IE )
localizate n afara SNC, care sunt radiosensibile la DT de 40-45 Gy,
limfomul SNC n stadiul IE , tratat n acelai mod, are rate de recuren
mult mai mari i o supravieuire mai scurt. Actual, RT se asociaz n
general cu CHT i se prefer iradierea cerebral total celei focale
(datorit caracterului multicentric i infiltrativ al bolii).
Terapia combinat (CHT-RT) regimurile chimioterapice bazate pe
metotrexat n doze mari, care asigur penetrabilitatea prin bariera
hematoencefalic (1-3.5 g/m2), asociat cu alte citostatice i eventual i
n administrare intratecal, cu radioterapie cerebral total (DT 40 Gy),
duc la creterea ratei remisiunilor pn la 90% i a medianei de
supravieuire la 60 luni. Neurotoxicitatea se manifest prin demen
subcortical progresiv (lentoare psihomotorie, disfuncie executiv i
de memorie, modificri de comportament, ataxie, incontinen),
studiile imagistice evideniind afectarea substanei albe i atrofie
cortico-subcortical.
Chimioterapia (CHT) datorit toxicitii crescute a asocierii CHTRT, mai ales la vrstnici, s-au administrat regimuri chimioterapice pe
baz de metotrexat, cu rezultate favorabile; renunarea la RT la
pacienii mai tineri este controversat.
Chimioterapie intratecal necesitatea la pacienii cu limfom cerebral
primitiv este controversat, datorit administrrii sistemice de
metotrexat/citarabin high-dose, care pot atinge niveluri tumoricide n
LCR; n plus, asociaz neurotoxicitate, meningit chimic, infecii.
TABEL 12. Recomandri terapeutice n LMNH primitiv al SNC
Metotrexat
Folinat de calciu
Vincristin
2.500 mg/m2
20 mg x 4/zi
1.4 mg/m2
I.V.(perfuzie 3h)
P.O
I.V.(perfuzie 3h)
zilele 1,15,29,43,57
zilele 2-4,16-18.30-32,44-46,58-60
zilele 1,15,29,43,57
Procarbazin
Metotrexat
Dexametazon
100 mg/m2
12 mg/zi
16 mg/zi
86
P.O.
I.T.
P.O.
zilele 1-7,29-35,57-63
zilele 8,22,36,50,64
zilele 1-36 (doza se reduce treptat)
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 106-107,128-129
P.O.
zilele 1-5
RT cerebral total DT 40 Gy
Citarabin
3.000 mg/m2
Temozolomid
150 mg/m2
TRATAMENTUL ALTOR LOCALIZRI PARTICULARE

Sindrom de ven cav superioar protocoale de CHT
corespunztoare histologiei, cu asocierea profilaxiei sindromului de
liz tumoral.
Sindrom de compresiune medular dexametazon 12 mg I.V. (doz
de ncrcare) apoi 16-24 mg/zi P.O. n prima sptmn de RT (DT 45
Gy/20-25 fracii)
Infiltraie meningeal metotrexat 15 mg I.T. x 2/sptmn (pn la
clarifierea LCR), apoi x 1/sptmn, 4 sptmni.
LMNH gastric explorarea inelului Waldayer i ulterior chirurgie (nu
extins!) doar n cazurile strict localizate (IE ), n rest RT sau CHT.
Eventual, dac leziunile nu sunt prea avansate, se iniiaz un tratament
anti H. pylori.
LMNH colo-rectal rezecia zonei implicate, pentru a evita riscul
perforrii colice sub CHT sau stenoza post-RT.
LMNH cu localizare sinusal se va asocia profilaxia infiltrrii
neuromeningee.
LMNH testicular orhiectomie urmat de CHT i iradierea scrotului.
URMRIRE
Pacienii care au obinut RC trebuie supravegheai prin vizite periodice
care ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic i se repet la 3 luni,
n primii 2 ani, apoi la 6 luni n urmtorii 3 ani:
Anamneza i examenul clinic la fiecare 3 luni n primii 2 ani i la
fiecare 6 luni n urmtorii 3 ani, apoi anual, mai ales pentru depistarea
tumorilor secundare.
Hemograma i LDH la 3, 6, 12, i 24 luni, apoi numai cnd este
nevoie pentru evaluarea unor simptome care ridic suspiciuni la
pacienii potenial tratabili.
87
Evaluarea disfunciei tiroidiene (TSH) la pacienii cu iradiere

cervical, la 1, 2, i cel puin la 5 ani.
Screening pentru cancer secundar de sn (examen clinic, iar dup 4050 ani i mamografie) la pacientele de vrst premenopauzal, n
special <25 ani, care au primit iradiere toracic.
Examene radiologice minime (examen CT n teritoriile afectate iniial)
la 6, 12, i 24 luni de la terminarea tratamentului.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkins lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420
Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkins lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96.
National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkins lymphoma. In> NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org
Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer
2002;94:2015-23.
Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas:
distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma
Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720.
Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas.
Hematology 2005:260-266.
Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human
immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696.
Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999;
353:1951-1958,
Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with
lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301.
Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobes clinical hematology. 10th
ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537.
Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkins lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds.
Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684.
Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974;
34:1488-1503,.
Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms:
A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392.
Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases
of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997.
Ann Oncol 1999;10:1419-1432.
Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical
features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol
1998;16:2780-2795.
Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006.
Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International
Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.
Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol
2006;24:995-1007.
Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004;
16:436-441.
Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after
chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947.
Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood
2004;104:1258-1265.
88
22. Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different
prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513.
23. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess
clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307.
24. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria
for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253.
25. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) nonHodgkins lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of
Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005;
90:1236-1257
26. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate
systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22.
27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57.
28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice
guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and
the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103.
29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;
16(suppl.1):i58-i59.
30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology
2005:307-313
31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):
i60-i61.
32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease.
Hematology 2005:252-259.
33. DeAngelis L M, Iwamoto F M. An update on therapy of primary central nervous system lymphoma.
Hematology ASH 2006.
34. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin
Oncol 2000;18:3144-3150.
35. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and curent
concepts. J Clin Oncol 2000;18(15):2908-2925.
36. Savage KJ. Aggressive peripheral T-cell lymphomas (specified and unspecified types). Hematology
2005:267-277
37. Delmer A. Current treatment of T-cell lymphomas: are we making any progress? Hematology EHA
2007;1:83-88.
38. Jost L. Newly diagnosed large B-cell non-Hodkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and folow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii55-ii56.
39. Jost L. Relapsed large B-cell non-Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii57-ii58.
40. Hiddemann W, Dreyling M. Newly diagnosed follicular lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii63-ii64.
41. Zucca E. Gastric marginal zone lymphoma of mucossa-associated lymphoid tissue type: ESMO Clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii59-ii60.
42. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii61-ii62.
GAMMAPATII MONOCLONALE
Gammapatiile monoclonale (Tabel 1), denumite i paraproteinemii sau
disproteinemii, reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate
prin proliferarea unei singure clone de celule plasmocitare. Acestea
produc o protein monoclonal cu caractere electroforetice i
89
imunologice omogene. Proteina monoclonal este denumit generic

proteina M sau paraproteina.
TABEL 1. Clasificarea gammapatiilor monoclonale
Gammapatii monoclonale maligne
Mielomul multiplu (MM)
MM secretant: IgG, IgA, IgD, IgE, lanuri uoare libere

MM nesecretant
MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM)
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Leucemia cu plasmocite
Plasmocitomul
Plasmocitomul solitar
Plasmocitomul extramedular
Macroglobulinemia Waldenstrm
Boala lanurilor grele
Boala lanului (gamma)
Boala lanului (alfa)
Boala lanului (miu)
Amiloidoza primar
Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal Gammapathies of
Undetermined Significance, MGUS)
Gammapatia benign
Gammapatia biclonal
Proteinurie Bence-Jones idiopatic
Proteinele monoclonale, prin proprietile lor fizico-chimice speciale, pot

antrena o serie de complicaii ce pot contribui la tabloul clinico-biologic
al bolii. Aceste proprieti sunt: precipitarea la rece, activitate
aglutininic la rece pe eritrocite, formarea de complexe cu alte proteine
(factori ai coagulrii), activitate de tip autoanticorp (anti-trombocite, antimielin etc.), vscozitate intrinsec, formarea de amiloid de ctre unele
lanuri uoare monoclonale.
Gammapatia cu semnificaie nedeterminat.
Mielomul multiplu subclinic
Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal
Gammapathies of Undetermined Significance, MGUS) i MM subclinic
(Smoldering Multiple Myeloma, SMM) sunt afeciuni premaligne
asimptomatice, caracterizate prin proliferare plasmocitar monoclonal la
90
nivelul mduvei osoase fr asocierea de alterri organice (leziuni

osteolitice, anemie, insuficien renal).
Pacienii cu aceast patologie necesit supraveghere de lung durat,
datorit riscului permanent de progresie spre MM sau alte neoplazii, care
au durate mediane de supravieuire de 3-4 ani sau mai puin. n ultimii
cinci ani au fost facute progrese importante n nelegerea patogeniei,
evoluiei i prognosticului n MGUS i SMM [1,2].
DIAGNOSTIC
Termenul de MGUS a fost creat pentru a defini situaia pacienilor care
prezint la nivel electroforetic o protein monoclonal, dar care nu
asociaz nici un semn clinic/ paraclinic de discrazie plasmocitar malign
(MM, boal Waldenstrm, amiloidoz). Iniial a fost utilizat termenul de
gammapatie monoclonal benign, dar datorit riscului de evoluie a
unor cazuri spre boala malign, s-a trecut la noua denumire [3].
MGUS este cea mai frecvent discrazie plasmocitar, cu o inciden de
aproximativ 3% n populatia general de peste 50 ani. Prevalena crete
cu vrsta: 1.7% ntre 50-59 ani i >5% la cei peste 70 ani.
MGUS survin n numeroase contexte patologice, dar termenul nu include
i cazurile care survin n asociere cu sindroamele limfoproliferative
maligne (LLC, BH, LMNH).
Mare parte dintre pacieni sunt asimptomatici. Atunci cnd manifestrile
clinice sunt prezente, acestea se datoreaz bolii asociate.
Criteriile de diagnostic pentru MGUS
prezena unei componente monoclonale serice <3 g/dl
infiltare medular plasmocitar <10%
absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei
renale, atribuibile proliferrii plasmocitare
absena semnelor datorate altor limfoproliferri de tip B, amilodozei cu
lanuri uoare sau alterrilor tisulare datorate lanurilor uoare sau grele
Componenta monoclonal poate fi IgG (74%), IgA (11%) sau IgM
(15%). Proteina Bence-Jones este absent n marea majoritate a cazurilor,
sau este detectat doar n cantiti mici.
SMM reprezint aproape 15% din toate cazurile noi diagnosticate cu
MM. Prevalena acestei forme este dificil de evaluat, deoarece multe
raportri includ n aceast categorie cazurile asimptomatice, dar cu
leziuni osteolitice.
91
Criterii de diagnostic pentru SMM

prezena unei componente monoclonale serice >3 g/dl, sau
infiltrarea medular plasmocitar >10%, plus
absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei
renale, atribuabile proliferarii plasmocitare
Din punct de vedere clinic, principalul criteriu de separare a proliferrilor
plasmocitare premaligne n aceste 2 patologii distincte este riscul diferit
de progresie spre boala malign (1% anual pentru MGUS, fa de 1020% anual pentru SMM), ceea ce se reflect i n diferene n
supravegherea pacienilor i strategia chimioprofilactic.
n plan biologic, cele dou patologii reprezint un continuum evolutiv al unei proliferri
plasmocitare clonale!
EVOLUIE
Rata de progresie a MGUS spre MM sau alte neoplazii nrudite este de
1% pe an. Astfel, riscul de neoplazie la un pacient de 50 ani cu o speran
de via de 25 ani este de 25%. Riscul de progresie se mentine i dup
25-30 ani de evoluie astfel c pacienii diagnosticai cu MGUS trebuie
supravegheai tot restul vieii.
Este important s se evalueze riscul evolutiv spre MM al fiecrui caz de
MGUS, pentru ca pacienii cu risc crescut s poat fi orientai spre o
strategie terapeutic mai agresiv, iar cei cu risc sczut s evite terapiile
cu potenial toxic. Diferite studii au evideniat ca factori prognostici
nivelul i tipul componentului monoclonal sau infiltrarea plasmocitar
medular riscul la cei cu infiltrare 6-9% fiind dublu fa de cei cu
infiltrare sub 5% [8-12].
Recent, a fost decelat (1148 pacieni) un alt factor de risc nivelul
raportului lanurilor uoare libere n ser. Mecanismul dezechilibrului ntre
lanurile grele i uoare pare legat de supresia expresiei lanurilor grele i
nu de supraexpresia celor uoare [13-14].
Nivelul raportului lanurilor uoare libere este msurat folosind o tehnic
foarte sensibil, care determin cantitativ lanurile libere kappa () si
lambda () secretate de plasmocite (limite normale , 0.33-1.94 mg/dl; ,
0.57-2.63 mg/dl; raport /, 0.26-1.65 pacienii cu raport <0.26 au lan
uor monoclonal , iar cei cu raport >1.65 au lan uor monoclonal ).
92
A fost realizat un nou sistem de stratificare a riscului de progresie,

utiliznd 3 factori: mrimea componentei monoclonale, tipul de
imunglobulin, i raportul nivelurilor lanurilor uoare [13-14]:
Pacienii cu un raport anormal i component monoclonal non-IgG
1.5 g/dl prezint risc crescut de progresie la 20 ani (58%), necesit
supraveghere susinut i eventual, introducere n protocoale de
chimioprevenie.
Pacienii cu raport normal i component monoclonal tip IgG <1.5
g/dl au un risc sczut de progresie la 20 ani (sub 5%) i necesit doar
supraveghere anual.
Identificarea de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen
reprezint un factor negativ pentru evoluia bolii, deoarece sugereaz
prezena unor alterri n expresia moleculelor de adeziune.
Majoritatea pacienilor cu SMM progreseaz spre boala simptomatic,
riscul de progresie fiind net superior celui al MGUS. Totui, exist
pacieni care rmn asimptomatici mai muli ani de la diagnostic. Timpul
pn la progresie este de aproximativ 3-4 ani, n funcie de criteriile de
definire ale SMM. Studii diferite au evaluat riscul de progresie spre MM
ca fiind de circa 10% pe an.
Factori de risc
Determinarea prezenei de plasmocite circulante prin tehnici de
imunofluorescen nu sunt disponibile n mod curent [15]
Nivelul componentei i tipul de imunglobulin:
proteina monoclonal <3 g/dl i tipul IgG (aproximativ 45% dintre pacieni) timp
median pn la progresie 4 ani
proteina monoclonal >3 g/dl sau tipul IgA (aproximativ 45% din pacieni) timp median
pn la progresie 2 ani
proteina monoclonal >3 g/dl i tipul IgA timp median pn la progresie 9 luni.
Prezena (la examenul IRM) a unor leziuni osoase la pacienii

asimptomatici crete riscul de progresie, cu reducerea intervalului liber
de boal de la 5 ani la 1.5 ani.
TRATAMENT
Atitudinea standard pentru ambele proliferri premaligne este
reprezentat de supraveghere, fr terapie.
Pacienii cu MGUS cu risc sczut vor fi reevaluai la 6 luni de la
diagnostic, apoi la 2 ani interval sau dac apar elemente care sugereaz
progresia.
93
Pacienii cu MGUS cu risc crescut trebuie reevaluai la 6 luni de la

diagnostic, apoi anual pe durat indefinit, i ar putea fi introdui n
protocoale de chimioprofilaxie (dehidroepiandrosteron [DHEA],
anakinra, celecoxib).
Pacienii cu SMM vor fi evaluai la fiecare 3-4 luni, iar tratamentul se
va temporiza pn la apariia unor semne clare de evolutivitate. La
pacienii asimptomatici, dar cu semne radiologice de leziuni osoase,
terapia trebuie iniiat ct mai rapid [16,17].
Mielomul multiplu
Mielomul multiplu (MM, mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala
Kahler) este o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizat prin
proliferarea necontrolat i acumularea la nivelul mduvei
hematopoietice a unei clone de plasmocite, i supraproducia unei
proteine monoclonale (detectabil la nivel electroforetic dup acumularea
a 5 x 109 plasmocite patologice) [18-20].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt:
prezena unei cantiti crescute i omogene de imunoglobuline
monoclonale sau de fragmente ale acestora n ser i/sau urin
(proteinuria Bence-Jones)
infiltrat plasmocitar al mduvei osoase i/sau al altor esuturi
leziuni osteolitice asociate sau nu cu dureri osoase sau fracturi
patologice
prezena frecvent a anemiei secundare datorat invaziei medulare
plasmocitare
n unele cazuri, prezena insuficienei renale i a hipercalcemiei.
EPIDEMIOLOGIE
MM reprezint 1% din cancere, n totalitate, i 10% din neoplaziile
hematologice. Incidena brut n Europa este de 6.0 cazuri/100.000
locuitori/an i crete cu vrsta; mortalitatea este de 4.1 cazuri/100.000
locuitori/an.
Mediana vrstei la diagnostic este de 63-70 ani, incidena la vrste mai
tinere fiind mult mai redus (doar 13% dintre pacieni au <50 ani la
diagnostic, i 2% <40 ani).
Boala survine la toate rasele, dar cu o frecven mai sczut la populaia
asiatic, iar incidena la rasa neagr este dubl fa de cea la rasa alb.
94
MM pare a surveni mai frecvent la brbai (4.7 cazuri/100.000 brbai i

3.3 cazuri/100.000 femei) [1,18,21].
ETIOLOGIE
Etiologia MM rmne, ca i pentru alte neoplazii, o necunoscut. Se
discut rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la aciunea acestora
pare a antrena un risc sporit de apariie a bolii, dar implicarea lor nu
constituie o certitudine [1,18,19,21,23].
Expunerea la radiaii
inciden crescut printre supravieuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au
fost n zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesional, dar nu i
printre cei cu iradiere diagnostic i terapeutic.
Expuneri profesionale
agricultur: praf de cereale, semine, animale, utilaje, i mai ales insecticide

industria metalelor: metalurgie, rafinarea nichelului
industria cauciucului
industria lemnului i hrtiei
industria petrolier, a lacurilor i vopselelor: benzen i derivai, hidrocarburi aromate
Factori genetici i familiali
agregarea familial (n unele cazuri) a MM sau altor gammapatii monoclonale

relaia ntre anumite antigene HLA i mielom
Condiii de via
corelaia MM cu fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor

de pr rmne de evaluat
Stimularea antigenic cronic (controversat)
boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid
PATOGENIE
Morfologia tipic a clonei de celule plasmocitare proliferate neoplazic n
MM este cea a unui plamocit matur care, n mod normal, reprezint
stadiul terminal al diferenierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic,
aceste celule exprim imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+
(exprimarea intens a acestui marker este o caracteristic a celulelor
plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+; numai o minoritate
dintre ele exprim CD10(CALLA)+, HLA-DR+ i CD20+.
Ca i alte neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas malignitate,
LMC, SMD), MM reprezint un proces malign cu evoluie n trepte,
multistadial, de la un proces relativ benign spre o faz de nalt
malignitate [1,19,20].
95
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Manifestrile clinice prezente la pacienii cu MM sunt reflexia
fiziopatologiei bolii i, n primul rnd, consecina proliferrii celulelor
mielomatoase i a produciei de protein monoclonal.
Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putnd fi marcat doar de
modificri ale tabloului biologic (VSH mult accelerat, proteinurie
inexplicabil, protein monoclonal evideniat la examenul
electroforetic). Odat cu progresia bolii apar manifestri clinice
nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scdere n greutate, dureri osoase.
Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase, care adesea sunt
considerate de origine inflamatorie, degenerativ, putnd ntrzia
diagnosticul [1,19].
Manifestri datorate proliferrii tumorale
Proliferarea plasmocitar tumoral afecteaz, de obicei, scheletul axial i

extremitile proximale ale oaselor lungi. n majoritatea cazurilor survin
leziuni osteolitice, asociind osteoporoz generalizat.
Durerea osoas (70% dintre pacieni n momentul diagnosticului)
poate lua iniial aspectul unei dureri cu caracter inflamator, ulterior
devenind mai persistent, mai intens, cednd greu sau deloc la
medicaia antialgic sau antiinflamatorie uzual.
Deformrile osoase pot fi determinate de apariia de tumori localizate
(plasmocitom), adesea la nivelul calotei craniene.
Fracturile pe os patologic (la debut, ocazionnd diagnosticul, sau n
evoluie) pot aprea la orice nivel (mai frecvent coloan i grilaj
costal). Fracturile vertebrale influeneaz negativ prognosticul cazului,
indiferent dac sunt cu tasare (scurtri ale trunchiului, deformri ale
coloanei), sau cu protruzie (compresiune medular, manifestri
neurologice).
Cnd sunt extinse, leziunile osteolitice pot determina hipercalcemie
manifest (astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greuri, vrsturi,
anorexie i constipaie, alterarea strii de contien, confuzie,
stupoare). Hipercalcemia acut reprezint o urgen medical,
impunnd recunoatere i tratament rapid.
Proliferarea plasmocitar infiltreaz mduva osoas, cu reducerea
spaiului vital pentru celulele autohtone, conducnd la insuficien
medular cu citopenii variabile, manifeste sau nu.
96
Manifestri datorate prezenei proteinei monoclonale
Prezena imunglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena

un sindrom de hipervscozitate:
semne generale (astenie, fatigabilitate, anorexie)

tulburri vizuale i aspecte particulare la examenul fundului de ochi vase cu aspect de
crnai, hemoragii i exudate retiniene
manifestri neurologice (cefalee, ameeli, vertij, mergnd pn la somnolen, stare
confuzional, stupor i com, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale); eventual
manifestri de tip AVC (pareze, crize jacksoniene)
fenomene de decompensare cardiac (mai ales la vrstnici sau cei cu afeciuni cardiace
subjacente)
hemoragii cu diferite localizri (agravate de activitatea de anticorp a componentei
monoclonale asupra factorilor coagulrii)
manifestri dermatologice (sindrom Raynaud, purpur vascular, livedo reticularis,
infarcte ale extremitilor cu sau fr gangren).
Proteina monoclonal poate avea un comportament

autoanticorp, fiind dirijat mpotriva unor structuri proprii:
de
tip
eritrocite boala hemaglutininelor la rece, tendina la formarea de rulouri

trombocite afectarea funciilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor
mielin (mai ales IgM, 80% din cazuri) neuropatie senzitivo-motorie demielinizant
factori ai coagulrii (II, V, VII, VIII, fibrinogen) fenomene hemoragice
factorul von Willebrand
lipoprotein hiperlipemie i xantoame
hormoni tiroidieni (T3, T4) hipotiroidie
structuri ale peretelui vascular manifestri de tip vasculitic
La unii pacieni, proteinele monoclonale se pot manifesta ca

crioglobuline care precipit la rece conferind pacientului o sensibilitate
crescut la temperaturi sczute (acrocianoz, urticarie la rece,
parestezii, fenomen Raynaud; n situaii extreme se poate ajunge la
hemoragii, tromboze, gangrene ale extremitilor).
La aproximativ 10% dintre pacieni, prin modificri ale proteinei
monoclonale, poate surveni o amiloidoz secundar, ca o complicaie
evolutiv.
Susceptibilitate crescut la infecii
Deficitul imun al pacienilor cu MM se datoreaz coroborrii mai multor

factori:
scderea produciei i deci, i a concentraiei serice a Ig normale

afectarea rspunsului imun humoral, mai ales cel primar
deficit n diferenierea celulelor pre-B n formele mature
deficit n diferenierea celulelor cu memorie n celule productoare de anticorpi
scderea numrului de celule T helper CD4+
deficit al funciei complementului i granulocitelor
97
Aceste perturbri favorizeaz o inciden crescut a infeciilor, cu

diverse localizri, mai ales cu germeni ncapsulai ca S. pneumoniae,
H. influenzae. Odat cu evoluia bolii, crete incidena infeciilor cu
germeni Gram-negativi i S. aureus.
Afectarea renal
Afectarea funciei renale este constant n MM, putnd fi prezent de la

diagnostic (alterarea clearance-ului de creatinin 47% dintre brbai,
53% dintre femei), sau survenind n evoluie; este mai frecvent n
formele secretante de IgD, urmnd cele cu IgA i cu IgG.
Cauza principal este eliminarea la nivel renal a lanurile uoare (proteina
Bence-Jones), care antreneaz modificri secveniale ce conduc n final
la tabloul de tubulopatie mielomatoas.
Ali factori pot contribui la agravarea alterrii renale sunt: hipercalcemia
cu hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucie celular, amiloidoza.
Uneori, apare un tablou de insuficien renal acut, favorizat de
hipercalcemie, deshidratare, infecii, medicamente (AINS, interferon,
antibiotice nefrotoxice). n majoritatea cazurilor, funcia renal se
amelioreaz sub tratamentul bolii.
Alte manifestri
Manifestri neurologice
sindrom de compresiune medular (plasmocitom / fractur vertebral)

invazia mielomatoas a meningelui sau bazei craniului (paralizie de nervi cranieni)
polineuropatie senzitivo-motorie moderat (areflexie, dureri, ataxie)
leucoencefalie multifocal
encefalopatie hipercalcemic
vasculita leucocitoclazic
n cadrul sindromului de hipervscozitate
n cadrul crioglobulinemiilor
n cadrul amiloidozei i depunerilor de lanuri uoare
plasmocitom cutanat
n cadrul sindromului POEMS
Manifestri cutanate
Manifestri cardiovasculare
n cadrul sindromului de hipervscozitate (decompensare cardiac)

infiltrarea cu amiloid i cardiomiopatie restrictiv sau dilatativ
Boli asociate
la pacienii cu supravieuire suficient de lung, mai ales cu tratamente citostatice multiple,

se semnaleaz apariia, n evoluie, a unei a doua neoplazii (cancere de sn, intestin, ci
biliare, mai rar leucemii acute).
98
Examenul hematologic
anemie normocrom, normocitar, aregenerativ (60-65% din cazuri la diagnostic 100%

n evoluie), ce poate fi accentuat de creterea volumului plasmatic prin efectul osmotic
al proteinei monoclonale; prezena de rulouri (fiicuri) eritrocitare pe frotiul de snge
periferic sugereaz diagnosticul
liniile granulocitar/trombocitar afectate variabil, n funcie de infiltraia plasmocitar
medular, activitatea de tip autoanticorp a proteinei monoclonale, tratamentele primite
Viteza de sedimentare a eritrocitelor

mult accelerat (>100 mm/1h)
Analiza proteinelor serice
hiperproteinemie cu prezena la electroforez a unui vrf ngust, nalt, localizat (peak

monoclonal), asociind hipogammaglobulinemie (10% din cazuri); componenta
monoclonal poate migra n zona - (mai frecvent) sau -globulinelor
analiza imunelectroforetic, imunofixarea i imunodifuziunea permit identificarea i
cuantificarea componentei monoclonale n serul a aproximativ 90% din pacieni (restul
fiind forme non-secretante sau non-excretante). n 55% din cazuri aceasta este IgG, 25%
IgA, 1% IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secret lanuri uoare cu un raport / de 2:1
Analiza urinei
prezena proteinei monoclonale Bence Jones (80% din cazuri); electroforeza urinar
permite diferenierea ntre proteinuria selectiv (tubular) i cea neselectiv (glomerular),
iar imunoelectroforeza i imunofixarea evideniaz componenta monoclonal.
Analiza funciei renale
creterea creatininei serice (>50% din cazuri la diagnostic); clearance-ul creatininei este
un test mai sensibil.
Ionograma
creterea calcemiei (>30% dintre pacieni la diagnostic)
Examenele imagistice
Examenul radiologic osos standard pentru screening-ul la diagnostic i supravegherea

leziunilor osoase (evideniaz >75% din cazuri). Leziunile tipice sunt de tip osteolitic
(lacune multiple, rotunde, fr condensare periferic sau reacie periostic leziuni de
osteoporoz difuz, eventual fracturi patologice costale/vertebrale), necesitnd diagnostic
diferenial cu metastazele carcinomatoase (sn, tiroid). Leziunile condensante sunt rare
(mai frecvent post-chimio-/radioterapie). n 20% din cazuri radiografiile sunt normale.
Scintigrama osoas indicaii limitate (sensibilitate inferioar radiografiei standard)
Examenul IRM util la pacientii cu radiografii normale i n evaluarea cazurilor cu
invazie a esuturilor moi, de elecie pentru cazurile n care se suspicioneaz invazia
canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
Examenul CT sensibilitate superioar radiologiei standard n detectarea leziunilor
osteolitice mici, util n cazurile simptomatice fr leziuni evidente pe radiografie, i n
evaluarea teritoriilor mai greu accesibile (coaste, stern, omoplat)
Examenul PET util n detectarea leziunilor oculte i n studiul plasmocitomului solitar
Examinarea mduvei osoase hematoformatoare decisiv pentru

diagnosticul MM
analiza punciei medulare (mielograma) i a biopsiei osoase
99
prezena n aspiratul medular a >15-20% plasmocite imature (v.n. 5-10%) este n favoarea
diagnosticului, mai ales cnd celulele sunt aezate n plaje; gradul de asincronism nucleocitoplasmatic se coreleaz cu agresivitatea bolii.
biopsia poate rmne negativ (plasmocitoamele solitare, cazurile incipiente, formele cu
cretere multinodular i nu interstiial) [1,18-19].
Alte analize
dozarea acidului uric hiperuricemie (accentuat mai ales post-terapeutic)

dozarea LDH i 2 -microglobulinei markeri indireci ai volumului tumoral i rol
prognostic
dozarea fosforului seric hiperfosfatemie
dozarea proteinei C reactive rol prognostic
examen citogenetic i/sau prin FISH al celulelor tumorale rol prognostic
Unele examene sunt necesare numai n anumite circumstane:

biopsia unor mase tumorale
diagnosticarea plasmocitoamelor osoase/extraosoase
determinarea vscozitii sangvine
suspicionarea sindromului de hipervscozitate
osteodensitometrie
n formele cu leziuni de osteoporoz difuz
determinarea raportului lanutilor uoare libere serice

rol prognostic
determinarea indexului de proliferare plasmocitar (IPP)

rol prognostic
Investigaii citogenetice
Studiul citogenetic clasic al MM este dificil, datorit activitii
proliferative reduse a clonei celulare neoplazice, gradului variabil de
infiltrare medular de ctre celulele tumorale i complexitii
modificrilor numerice i structurale semnalate.
Prezena de anomalii cromosomiale la examenul convenional (20-60%
dintre pacieni, procentaj mult crescut n stadiile avansate [III]) ar
putea fi asociat cu progresia bolii, i nu cu iniierea ei, i determin un
prognostic mai rezervat. Studiul anomaliilor cromozomiale cu ajutorul
citometriei de flux i tehnicii FISH au evideniat anomalii citogenetice
la peste 90% dintre pacieni.
Majoritatea cazurilor prezint o combinaie de anomalii structurale i
numerice, i doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale.
anomalii structurale similare celor ntlnite n alte proliferri B: translocaii implicnd
14q32 (20-30% din cazuri) t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21),
deleia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), crs 16, crs 19.
anomalii numerice hiperdiploidia (48-75 cromosomi)
100
Analiza prin metode de biologie molecular a celulelor mielomatoase

sugereaz implicarea alterrii unor oncogene sau gene supresoare de
tumori (c-myc, ras; p53) n patogeneza MM [6,32,33,34].
DIAGNOSTIC POZITIV
Prezena acuzelor menionate asociate cu hiperproteinemie, prezena unei

componente monoclonale la electroforez (confirmat de
imunelectroforez i imunofixare), i infiltraie medular cu celule
plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permite diagnosticul de
MM.
n cazul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilan clinicobiologic complet care s permit diagnosticul bolii, eliminarea unui alt
context patologic cu manifestri similare, i ncadrarea stadial [26].
TABEL 2. Bilanul diagnostic clinico-biologic n cazul suspiciunii de MM
Anamnez i examen clinic complet
Hemogram complet (inclusiv frotiu de snge periferic)
Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinin, clearance-ul creatininei)
Ionograma seric (inclusiv calciului ionic i total)
Electroforeza i imunelectroforeza proteinelor serice i n urina din 24 ore
Determinarea prezenei proteinei Bence-Jones n urin i dozarea ei pe 24 ore
Determinarea vscozitii sanguine
Radiografii osoase (calot cranian, grilaj costal, coloan vertebral, bazin, humerus i femur)
Mielograma ( biopsia osoas) i determinarea indexului de proliferare plasmocitar medular
LDH, 2 -microglobulina, proteina C reactiv, VSH
TABEL 3. Criterii de diagnostic ale MM

Criteriile Salmon-Durie
Majore Plasmocitom la biopsia tisular
Infiltraie medular cu peste 30% plasmocite
Peak monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice (IgG>35g/l, IgA>20g/l),
prezena de lanuri uoare >1g/24h, la electroforeza proteinelor urinare
Minore Infiltraie medular cu 10-30% plasmocite
Peak monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus
Leziuni osteolitice
Criteriile Kyle-Greipp
Paraprotein n ser (>30 g/l) sau urin
Biopsie medular cu >10% plasmocite sau agregate plasmocitare
Unul sau mai multe din elementele urmtoare (care nu pot fi atribuite unei alte cauze):
- anemie
- leziuni osteolitice / osteoporoz i >30% plasmocite n mduva osoas
- index de proliferare plasmocitar >1%
- insuficien renal
- hipercalcemie
101
Asocierea unui criteriu Salmon-Durie minor cu unul major (1m+1M) sau

a trei criterii minore (3m), dintre care primele dou sunt obligatorii,
permit diagnosticul.
Comitetul de studiu al leucemiei cronice i mielomului din cadrul
National Cancer Institute (S.U.A.) a formulat 3 criterii necesare pentru
diagnostic:
imunoglobulin monoclonal seric n concentraie >3 g/dl
plasmocitoz medular >10%
leziuni osteolitice fr alt etiologie posibil
alte gammapatii monoclonale (gammapatia monoclonal benign,

MGUS, macroglobulinemia Waldenstrm, boala lanurilor grele,
amiloidoza)
creterea imunglobulinelor i/sau plasmocitoza medular din
colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroz, alte
limfoproliferri cronice (LLC, LMNH, BH)
leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar,
prostatic, mamar, renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice n
hiperparatiroidism, boli renale)
STADIALIZARE
Stadiul MM este dat de masa tumoral/ masa celular mielomatoas
prezent n organism la un moment dat, care poate fi determinat
experimental prin evaluarea raportului ntre rata de sintez a componentei
monoclonale de ctre organism i de ctre fiecare celul mielomatoas
(pe culturi celulare in vitro).
Durie i Salmon au utilizat criterii care exprim indirect masa tumoral
(valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein monoclonal
prezent n ser, cantitatea de protein Bence-Jones eliminat zilnic n
urin i aspectul radiologic al oaselor int), n funcie de care grupeaz
boala n trei stadii (I-III). Prezena sau absena alterrii funciei renale
subclasific fiecare stadiu n B, sau respectiv A [27].
TABEL 4. Stadializarea Salmon-Durie a MM
Stadiul I (mas tumoral mic: <0.6 x 1012 celule/m2)
Toate criteriile de mai jos:
102
Hemoglobina >10 mg/dl sau Ht >32%

Calciul seric normal (<12 mg/dl)
Structur osoas normal / plasmocitom solitar pe radiografiile osose
Proteina monoclonal la niveluri sczute: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl
Proteina Bence-Jones urinar <4 g/24h
Stadiul II (mas tumoral intermediar: 0.6-1.2 x 1012 celule/m2)
Toi cei care nu se ncadreaz n categoriile de MM cu mas tumoral mic sau mare
Stadiul III (mas tumoral mare: >1.2 x 1012 celule/m2)
Toate criteriile de mai jos:
Hemoglobina <8.5 mg/dl
Calciul seric >12 mg/dl
Leziuni osteolitice avansate
Proteina monoclonal la concentraii crescute: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Proteina Bence-Jones urinar >12 g/24h
Subclasificare
A: Funcia renal normal (creatinina <2 mg/dl)
B: Funcia renal alterat (creatinina >2 mg/dl)
PROGNOSTIC
Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieuire a
pacienilor, care variaz de la cteva luni pn la 10 ani, cu o median de
30-36 luni [28-35].
Principalii factori care influeneaz prognosticul sunt:
Factori legai de capacitatea proliferativ a clonei maligne
indexul de proliferare plasmocitar (IPP) (Plasma Cell Labeling Index,
PCLI) >1% se refer la procentul de celule mielomatoase ce sufer
mitoze la un moment dat.
timidinkinaza seric (TKS) crescut
prezena plasmoblatilor n mduva osoas
prezena de plasmocite circulante
expresia genei multi-drug resistance (MRD) n celulele tumorale
prezena anumitor anomalii genice
Factori legai de volumul tumoral
LDH i/sau 2 -microglobulina crescut
stadiul clinico-biologic Salmon-Durie
Factori legai de funcia renal
ureea i creatinina (clearance-ul creatininei) crescute
Factori legai de interaciunea ntre tumor i organism
IL-6 i sIL-6R serice crescute
103
proteina C reactiv (CRP) crescut

IL-2 i celulele circulante CD38+
angiogeneza (densitatea vascular mare) [2]
Ali factori
procentul de celule mielomatoase circulante
albumina seric sczut
anemia
Deoarece marea majoritate a pacienilor cu MM sunt clasificai de la
diagnostic n stadiul III Salmon-Durie, acest tip de stadializare nu s-a
dovedit foarte util n identificarea pacienilor cu risc, ceea ce poate afecta
decizia terapeutic corect. Drept consecin, au fost ncercate diferite
combinaii de factori de prognostic pentru a stratifica pacienii n grupe
de risc cu supravieuiri variabile.
2 -microglobulina ( 2 m) s-a dovedit un marker de prognostic
independent fiabil, permind, alturi de IPP, ncadrarea pacienilor n
grupe de risc [3]:
Risc sczut
Risc intermediar
Risc crescut
2 m + IPP sczute
2 m / IPP crescut
2 m + IPP crescute
supravieuire median 71 luni

Concentraia seric a CRP, ca marker surogat al IL-6, este un factor

prognostic independent de 2 m. Combinnd cei doi parametri,
pacienii pot fi stratificai n 3 grupe cu prognostic distinct sub terapia
standard:
Risc sczut
Risc intermediar
Risc crescut
2 m <6 mg/l + CRP sczut

2 m / CRP crescut
2 m >6 mg/l + CRP crescut

Pe baza analizei datelor a 11.171 de pacienti cu terapii standard i

high-dose, The International Myeloma Working Group (IMWG) a
formulat sistemul internaional de stadializare (SIS), cu utilitate
practic mai mare [4]:
Risc sczut
Risc intermediar
Risc crescut
2 m <3.5 mg/l + albumin >3.5 g/dl

2 m <3.5 mg/l + albumin < 3,5 g/dl
2 m 3.5-5.5 mg/l + albumin > 3.5 g/dl supravieuire median 44 luni
2 m >5.5 mg/l
104
MM este o afeciune cu potenial curabil redus, scopul principal al
tratamentului fiind asigurarea unei durate de supravieuire ct mai mare
cu o calitate a vieii optim, prin stoparea progresiei clonei maligne,
tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor distructive osoase i
prevenirea deformrilor i fracturilor patologice), prevenirea i
tratamentul durerii (simptom central al bolii) i al complicaiilor.
Tratamentul clasic, specific bolii, cuprindea dou opiuni terapeutice,
utilizate separat sau n combinaie: chimioterapia i radioterapia. Ulterior,
au fost introdui corticoizii high-dose, grefa autolog/alogen de celule
stem, molecule antiangiogenice, inhibitori de proteasom, cu avantaje
clare fa de terapia clasic [1,18,19,37,38,39].
Radioterapia
Radioterapia (RT) are n general doar un rol paliativ n MM. Indicaiile
de elecie sunt:
leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie (rol antialgic)
fracturile patologice i alte leziuni litice (rol de consolidare)
leziunile tumorale compresive pe structuri de vecintate (compresie
medular etc.)
plasmocitomul solitar
formele extramedulare
Utilizarea RT este, n general, limitat de efectul mielosupresor i de
rezultatele relativ tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, n alte
teritorii.
RT se aplic focalizat, pe leziunea vizat. n scop antalgic se prefer o
doz total (DT) unic crescut (ex. 8 Gy) celor fracionate (ex. 30 Gy
n 2 sptmni). Leziunile mielomatoase rspund n general la doze
reduse, de 5-15 Gy. Leziunile compresive medulare, ca i unele leziuni
litice mari, pot necesita administrarea unei DT de pn la 30 Gy,
fracionate pe o durat de 3 sptmni.
Iradierea hemicorporal (cranial 7.5 Gy i caudal 10 Gy) poate fi
folosit n scop paliativ, cu rezultate acceptabile, i n formele
rezistente la alte terapii.
RT mai face parte, alturi de chimioterapie, din terapia de condiionare
pentru grefele medulare (iradiere corporal total cu doze fracionate
de 2,5 Gy).
105
Chimioterapia
Reprezint tratamentul de elecie, innd seama c boala este, cel mai
adesea, sistemic.
Pacienii asimptomatici, n stadiul I de boal, fr implicare renal, nu
trebuie tratai. Supravegherea periodic va avea n vedere (ca semne de
evolutivitate): creterea proteinei monoclonale circulante, creterea
2 m, creterea IPP >1%.
Trebuie tratai pacienii asimptomatici, dar n stadiul II (prevenirea
complicaiilor), cei simptomatici (complicaii, markeri de evolutivitate
tumoral), i cei cu afectare renal (n multe cazuri poate fi reversibil,
sub tratament)
Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinic i biologic n
majoritate cazurilor. Pentru aprecierea rspunsului terapeutic se vor lua
n considerare criteriile Karnofsky:
scderea concentraiei componentei monoclonale serice i urinare
scderea 2 -microglobulinei
creterea valorilor hemoglobinei
dispariia leziunilor osteolitice
normalizarea imunoglobulinelor
corecterea hipercalcemiei
Opunile terapeutice pentru pacienii cu mielom simptomatic variaz de
la pulsurile de dexametazon thalidomid, terapia convenional pn la
CHT high-dose urmat de alo-/autogrefa de celule stem. Alegerea
terapiei este determinat, n mare parte, de vrst i statusul de
performan al pacientului, i trebuie adaptat preferinelor acestuia.
Tratamentul convenional
Chimioterapia (CHT) convenional cu ageni alkilani prelungete
supravieuirea median a pacienilor simptomatici la 40-46 luni pentru
cei cu stadiul I, 35-40 luni n stadiul II i 24-30 luni n stadiul III la
diagnostic [40-42].
Monoterapia
Melfalan (Melphalan, Alkeran)
Tratamentul standard al bolii a fost reprezentat (1960) de asocierea

melfalan-prednison (MP, cura Alexanian). Aceasta tinde s fie mai puin
utilizat, mai ales la pacienii candidai la transplantul de celule stem, dar
i pstreaz utilitatea la pacienii mai n vrst, la care se nregistreaz o
toleran bun (efecte secundare: mielosupresie tardiv, i posibil
106
insuficien renal). Se pot utiliza urmtoarele varinte ale protocolului

MP:
Melfalan
Prednison
8-9 mg/m2 (1 mg/kg) /zi

100 mg/zi
P.O.
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
8-9 mg/m2 (1 mg/kg) /zi

P.O.
zilele 1-4
80 mg/zi
P.O.
zilele 1-4
60 mg
P.O.
ziua 5
40 mg
P.O.
ziua 6
Se repet la fiecare 4-6 sptmni (n funcie de masa tumoral i rspunsul terapeutic)
Melfalan
Prednison
Melfalan
16 mg/m2
I.V.
ziua 1
Prednison
100 mg/zi
P.O.
zilele 1-4
Se repet la fiecare 2 sptmni, ulterior (dup obinerea rspunsului terapeutic) la 4 sptmni.
Ciclofosfamid (Endoxan)
Ciclofosfamid este un agent alkilant eficace, mai toxic asupra celulelor n

activitate, cu efect doz-dependent; se administreaz n asociere cu
prednison, n mai multe scheme:
Ciclofosfamid
1.000 mg/m2
Prednison
100 mg/zi
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-4
Ciclofosfamid
250 mg/m2/zi
Prednison
100 mg/zi
P.O.
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
Ciclofosfamid
300 mg/m2
Prednison
100 mg/zi
Se repet sptmnal.
I.V. / P.O.
P.O.
ziua 1
zilele 1,3,5,7,9...
P.O.
continuu
Ciclofosfamid
60-150 mg/m2/zi
Alte medicamente utilizate n monoterapie (n asociere cu prednison)

sunt
ifosfamid (Holoxan) n doze similare cu ciclofosfamid
carmustin (BCNU) 150 mg/m2 la fiecare 4-6 sptmni
Polichimioterapia
Asocierea de droguri citostatice a fost introdus n tratamentul MM la
nceputul anilor 70, utilizndu-se protocoale cum ar fi VBMCP
(vincristin, BCNU, melfalan, ciclofosfamid, prednison), VMCP (aceeai,
107
fr BCNU), VBAP (vincristin, BCNU, adriamicin, prednison),

alternarea curelor VBAP/VMCP.
Comparaia cu cura standard (Alexanian) a evideniat superioritate n
termenii numrului de rspunsuri, dar fr avantaj asupra supravieuirii;
polichimioterapia pare mai util n cazurile cu prognostic rezervat i n a
doua linie de tratament (forme rezistente sau reevoluate).
Protocolul VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon) este mai
eficace, cu rezultate superioare fa de cura clasic; rspunsul (reducerea
masei tumorale) este rapid, iar administrarea nu este influenat de
funcia renal. Este util n special la pacienii care au o gref n
perspectiv.
Au fost create variante ale protocolului VAD n scopul ameliorrii
rspunsului terapeutic i a duratei acestuia: asocierea de ciclofosfamid
(C-VAD), nlocuirea adriamicinei cu mitoxantron (MOD) sau idarubicin
(VID) [52].
TABEL 5. Polichimioterapia n MM
VBMCP
Vincristin
1 mg/m2
BCNU
20 mg/m2
Melfalan
8 mg/m2/zi
Ciclofosfamid
400 mg/m2
Prednison
20 mg/m2/zi
I.V.
I.V.
P.O.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
zilele 1-4
ziua 1
zilele 1-14
VMCP/VBAP
Vincristin
1 mg/m2
Melfalan
6 mg/m2/zi
Ciclofosfamid
125 mg/m2/zi
Prednison
60 mg/zi
I.V.
P.O.
P.O.
P.O.
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-4
I.V.
I.V.
I.M.
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
Alternativ cu:
Vincristin
1 mg/m2
BCNU
30 mg/m2
Adriamicin
30 mg/m2
Prednison
60 mg/zi
VAD
Vincristin
0.4 mg/m2
Doxorubicin
9 mg/m2/zi
Dexametazon
40 mg/zi
108
Corticosteroizii
Corticosteroizii (introdui n tratamentul MM de ctre Salmon) pot fi
utilizai ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) n asociere cu ageni
citostatici.
Dexametazona singur, n doze de 40 mg/zi, administrat n zilele 1-4, 912 i 17-20, n cure lunare, are (se pare) aceeai eficacitate ca protocolul
MP, antrennd o rat a rspunsurilor relativ ridicat chiar i n cazurile
refractare (pn la 40-50%, n funcie de numrul de receptori pentru
glucocorticoizi, prezeni pe celulele mielomatoase); monoterapia este
particular util la pacienii cu insuficien renal sau citopenii.
Agenii antiangiogenici
Thalidomid
Thalidomid prezint mecanisme de aciune multiple:

efecte imunomodulatorii (inducerea secreiei de IFN- i IL-2 de ctre
celulele T citotoxice, inhibarea produciei de TNF-, IL-6 i VEGF n
micromediul medular)
prevenirea inducerii leziunilor ADN de ctre radicalii liberi de oxigen
suprimarea angiogenezei
stimularea efectelor citotoxice mediate celular
modularea expresiei unor molecule de adeziune celular
inhibarea transcripiei NF-B i activitii COX-1 i -2
Doza optim nu este nc precizat. Thalidomid este utilizat n doze
iniiale de 200 mg/zi, crescnd treptat (1-2 sptmni) la 400 mg/zi, n
funcie de toleran; n asocierile cu alte medicamente, nu se utilizeaz
doze >200 mg/zi. Asocierea de thalidomid la terapiile convenionale
(MP, MD) a antrenat un procent mai mare de efecte adverse, dar cu rate
de recdere mai mici (33% vs. 49%) i o supravieuire la 2 ani superioar
(54% vs. 27%). Administrarea de doze mici (50-100 mg/zi), mai ales ca
terapie de ntreinere, pentru reducerea efectelor secundare la distan,
este n studiu.
Durata optim a tratamentului cu thalidomid, la pacienii care rspund la
tratament, nu este precizat. n general, se recomand continuarea
terapiei ct timp este bine tolerat.
Efectele secundare ale thalidomid sunt:
astenie, sedare
constipaie
rash cutanat
109
neuropatie periferic (doz-limitant, n cazul utilizrii pe intervale

mai lungi)
accidente trombotice i tromboembolice
1-3% n monoterapie
10-15% n asocieri terapeutice (MPT, MDT, i mai ales VAD, C-VAD)
edeme
hipotiroidism
bradicardie
impoten [44,45,46,47]
Lenalidomid (Revlimid)
Lenalidomid este un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat

thalidomid, care i-a demonstrat eficacitatea n MM prin potenarea
eficacitii steroizilor i o toxicitate redus fa de cea a thalidomid.
TABEL 6. Tratamentul cu ageni antiangiogenici n MM
Thalidomid monoterapie
Thalidomid
200-400 mg
P.O.
zilele 1-28
ThalDex
Thalidomid
200 mg
Dexametazon
40 mg/zi
P.O.
P.O.
zilele 1-28
zilele 1-4,9-12,17-20
MPT
Melfalan
4 mg/m2
Prednison
40 mg/m2
Thalidomid
100 mg/zi
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-7
zilele 1-7
zilele 1-28
MDT
Melfalan
8 mg/m2
Dexametazon
40 mg/zi
Thalidomid
300 mg/zi
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
CTD
Ciclofosfamid
50 mg/zi
Thalidomid
200-800 mg/zi
Dexametazon
40 mg
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-21
zilele 1-21
zilele 1-4
Lenalidomid monoterapie
Lenalidomid
25-30 mg/zi
P.O.
zilele 1-21
R-MP
110
Lenalidomid
5-10 mg/zi
P.O.
Melfalan
0.18-0.25 mg/kg/zi P.O.
Prednison
2 mg/kg/zi
P.O.
zilele 1-21
zilele 1-4
zilele 1-4
Inhibitorii proteasomici
Bortezomib (PS-341, Velcade) este primul inhibitor de proteasom care a
primit aprobarea FDA pentru utilizarea n terapia MM, avnd un efect
citotoxic direct i unul indirect, prin intermediul micromediului medular.
Una din consecinele majore ale inhibiiei proteasomului prin
administrarea de bortezomib este acumularea de IB (inhibitor al
factorului de transcripie al NF-B), care determin:
scderea expresiei unor molecule de adeziune, factori de cretere,
factori angiogenici i deci a supravieuirii tumorale
scderea nivelurilor proteinelor care previn apoptoza (Bcl-2),
declannd eliberarea de citocrom C, activarea caspazei 9 i apoptoza
celulelor mielomatoase
TABEL 7. Tratamentul cu bortezomib n MM
Bortezomib monoterapie
Bortezomib
1.3 mg/m2/zi
1.3 mg/m2/zi
PAD
Bortezomib
Doxorubicin
Dexametazona
i
1.3 mg/m2/zi
9 mg/m2/zi
40 mg/zi
I.V. (bolus)
zilele 1,4,8,11 (ciclurile 1-8)
I.V. (bolus)
i
zilele 1,8,15,22 (ciclurile 9-11)
I.V. (bolus)
I.V. (bolus)
P.O.
zilele 1,4,8,11
zilele 1-4
zilele
1-4,8-11,15-18
(ciclul
1)
zilele 1-4 (ciclurile 2-4)
Efectele adverse ale bortezomib sunt: manifestri gastro-intestinale,

astenie, citopenii, neuropatie periferic (30% dintre pacieni, uneori
sever). n caz de toxicitate i n funcie de importana ei, dozele pot fi
diminuate la 1 sau chiar 0.7 mg/m2 [48,49].
Transplantul de celule stem hematopoietice
Eecul terapiei convenionale de a vindeca MM a determinat cercettorii
s testeze eficacitatea administrrii unor doze mai mari de citostatice
(melfalan), posibil prin dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor
111
stem din mduva/sngele periferic al pacientului (autogref) sau de la

donor nrudit (alogref), i infuzia lor pentru a promova refacerea
hematopoiezei. Transplantul de celule sue hematopoietice (TCSH)
reprezint o alternativ terapeutic a pacienilor cu MM (mai ales n
cazurile care au reevoluat i cele rezistente la tratamentele
convenionale), fiind singura terapie cu potenial curativ.
Autogrefa
Aceast metod utilizeaz celule sue medulare / periferice recoltate de

la pacient ntr-un moment de remisiune. Este mai accesibil, limita de
vrst fiind mai puin strict (>65 ani), i nu exist problema existenei
unui donor compatibil.
Terapia standard de condiionare const n administrarea de melfalan
200 mg/m2 (140 mg/m2 la pacieni >70 ani); nu se mai asociaz RT
corporal total (total body iradiation, TBI), care suplimenteaz
toxicitatea fr a aduce beneficii de supravieuire. Mortalitatea este
redus (1-5%, datorit absenei reaciei gref-contra-gazd), circa 50%
dintre pacieni putnd fi tratai n regim ambulator.
Riscul contaminrii grefonului cu celule mielomatoase scade numrul
de remisiuni i crete numrul de recderi. Totui, tehnicile de purjare
ale grefonului nu sunt recomandate, deoarece cresc costurile fr un
beneficiu evident.
Autogrefa simpl dup regimul de condiionare standard antreneaz
RC la 2040% dintre pacieni, cu o supravieuire pn la progresie de
1.52 ani i o supravieuire global de 4-5 ani. Rspunsul este superior
la cei tratai ct mai precoce dup diagnostic, puin pretratai i cu un
status de performan mai bun (ECOG 0-1). Factorii prognostici care
influeneaz negativ evoluia post-gref sunt similari cu cei de la
diagnostic. Depistarea t(4:14) sau del(17p13) (deleia p53) prin
examen citogenetic convenional poate conferi un prognostic extrem
de rezervat [5].
Utilizarea de celule stem periferice asigur prinderea mai rapid a
grefonului, dar recoltarea se face mai dificil ca n alte boli, necesitnd
mai multe citafereze dup mobilizare (doze mari de ciclofosfamid
GM-CSF).
Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prim intenie sau cu
ocazia primei recderi dup rspunsul obinut la CHT n doze standard.
Nu exist diferene n ceea ce privete supravieuirea, dar amnarea
112
transplantului implic necesitatea de mai multe cure chimioterapice, cu

toxicitate suplimentar [50-53].
O strategie alternativ este dubla gref, cu cteva variante:
al doilea autotransplant realizat imediat dup recuperarea organismului dup prima

autogref RC 41%, supravieuire global median 79 luni
colectarea iniial a unui numr de celule stem suficient pentru dou autogrefe, cea de a
doua fiind rezervat pentru recdere
autogref urmat de o allogref n studiu
Alogrefa
Utilizeaz un grefon (mduv osoas/celule sue periferice obinute

prin citaferez) de la un donor compatibil HLA (n principal din
fratrie). Dat fiind vrsta maxim admis i ansa de a avea un donor,
numrul celor astfel tratabili este redus (5-10%).
Terapia de condiionare utilizeaz doze mari de ciclofosfamid sau
melfalan (140-200 mg/m2) i TBI. Alogrefa antreneaz morbiditate i
mortalitate crescute, datorit reciei gref-contra-gazd (15-30%, n
funcie de centrul de transplant).
Dintre cei tratai, 30-75% vor intra n remisiune complet, cu o
supravieuire la 5 ani de peste 40%, dar cu o rat anual a recderilor
de 7% [54,55].
n ncercarea de a reduce mortalitatea legat de gref, meninnd
efectul pozitiv, au fost utilizate regimuri de condiionare reduse, nonmieloablative mini-alogrefe care au antrenat reducerea
mortalitii la 15-20%. n paralel, susinerea efectului gref-contramielom poate fi realizat prin perfuzia de limfocite de la donor. Aceste
metode rmn, nc, a fi evaluate n cadrul unor studii clinice.
Tratamente noi
Trioxidul de arsen
Induce apoptoza n diverse linii celulare mieloide i limfoide prin

intermediul cii dependente de caspaza 3, inhibarea Bcl-2, pierderea
potenialului mitocondrial transmembranar, stimularea CD54 i CD38
(implicate n interaciunile celulare).
Datele preliminarii (studii de faz II) recomand administrarea n doz
de ncrcare pe o durat de 5 zile, apoi n ritm bisptmnal. Efectele
secundare observate au fost infecii, tromboze profunde, astenie. Se
asociaz acid ascorbic, pentru a scdea nivelul intracelular al glutation-
113
S-transferazei (enzim de detoxifiere implicat n rezistena la

tratament).
Nucleotidele antisens Bcl-2
Bcl-2 este o protein ubiquitar, asociat cu membrana extern

mitocondrial i nuclear, care reprezint un factor de supravieuire
pentru multe tipuri celulare; supraexpresia sa conduce la
chimiorezisten.
In vitro, oligodeoxinucleotidele antisens Bcl-2 (oblimersen) antreneaz
apoptoza n multe tipuri de celule maligne, iar utilizarea lor la pacienii
cu MM n reevoluie este nc n studiu (au fost obinute rspunsuri
pariale).
Inhibitorii de farnesiltransferaz
Induc apoptoza celulelor mielomatoase i previn creterea lor ca

rspuns la IL-6.
Rezultatele studiilor clinice nu sunt ncurajatoare.
Inhibitorii de histon-deacetilaz (HDAC)
Induc apoptoza celulelor mielomatoase in vitro

Inhibitorii de proteine de oc termic (HSP)
Reduc supravieuirea i creterea celular.

Inhibitorii receptorilor pentru factorul de cretere insulin-like (IGF-R)
Blocheaza aciunea IGF (stimularea creterii celulelor mielomatoase i

protejarea acestora de apoptoz).
Utiliznd criteriile recomandate de IMWG, pacienii cu MM sunt grupai
dup cum urmeaz:
Pacienii asimptomatici i fr afectare organic (MGUS, MM
asimptomatic) nu trebuie tratai pn n momentul n care boala
progreseaz (apariia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, a
hipercalcemiei sau anemiei, creterea nivelului seric al proteinei
monoclonale). Pentru a confirma necesitatea iniierii terapiei, poate fi
necesar o perioad suplimentar de 6-8 sptmni pentru
supravegherea peak-ului monoclonal.
114
Pacienii cu boal simptomatic trebuie s urmeze CHT n doze mari

susinut de gref de celule stem hematopoietice, mai degrab dect
CHT n doze standard. Terapia intensiv asigur o rat superioar a
rspunsurilor complete i prelungirea supravieuirii globale i a celei
fr boal. Totui, innd cont de anumite criterii la diagnostic (vrsta,
statusul de performan, bolile asociate, factorii de prognostic), unii
pacieni vor avea ca indicaie terapeutic de prim linie grefa de celule
stem hematopoietice, iar ceilali vor primi numai CHT standard. Tipul
de tratament iniial la pacienii simptomatici depinde de eligibilitatea
pentru gref.
Pacienii candidai la autogref
Majoritatea pacienilor nou diagnosticai cu vrste <65 ani (uneori peste)
sunt candidai pentru autogref de celule stem hematopoietice (CSH).
La aceti pacieni, terapia iniial are drept scop citoreducia ct mai
rapid, dar n acelai timp trebuie s evite agenii cu efect mielosupresor
cumulativ, pentru a permite colectarea de CSH n numr corespunztor
pentru un grefon.
Cele mai folosite terapii n perioada pregref sunt dexametazona n
monoterapie sau regimurile de tip VAD. Se pot asocia, eventual,
ciclofosfamid i metotrexat n cure de tip C-VAD, VAMP i C-VAMP.
Asocierea thalidomid-dexametazon (ThalDex) evit dezavantajele
cateterismului venos central (tromboze venoase profunde). A fost
testat i asocierea thalidomid-VAD, care a crescut rata RC fr
alterarea recoltrii de CSH sau a grefei n sine. Aceste protocoale pot
fi alternate, n funcie de rspunsul terapeutic.
O alt asociere creat cu scopul de a nlocui administrarea I.V. (VAD)
este idarubicin-dexametazon (Z-Dex) P.O., cu un procent de
rspunsuri aparent similar.
Ciclurile terapeutice sunt administrate pn la obinerea rspunsului
maxim (scderea i stabilizarea componentei monoclonale i a
infiltratului plasmocitar medular), dup care se va proceda la recoltarea
de CSH de la nivel medular sau al circulaiei periferice (citaferez), de
preferin n cantitate suficient pentru dou grefe. Recoltarea se va face
dup o pregtire cu ciclofosfamid high-dose etoposid i G-CSF/GMCSF.
Se va continua CHT pn la momentul realizrii grefei. Durata
tratamentelor pregref este de 4-6 luni, ceea ce antreneaz un maximum
de rspuns cu toxicitate minim.
115
Condiionarea grefei se va realiza cu melfalan 200 mg/m2 I.V. (140

mg/m2 la pacienii cu insuficien renal sau >70 ani).
n funcie de prognosticul individual, rspunsul terapeutic, experiena
centrului, protocolul agreat la nivel instituional, se va recurge la
transplant simplu sau dublu dubl autogref sau autogref/alogref, cu
secvenialitatea corespunztoare. Aceleai principii vor ghida atitudinea
post-transplant supraveghere / tratament de ntreinere.
Pacienii ineligibili pentru autogref
Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine un rspuns terapeutic
maxim cu o toxicitate terapeutic minim, fiind preferabile protocoalele
cu administrare oral.
Melfalan-prednison/prednisolon
(MP)
i
ciclofosfamidprednison/prednisolon (CP) au reprezentat pentru muli ani terapia
standard, de prim linie, la aceti pacieni.
Asocierea MP cu thalidomid (MPT) pare a reprezenta actual
tratamentul de elecie (rspunsuri mai frecvente i mai rapide, cu
ameliorarea evident a supravieurii). Protocolul MPT, sau oricare alt
combinaie incluznd un agent imunomodulator i un steroid / o
antraciclin, sau chiar ambele, trebuie s asocieze i terapia profilactic
a complicaiilor tromboembolice. La pacienii cu un status de
performan alterat, care asociaz alte patologii i au contraindicaii
pentru anticoagulante, regimurile de tip MP/CP rmn standardul de
tratament.
Studiile citogenetice au evideniat posibilitatea de a grupa pacienii dup
anomalia cromosomial prezent, ce antreneaz un prognostic individual
i o strategie aparte:
Pacienii cu risc sczut examen citogenetic normal sau t(11;14)
MPT, sau MP/CP
Pacienii cu leziuni ale crs 13, incluznd del(13) sau del(13q14)
VMP (bortezomib, melfalan, prednison) sau MPT/MP/CP
Pacienii cu risc nalt t(4;14) sau supraexpresia FGFR-3 ar putea
beneficia de regimul MP asociat cu un inhibitor al acestui receptor de
tirozinkinaz; ar putea fi utile i protocoalele MPT sau VMP.
Nu sunt disponibile date prind cazurile cu t(14;16) sau del(17p13.1),
astfel nct poate fi indicat asocierea MPT.
Utilizarea unui tratament de ntreinere dup obinerea unui rspuns
rmne nc n discuie, pentru aceti pacieni existnd prea puine studii
116
care s demonstreze avantajul unui astfel de tratament de ntreinere n

termenii supravieuirii.
Tratamentul de ntreinere
Tratamentul trebuie continuat pn la obinerea fazei de platou
(confirmat prin meninerea constant a unui nivel sczut al proteinei
monoclonale i al IPP, fr semne de progresie pe o durat de 4 luni).
Obinerea i durata acestei faze vor influena pozitiv durata de
supravieuire. n toat aceast perioad vor fi supravegheate lunar
componenta monoclonal, timidinkinaza seric, sIL-6R, i periodic
mielograma i IPP.
Dup obinerea fazei de platou atitudinea ulterioar este nuanat n
funcie de centru:
oprirea terapiei, supraveghere i reluarea terapiei n caz de recdere.
terapii de ntreinere:
Interferon (IFN) 3-5 MUI x 3/sptmn amelioreaz durata de supravieuire fr

recdere (27% vs. 19% la 3 ani, p<0.001) i supravieuirea global; efectele toxice pot fi
importante, contrabalansnd potenialele beneficii.
Prednison 50 mg x 3/sptmn poate prelungi durata rspunsului i a supravieuirii, cu o
toxicitate acceptabil.
Administrarea de thalidomid (monoterapie sau n asociere cu corticoizi/pamidronat) a fost
studiat recent (mai ales dup autogrefa simpl sau n tandem); toxicitatea reprezentat de
neuropatia periferic rmne o problem.
Sunt n studiu protocoale de ntreinere cu lenalidomid sau bortezomib.
Tratamentul recderilor
Noile terapii (mai ales CHT high-dose urmat de gref de celule stem
hematopoietice, simpl sau n tandem) antreneaz un procent sporit de
rspunsuri terapeutice pariale i chiar complete. n ciuda acestor
rezultate, i a ncercrii de a prelungi durata rspunsurilor prin terapie de
susinere, boala recade n majoritatea cazurilor, la un interval variabil
(cteva luni-3 ani), ceea ce impune reluarea terapiei. Scopul
tratamentului la pacienii cu boal reevolutiv sau progresiv este
obinerea controlului bolii, ameliorarea simptomelor i a calitii vieii.
Atitudinea terapeutic depinde de tratamentul de prim linie, de durata
rspunsului i de caracteristicile bolii la recdere.
MP sau CP n prima linie de tratament:
durata rspunsului 6-12 luni terapia iniial (50% dintre pacieni

rspund din nou)
117
durata rspunsului <6 luni, sau a doua recdere dup acelai tip de
tratament VAD, thalidomid/lenalidomid; dexametazona high-dose
ciclofosfamid high-dose sau bortezomib pot fi utilizate n linia a doua.
VAD i CHT high-dose + autogref de celule stem:
durata rspunsului 12-18 luni reinducie (protocol VAD) urmat de
a doua gref
durata rspunsului <12 luni a doua gref sau thalidomid 400 mg/zi,
8-10 sptmni; n linia II se poate asocia dexametazon high-dose
ciclofosfamid high-dose, sau se poate utiliza bortezomib.
n toate aceste cazuri, n caz de rspuns insuficient se poate recurge la
tratament cu bortezomib, sau CHT de tip DCEP, DT-PACE, EDAP.
n caz de rspuns favorabil, dar cu o nou recdere se poate utiliza
bortezomib, ciclofosfamid, dexametazon n monoterapie, sau se poate
recurge la doi ageni n cadrul unor studii terapeutice.
Tratamentul formelor rezistente
Aproximativ 30-35% din pacieni nu vor rspunde la tratamentul iniial
(cazuri rezistente), impunnd o abordare mai intensiv.
Tratamentul de elecie a acestor cazuri este protocolul VAD, prin care se
pot obine remisiuni n aproximativ 40% din cazuri. O alt opiune este
utilizarea de corticoizi high-dose n monoterapie (dexametazon 40
mg/zi, metilprednisolon [Solumedrol] I.V. 2 g x 3/sptmn, timp de 4
sptmni, cu scderea ulterioar a dozelor).
TABEL 8. Protocoale terapeutice n formele rezistente de MM
VAD
Vincristin
0.4 mg/m2/zi
Doxorubicin
9 mg/m2/zi
Dexametazon
40 mg/zi

P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
DVD
Vincristin
0,4 mg/m2/zi
Doxorubicin liposomal
9 mg/m2/zi
Dexametazon
40 mg/zi

P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
VAMP
Vincristin
0.4 mg/m2/zi
Doxorubicin
9 mg/m2/zi
Metilprednisolon
1000 mg/zi

I.V.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
C-VAD
118
Ciclofosfamid
600 mg/m2
Vincristin
0.4 mg/m2/zi
Doxorubicin
9 mg/m2/zi
Dexametazon
40 mg/zi
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
MOD
Mitoxantron
4 mg/m2/zi
Vincristin
0.4 mg/m2/zi
Dexametazon
40 mg/zi

P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
EDAP
Etoposid
200 mg/m2/zi
Dexametazon
40 mg/zi
Citarabin
1000 mg/m2
Cisplatin
20 mg/m2/zi
I.V.
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-5
ziua 5
zilele 1-4
DCEP
Dexametazon
40 mg/zi
Ciclofosfamid
400 mg/m2
Etoposid
40 mg/m2
Cisplatin
10 mg/m2
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
DTPACE
Cisplatin
10 mg/m2
Ciclofosfamid
400 mg/m2
Dexametazon
40 mg/zi
Doxorubicin
10 mg/m2
Etoposid
40 mg/m2
Thalidomid
400 mg/m2

P.O.
P.O. (seara la culcare)
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-42
HD-MP
Melfalan
140 mg/m2
Metilprednisolon
1000 mg/zi
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-4
CyE
Ciclofosfamid
600 mg/m2
Etoposid
180 mg/zi
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
n cazurile rezistente la terapiile de mai sus se pot administra:

melfalan 100 mg/m2 n doz unic (mortalitate 15%)
ciclofosfamid 3000 mg/m2 + etoposid 900 mg/m2 + GM-CSF
(remisiune 8 luni)
119
Tratamentul pacienilor cu insuficien renal

Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine reducerea rapid a
nivelului proteinei monoclonale i a lanurilor uoare prin utilizarea unor
protocoale care s influeneze ct mai puin funcia renal i care s fie
afectate ct mai puin de o insuficien renal (IR) preexistent.
Se recomand de prim intenie CHT de tip VAD, sau monoterapia cu
dexametazon high-dose (40 mg/zi, timp de 5 zile), care nu necesit
ajustarea dozelor n insuficiena renal.
Melfalan este hidrolizat i eliminat pe cale renal, totui poate fi
indicat la pacienii cu IR care au contraindicaii pentru schemele
precedente; dac clearance-ul de creatinin este <30 ml/min dozele vor
fi reduse cu 25% de la prima administrare, cu supravegherea toxicitii
medulare.
Thalidomid poate fi utilizat n dozele standard, fr adaptare la
funcia renal.
Bortezomib este indicat la pacienii cu functie renal alterat.
Indicaia de autogref rmne valabil n prezena IR la debut.
Recomandri European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
Stadiul I
Tratamentul imediat nu este recomandat la pacienii cu MM asimptomatic.
Stadiile II-III ( avansate)
Pacienii vrstnici (65 ani)
Asociaia oral de melfalan (9 mg/m2/zi x 4 zile) cu prednison (30 mg/m2/zi x 4 zile) este
tratamentul standard la pacienii ineligibili pentru chimioterapia high-dose cu suport de
celule stem (I,A). Ciclurile se repet la fiecare 4-6 sptmni, pn la obinerea unui
rspuns. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioar, ci chiar detrimental la pacienii
vrstnici (I,A).
Noi ageni (bortezomib, lenalidomid) sunt n curs de testare n asociaie cu melfalanprednison la pacienii vrstnici.
La pacienii care obin rspuns stabil (RS) duup chimioterapia iniial (faza de platou)
se va opri tratamentul, cu rezultate bune.
Administrarea de interferon- (3 MU/m2 x 3/sptmn S.C.) amelioreaz semnificativ
supravieuirea indus de chimioterapia convenional (I,C).
Pacienii tineri (<65 ani)
La pacienii cu stare general bun, chimioterapia high-dose cu transplant de celule stem
reprezint tratamentul standard (II,B). Se prefer administrarea de melfalan 200 mg/m2
ca regim de pregtire naintea transplantului autolog (II,B).
Ca surs pentru transplant se utilizeaz mai degrab celulele stem din sngele periferic
dect cele din mduva osoas.
120
Transplantul dublu autolog pare superior la pacienii care nu au obinut o foarte bun
remisiune dup primul transplant.
Tentative de cretere a procentului de remisiuni complete pretransplant sunt n studiu.
Terapia de inducie se bazeaz pe dexametazon, n locul utilizrii agenilor alkilani
care pot leza celulele stem. Regimul de inducie clasic VAD a fost nlocuit cu asociaii de
dexametazon cu thalidomid sau ali noi ageni (bortezomib i lenalidomid).
Nu exist dovezi concludente c terapia de meninere posttransplant cu interferon- ar
aduce avantaje, dar thalidomid pare s amelioreze supravieuirea fr eveniment i
supravieuirea general.
Administrarea P.O./I.V. de bisfosfonai pe termen lung reduce incidena evenimentelor
scheletice; se va utiliza n stadiul III sau n recidivele dup CHT convenional (I,A).
Tratamentul recidivelor
Regimuri similare cu cele utilizate n linia I de tratament pot induce o a doua remisiune.
Regimul VAD reprezint opiunea standard la pacienii n eec dup terapia iniial cu
alkilani, sau cu recidiv rapid dup terapie (IV,B).
Thalidomid singur sau n asociaie cu dexametazon high-dose sau bortezomib poate fi
foarte eficace la pacienii cu MM recidivat sau rezistent la terapie (IV,B).
Noul imunomodulator lenalidomid pare s fie mai bine tolerat dect thalidomid [63].
Tratamentul complicaiilor
Hipercalcemia
Survine la circa 30% dintre pacienii cu MM. Tratamentul de urgen este
necesar datorit riscului de apariie a insuficienei renale i tulburrilor
electrolitice [61]:
corectarea deshidratrii prin perfuzii cu ser glucozat izoton sau ser
fiziologic (de preferat) pentru a permite o diurez cotidian de minim
2.000 ml.
n hipercalcemia uoar (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl) ritmul de perfuzie va fi de
120-150 ml/h; n formele severe (>15 mg/dl) se administreaz 5-6 l/24h i ulterior 3 l/24h.
dac diureza rmne sczut sub rehidratare se vor utiliza diuretice

(furosemid 40-80 mg la 2 ore), n funcie de diurez i sub controlul
ionogramei.
administrarea de corticoizi (prednison 60-90 mg/zi P.O. sau doza
corespuntoare de preparat injectabil); rspunsul este rapid, prin
scderea absorbiei intestinale a calciului, inhibarea activitii
osteoclastelor, controlul asupra celulelor tumorale
instituirea rapid a CHT la cei nc netratai sau aflai la distan de
ultima cur
administrarea de bisfosfonai (posibil i P.O., n scop preventiv)
etidronat 7.5 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 4h), timp de 3-7 zile
clodronat 300-600 mg/zi I.V. sau 800-3.200 mg/zi P.O., timp de 3-6 zile
121
pamidronat 30-90 mg/lun I.V. (perfuzie 3h), 9-12 administrri activ n hipercalcemia
malign, prezint activitate antiplasmocitar
zoledronat 15 mg I.V. de 100-1000 de ori mai potent dect pamidronat
mitramicin 25 g/kg se utilizeaz n caz de eec al precedentelor;

inhib sinteza ARN n osteoclaste, dar aciunea este ntrziat (debut la
24-48h de la administrare)
calcitonina 4 U/kg la fiecare 12 ore scade absorbia intestinal i crete
eliminarea renal a calciului; se administreaz n asociere cu
corticoizii.
Recomandri American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007:
La pacienii cu MM cu leziuni osoase dovedite prin studii radiologice (distrucii litice,
compresiuni osoase, fracturi dup osteopenie) se recomand pamidronat 90 mg I.V. n 2
ore SAU acid zoledronic 4 mg I.V. n 15 minute, la fiecare 3 -4 sptmni. Clodronat
poate fi de asemenea utilizat (nu este aprobat n S.U.A.).
Este necesar evaluarea funciei renale cnd administreaz att acidul zoledronic ct i
pamidronat. Acidul zoledronic nu se recomand la pacienii cu insuficien renal.
Se recomand ca tratamentul cu bisfosfonai s continue o perioad de 2 ani. Ulterior, se
recomand ntreruperea terapiei la pacienii responsivi sau cu boal stabil, dar
prelungirea administrrii acestora rmne la latitudinea medicului curant [64].
Durerea
Este simptomul dominant al tabloului clinic la aceti pacieni (peste 80%
din cazuri) i se datoreaz adesea afectrii osoase; poate fi localizat sau
generalizat, i afecteaz major calitatea vieii pacienilor.
Controlul durerii este un proces strict individualizat. Scopul terapiei
antialgice este de a asigura o supresie continu a durerii, cu o toxicitate
implicit a medicamentelor utilizate ct mai redus [61].
Se pot face urmtoarele recomandri:
mobilizarea pe ct posibil a pacienilor
utilizarea unui analgezic corespunztor intensitii durerii, administrat
regulat (schem orar) i nu on demand; se vor prefera analgezicele
orale i se va acorda atenie efectelor secundare
debut antalgice uzuale (paracetamol, AINS contraindicate n trombocitopenii)
eec antalgice mai potente (codein 2-4 cp/zi, Mialgin, morfin P.O./I.V.)
asocierea de droguri non-analgezice
corticoizi i bisfosfonai dureri provocate de leziuni osteolitice

antidepresive triciclice (amitriptilin 50-150 mg), carbamazepin, gabapentin dureri de
etiologie neuropat
chimioterapia reducerea durerilor prin controlul bolii

radioterapia local efect rapid asupra durerii rezistente la antalgice
DT reduse (8-20 Gy), fracionate sau n doz unic aceeai eficacitate
122
Hiperuricemia
hidratare (minim 2.000 ml/zi n cursul tratamentului)
alcalinizarea urinilor (ser bicarbonatat 200-400 ml/zi)
allopurinol 200-400 mg [61]
Hipervscozitatea
plasmafereze repetate (schimbarea a 2-4 litri de plasm la 2 sptmni)
chimioterapie (efect de lung durat) [61].
Insuficiena renal
Afectarea funciei renale la pacienii cu MM (peste 30% din cazuri la
diagnostic) poate fi determinat de multipli factori:
prezena componentei monoclonale (n special IgA) i a lanurilor uoare

hipercalcemie, hiperuricemie
deshidratare
medicamente nefrotoxice AINS, antibiotice (aminoglicozide, vancomicin, amfotericin),
inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, bisfosfonai, cisplatin, substane de contrast
boli asociate HTA, diabet, nefropatii preexistente
Afectarea renal este mai uor de prevenit dect de tratat, ceea ce

impune:
tratarea rapid a oricrei infecii urinare
plasmafereza n caz de necesitate
hidratarea corect (3.000 ml/zi) sub tratament i n afara lui, cu
diurez alcalin
tratamentul prompt al hipercalcemiei
demararea terapiei specifice, ct mai rapid pentru reducerea proteinei
monoclonale.
evitarea drogurilor nefrotoxice
Odat instalat, insuficiena renal poate rspunde la hidratare (pentru a
asigura o diurez corect) asociat cu chimioterapia. n cazurile severe,
se impun manevre de rehidratare, corecie a bilanului electrolitic,
plasmaferez, hemodializ. La cei cu leziuni tubulare ireversibile, edine
periodice de hemodializ pot ameliora evoluia.
Pacienii cu creteri ale creatinemiei >4 mg/dl, sau durabile, au anse mai
mici de redresare. Insuficiena renal non-oliguric are un potenial mai
mare de recuperare.
Puncia-biopsie renal se recomand (nu obligatoriu!) pentru a orienta
prognosticul i atitudinea terapeutic:
necroza tubular acut se amelioreaz n timp
123
depunerea de amiloid i lanuri uoare nu rspunde dect la

tratamentul MM
nefropatia cilindric se poate ameliora prin scderea rapid a
lanurilor uoare
La pacienii cu afectare renal major se prefer CHT tip VAD sau
dexametazona n monoterapie (nu sunt influenate de clearance-ul renal
i au eficacitate rapid) [61].
Infeciile
Infeciile reprezint o complicaie major la pacienii cu MM. Factorii de
risc (boala activ, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie,
alterarea funciei celulelor T, neutropenia, patologii asociate [diabet],
utilizarea corticoizilor, prezena de catetere venoase centrale, grefa)
favorizeaz infecii severe cu germeni agresivi (cel mai frecvent
pneumococ, H. influenzae i Herpes zoster) [61].
Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie considerat n context
infecios.
Infeciile sunt mai frecvente n perioadele de activitate ale bolii, n
primele 3 luni de tratament i n caz de recdere, cnd antibioprofilaxia
poate fi util (Biseptol n primele 2 luni de la iniierea CHT cu
alkilani; n cazul pacienilor grefai trebuie utilizate de rutin
antibioterapia cu spectru larg i G-CSF). Se recomand vaccinarea
mpotriva H. influenzae i S. pneumoniae dar eficacitatea nu poate fi
garantat.
Se poate corecta imunitatea umoral prin administrri sptmnale de
imunoglobuline 0.4 g/kg I.V. indicate, mai ales, la pacienii cu
infecii repetate.
Apariia infeciilor impune tratamentul prompt cu asocieri de
antibiotice sau terapia corespunztoare germenului cauzal; vor fi
evitate aminoglicozidele.
Complicaiile osoase
Prevenirea leziunilor (demineralizarea) i complicaiilor osoase impune
[61]:
mobilizare frecvent (imobilizarea prelungit a pacientului antreneaz
demineralizare i hipercalcemie)
evitarea traumatismelor de orice natur care pot determina fracturi pe
os patologic
124
utilizarea mijloacelor ortopedice de contenie (ex. corset, aparat gipsat)

pentru leziuni osteolitice mari
adresarea rapid n servicii de neurochirurgie, ortopedie sau
radioterapie pentru instabilitatea vertebral cu risc de colaps, durere i
posibil compresiune nervoas
laminectomie de decompresiune
vertebroplastie injectarea percutan de polimetaacrilat sau un material biologic
echivalent, n corpul vertebral afectat antreneaz calmarea durerii i fixarea vertebrei (fr
a reface ns nlimea acesteia; pot fi tratate mai multe vertebre odat.
cifoplastie inseria unui mic balon gonflabil n corpul vertebrei afectate (pentru
refacerea volumului), apoi extragerea i injectarea de ciment n cavitatea creat
radioterapie local (DT 8 Gy)
stabilizarea ortopedic a fracturilor oaselor lungi urmat de o iradiere

n doz unic (8 Gy) pe zona afectat
administrarea de bisfosfonai (clodronat, pamidronat, ibandronat,
zoledronat)
utilizarea cronic de fluorai (Ossin) n asociere cu carbonat de calciu
poate pozitiva balana calcic, cu remineralizare i diminuarea
durerilor osoase.
Compresiunea medular
Diagnosticul va fi stabilit de CT/IRM, sau mielografie. Se instaleaz
treptat sau brutal:
ca urmare a dezvoltrii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral
prin fractur sau tasare vertebral cu deplasare anterioar
n primul caz se impune intervenia de urgen cu laminectomie de
necesitate i corticoizi n doze mari (dexametazon 8 mg x 4/zi). Se va
asocia i radioterapia local, (DT 30 Gy), cu rezultate bune.
n a doua situaie se impune o laminectomie de necesitate i reconstrucia
osoas a peretelui posterior al vertebrei [61].
Anemia
Anemia (aproximativ 65% dintre pacienii cu MM, valoare median a Hb
10.5 g/dl) este favorizat de terapia bolii dar i de alte cauze asociate
(deficitul de fier, acid folic, vitamina B 12 , hipotiroidism) [61].
Anemia la pacienii cu MM reprezint o indicaie de elecie pentru
tratamentul cu eritropoietine (EPO), ns utilizarea acestora impune
cteva reguli:
eliminarea unor cauze reversibile ale anemiei deficitul de fier sau
vitamine
125
iniiere la pacieni sub chimioterapie, cu anemie manifest (Hb <10

g/dl) sau cu insuficien renal cronic
dozarea EPO serice nainte de tratament
supravegherea sideremiei i feritinei serice; eventual terapie marial
Factorii care influeneaz negativ rspunsul la EPO sunt:
EPO seric >200 UI/ml
necesar transfuzional crescut
trombocite sczute
Doza optim este 30.000-40.000 U/sptmn doz unic sau 3 x 10.000
UI la 2 zile, cu verificarea rspunsului la fiecare 4 sptmni:
rspuns insuficient (creterea Hb <1 g/dl) se crete doza la 60.000
UI/sptmn
rspuns insuficient persistent (absena creterii Hb cu 2 g la 8
sptmni) oprirea administrrii EPO
rspuns eficient (creterea Hb >13 g/dl) oprirea administrrii EPO
n caz de anemie sever, prost tolerat se pot asocia transfuzii cu mas
eritrocitar, pn la dispariia simptomelor.
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT
Pacienii tratai cu chimioterapie n doze standard, fr transplant
Nivelul componentei monoclonale din snge i/sau urin reprezint un
indicator al masei tumorale, msurarea periodic a acestui nivel fiind
metoda cea mai accesibil de apreciere a rspunsului terapeutic la
pacienii cu MM. Sub tratament, componenta monoclonal scade pn la
un nivel la care rmne stabil faza de platou care semnific starea de
repaus a bolii, corelat cu valori sczute ale IPP i timidinkinazei serice
(TKS), i acalmie simptomatic.
Studiile au demonstrat c nivelul i viteza scderii componentei
monoclonale au mai puin semnificaie prognostic, mult mai
important fiind atingerea fazei de platou i meninerea ei cel puin 4-6
luni.
Scderea dramatic i rapid a Ig monoclonale ar putea semnifica o
chimiosensibilitate mare a celulelor mielomatoase, ceea ce implic ns i
o activitate tumoral crescut, cu recuperare rapid i supravieuire
scurt.
La 3-4 luni de tratament se impune un bilan complet al bolii, inclusiv
medular, pentru a stabili atitudinea terapeutic ulterioar.
126
Remisiunea complet
dispariia complet a componentei monoclonale (imunofixarea serului)

aspect normal al mduvei osoase
Remisiunea parial
scderea cu >50% a componentei monoclonale

Boala progresiv (rezistent)
absena scderii proteinei monoclonale serice i persistena proteinuriei

Bence-Jones dup 3-4 luni de tratament
impune trecerea la o terapie de a doua linie
Pacienii transplantai
Evaluarea rspunsului terapeutic reprezint un element esenial n terapia
mielomului, mai ales la pacienii tratai cu chimioterapie n doze mari
asociat cu transplantul de celule stem hematopoietice. Se realizeaz
dup transplant, n raport cu situaia existent nainte de terapia de
condiionare.
Au fost realizate dou seturi de clasificri ale rspunsului terapeutic, unul
de ctre Grupul European de Transplant Medular (European Bone
Marrow Transplant Group, EBMTG) i unul de catre IMWG. Deoarece
al doilea sistem nu a fost nc validat, primul are o utilizare larg [36]:
Remisiunea complet (RC)
dispariia din ser i urin a proteinei monoclonale (imunofixare),

pentru 6 sptmni
MM nesecretant prezena a <5% plasmocite n mduva osoas
(examen citologic sau histologic)
absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi
pe os patologic pe o leziune preexistent nu infirm rspunsul
dispariia plasmocitoamelor din esuturile moi (examen clinic sau
radiologic)
Rspunsul parial (RP)
reducerea nivelului proteinei monoclonale cu >50%, pentru 6

sptmni
reducerea eliminrii renale a lanurilor uoare cu >90% sau la <200
mg/24h, pentru 6 sptmni
127
MM nesecretant reducerea infiltraiei plasmocitare medulare cu

>50%, pentru 6 sptmni
reducerea volumului plasmocitoamelor din esuturile moi cu >50%
(examen clinic sau radiologic)
pe os patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul
Rspunsul minor (RM)
reducerea nivelului proteinei monoclonale cu 25-49%, pentru 6

sptmni
reducerea excreiei urinare a lanurilor uoare cu 50-89% dar la >200
mg/24h, pentru 6 sptmni
MM nesecretant reducerea a infiltraiei plasmocitare medulare cu 2549%, pentru 6 sptmni
reducerea volumului plasmocitoamelor de pri moi cu 25-49%
(examen clinic sau radiologic)
pe os patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul
Boala stabil (BS)
absena criteriilor pentru rspuns minor sau pentru boal progresiv

Faza de platou
valori stabile (cu variaii maxime de 25% fa de valoarea la

momentul evalurii rspunsului) pentru 3 luni
Recderea bolii (dup obinerea unei RC)
Cel puin unul dintre urmtoarele criterii:

reapariia proteinei monoclonale n ser / urin (examen de imunofixare
de rutin), confirmat de cel puin un control ulterior
MM nesecretant creterea plasmocitelor medulare la >5%
apariia de noi leziuni osteolitice sau plasmocitoame de esuturi moi,
sau creterea evident a unei leziuni osteolitice reziduale
apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2,9
mmol/l) fr alte cauze evidente
Boala progresiv
Cel puin unul dintre urmtoarele criterii, confirmat de un test ulterior:
128
creterea nivelului proteinei monoclonale cu >25% (valoare absolut

5 g/l)
creterea excreiei urinare a lanurilor uoare cu >25% sau la >200
mg/24h,
MM nesecretant creterea infiltraiei plasmocitare medulare cu >25%
(valoare absolut >10%)
creterea de volum evident a leziunilor osteolitice preexistente / a
plasmocitoamelor de esuturi moi
dezvoltarea de leziuni osteolitice noi sau apariia de plasmocitoame noi
apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2.9
mmol/l) fr alte cauze evidente
Forme particulare de mielom malign
MM secretant de IgG
cretere tumoral mai lent
valori crescute ale proteinei monoclonale serice
hipogammaglobulinemie important, cu risc infecios crescut
asociaz rar hipercalcemie i evoluie spre amiloidoz
MM secretant de IgA
hipercalcemie frecvent (trstura predominant)
hipervscozitate (datorit tendinei IgA de a forma polimeri)
infeciile i amiloidoza sunt rare
MM secretant de IgD
mai frecvent la brbai (majoritatea >60 ani), adesea diagnosticat tardiv
proteina monoclonal are valori sczute, uneori dificil de depistat pe
electroforez
hepatosplenomegalie, limfadenopatii, leziuni extramedulare
se complic frecvent cu insuficien renal, hipercalcemie, anemie i
amiloidoz
proteinurie Bence-Jones cvasiconstant, adesea sever i n majoritatea
cazurilor de tip
supravieuire inferioar celorlalte forme
129
MM secretant de lanuri uoare

evoluie agresiv marcat de complicaii frecvente: insuficien renal
(toxicitatea major a lanurilor uoare asupra tubilor renali), leziuni
osteolitice, hipercalcemie, amiloidoz
supravieuire scurt, comparabil cu a formelor cu IgD
MM nesecretant
1% din cazuri
absena complet a proteinei monoclonale din snge i urin
poate fi nonexcretant (proteina monoclonal poate fi evideniat n
plasmocite prin reacii de imunperoxidaz i imunofluorescen) sau
nonsecretant (fr protein monoclonal n plasmocite)
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Asocierea dintre discrazia plasmocitar i neuropatia periferic a fost
recunoscut n anii 50 (Crow), iar acronimul POEMS a fost stabilit n
1980 (Bardwick).
Principalul element clinic al sindromului POEMS este o polineuropatie
cronic progresiv, cu implicare predominant motorie. Numai 1-8%
dintre pacienii cu MM tipic au neuropatie, spre deosebire de 33-50%
dintre cei cu mielom osteosclerotic. Exist i alte elemente patologice
asociate (neincluse n acronim): leziuni osoase sclerotice, boala
Castleman, edem papilar, trombocitoz, edeme periferice, ascit,
policitemie, oboseal, degete hipocratice. Nu este necesar prezena
tuturor elementelor pentru a stabili diagnosticul, minimul necesar fiind
reprezentat de neuropatia periferic, mielomul osteosclerotic (discrazie
plasmocitar cu cel puin o leziune osteosclerotic) sau boala Castleman,
i cel puin unul dintre celelalte elemente [60]:
Polineuropatie (100%) afectare periferic de tip inflamatordemielinizant cronic, cu deficit motor predominant (ncetinirea vitezei
de conducere, perioad de laten distal prelungit, dispersie
progresiv a componentei musculare a potenialului de aciune al
nervilor motori proximal). Simptomele debuteaz la nivelul picioarelor
(parestezii, senzaie de rceal, uneori dureri semnificative).
Implicarea motorie urmeaz dup cea senzitiv; ambele sunt distale,
simetrice i progresive, cu extindere gradual, dei exist i extinderi
rapide. Afectarea neuro-muscular poate implica muchii respiratori,
cu tulburri de ventilaie. n general, biopsiile nervoase demonstreaz o
degenerare axonal combinat cu demielinizare primar.
130
Organomegalie hepatomegalie (50%), splenomegalie i adenopatii

(mai rar), rinichi mrii de volum; 11-30% dintre pacieni au boal
Castleman documentat.
Endocrinopatii tulburri de tip disfuncie gonadic (70%), intoleran
la glucoz, hiperprolactinemie, hipotiroidism; se pot manifesta prin
ginecomastie, edeme ale membrelor, hipocratism digital, hipertricoz,
atrofie testicular, impoten
M (proteina M) proliferare plasmocitar monoclonal (la toi
pacienii). Proteina monoclonal este tipic sczut (va fi omis la
examenul electroforetic seric n circa 35% din cazuri, dac nu se face
i imunofixare) i are o restricionare . n general, infiltraia
plasmocitar medular este redus (valoare median 5%) iar mduva
osoas este frecvent hipercelular, de tip inflamator sau
mieloproliferativ.
Skin (modificri cutanate) hiperpigmentaie, ngroare de tip
sclerodermic a pielii (scleroza hialin a dermului papilar),
hipertrichoz, sindrom Raynaud.
leziuni osoase de tip sclerotic / mixt (sclerotic i litic) element
definitoriu (>95%); n 50-60% din cazuri leziunea este solitar, n timp
ce 35% prezint leziuni multiple.
anomalii hematologice trombocitoz (>50% din cazuri, pretnd la
confuzii cu trombocitemia esenial), anemie (rar semnalat i
necaracteristic) sau eritrocitoz uoar (20% dintre pacieni). Sub
tratament corect hemograma se normalizeaz.
edem papilar (55% dintre pacieni) cefalee, tulburri vizuale
tranzitorii, scotom, ngustarea progresiv a cmpului vizual, edem
bilateral al discului optic
retenie lichidian edem al membrelor inferioare, pleurezie i/sau
ascit (30%)
hipertensiune pulmonar boal pulmonar restrictiv i tulburri ale
capacitii de difuziune a oxigenului
tromboze venoase i arteriale infarct miocardic, sindrom Budd-Chiari
disfuncie renal (rar) mai ales la pacienii care asociaz boal
Castleman
Evoluia bolii este cronic, mediana de supravieuire fiind de aproape 4
ori superioar celei a pacienilor cu MM tipic. Numrul manifestrilor
POEMS nu influeneaz supravieuirea. Recderea poate surveni la
pacienii care au rspuns la tratament. Cele mai frecvente cauze de deces
131
sunt: insuficien cardiorespiratorie, sindrom consumptiv progresiv,

infecii, insuficien renal.
Tratamentul depinde de tipul de manifestri:
Leziune osteosclerotic unic / leziuni multiple dar restrnse la un
teritoriu limitat RT (DT 40-50Gy) pe teritoriul implicat i pe esutul
sntos nconjurtor, sub care tind s rspund i celelalte manifestri,
cele non-neurologice mai rapid. Se poate ncerca terapie osoas intit,
utiliznd izotopi radioactivi (98Sr).
Leziuni multiple, generalizate CHT cu ageni alkilani
(ciclofosfamid, melfalan) n asociere cu corticoizi. Se pot utiliza i
corticoizi n doze mari n monoterapie, dar aceast atitudine pare mai
mult o terapie de ateptare i nu una definitiv.
Plasmafereza i administrarea I.V. de imunoglobuline nu au nici un
efect, spre deosebire de neuropatia inflamatorie cronic demielinizant.
CHT high-dose (fr ageni alkilani!) urmat de grefa de celule stem
reprezint o opiune terapeutic eficace la pacieni selectai.
Eventualul rspuns terapeutic va fi vizibil iniial asupra modificrilor
cutanate (prima lun), n timp ce manifestrile neurologice vor fi ultimele
(dup 6 luni).
Plasmocitomul solitar
Aproximativ 5% dintre pacienii cu neoplazii plasmocitare prezint o
leziune solitar osoas (plasmocitomul solitar osos) sau, mult mai rar,
extraosoas (plasmocitomul solitar extramedular).
Plasmocitomul solitar osos
Plasmocitomul solitar osos (PSO) este de 2 ori mai frecvent la brbai
(vrsta median de apariie de 55 ani), i afecteaz cu predilecie
scheletul axial, n special vertebrele (30% dintre tumorile maligne ale
coloanei vertebrale).
Se manifest prin durere, semne de compresiune medular, compresiune
nervoas sau paralizii de nervi cranieni. Leziunile sunt optim vizualizate
prin examen CT, sau IRM (evideniaz leziuni diseminate n >25% din
cazuri). Pentru diagnosticul de certitudine (plasmocite tumorale n
leziunea osoas) se practic biopsie percutan ghidat radiologic.
Prezena unei proteine monoclonale este semnalat n 24-72% din cazuri.
Criteriile de diagnostic sunt:
Leziune osoas litic unic datorat proliferrii plasmocitare
Mielogram normal (plasmocite <5%)
132
Bilan osos negativ (absena altor leziuni osteolitice la examenul IRM

osos)
Absena anemiei, hipercalcemiei, afectrii renale secundare
proliferatului plasmocitar
Absena / nivele joase de imunoglobuline monoclonale n ser / urin
(nivele >20 g/l ridic suspiciunea de MM)
Majoritatea cazurilor evolueaz spre MM dup un interval variabil (n
medie 2-4 ani), cu o durat median de supravieuire ntre 7.5-12 ani.
Factorii care par a favoriza evoluia spre MM sunt: imunglobuline
sczute, leziuni axiale, vrst >65 ani, leziune mare (>5 cm diametru),
persistena proteinei monoclonale dup tratament; ultimul factor pare cel
mai semnificativ.
Tratamentul de elecie al PSO este radioterapia (RT) radical (DT 40
Gy/20 fracii; DT 50 Gy/25 fracii pentru plasmocitoamele >5 cm n
diametru), pe un cmp care cuprinde zona tumoral i o margine
suplimentar (2 cm) n jur.
O alternativ pentru leziunile voluminoase o reprezint chimioterapia
(CHT) urmat de iradiere.
Chirurgia este contraindicat n absena unei alterri structurale cu risc
neurologic. n acest ultim caz, va fi utilizat i RT, dar secvenialitatea
i intervalul ntre cele dou metode terapeutice rmne a fi stabilit
individual. Pentru PSO vertebrale se poate indica o intervenie
ortopedic de reconstrucie (cifoplastie, vertebroplastie).
Postradioterapie, pacienii sunt supravegheai periodic (la 4-6 luni
interval), prin anamnez, examen clinic, hemogram, bilan biochimic
(inclusiv electroforeza proteinelor serice) i bilan osos.
La 25-50% dintre pacieni, proteina monoclonal prezent la diagnostic
dispare sub tratament. Cei la care paraproteina persist la 1 an dup RT
au risc crescut de evoluie spre MM [62].
Plasmocitomul solitar extramedular
Tumori plasmocitare se pot dezvolta (mai rar) i n alte teritorii dect
mduva osoas hematoformatoare. Plasmocitomul solitar extramedular
(PSE) poate apare n orice organ, cu extindere ulterioar local sau
evoluie spre MM (foarte rar); majoritatea sunt localizate (80%) n
tractul respirator superior (cavitate nazal, nazofaringe, sinusuri, laringe),
sau n tubul digestiv, SNC, tiroid, sn, testicul, vezica urinar, ganglioni.
133
Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic, imagistic i histologic al

tumorii, i absena semnelor de MM la investigaiile standard. O protein
monoclonal este detectat n serul i/sau urina a 25% dintre pacieni.
Criteriile de diagnostic sunt similare cu cele din PSO, exceptnd
localizarea leziunii.
Tratamentul standard const n iradierea (RT) tumoral n doze
tumoricide (similar cu PSO). De asemenea, alternativa pentru tumorile
>5 cm este CHT urmat de RT.
RT singur este tratamentul de elecie pentru localizrile la nivelul
capului i gtului. n aceste cazuri trebuie evitat excizia chirurgical, n
schimb se vor iradia i ganglionii cervicali, care pot fi adesea implicai
(mai ales n plasmocitomul inelului Waldayer).
Pentru restul localizrilor, excizia tumoral chirurgical este fezabil.
Administrarea de thalidomid a dat rezultate bune, mai ales n formele
recidivate.
Recderea poate fi local (5% cazuri), sau la distan (<30% cazuri)
apare n primii 2-3 ani, impunnd supraveghere periodic. Supravieuirea
global este mai mare de 10 ani la >65% pacieni [62].
Leucemia cu plasmocite
prezena a >20% plasmocite n snge (valoare absolut >2000/mm3)
poate fi primitiv (mai ales la tineri; hepatosplenomegalie, adenopatii,
leziuni litice puine, concentraie mai mic a proteinei monoclonale;
supravieuire superioar) sau secundar (leucemizarea unui MM;
supravieuire mai redus)
tratamentul standard asociaz melfalan i prednison, cu oarecare
eficacitate n cazurile primitive dar fr rspuns n cele secundare care
au primit deja acest tip de tratament.
Bibliografie
1.
Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier Inc. 2005:1501-1536
2. Rajkumar SV. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: update on pathogenesis, natural history, and
management. Hematology ASH 2005:359.
3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J
Haematol 2003;121:749-757.
4. Roodman GD. Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. J Bone Min Res 2002;
17:1921-1925
5. Vacca A, Ria R, Ribatti D, et al. A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway
triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma. Haematologica 2003.
6. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop
report. Cancer Res 2004;64:1546-1558
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
134
Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of
undetermined significance. Blood 2002;100:1417-1424
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy
of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-569
Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;
68:26-36
Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal
gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;
20:1625-1630.
Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347-1349.
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Update on smoldering multiple myeloma. Haematologica
2005;90(suppl.1):12.
Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for
progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood 2005; 106:812817.
Drayson M, Tang LX, Drew R, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring
patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001;97:2900-2902.
Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal
gammopathy of undetermined significance. J Clin Oncol 2005;23:5668-5674.
Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders:
guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology
(SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica 2004;89:717-741
Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guide lines: a consensus report from
scientific advisors of International Myeloma Foundation. Hematol J 2003;4:379-398.
Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma: biology and management. 3rd ed. Philadelphia: WB
Saunders Co. 2004.
Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80(10):13711382.
Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-1873.
Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;
6:225.
Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosomal translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001; 20:56115622.
Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in
myeloma. Blood 2003;101:4569-4575.
Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q
chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history,
immunological features, and clinical presentation. Blood 2002;99:2185-2191.
Hayman SR, Bailey RJ, Jalal SM, et al. Translocations involving the immunoglobulin heavy-chain locus
are possible early genetic events in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2001; 98:22662268.
Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:347.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin
Oncol 2005;23(15):3412-3420.
Rajkumar SV, Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am
1999;13:1295.
Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br
J Haematol 1994;87:503.
Pruneri G, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Microvessel density, a surrogate marker of angiogenesis, is
significantly related to survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2002;118:817.
Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2
microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75(4):823-30.
Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology-an independent prognostic factor with
clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486
report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood 1998;91:2501.
Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor
survival after autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1999; 17:1551.
135
34. Witzig TE, Kyle RA, O'Fallon WM, et al. Detection of peripheral blood plasma cells as a predictor of
disease course in patients with smouldering multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:266.
35. Greipp PR, Lust JA, O'Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict
survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993;
81:3382.
36. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients
with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Br J
Haematol 1998;102:1115-1123.
37. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32.
38. Reece D. Treatment of multiple myeloma. Hematology ASH 2005:359.
39. Orlowski RZ. Initial therapy of multiple myeloma patients who are not candidates for stem cell
transplantation. Hematology ASH 2006:359.
40. Osterborg A, Ahre A, Bjorkholm M, et al. Oral versus intravenous melphalan and prednisone treatment in
multiple myeloma stage II: a randomized study from the myeloma group of central Sweden. Acta
Oncologica 1990;29:27.
41. Blade J, Lopez-Guillermo A, Bosch F, et al. Impact of response to treatment on survival in multiple
myeloma: results in a series of 243 patients. Br J Haematol 1994;88:117.
42. Oivanen TM. Plateau phase in multiple myeloma: an analysis of long-term follow-up of 432 patients.
Finnish Leukaemia Group. Br J Haematol 1996;92:834.
43. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma.
Am J Hematol 1990;33:86.
44. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N
Engl J Med 1999;341:1565-71.
45. Rajkumar J, Hayman S, Gertz MA, et al. Therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly
diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23.
46. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated
myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19.
47. Zonder JA. Thrombotic complications in myeloma treatment. Hematology ASH 2005
48. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the proteasom inhibitor
bortezomib (VELCADE) in multiple myeloma patients with refractory/relapsed disease. N Engl J Med
2003;348: 2609-17.
49. Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed
multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;352:2487-98.
50. Cunningham D, Paz-Ares L, Gore ME, et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-term
follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:764.
51. Fassas A, Tricot G. Results of high-dose treatment with autologous stem cell support in patients with
multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:231.
52. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for
multiple myeloma. New Engl J Med 2003;349:24952502.
53. Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma:
Italian experience. Hematol J 2003;4(suppl.1):S60.
54. Gahrton G. Allogenic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Hematol 1996;92:251-54.
55. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, et al. Progress in allogenic bone marrow transplantation for multiple
myeloma: a comparison between transplants performed in 1994-1998. Br J Hematol 2001;112:209-216.
56. Kroger N, Kruger W, Reneges H, et al. Donor lymphocytes infusion enhances remission status in paients
with persistent disease after allografting for multiple myeloma. Br J Hematol 2001;112:421-423
57. Facon T, Mary Jy, Pegourle B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for
elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006;107:1292-1298.
58. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical practice
guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Cl Oncol 2002;20:3719-3736.
59. Yeh HS, Berenson JR. Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(suppl.20):6279-84
60. Mehrotra B, Ruggiero S. Complications of bisphosphonate treatment, including osteonecrosis of jaw.
61. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology ASH 2006
62. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br
J Hematol 2005;132:410-451.
63. United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis an management of solitary plasmocytoma
of bone and solitary extramedullary plasmocytoma. Br J Hematol 2004;124:717-726.
136
64. Harrosseau J-L. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii44-ii46.
65. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.
MIELOMUL MULTIPLU
RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC,
TRATAMENT SI MONITORIZARE
J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes,
France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern,
LMU Munich, Germany
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97iv99, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp140
Incidenta
Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu
o varsta medie de diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de
4.1/100.000/an
Diagnostic:
Diagnosticul trebuie bazat pe urmatoarele teste:
Detectia si evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza
proteinelor serice si urinare ( urina pe 24 ore); cuantificarea
imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanturilor grele si
usoare prin imunofixare; determinarea lanturilor libere serice pentru
monitorizarea MM nonsecretor.
Evaluarea functiei medulare si infiltratului plasmocitar. Medulograma si
biopsie osoasa sunt optiunile standard in detectarea cantitativa si/sau
calitativa a celulelor plasmocitare medulare.
Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea intregului sistem osos
este recomandata. Imaginile de rezonanta magnetica (MRI) aduc detalii
importante si sunt recomandate daca se suspicioneaza compresie
medulara.
Evaluarea biologica indicata in diferentierea MM simptomatice si
asimptomatice : hemoglobina ( hemograma completa), creatinina serica,
calcemia ( clasificarea CRAB)
Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM
smoldering (sau indolent) si gamapatia monoclonala de semnificatie
nedeterminata.
137
Stadializare si factori de risc

Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea DurieSalmon (Tabelul 1) .
Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta
2 microglobulinemia, proteina C reactiva, lactat dehidrogenaza si
albumina serica)
Tabelul 1.Clasificarea Durie-Salmon
Parametru
Stadiul I : toate
Stadiul II: unul sau mai
criteriile de mai jos
multe din criteriile de
mai jos
Hemoglobina
10 g/dl
8,5-10.0 g/dl
Calciu
< 3.0 mmol/l
<3.0 mmol/l
M-protein
IgA
< 30 g/l
30-50 g/l
IgG
<50g/l
50-70g/l
Lanturi usoare urinare
< 4 g/24h
4-12 g/24 h
Radiografie osoasa
normala
Subclasificare:
Stadiul A
Creatinina serica < 177
micromol/l
Stadiul B
Creatinina serica >/=
177 micromoli/l
Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent.
Asocierea ei cu albumina serica a condus la aparitia Sistemului de
Stadializare International ( International Staging System ISS) care este
o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2).
Tabelul 2. Sistemul international de stadializare
IPI Grup I
Beta 2 M < 3.5 mg/l si albuminele serice > 3.5
g/dl
IPI Grup II
Beta 2 M < 3.5 mg/l si albumina serica > 3.5 g/dl
sau beta 2M 3.5-5.5 mg/l
IPI grup III
Beta 2 M > 5.5 mg/l
Beta 2 M = beta 2 microglobulina
Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuata
fie prin cariotiparea conventionala sau analiza FISH. Cele mai relevante
anormalitati sunt del (13q), t(4;14) si del (17p) care sunt asociate cu un
prognostic rezervat..
Stadi
mai m
criter
< 8,5
>50 g
>70g
>12 g
Trei
138
Tratament
Stadiul I sau mielomul asimptomatic
Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacientii cu mielom
indolent
Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) (II sau III)
Pacienti varstnici. Combinatie orala de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4
zile) si prednison (30 mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard
anterioara pentru pacientii ce nu au indicatie de chimioterapie in doza
mare urmata de transplant de celule stem.(I,A) Ciclurile terapeutice se
repeta la fiecare 4-6 saptamani pana cand se obtine un raspuns stabil.
Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioara si uneori a fost chiar
inferioara in tratamentul pacientilor varstnici.(I,A)
Recent , doua studii randomizate au aratat ca asocierea de melfalanprednison cu talidomida (100 mg/zi) este superioara tratamentului cu
melfalan-prednison.(I,A)
Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus
cresterea semnificanta a supravietuirii.(I,A) Un alt agent nou (
lenalidomida) este in prezent testat in asociere cu doze mici de
dexametazona la pacientii de peste 65 de ani.
Pacienti tineri. (<65 ani) . Pentru pacientii cu stare generala buna,
chimioterapia in doza mare cu transplant autolog de celule stem este
tratamentul standard.(II,B)
Incercarile de a creste rata remisiuniilor complete inainte de transplant
sunt in desfasurare. In prezent terapia de inductie ar trebui sa fie bazata
pe dexametazona pentru a evita distrugerea celulei stem produsa de
agentii alkilanti. In studii randomizate, combinatiile de agenti noi
(talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului
clasic VAD ( vincristin, adriamicina si doza mare de dexametazona)
Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator inainte de transplantul
autolog. Celulele progenitoare din sangele periferic ar trebui folosite ca
sursa de celule stem mai curand decat maduva osoasa.(III,B)
Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au
aratat superioritatea dublu transplantului fata de efectuarea unui singur
transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile efectuate in Franta
(IFM 94) si Italia sugereaza ca dublu transplantul autolog de celule stem
nu aduce avantaje pacientilor aflati in remisie completa dupa o singura
procedura de transplant autolog.
139
Asocierea pe termen lung de bifosfonati ( oral sau iv) reduce incidenta

fracturilor, si ar trebui administrata pacientilor cu stadii III sau recazuti
dupa chimioterapia standard. (II,A)
Consolidare
Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon posttransplant este utila, dar bazandu-ne pe 3 studii randomizate, intretinerea
cu Talidomida creste rate remisiunii complete si prelungeste perioada de
supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca sunt
date incurajatoare legate de dublu transplant/ conditionarea de intensitate
redusa a allotransplantului au fost publicate , aceasta strategie nu ar
trebui propusa pentru pacientii cu risc standard ca prima linie de
tretament datorita mortalitatii legate de transplant de 10-15% si riscului
de sindrom grefa contra gazda cronic. In pacientii cu risc crescut, inainte
de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice.
Tratamentul mielomului recazut/refractar
Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune.
VAD nu mai este considerat optiunea standard pentru pacientii recazuti.
Talidomida este folosita mai mult in combinatie cu dexametazona si/sau
chimioterapie ( initial doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea
riscului de tromboza venoasa profunda, cu toate acestea cel putin la
pacientii cu risc inalt ( sindrom de liza tumorala, istoric de tromboza)
tratamentul anticoagulant profilactic ar trebui administrat.
Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu
dexametazona sau chimioterapia, in special fiind activ la pacientii cu
citogenetica nefavorabila. Un trial randomizat recent finalizat arata ca
regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat
lipozomala este superior administrarii de bortezomib in monoterapie.
Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioara regimului
cu dexametazona in monoterapie si pare a fi utila in cazurile cu
citogenetica nefavorabila.
Evaluarea raspunsului
Evaluarea raspunsului se bazeaza pe electroforeza proteinelor serice si
urinare.
La pacientii fara componenta M in ser sau urina, evaluarea remisiunii
complete necesita efectuarea medulogramei ( < 5% plasmocite) si
imunofixare. Evaluarea lanturilor libere si/sau cuantificarea lor poate fi
utila.
140
Remisiunea partiala foarte buna este acum acceptata ca raspuns relevant

si este definita de disparitia componentei M ( sau > 90% reducerea
componentei M serice) dar cu imunofixare pozitiva.
Remisiunea partiala este definita de > 50% reducerea componentei M in
ser si > 90% redurece in urina pe 24 ore.
Monitorizarea.
Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea
lanturilor libere in ser sau urina, creatinina, calciu si beta 2
microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In cazul
durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a
evidentia noile leziuni osoase.
Nota
Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) asa cum
sunt utilizate de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt
notate in paranteze. Afirmatiile fara adnotare sunt considerate standarde
in practica clinica de catre experti si corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of
monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J
Haematol 2002; 121: 749757.
2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone
marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med
1996; 335: 9197.
3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell
transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 24952502.
4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide
improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 32893294.
5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood
2004; 103: 2032.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with
hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348:
18751883.
7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 21232132.
8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria
for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 14671473.
9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide
versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell
transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 9906):
a randomized trial. Lancet 2007; 370: 12091218.
141
10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple
myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420.
11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am
2007; 21: 11571174.
12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for
monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348354.
13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone
chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone
in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet
2006; 367: 825831.
14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10
years later. Blood 2008; 112: 31073114.
15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome
inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose
dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:
24872498.
16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and
prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359:
906917.
17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in
refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 15651571.
18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357:
21332142.
Macroglobulinemia Waldenstrm
Macroglobulinemia Waldenstrm (MW) este o hemopatie malign
limfoid cronic caracterizat printr-o proliferare monoclonal de
plasmocite i limfocite B capabile s secrete IgM. Acest fapt va avea
drept consecin infiltrarea mduvei osoase (i a altor organe) de ctre un
proliferat limfoid polimorf, cu aspect limfoplasmocitar i prezena n
circulaie a unei IgM monoclonale, a crei activitate biologic determin
majoritatea manifestrilor clinico-biologice ale bolii.
MW corespunde limfomului limfoplasmocitic/ imunocitomului din
clasificarea REAL a sindroamelor limfoproliferative [1-5].
EPIDEMIOLOGIE
MW este o boal rar (mai frecvent la rasa alb), avnd o inciden de
5-10 ori mai mic dect mielomul multiplu (circa 2% dintre toate
142
neoplaziile hematologice variaz ntre 3.4/1.000.000 persoane/an la

brbai i 1.7/1.000.000/an la femei).
Survine extrem de rar nainte de 30 ani, incidena crescnd dup 50
ani; mediana vrstei de apariie este de 63 ani.
Trebuie remarcat prezena unei IgM monoclonale izolate, cronice,
benigne, la aproximativ 2% din populaia de peste 65 ani. La unii
pacieni va surveni ulterior o proliferare limfoplasmocitar, ceea ce
justific supravegherea acestora [6].
ETIOPATOGENIE
Etiologia bolii, ca i pentru celelalte limfoproliferri, rmne
necunoscut. Intr n discuie o predispoziie familial, genetic, pe
fondul creia intervin o serie de factori de mediu.
MW este o hemopatie limfoid cronic ce afecteaz o clon sau un
numr limitat de clone de limfocite B, care prolifereaz i se matureaz
pn la stadiul de plasmocit. Celulele mature ale seriei vor secreta o
cantitate mare de IgM monoclonal; n consecin, nu exist o corelaie
strict ntre concentraia seric a IgM i proliferarea celular.
IgM monoclonal poate avea activiti de tip autoanticorp, ce pot antrena
manifestri integrate n tabloul bolii: activitate contra unei glicoproteine
asociate cu mielina (GAM) (determin neuropatie, activitate anti-factor II
cu hemoliz), hipervscozitate, crioglobulin, crioprecipitan etc. [1-5].
Citogenetic
La pacienii cu MW au fost descrise cteva anomalii cromosomiale, dar
nici una specific. Au fost comunicate trisomii i anomalii ale
cromosomilor 10, 11, 12, 15, 20, 21. Translocaia recurent t(9;14)
(p13;q32) se asociaz cu LMNH limfoplasmocitoid (i mai rar cu alte
subtipuri), care ns nu asociaz paraproteinemie. Aceast translocaie
duce la supraexpresia PAX-5, care joac un rol important n diferenierea
i proliferarea celulelor B, dar studii recente nu au evideniat acest
supraexpresie la pacienii cu MW tipic [7,8].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Boala poate deveni manifest clinic dup o perioad variabil de
gammapatie monoclonal benign. Cu ct manifestrile survin mai
tardiv, cu att boala are o form mai uoar, cu o evoluie mai
ndelungat.
143
Manifestrile de debut pot consta n: stare de ru general, astenie i

fatigabilitate, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii
predominant nocturne, tulburri neurologice, manifestri hemoragice
cutaneo-mucoase, mai rar, tulburri de vedere.
Odat cu progresia bolii, tabloul clinic devine mai complex, pe de o
parte datorit proliferrii limfo-plasmocitare cu infiltrarea diferitelor
organe, pe de alt parte datorit diferitelor activiti ale proteinei
monoclonale, prezente n exces [1-5].
Manifestri datorate proliferrii limfo-plasmocitare
Infiltrarea organelor limfoide
adenopatii superficiale generalizate (uneori localizate) dar fr fenomene compresive; se

poate asocia prezena de adenopatii profunde, adesea mediastinale
splenomegalie (semnul clinic cel mai frecvent)
hepatomegalie (40% din cazuri), adesea fr alterare funcional hepatic
Manifestri pleuro-pulmonare
implicarea pulmonar (rar) se poate prezenta clinic ca tuse, dispnee i dureri toracice.
radiologic se pot evidenia noduli/mase tumorale, infiltrate parenchimatoase difuze sau
pleurezie
examenul histologic al acestor leziuni evideniaz infiltrate limfo-plasmocitare
monoclonale, iar lavajul bronhoalveolar prezena de celule productoare de IgM
monoclonal
Manifestri digestive
scaune diareice i malabsorbie, eventual hemoragii

se datoreaz implicrii stomacului, duodenului (ulceraii, tumori, infiltraie parietal
difuz) sau intestinului (infiltraie limfo-plasmocitar difuz a peretelui sau depuneri
acelulare de macroglobulin, predominant la nivelul vrfurilor vililor i n interstiiu)
Manifestri cutanate
noduli sau placarde tumorale eritematoase sau violacee (infiltrate limfoplasmocitare

dense), predominant la nivelul faciesului
Manifestri osteo-articulare
mai frecvent apare osteoporoz difuz; leziunile osteolitice sunt rare (sub 2%), i au fost
semnalate infiltraii limfo-plasmocitare sinoviale
Manifestri neurologice
se pot datora sindromului de hipervscozitate, infiltraiei SNC de ctre proliferatul limfoplasmocitar sau activitii antimielinice a IgM
infiltrarea SNC poate apare ca infiltraie difuz sau tumoral (sindromul Bing-Neel
confuzie, pierderi de memorie, dezorientare, disfuncie motorie)
alte manifestri: hipoacuzie brusc, exoftalmie i paralizii de nervi oculari, atrofia
progresiv a musculaturii spinale, leucoencefalopatie multifocal
Manifestri renale
sunt mai rare dect n cadrul mielomului, dei proteinuria Bence-Jones este semnalat n
10-30% din cazuri
144
sindromul nefrotic se poate datora depunerilor de amiloid, nefropatiei urice, infiltrrii

interstiiale cu celule tumorale, ocluziei capilarelor glomerulare prin depozite
subendoteliale de IgM (trstura caracteristic), glomerulonefritei autoimune
Manifestri datorate excesului de IgM monoclonal
Efectele biologice ale IgM monoclonale pot domina tabloul clinic. IgM
monoclonal poate induce manifestri clinice prin cteva mecanisme:
Sindrom de hipervscozitate
spre deosebire de MM, unde hipervascozitatea este rar manifest nainte ca paraproteina
s depeasc 50 g/l, n MW simptomele apar cnd nivelul de IgM depete 30 g/l
IgM monoclonal crete agregarea eritrocitar (formarea de rulouri) i vscozitatea
eritrocitar intern (cu scderea deformabilitii); la aceasta poate contribui i prezena
crioglobulinei
este afectat, predominant, circulaia cerebral (cefalee, ameeli, vertije, confuzie,
somnolen, stupor, mergnd pn la com); se pot asocia pareze, crize convulsive,
tulburri ale acuitii vizuale i auditive
examenul fundului de ochi are un aspect sugestiv (lan de crnai) al venelor retiniene,
asociind exudate i hemoragii retiniene, i edem papilar
se pot asocia manifestri cardiace cu decompensare, i fenomene hemoragice prin
interferarea cu factorii coagulrii
Manifestri de tip crioglobulinemie
IgM monoclonal se poate manifesta ca crioglobulin de tip I (numai IgM) sau de tip II
(IgM + complement) antrennd manifestri de tip sensibilitate la rece (aglutinare i
hemoliz): sindrom Raynaud, fenomene de ocluzie vascular periferic, livedo reticularis,
acrocianoz, necroza extremitilor expuse la frig
Manifestri ale interaciunii protein-protein (manifestri hemoragice)
se datoreaz afectrii adezivitii i agregabilitii trombocitare i alungirii timpului de

sngerare: purpur peteial i echimotic, hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii
retiniene, hemoragii cerebrale.
IgM poate interfera cu factori ai coagulrii (VIII, V, VII), poate mpiedica polimerizarea
monomerilor de fibrin cu formarea unui cheag gelatinos, ineficient.
Manifestri ale activitii de tip anticorp
IgM monoclonal poate avea capacitatea de a recunoate i reaciona

cu antigene autologe.
Activitatea anti-structuri neurologice, dirijat contra unei glicoproteine asociate cu

mielina (GAM), conduce la o neuropatie periferic, cronic, demielinizant, manifest la
5% dintre pacieni ca polineuropatie simetric, distal, progresiv, predominant la
membrele inferioare, senzitivo-motorie (predominant senzitiv profund) cu parestezii,
ataxie, tremor postural i slbiciune muscular. IgM poate avea activiti dirijate i
mpotriva altor structuri nervoase (gangliozide, condroitinsulfat) manifestate prin
neuropatie senzitiv algic, simetric, distal, progresiv sau neuropatie motorie pur.
Activitatea anti-IgG este de tip factor reumatoid i reprezint baza crioglobulinemiei de
tip II; crioprecipitatele survin ca o consecin a creterii rapide i progresive a
145
complexelor imune formate la temperaturi sczute. Boala se caracterizeaz printr-un

proces vasculitic care afecteaz vasele mici i se poate asocia cu infecia cu VHC,
manifestrile mergnd de la purpura vascular simpl la vasculite cu potenial letal. Se
manifest prin astenie, purpur, artralgii, fenomene Raynaud, proteinurie, insuficien
renal sau hepatic, neuropatie senzitivo-motorie periferic. Afectarea renal
(glomerulonefrit membrano-proliferativ cu infiltrare monocitar particular) reprezint
complicaia cea mai sever i cu valoare prognostic.
Activitate dirijat contra unor antigene eritrocitare la temperaturi sczute, IgM
monoclonal (posed la 10% din pacieni o activitate de tip aglutinine la rece) fiind
capabil s recunoasc antigene eritrocitare, predominant de tip I/I, s fixeze
complementul i s-l activeze, cu declanarea unei hemolize extravasculare, rar
intravasculare. Rezult o anemie hemolitic cronic cu exacerbare la frig, care asociaz
manifestri de tip Raynaud, acrocianoz, livedo reticularis.
Manifestri ale tendinei de depunere n esuturi
Depunerea sub form de agregate amorfe proteina monoclonal se

poate depune sub form de agregate amorfe n diferite organe,
antrennd disfuncii ale acestora:
membrana bazal cutanat - dermatit buloas
lamina propria i/sau submucoasa intestinal - diaree, malabsorbie, hemoragii
ansele glomerularecu precipitare i depunere subendotelial - proteinurie uoar
Depunerea sub form de amiloid amiloidoza
TABEL 1. Manifestri cauzate de prezena IgM monoclonale

Proprieti ale IgM monoclonale
Proprieti fizicochimice:
Vscozitatea intrinsec
Precipitarea la rece
Interaciune protein-protein:
Activitate de tip autoanticorp anti-:
Constitueni neuronali
IgG
Antigene eritrocitare
Tendina la depuneri n esuturi ca:
Agregate amorfe
Fibre de amiloid
Consecina clinico-biologic
Sindromul de hipervscozitate
Crioglobulinemie de tip I
Anomalii ale hemostazei
Polineuropatii
Crioglobulinemie de tip II
Anemie hemolitic cu aglutinine la rece
Disfuncie organic specific (piele, tract digestiv, rinichi)
Amiloidoz tip AL
Examenul hematologic
anemie normocrom, normocitar datorat diminurii produciei

(infiltrare medular, inhibiie), hemolizei, sindromului hemoragic; pe
frotiul sangvin apar fiicuri eritrocitare i fenomene de
eritrofagocitoz.
leucocitele apar frecvent normale ca numr global, dar se poate asocia
neutropenie (infiltraie medular) i prezena de limfo-plasmocite n
sngele circulant
146
trombocitopenie prezent la 50% din cazuri

determinarea timpului de protrombin (TP), timpului de
tromboplastin parial activat (pTTA), timpului de trombin (TT) i
fibrinogenului (sunt semnalate anomalii ale coagulrii)
Examenul mduvei osoase
frecvent, mielograma este alb datorit hipercelularitii medulare i

a hipervscozitii, astfel nct se impune o biopsie osoas
mduva este hipercelular, cu infiltraie limfo-plasmocitar nodular
sau difuz (n primul caz prognosticul fiind mai bun), cu predominana
aspectului limfocitar. Coloraia PAS este adesea intens, datorit
coninutului crescut de polizaharide n celulele tumorale. Se
semnaleaz o mare heterogenitate morfologic a clonei maligne, cu
aspecte variind de la limfocite mici la limfoplasmocite i plasmocite
mature cu imunglobulin intracitoplasmatic. Aceast heterogenitate
este reflectat i de variabilitatea aspectelor imunofenotipice; n mod
invariabil, alturi de IgM de suprafa i intracitoplasmatic, majoritatea
celulelor exprim CD19, CD20, CD22, i FMC7. CD38, markerul tipic
pentru mielom, este prezent numai pe plasmocite. Markerii tipici
pentru LLC (CD5, CD23) sunt exprimai n aproximativ 20-30% din
cazuri.
MW este caracterizat n majoritatea cazurilor prin markerii
membranari: IgM+ sIgD+/- CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+,
CD23-, CD25+, CD27+, CD75-, CD79+, CD103-, CD138-, FMC7+,
BCL-2+, BCL-6-, PAX-5+. n practic, un fenotip sIgM+ CD5-, CD10-,
CD19+, CD20+, CD23-, asociat cu o infiltrare non-paratrabecular, este
n favoarea unui diagnostic de MW.
Biopsia ganglionar evideniaz un ganglion cu arhitectura fie pstrat,
fie complet destructurat prin infiltaia cu celule tumorale cu aspect
limfo-plasmocitoid (amestec de limfocite mici i celule plasmocitoide),
limfo-plasmocitic (amestec de lifocite mici i plasmocite mature) sau
polimorf (amestec de limfocite mici, celule plasmocitoide, plasmocite
mature, celule mari transformate, imunoblati).
Examenele biochimice
vscozitatea sanguin poate fi crescut, VSH mult accelerat, factorul

reumatoid prezent, componenta C4 sczut, CRP crescut
147
2 -microglobulina crescut nu este patognomonic, dar indic o mas

tumoral crescut, ca i LDH seric crescut
ca mobilitate electroforetic, componenta monoclonal este situat
ntre i ; imunelectroforeza precizeaz natura IgM, cu predominana
lanului uor . Concentraia seric variaz ntre 10-120 g/l, i se
manifest n 10-20% din cazuri ca o crioglobulin, iar n 10% din
cazuri ca o aglutinin la rece.
protein Bence-Jones urinar prezent (> 40% dintre pacieni), ns rar
> 1 g/zi
funcie renal ocazional alterat (creterea creatininei, alterarea
ionogramei)
hipercalcemie (3-4% dintre pacieni)
examinarea LCR la pacienii cu alterarea statusului mental poate
evidenia hiperproteinorahie i prezena de IgM monoclonal.
Examene imagistice
Radiografie toracic infiltrate pulmonare, noduli, pleurezie sau

insuficien cardiac congestiv
Examen CT abdomino-pelvin adenopatii abdominale i/sau
hepatosplenomegalie
Examen IRM nu este necesar pentru diagnostic
EVOLUIE
Boala se poate menine stabil timp de ani de zile. n momentul n care a
progresat suficient pentru a deveni manifest n plan clinic i/sau
biologic, se impune tratamentul, n absena cruia se ajunge la
insuficien medular i alte complicaii. Evoluia depinde de
sensibilitatea tumoral la tratament.
n evoluia bolii pot apare diferite complicaii, care sunt i principalele
cauze de deces:
complicaii infecioase (deficit imunitar)
alte hemopatii maligne: LMNH imunoblastic, LAM, LMC, SMD
(sindrom Richter)
insuficien cardiac, insuficien renal
accidente vasculare cerebrale
hemoragii digestive
amiloidoz secundar
148
PROGNOSTIC
Prognosticul bolii depinde de o serie de factori cu influen negativ,
cum ar fi:
vrsta > 65 ani
albumina < 40 g/l
sexul masculin
hemoglobina < 10 g/dl
trombocite < 150.000/mm3
leucocite < 4.000/mm3
rspunsul terapeutic minim/absent
Aceti factori au permis clasificarea pacienilor n grupe cu risc sczut,
intermediar i crescut, cu supravieuiri la 5 ani de 87%, 62%, i respectiv
25%. Un alt studiu a demonstrat rolul 2-microglobulinei ca singur factor
predictiv pentru supravieuirea fr boal i cea global [9-13].
Terapia MW vizeaz 2 obiective complicaiile antrenate de prezena
paraproteinei, i tratamentul bolii n sine. Mijloacele terapeutice
disponibile sunt plasmafereza, agenii alkilani, interferon, analogii
nucleozidici, CHT n doze mari, splenectomia, rituximab (anticorp antiCD20), thalidomid, transplantul medular, i ali ageni noi [15-18].
Rspunsul terapeutic
Nu exist criterii de rspuns terapeutic uniform acceptate, fiind utilizate,
n general, cele adaptate de la MM i LMNH:
diminuarea peak-ului monoclonal
reducerea tumorilor limfo-plasmocitare
pacieni asimptomatici i cu hemogram normal
La cel de al treilea Workshop Internaional asupra macroglobulinemiei
Waldenstrm au fost formulate criteriile de rspuns [14]:
Rspuns complet (RC) dispariia componentei monoclonale la
electroforeza proteinelor serice, fr semne histologice de infiltrare
medulo-osoas (<20% limfocite n mduv), dispariia oricrei
organomegalii (adenopatii, spleno-/hepatomegalie) i a oricrui semn
sau simptom legat de boal
Rspuns parial (RP) reducerea 50% a nivelului proteinei
monoclonale serice i a organomegaliilor; absena oricrui simptom
sau semn legat de boala activ
149
Rspuns minor (RM) o scdere a proteinei monoclonale serice ntre

25-50%, fr semne sau simptome de boal activ
Boal stabil o reducere < 25% sau o cretere < 25% a proteinei
monoclonale serice la electroforez, fr progresia organomegaliilor,
citopeniei sau a semnelor i simptomelor semnificative datorate bolii
Boal progresiv creterea 25% a proteinei monoclonale serice
(confirmat de o a doua electroforez) sau progresia evident a
semnelor sau simptomelor atribuite bolii
n cele mai multe cazuri nu se obine un rspuns complet, ci doar o
diminuare pn la atingerea unui platou care se menine, n medie, 3-4
ani. Obinerea platoului poate autoriza ntreruperea temporar a
tratamentului. Mediana de supravieuire este de 9 ani pentru cei cu
rspunsuri bune, i de 4 ani la cei fr rspuns.
Modaliti terapeutice
Agenii alkilani
Agenii alkilani n monoterapie sau asociai cu corticoizii, au reprezentat
principala terapie sistemic n ultimele 3 decenii; aproximativ jumtate
din pacieni au obinut un rspuns parial i au avut o durat median de
supravieuire de aproximativ 60 luni.
Se utilizeaz urmtoarele regimuri [19]:
Clorambucil (Leukeran; agentul cel mai utilizat, cu aproximativ 50% rspunsuri pariale)
0.1 mg/kg/zi P.O. continuu, sau
0.3 mg/kg/zi P.O. timp de 7 zile, sau
8 mg/m2/zi P.O. + prednison 40 mg/m2/zi P.O. timp de 10 zile, cu repetare la
fiecare 6 sptmni.
Melfalan 6 mg/m2/zi + ciclofosfamid 125 mg/m2/zi + prednison 40 mg/m2/zi, timp de 7 zile, cu
repetare la 4-6 sptmni
Clorambucil 3 mg/m2/zi + prednison 6 mg/m2/zi P.O., continuu
Cure de polichimioterapie utilizate n LLC i LMNH: COP, CAP, CVP, CHOP, VBMCP.
Analogii nucleozidici
Au fost mult folosii la pacienii cu BW, n terapia de prim linie, cu
rspunsuri variind ntre 38% i 90% [20,21]:
Fludarabina 25 mg/m2/zi x 5 zile la fiecare 4 sptmni
2-clorodeoxiadenozina (2-CdA) 0.1 mg/kg/zi timp de 7 zile, 2 cicluri, sau
150
0.12 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 2 ore) timp de 5 zile, 4 cicluri, cu

repetare la fiecare 4 sptmni
Pentru ambele medicamente, numrul optim de cicluri nu este

standardizat i rmne a fi determinat.
Acest tip de tratament ar putea fi de elecie la pacienii cu complicaii
severe (hipervscozitate, pancitopenie, neuropatie sever) i la cei care
nu rspund la prima linie terapeutic, cu ageni alkilani. Studiile au
artat o rat a rspunsurilor la fludarabin de 36% cu 3% RC i o
supravieuire median de 84 luni.
Interferon
A fost testat cu oarecare rezultate, dar pe un numr mic de pacieni [22,
24].
Chimioterapie intensiv urmat de autogref cu celule stem
Tratamentul a obinut n studii clinice un procentaj superior de remisiuni
complete, fiind rezervat pacienilor tineri cu prognostic rezervat [23].
Anticorpi monoclonali
Rituximab (MabThera), un anticorp monoclonal himeric anti-CD20, a
fost testat n studii restrnse (monoterapie la 30 pacieni cu BW ca
tratament de a doua/treia linie). Pacienii au primit n medie 4 perfuzii cu
doze de 375 mg/m2, obinndu-se o rat de rspuns parial de 44%, dup
o durat median de 3 luni [25,26].
Asocierile de noi ageni: fludarabin+rituximab (FR),
fludarabin+ciclofosfamid (FC), cladribin+ciclofosfamidrituximab
i R-CHOP, au antrenat rspunsuri la peste 75% dintre pacieni.
Splenectomia
Poate fi util la pacienii rezisteni la tratamentul chimioterapic, prin
ndeprtarea unei surse majore de celule productoare de IgM.
Ali ageni
Thalidomid eficacitate demonstrat n MW. Coleman et al. au
comunicat rezultate pozitive ale asocierii claritromicinei cu thalidomid
i dexametazon la pacienii pretratai [27].
Sildenafil (Viagra, inhibitor de fosfodiesteraz utilizat n disfuncia
erectil) activitate apoptotic demonstrat asupra celulelor din MW.
Oblimersen (oligonucleotid antisens Bcl-2) activitate de modulare a
apoptozei n MW.
151
Bortezomib (inhibitor proteazomic) 6 rspunsuri pariale din 16

pacieni evaluai.
Transplantul medular
Se afl nc n studiu.
Se recomand abinerea de la tratament, sub o supraveghere clinicobiologic periodic, la pacienii asimptomatici, cu componenta
monoclonal sczut i stabil, fr organomegalii, fenomene
neurologice, hipervscozitate, anemie, sngerri. Se impune. Terapia
se va iniia n cazul apariiei semnelor/simptomelor de evolutivitate.
La pacienii simptomatici se va iniia tratamentul chimioterapic.
Terapia de prim linie const n ageni alkilani, analogi nucleozidici,
anticorpi monoclonali sau combinaii ale acestora (nu exist studii
randomizate comparative, decizia fiind individualizat pe baza vrstei,
statusului de performan, agresivitii bolii, manifestrilor
paraproteinemiei).
la pacienii care asociaz complicaii severe de la nceput, se utilizeaz analogii
nucleozidici ca tratament de prim linie.
La pacienii rezisteni sau care au reevoluat rapid sub, sau dup,

tratamentul standard, se va administra fludarabin sau 2-CdA.
la pacienii tineri se poate apela la chimioterapie high-dose (melfalan 140-200 mg/m2 sau
ciclofosfamid, asociate cu iradiere corporal total) urmat de autogref.
la pacienii n vrst se poate utiliza rituximab sau noi ageni, experimentali.
Eficacitatea chimioterapiei este monitorizat prin intermediul nivelelor

serice de IgM monoclonal i al evalurii semnelor i simptomelor bolii
active [15-17].
Tratamentul de urgen
Manifestrile sindromului de hipervscozitate reprezint o urgen
terapeutic.
Tratamentul de elecie este plasmafereza de urgen, care se bazeaz
pe faptul ca 80% din IgM monoclonal se afl n spaiul intravascular.
Trebuie ndeprtate aproximativ 2-4 U de plasm la fiecare 1-2
sptmni, deoarece efectele sunt temporare; plasma trebuie nlocuit
cu albumin i soluii saline. Cel mai adesea, trebuie ndepartat >50%
din cantitatea total de paraprotein pentru a ameliora semnificativ
vscozitatea sangvin i tabloul clinic. Vscozitatea trebuie msurat
nainte i dup plasmaferez.
152
Chimioterapia trebuie iniiat rapid dup stabilizarea pacientului,

pentru a reduce producia de paraprotein de ctre limfocitele maligne.
Plasmafereza urmat de chimioterapie poate fi indicat i n tratarea
manifestrilor de tip neuropatie periferic, crioglobulinemie sau
amiloidoz datorate prezenei IgM monoclonale, chiar dac valorile
serice ale acesteia nu sunt foarte crescute.
Tratamentul simptomatic
Radioterapia se utilizeaz n caz de mase tumorale mari, rezistente la
chimioterapie.
Corticoterapia singur poate fi indicat n cazul apariiei de fenomene
autoimune (anemia hemolitic).
Splenectomia se utilizeaz n caz de splin manifest prin volum sau
funcie.
Bibliografie
66. Dimopoulos MA, Galani E, Matsouka C. Waldenstrms macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North
Am 1999;13(6):1351-66.
67. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: clinical
features, complications, and management. J Clin Oncol 2000;18(1):214-26.
68. Foerster J. Waldenstrm's macroglobulinemia. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobe's Clinical
Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1999:2681.
69. Merlini G. Waldenstrm's macroglobulinemia: clinical manifestations and prognosis. Hematology 1999:
359.
70. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: Basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1501-1536
71. Groves FD, Travis LB, Devesa SS, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: incidence patterns in the
United States, 1988-1994. Cancer 1998;82:1078.
72. Jankovic GM, Colovic MD, Wiernik PH, et al. Multiple karyotypic aberrations in a polymorphous variant
of Waldenstrm macroglobulinemia. Cancer Genet Cytogenet 1999;111:77.
73. Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, et al. Waldenstrm macroglobulinemia neoplastic cells lack
immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions. Blood 2002;100:2996.
74. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al: Prognostic factors in Waldenstrms macroglobulinemia: A
report of 167 cases. J Clin Oncol 11:1553, 1993.
75. Morel P, Monconduit M, Jacomy D, et al. Patients with the description of a new scoring system and its
validation on 253 other patients. Blood 2000;96:852.
76. Morel P, Monconduit M, Jacomy D. Prognostic factors in Waldenstrm macroglobulinemia: a report on
232 patients with the description of a new scoring system and its validation on 253 other patients. Blood
2000; 96: 852-58.
77. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al. Prognostic factors in Waldenstrms macroglobulinemia: a
report of 167 cases. J Clin Oncol 1993;11:1553.
78. Merlini G, Baldini L, Broglia C. Prognostic factors in symptomatic Waldenstrms macroglobulinemia.
Semin Oncol 2003;30:211-215.
79. Kimby E, Treon SP, Anagnostopoulos A. Update on recommendations for assessing response from the
Third International Workshop on Waldenstrms macroblobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2006;
6:380-383.
80. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrms
macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on
Waldenstrms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:116-120.
153
81. Jonhson SA, Birchall J, Luckie C. Guidelines on the management of Waldenstrm macroglobulinaemia.
Brit Soc Haematol 2006;132:683-697.
82. Gertz M. Waldenstrm macroglobulinemia: a review of therapy. Am J Hematol 2005;79:147-57.
83. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M. Update on treatment recommendations from the Third International
Workshop on Waldenstrms macroglobulinemia. Blood 2006;107:3442-46.
84. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenstrms macroglobulinaemia: a prospective study
comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000;108:737.
85. Leblond V, Ben-Othman T, Deconinck E, et al. Activity of fludarabine in previously treated
Waldenstrms macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Cooperatif Macroglobulinemie. J Clin
Oncol 1998;16(6):2060-2064.
86. Leblond V, Levy V, Maloisel F, et al. Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the
combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenstrm
macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood 2001;98:2640.
87. Quesada JR, Alexanian R, Kurzrock R, et al. Recombinant interferon gamma in hairy cell leukemia,
multiple myeloma, and Waldenstrms macroglobulinemia. Am J Hematol 1988;29(1):1-4.
88. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged
autologous stem cells for Waldenstrms macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999;106:115.
89. Anagnostopoulos A, Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenstrm's macroglobulinemia
(WM). Bone Marrow Transplant 2002;29:943.
90. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Treatment of Waldenstrm's macroglobulinemia with
rituximab. J Clin Oncol 2002;20:2327.
91. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Extended rituximab therapy for previously untreated patients
with Waldenstrms macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2002;3:163.
92. Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA, et al. Treatment of Waldenstrms macroglobulinemia with
thalidomide. J Clin Oncol 2001;19:3596.
154
SINDROAMELE MIELODISPLAZICE
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni clonale ale celulelor
stem (sue) hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez ineficace
(citopenii variabile n sngele periferic, n contrast cu mduva
hematopoietic normo-/hipocelular), care asociaz risc crescut de
transformare n leucemii acute. Asocierea creterii i morii celulare
anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de
tratat [1].
EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vrstnice (vrst
medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste <50
ani. Apariia SMD la copii nu este excepional, multe cazuri fiind
familiale, i majoritatea asociind o monosomie 7.
n ultimii 20 ani s-a nregistrat o cretere a incidenei bolii, evaluat
actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele ntre 50-70 ani, i
15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].
ETIOLOGIE
n marea majoritate a cazurilor, etiologia rmne necunoscut (SMD de
novo), dar la 20% dintre pacieni boala apare ca urmare a expunerii la
toxice medicamentoase sau industriale, sau n contextul unor anomalii
constituionale la copii (SMD secundare):
Tratamentul antineoplazic
Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acut mieloblastic (LAM)
care survin dup tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt
precedate de o faz de SMD. Cel mai adesea, sunt implicai agenii
alkilani, mai ales n administrare continu pe durate mari. SMD apar la
3-7 ani de la expunere i asociaz, n 50% din cazuri, pierderea unui
cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacieni
care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai
frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorit tratamentului de condiionare
(iradiere corporal total i ageni alkilani) [6,7].
Ageni chimici din mediu sau profesionali
Expunerea la benzen i derivai a fost corelat n mod evident cu apariia
de SMD i leucemii acute precedate de SMD. Date mai puin
Sindroamele mielodisplazice
155
concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide

sau fumat [8,9].
Boli constituionale la copil
La copiii cu SMD a fost semnalat, n antecedente, o inciden crescut a
unor boli constituionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom
Schwachman-Diamond, neurofibromatoz); se asociaz frecvent
monosomia 7.
Patogenie
Mielodisplazia, n esena sa, reprezint rezultatul unei transformri
patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul c SMD se
transform foarte rar n leucemie acut limfoblastic (LAL) sugereaz c
celula implicat n procesul de transformare displazic este o celul stem
angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la celula
displazic are loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei
rezultante o capacitate proliferativ crescut. Rezultatul final al
transformrii este o hematopoiez clonal (fapt demonstrat iniial prin
studierea izo-enzimelor G6PD n celulele hematopoietice) ineficient,
procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21].
Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular
medular crescut. Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare
contrasteaz n mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat
existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentat n celulele
CD34+ medulare [19].
Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al
mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un rspuns sczut la
eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie.
n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale.
Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazic scazut, iar
trombocitele au funcia de agregare afectat [1].
Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale
i numerice al cror studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic.
Citogenetic
Analizele au evideniat prezena de anomalii citogenetice clonale la
aproximativ 50% dintre pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu
SMD secundare [11,12,13].
Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n formele agresive, cu
risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu
156
prognostic bun (del(5q)) predomin n RA, iar cele cu prognostic rezervat

(monosomia 7) n cazurile de AREB, AREB-t.
n formele secundare chimioterapiei predomin monosomia 7,
translocaiile, anomaliile complexe.
TABEL 1. Anomaliile de cariotip n SMD
Anomalii
Inciden aproximativ (%)

SMD de novo
SMD secundare
Deleii pariale
Del 5q
Del 20q
Del 7q
Del 11q
Del 12p
20
3-4
1-2
2-3
1-2
20
<1
10
<1
3-4
Pierderi cromosomiale
Monosomie 7
Pierderea crs Y
Monosomie 17
10-15
3-4
3
50
10
5-7
Ctiguri cromosomiale
Trisomie 8
Trisomie 11
Trisomie 21
10-15
3
2
10
1
1
Translocaii
t(3;3)(q21;q26)
t(1;7)(p11;p11)
t(5;17)(q11;p11)
t(7;17)(q11;p11)
1-2
<1
1-2
1-2
3
4-5
4-5
2
Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20
50
Analiza cariotipului poate grupa pacienii cu SMD n pacieni cu:

cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) prezent la
aproape 1/2 din cazuri, aparent datorit incapacitii clonei neoplazice
de a se divide n cultur.
anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de
fuziune; translocaiile sunt mai frecvente n formele secundare (ex.
translocaii implicnd PDGFR- au fost identificate n 5-10% din
cazurile de leucemie mielo-monocitar cronic [LMMC]) [14].
anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de
material genetic) plusurile de material genetic mai frecvent
semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar anomaliile predominant
descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd un
mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori
157
sau haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale):

pierderea crs 7 i Y, deleii pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel
molecular, aceastea se traduc n:
afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q)
implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q)
implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q)
cariotip complex (prezena a >3 anomalii cromozomiale) asociat cu

cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD i LAM;
cazurile de SMD cu cariotip complex au ans mai mare de a evolua
ctre LAM [16].
Anomaliile citogenetice constituie att un factor de prognostic
independent, ct i un factor predictiv pentru rspunsul terapeutic [1,10].
Imunologie
La pacienii cu SMD au fost puse n eviden anomalii imunologice care
afecteaz toate elementele participante la realizarea rspunsului imunitar:
Limfocitele B (LyB) hipergammaglobulinemie policlonal (mai ales
n LMMC), sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalat prezena de
globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp antieritrocit sau anti-citoplasm neutrofil), i pot fi prezente anomalii
funcionale ale LyB.
Limfocitele T (LyT) pot fi sczute cantitativ cu reducerea
predominant a CD4+, asociind i anomalii funcionale.
Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric i imature funcional
Monocitele, ca i celelalte linii celulare sangvine, i au originea n
clona patologic, ceea ce le poate afecta numrul, dar mai ales funcia
de prezentare a antigenului i de secreie citokinic [22,23].
Aceste anomalii se traduc n plan clinic prin:
Cretere a susceptibilitii la infecii septicemii cu germeni Gramnegativi, bronhopneumopatii bacteriene; infeciile fungice i virale
sunt rare.
Asociere de patologii autoimune manifestri vasculitice cutanate,
sarcoidoz, granulomatoz Wegener, periarterit nodoas, sindrom
Behet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjgren, lupus
eritematos sistemic, spondilit anchilozant, fasciit cu eozinofile.
Cretere a complicaiilor autoimune trombopenie cu anticorpi
antitrombocitari (20%), care poate rspunde la tratamentul PTI
(steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)
158
Asociere frecvent cu neoplazii (mai ales limfoide i secretante de

imunoglobuline)
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o examinare amnunit a
frotiului din sngele periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei
osoase, i se stabilete pe o combinaie de trsturi displazice, i nu doar
pe una solitar. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunnd
infirmarea carenei n vitamina B 12 sau folai, expunerii la metale grele,
tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator n evoluie
(inclusiv infecie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].
Examen clinic
SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special
citopeniilor).
Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia
fiind atras de hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin,
sau de manifestri de tip general ca inapeten i scdere n greutate.
Hematopoieza ineficace progresiv duce la citopenii periferice n asocieri
i severiti variabile, care pot deveni simptomatice:
sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce
poate duce la confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n
special la vrstnici
infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul
neutropeniei i afectrii funciei neutrofilelor
sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale,
hematoame la traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe
digestive, urinare, retiniene, n SNC
splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC),
hepatomegalie (5-25% dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri)
afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom
Sweet), pioderma gangrenosum
Hemograma
anemie (80% dintre pacieni) normo-/macrocitar, sau microcitar la cei cu anemie

sideroblastic; pe frotiu pot fi evideniate anomalii morfologice i precursori nucleai.
Diagnosticul de SMD este puin probabil n absena anemiei.
numr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variaz cu
subtipul de SMD 80% din pacienii cu AREB-t). Cnd monocitele depesc 1.000/mm3,
este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceti pacieni se pot prezenta cu leucocitoz
159
100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaie i/sau

hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Het) i anomalii citochimice (scderea
mieloperoxidazei, creterea -naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse n eviden mielocite
i blati. Muli pacieni prezint limfopenie (subpopulaia CD4+ sczut, subpopulaia
CD8+ normal / uor crescut). Celulele NK pot fi sczute, cu activitate deficitar.
trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastic, 65% dintre ceilali, <25% din
cazuri n LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice i funcionale.
pancitopenie (35% din cazuri)
Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implic prezena unei displazii evideniabile la

examenul n microscopia optic pe toate cele trei linii celulare medulare,
dat fiind expansiunea monoclonal a unei celule stem multipotente, care
duce la o afectare a procesului de difereniere i maturare avnd drept
consecin citopenia periferic.
TABEL 2. Caracterele displazice n SMD
Mielodisplazia
Diseritropoieza
Disgranulopoieza
Dismegacariopoieza
Mduva osoas
Multinuclearitate
Fragmente nucleare
Aspecte megaloblastoide
Anomalii citoplasmatice
Sideroblati inelari
Hipercelularitate
Anomalii nucleare
- hipolobulare
- bastoane nucleare
- nuclei n inel
Hipogranulaie
Micromegacariocite
Forme gigante mononucleare
Nuclei multipli mici
Numr sczut
Sngele periferic
Anizocitoz
Poikilocitoz
Macrocitoz
Elemente nucleate
Anomalii nucleare (aceleai)
Hipogranulaie
Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare
De obicei, mduva este normo-/hiperplazic, cu excepia unei variante cu

hipoplazie medular. Anomaliile calitative sunt acelea care predomin, i
nu cele cantitative.
Pentru diagnosticul SMD i definirea subtipului, este foarte important s
se determine procentul de blati din sngele periferic i mduva osoas,
care reprezint un factor important de prognostic n ceea ce privete
supravieuirea i riscul de evoluie spre o leucemie acut. n funcie de
acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat
pe trei nivele.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blati.
160
Tipul I celule asemntoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte

lax, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, i o citoplasm uor bazofil, fr zona Golgi;
granulaiile azurofile, ca i corpii Auer, sunt ntotdeauna absente.
Tipul II cteva granulaii azurofile, i raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
Tipul III peste 20 de granulaii azurofile.
Procentajul de blati utilizat n clasificarea FAB include doar tipurile I i

II. Celulele blastice au, n majoritatea cazurilor, mofologie i
imunofenotip mieloblastic (CD13+, CD14+, CD33+, peroxidaz+); au fost
semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+, CD19+, CD10+) sau
bifenotipice. Blatii exprim markerul de celul stem (CD34+) mai
frecvent dect cei din LAM, i n 50% din cazuri exprim glicoproteina-P
codat de gena multirezistenei la citostatice (multidrug resistance gene,
MDR) ceea ce explic, n parte, rezistena mai mare la chimioterapie fa
de LAM de novo.
Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar.
Pacienii cu blati de tipul III au un prognostic mai rezervat.
Biopsia osoas
Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totui n
evaluarea:
celularitii medulare
modificrii arhitectonicii medulare aspect sugestiv: localizare anormal a precursorilor
imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP)
fibrozei medulare
prezenei de infiltraii focale cu celule blastice
Biopsia osoas poate fi util mai ales n diagnosticarea formelor

hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele
post-terapeutice) sau cu mielofibroz, la care srcia celular la nivelul
mielogramei, respectiv puncia alb pot pune probleme n
recunoaterea semnelor de dispoiez.
Analiza citogenetic
Identificarea unei anomalii citogenetice confirm prezena unei boli

clonale, ajutnd la diferenierea SMD de displaziile secundare, reactive,
i avnd valoare prognostic. Analiza citogenetic se va realiza la toi
pacienii la care este indicat examenul medular.
n general, diagnosticul SMD tipice se realizeaz relativ uor pe baza

anamnezei, i mai ales aspectului citologic al sngelui periferic i
mduvei.
161
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenial cu:

anemia aplastic sau alte cazuri de hematopoiez prin hipoplazie
medular, mai ales n formele de SMD hipoplazice (dozri de vitamina
B 12 i acid folic)
modificrile medulare similare celor din SMD, induse iatrogen
(cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamin), prin consum de alcool,
intoxicaii cu plumb/benzen
modificrile medulare din neoplazii, insuficien hepatic sau renal,
colagenoze
modificrile medulare la pacienii infectai cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenierea de sindroamele
mieloproliferative (LMC, osteomielofibroza).
CLASIFICARE
Clasificarea FAB
Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982)
o clasificare a SMD cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic, i
terapeutic. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat n considerare:
gradul de dismielopoiez, procentul de blati n sngele periferic i n
mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite din
snge i mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28].
Anemia refractar (AR)
Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (<5%), eventual
nsoit de trombocitopenie i/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate,
anomaliile de diseritropoiez sunt prezente izolat, sau nsoite de semne de disgranulopoiez/
dismegacariopoiez. Ceea ce o difereniaz de alte forme sunt procentul de blati <1% n periferie
i <5% n mduv, monocitele <1.000/mm3, i sideroblatii <5%. Asociaz anomalii de cariotip n
mai puin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.
Anemia refractar sideroblastic (ARS)
Aspectul clinic, prognostic i morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de
sideroblati depete 15%. Anomaliile de digranulopoiez i dismegacariopoiez sunt mai rare,
iar anemia este mai frecvent izolat; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezent
n 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) i, n general, nu
antreneaz un prognostic rezervat. Complicaia principal o reprezint necesarul transfuzional
mare, cu risc crescut de hemocromatoz secundar.
Anemia refractar cu exces de blati (AREB)
Aceast form se definete prin creterea procentajului de blati medulari (5-20%), dar cu
prezen n sngele periferic <5%. Disgranulopoieza este evident, mai ales prin hipogranulaie i
hiposegmentare. n plan clinic, simptomele i semnele datorate citopeniilor, sunt evidente.
Anomaliile citogenetice sunt prezente n peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ
162
(monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj

mai mare (44%) de evoluii spre o leucemie acut i mediana duratei de supravieuire diminuat.
Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)
Caracteristicile care permit ncadrarea n aceast form de SMD sunt: blatii medulari prezeni n
proporie de 21-30% i/sau blati periferici >5%, cu corpi Auer prezeni (indiferent de procentajul
medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente n peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai
rezervat, majoritatea evolund spre LAM.
Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC)
Elementul definitoriu pentru aceast form este prezena monocitelor n sngele periferic
>1.000/mm3, eventual cu trsturi displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creterea
bazofiliei). Displazia este prezent pe toate cele trei linii, dar mai puin sever. Blatii medulari nu
depesc 5%. Survine la vrste mai naintate dect celelalte SMD. n plan clinic, aceast form se
caracterizeaz prin splenomegalie, tendina la formare de exudate ale seroaselor, i infiltrri
tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se nregistreaz o cretere a incidenei
fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), i prezena mai
frecvent a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenial cu un sindrom mieloproliferativ.
TABEL 3. Clasificarea FAB a SMD

Tip
Frecven (%)
Blati circulani (%)
Blati medulari (%)
Sideroblati n inel (%)
Corpusculi Auer (+/)
Monocite (x 103/mm3)
Evoluie ctre LAM (%)
Supravieuire (luni)
AR
30
<1
<5
<15
<1
12
48-60
ARS
5-10
<1
<5
>15
<1
8
50
AREB
15-20
<5
5-20
<15
<1
44
11-15
AREB-t
10
>5
20-30
<15
<1
60
5-9
LMMC
<10
<5
<20
<15
>1
14
20
Clasificare FAB include LAM i SMD, diagnosticul de LAM necesitnd

prezena a >30% blati medulari sau n snge; restul pacienilor sunt
ncadrai n grupul mielodisplaziei. Cu excepia ARS i LMMC,
subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de
blati n snge sau mduv. Clasificarea FAB a dus la ameliorarea
diagnosticului SMD, servind i ca factor prognostic. Totui, exist
variaii considerabile n interiorul grupurilor n privina supravieuirii i
evoluiei.
Clasificarea OMS
Organizaia Mondial a Sntii a definit (1999) un nou sistem de
clasificare a SMD, care difer de FAB. n primul rnd, studiul genetic a
fost identificat ca o tehnic important i independent n diagnosticul i
n evaluarea prognostic a SMD. n al doilea rnd, anumite subtipuri
(LMMC i AREB-t) au fost reclasificate, i au fost create subtipuri noi:
163
citopenia refractar cu displazie multiliniar (CRDM), SMD

neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q.
Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear
pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept
displazia monolinear pentru diagnosticul de AR i ARS, cu urmtoarele
condiii:
absena altor cauze de displazie
persistena displaziei cel puin 6 luni
Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent
a morfologiei i corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de
medicamente i infecii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari
morfologice medulare similare celor care caracterizeaz SMD [29,30].
LMMC
Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o distincie ntre
LMMC mielodisplazic (fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie
semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC mieloproliferativ (cu
hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c
prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca dou etape ale aceleai
afeciuni i nu ca entiti separate.
OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un grup independent:
sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacieni a
individualizat un subgrup, de obicei cu form proliferativ de LMMC, caracterizat prin
t(5;12)(q33;p13). Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare ntre domeniul
tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al familiei ETS de factori de transcripie
(TEL), conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a utilizat cu succes
tratamentul cu imatinib.
AREB-t
Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice

similare cu aceasta, AREB-t a fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n
grupul LAM (limita arbitrar pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blati n mduv, a fost
cobort la 20%). La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip
leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii
asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai
de procentul de blati, dar i de un ritm diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice
distincte care le difereniaz de LAM de novo. n plus, raspunsurile terapeutice pot diferi ntre
cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati medulari ntre 20 i 30%
cu terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie
s ia n considerare factori ca vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii,
statusul de performan.
SMD-n
Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz

n nici un alt subtip, ca SMD-n.
164
CRDM
Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n

mduv. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.
Sindromul 5q
Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din
cazurile de SMD i 5-10% din cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q
este semnalat i n 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei
asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31].
Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii:
SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la
diagnostic 65-70 ani) se caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic
care antreneaz un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoz adesea
marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din cazuri, trombocitoza
fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent
n 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii
refractare, AREB n 15% din cazuri, AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este
constant, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu
excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia
necesarului transfuzional mare i risc de hemocromatoz secundar (supravieuire
median de aproximativ 60 luni).
SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i
recidivant; leucopenia i trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind
semnalat n <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB i AREB-t.
Prognosticul este nefavorabil (supravieuire median 10-12 luni).
Forme variante
SMD secundare tratamentelor citostatice
Se manifest printr-o continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i <5% blati

medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, n LAM. Cel mai frecvent survin dup CHT pe baz de
ageni alkilani (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; n
cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifest direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip
anormal, anomalia depinznd de tratamentul anterior. Agenii alkilani induc del(5) sau del(7), n
timp ce inhibitorii de topoizomeraz II produc translocaii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3
din cazuri sunt neclasificabile citologic datorit hipocelularitii, fibrozei i procentului crescut de
blati. Prognosticul este rezervat, cu evoluie rapid spre LAM i rezisten la tratament.
LAM cu displazie trilinear
Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau aprute n evoluia unui SMD prezint
displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rat de remisiune cu 20% mai
mic). n plus, prezena displaziilor dup obinerea remisiunii indic un risc crescut de recdere.
SMD n contextul infeciei cu HIV
Aspectul este similar SMD de novo, fr creterea riscului de transformare n LA.
SMD cu mielofibroz
Fibroza medular este prezent la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD
cu mielofibroz reprezint 5% din toate SMD, mai frecvent n cele induse terapeutic. Se manifest
prin pancitopenie, organomegalie minim, mduv hipercelular cu fibroz important, displazie
pe toate liniile (mai ales dismegacariopoiez), blati <20%, aceste cazuri avnd o median de
supravieuire mai mic. Aspectul impune diagnosticul diferenial cu mielofibroza acut, LA cu
165
megacariocite (absena blatilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloid (absena

splenomegaliei, dacriocitelor i eritroblasto-mielemiei) [32,34].
SMD hipocelular
10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezint mduv hipoplazic,
cu celularitate sczut (25-30%), dar asociaz frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre
deosebire de anemia aplastic. Celularitatea sangvin sczut i apiratul medular srac fac dificil
identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoiez, i aproape imposibil diferenierea de o
anemie aplastic; n acelai timp, trebuie excluse i alte boli ce evolueaz cu mduv hipocelular
(LA aleucemic, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].
SMD la copil
SMD reprezint 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestrile clinico-biologice

fiind similare cu ale adultului. Se folosete tot clasificarea FAB, totui ARS este rar, n schimb
LMMC (denumit juvenil) este mai frecvent dect la adult. n plan citogenetic, cel mai
frecvent apare monosomia 7 (40%), n 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat
adesea cu anomalii constituionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).
EVOLUIE I PROGNOSTIC
SMD au fost denumite frecvent stri preleucemice, ceea ce subliniaz
riscul crescut (10-40%, n funcie de subtipul din clasificarea FAB) de
evoluie spre leucemie acut (cel mai adesea LAM). Supravieuirea
median variaz n funcie de subtip: 20-65 luni n AR i 21-76 luni n
ARS, fa de 5-12 luni n AREB-t.
Dei n SMD au fost definii numeroi factori prognostici asupra
evoluiei spre LAM i a supravieuirii, civa sunt independeni, fiind
suficieni n practic: procentul de blati medulari, importana citopeniei
periferice, prezena i tipul de anomalii ale cariotipului.
Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind
Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI). O variant a acestuia
este scorul Lille [35,36,37].
TABEL 4. Factori de risc i sisteme de scor prognostic n SMD [4]
Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI)
Valoarea prognostic a factorilor de risc
0
Blati medulari (%)
<5
Cariotip* (semnificaie)
Normal
Citopenie (numr de linii)**
0
0.5-1.0
5-10
Bun
1
1.5-2.0
11-20
Intermediar
2
2.5
21-30
Ru
3
*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y / 5q / 20q izolat; ru, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7;
intermediar, toate celelalte anomalii.
**Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3.
Grupa de risc
Sczut
Intermediar-1
Intemediar-2
Scor
0
0.5-1
1.5-2
Supravieuire median (luni)

67
42
15
Evoluie spre LAM (ani)*

9.4
3.3
1.1
166
nalt
2.5
0.2
* Intervalul pn cnd 25% dintre pacienii din grupul respectiv dezvolt LAM.
Scorul prognostic Lille

Valoarea prognotic a factorilor de risc
Blati medulari
Trombocite
0: <5%
0: Tr >75.000/mm3
1: 5-10%
1: Tr <75.000/mm3
2: >10%
Grupa de risc
(%)
Sczut
Intermediar
Crescut
Scor
0
1-2
3-4
Cariotip
0: normal, diploid, sau anomalii unice
1: anomalii complexe ( 3 crs implicai)
Supravieuire median (luni)

55
24
6
Evoluie spre LAM

14
32
60
Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ:
amnarea momentului transformrii n leucemie acut
rat sporit a rspunsurilor (clar definite)
ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional
scderea incidenei complicaiilor infecioase
ameliorarea calitii vieii
Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul
prognostic (SSPI), vrsta i statusul de performan al pacientului,
acestea avnd o influen determinant asupra toleranei faa de anumite
terapii intensive. SSPI va fi calculat n timpul unei faze stabile a bolii i
nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces infecios activ).
Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de
cteva luni (urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia
dac boala pacientului este stabil sau progreseaz, i inclusiv
transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40].
Rspunsul la tratament
Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas
intensitate, terapie intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este
important utilizarea criteriilor de rspuns standardizate de ctre
International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG)
[41]:
167
Remisiune complet (RC)

Evaluare medular: <5% mieloblati, cu maturaia normal a tuturor liniilor celulare, fr
semne de displazie. Cnd precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare
nucleate, procentajul de blati se bazeaz pe toate celulele nucleate; n caz contrar, acesta
se raporteaz la celulele non-eritroide.
Evaluarea sngelui periferic: Hb >11 g/dl (fr transfuzii i fr EPO, persistent >2 luni),
PMN >1.500/mm3 (fr CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fr factor de
cretere, persistent >2 luni), blati 0%, fr displazie.
Remisiune parial (RP)

Toate criteriile de la RC, cu excepia:
Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai
puin avansat din clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante.
Boal stabil
Incapacitatea de a obine o RP fr semne de progresie a bolii pe o perioad 2 luni.
Eec terapeutic
Deces n timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creterea
procentajului de blati medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).
Recdere dup RC/RP
Reprezentat prin unul sau mai multe din urmtoarele criterii:
Revenirea la procentul de blati medulari preterapeutic

Scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP
Reducerea Hb cu 2 g/dl
Dependen transfuzional
Progresia bolii
<5% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >5%

5-10% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >10%
10-20% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >20%
>20-30% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >30%
Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul
maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional
Transformarea bolii
transformarea n LA (>30% blati medulari)
Rspuns citogenetic
Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic:
Major: nici o anomalie citogenetic detectabil, dac existau preterapeutic

Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)
168
Beneficiu clinic
Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):
ameliorarea calitii vieii n termeni fizici, funcionali, emoionali, sociali i spirituali
Rspuns hematologic (RH)
Trebuie s dureze 2 luni, n absena tratamentului citotoxic, i va fi

texprimat prin numrul de linii influenate pozitiv la fiecare individ.
Rspuns eritrocitar (RE)
Major: cretere a Hb cu >2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl);

independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de snge)
Minor: cretere a Hb cu 1-2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl);
scderea necesarului transfuzional cu 50% (pacieni dependeni de transfuzii de snge)
Rspuns trombocitar (RT)
Major: cretere absolut a Tr >30.000/mm3 (100%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr

<100.000/mm3); stabilizarea valorii Tr i independen transfuzional (pacieni
dependeni de transfuzii de mas trombocitar).
Minor: cretere absolut a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacieni cu nivel
preterapeutic al Tr <100.000/mm3).
Rspuns neutrofilic (RN)
Major: cretere absolut a PMN >500/mm3 (100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).

Minor: cretere absolut a PMN <500/mm3 (50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).
Progresie/recdere dup RH
Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul

maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional
Tratamentul de susinere
Tratamentul de susinere rmne aspectul cel mai important al strategiei
terapeutice la pacienii cu SMD cu prognostic bun, dar i pentru cei cu
prognostic rezervat a cror vrst sau status general contraindic
utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce
morbiditatea i mortalitatea, asigurnd n acelai timp o calitate a vieii
corespunztoare. Terapia de susinere const n administrarea de produse
sangvine i a antibioticelor atunci cnd sunt necesare, eventual a
chelatorilor de fier i a factorilor de cretere hematopoietici.
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienii cu SMD au anemie (Hb
<10 g/dl), datorat, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar i altor factori
(deficite nutriionale, hemoragii, hemoliz i infecii). Evaluarea standard
a anemiei la pacientul cu SMD trebuie s includ i alte cauze de anemie,
dozri de fier, vitamin B 12 i folai; dup excluderea sau asigurarea unui
169
tratament corespunztor pentru acestea, trebuie avut n vedere terapia

anemiei datorate SMD.
Transfuziile de mas eritrocitar
Atitudinea terapeutic standard este reprezentat de transfuzia de

concentrat eritrocitar administrat, n general, cnd pacientul este
simptomatic sau cnd Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care
transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut n
vedere i impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor i ritmul
fiind ns adaptate individual. Pacienii cu anemie cronic trebuie
transfuzai pentru a permite oxigenarea tisular adecvat, o bun calitate
a vieii i o activitate fizic i intelectual corespunztoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de
preferin deleucocitat; pentru pacienii candidai la transplant de celule
stem hematopoietice se prefer produsele deleucocitate, iradiate, negative
pentru CMV, de la ali donatori dect cei familiali (risc de imunizare la
antigene familiale ce poate afecta alogrefa).
Chelatorii de fier
Dei terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o

parte dintre pacieni nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrennd, n
timp, ncrcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferin
(generat cnd capacitatea de legare a transferinei este depit) se
combin cu O 2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antreneaz
peroxidarea lipidelor (alterri membranare), alterarea proteinelor, ADN i
a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42].
Terapia eficient a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD
(terapia chelatorie) se realizeaz cu ajutorul desferoxaminei (DFO):
Indicaii: pacieni care au primit deja 20-30 uniti de concentrat
eritrocitar, la care se ateapt administrarea de transfuzii ulterioare, cu
feritin seric >2.500 mcg/l.
Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. n 12h, pe timpul nopii, 5-7
zile/sptmn; o form alternativ de administrare este 1-2 g bolus
S.C. x 2/zi. Datorit T 1/2 scurt al DFO, administrarea n bolus I.V. nu
este util n suprancrcrile mariale cronice.
Dup o lun de tratament cu DFO trebuie iniiat tratamentul cu vitamin C 100200 mg/zi
(dup instalarea perfuziei de DFO).
Monitorizare: Se recomand scderea nivelului feritinemiei sub 1.000

mcg/l; dac concentraia seric de feritin scade sub 2.000 mcg/l, doza
170
de DFO trebuie redus (25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie i

examen oftalmologic nainte de nceperea tratamentului DFO, care vor
fi repetate cel puin anual. Se va urmri funcia cardiac, hepatic,
pancreatic.
Datorit dificultilor logistice de administrare a DFO i complianei
sczute a pacienilor la acest tratament, au aprut 2 forme cu administrare
oral: deferiprone/L1 i deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de
FDA.
Factorii de cretere
Eritropoietina (EPO) i factorii de cretere leucocitari (G-CSF)

promoveaz creterea i diferenierea progenitorilor hematopoietici, fiind
i inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb,
reducnd sau eliminnd necesarul transfuzional la aproximativ 20-25%
dintre pacienii neselectai cu SMD cu risc sczut (SSPI), cu o rat mai
mare a rspunsurilor n AR dect n ARS. Avantajul EPO fa de
transfuzii este c evit fluctuaiile valorilor Hb. Adugarea de doze
sczute de G-CSF acioneaz sinergic, stimulnd rata rspunsurilor
eritroide (n special la pacienii cu ARS FAB), prin inhibarea puternic a
eliberrii citocromului C i a apoptozei secundare n eritroblatii ARS
[43-45].
Rspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinnd
informaii despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 uniti/lun)
i nivelul seric al EPO (</> 500 U/l). Pacienii cu 2 factori nefavorabili
(necesar transfuzional crescut i nivel crescut al EPO) au o probabilitate
sczut de a rspunde la tratament [12].
Pacienii cu AR i cu AREB (fr indicaie de chimioterapie /
transplant de celule stem) simptomatici, cu necesar transfuzional
absent sau sczut (< 2 uniti/lun) i nivel bazal de EPO <200 U/l
(msurat la nadirul nivelului Hb la pacienii dependeni de transfuzii)
monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 sptmni:
Non-responderi asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele
pentru nc 6 sptmni. Doza de G-CSF trebuie crescut sptmnal, de la 75 mcg/zi la
150 mcg/zi i apoi la 300 mcg/zi, pentru a menine GA ntre 6.000-10.000/mm3.
Responderi odat ce rspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi
3 administrri sptmnale, iar G-CSF (dac au fost utilizai) la 3 administrri
sptmnale, la 4 sptmni interval, pn se ajunge la doza minim eficient.
Pacienii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l

i necesar transfuzional <2 uniti/lun utilizarea de la nceput a
combinaiei EPO+G-CSF n aceleai doze, cu recomandarea de a
171
crete doza de EPO dup 6 sptmni la non-responderi, pentru alte 6

sptmni.
Dei majoritatea pacienilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii
anterioare sau absorbie intestinal crescut), unii pot avea deficit
marial se vor verifica depozitele de fier la diagnostic (examen
medular); dac acestea sunt inadecvate, se recomand suplimentarea
fierului pentru a nu se altera rspunsul la EPO.
Deoarece rspunsul la EPO este ntrziat, tratamentul trebuie continuat
cel puin 8 sptmni nainte de a afirma eecul. Dei este eficace,
tratamentul rmne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puin frecvent dect anemia la pacienii
mielodisplazici, dar cei aflai n stadii mai avansate pot asocia
trombocitopenie cronic sever i sngerri la nivelul mucoaselor, uneori
cu risc vital (n SNC sau gastro-intestinale).
La pacieni cu trombocitopenie sever, manifest clinic, se va recurge
la terapie de substituie cu concentrat plachetar, care trebuie de
asemenea deleucocitat i iradiat nainte de utilizare. Se recomand ca
transfuziile s in seama de manifestrile clinice, i nu de cifra
trombocitar. La pacienii cu necesar transfuzional crescut se impune
utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea
aloimunizrilor, reaciilor de incompatibilitate i ineficacitii
transfuzionale.
Utilizarea de ageni antifibrinolitici se indic la pacientul
trombocitopenic care sngereaz n ciuda transfuziilor.
Nu exist nici un factor de cretere trombocitar cu utilitate clinic.
Trombopoietina (hormonul homeostatic responsabil pentru meninerea
cifrei trombocitare n limite normale), este crescut la pacienii cu
SMD, astfel nct rspunsul la doze farmacologice de protein
recombinat pare improbabil; studiile cu trombopoietin nativ i
pegilat au fost un eec.
Interleukina 11 (IL-11) glicoprotein produs de limfocite,
fibroblati i celulele epiteliale induce proliferare, difereniere i
maturare a progenitorilor trombocitari prin promovarea intrrii lor n
ciclul celular i scurtarea duratei acestuia. IL-11 recombinant uman
este utilizat n terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-terapeutice
n doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de cte 2 sptmni, la 2
sptmni interval.
172
Tratamentul neutropeniei i infeciilor

La pacienii cu SMD, deficitul cantitativ i calitativ al liniei neutrofilice
antreneaz un risc infecios crescut, constituind o cauz major de
morbiditate i mortalitate. Nu exist suficiente date care s susin
utilizarea de rutin a transfuziilor profilactice cu granulocite, i nici a
antibioticelor la pacienii cu SMD.
La pacienii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate,
cu spectru larg la apariia febrei, dup efectuarea bilanului bacteriologic.
Dac perioada de neutropenie este prelungit, se poate recurge la factori
de cretere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienii cu SMD a determinat
creterea relativ rapid (<1 sptmn) a numrului de PMN n sngele
periferic (75% din cazuri), i ameliorarea funciei acestora. Efectul
stimulant se exercit att asupra hematopoiezei normale, ct i celei
clonale, totui se pare c nu favorizeaz transformarea n leucemie acut
dect la pacienii cu exces de blati medulari (AREB-t).
Indicaii: pacienii cu neutropenie i cu infecii repetitive, fie n cursul episoadelor

infecioase (pentru scurtarea duratei lor), fie n administrare continu n doze mici (n scop
profilactic); dup chimioterapia (CHT) n doze mici / intensiv (pentru reducerea
perioadei de neutropenie post-terapeutic); n asociere cu CHT (pentru recrutarea de
celule clonale, n vederea creterii sensibilitii la aciunea citostaticelor); pentru
recrutarea de celule sue circulante n vederea autogrefei; n perioada post-allo-/ autogref
(pentru scurtarea perioadei de aplazie).
Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi
Precauii: utilizarea mai ndelungat se va face sub supravegherea procentului de blati
medulari; nu se vor folosi ca medicaie unic la cei cu blastoz medular >20%; nu se vor
folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).
Terapia non-intensiv
Chimioterapia n doze mici
Citozin-arabinozid (ara-C) utilizat n doze reduse (diverse scheme:
3-10 mg/m2/12h, 2-4 sptmni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile),
cu scopul de a induce un proces de difereniere normal pe clona
patologic. Eficacitatea a fost limitat (rspuns doar la 30% dintre
pacieni, n mare parte parial i cu o durat medie de 12-18 luni, fr
ameliorarea evoluiei), i pare a fi datorat mai degrab efectului
citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomand dect
stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.
Hidroxiuree utilizat fr rezultate notabile.
173
Terapia imunosupresiv
Mult timp, principalul tratament al pacienilor cu SMD au fost
corticoizii, cu o rat a rspunsurilor n jur de 20%, dar cu complicaii
multiple.
Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un
subgrup de pacieni cu SMD cu risc sczut (AR FAB), rspunsurile
fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vrsta tnr
(< 60 ani) i istoricul transfuzional scurt.
Tratamentul cu ciclosporin A (CyA) a indus ameliorri hematologice
la 60% dintre pacienii tratai, n special cei cu AR. Factorii predictivi
ai rspunsului par a fi aceiai ca pentru GAT, dar amplitudinea
rspunsului este mai mic [46].
Agenii manipulatori ai micromediului medular
Studiile recente au pus n eviden participarea micromediului medular
(celule endoteliale, fibroblati, alte celule stromale, celulele imune
efectoare i unele citokine elaborate de acestea) n patogenia SMD i
meninerea clonei neoplazice.
Densitatea microvascularizaiei este crescut n mduva pacienilor cu
LAM i SMD. Este recunoscut rolul unor substane proangiogenice
(VEGF) n creterea celulelor neoplazice, prin intermediul
microvascularizaiei.
n SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice n contextul
unei mduve hipercelulare au sugerat existena unei apoptoze crescute,
probabil datorit secreiei de ctre celulele stromale a unor substante
proapoptotice (TNF).
Aceste constatri au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol
antiangiogenic i antiapoptotic n tratarea pacienilor cu SMD.
Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care
imunomodularea i inhibarea angiogenezei. A fost folosit la pacienii
cu SMD ca monoterapie sau n asociere, n doze de 300 mg/zi,
rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic sczut.
Thalidomid poate duce la scderea semnificativ a necesarului
transfuzional la circa 20% dintre pacienii cu SMD de risc sczut.
Rspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor
citopenii. Poate fi eficient la unii pacieni care nu au rspuns la EPO
[46].
Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai
puternic dect acesta i nu are toxicitate neurologic i teratogen. Este
174
activ n unele subgrupe de pacieni cu SMD, n special cei cu

del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugereaz c aproximativ
40% dintre pacienii cu SMD expui la lenalidomid i amelioreaza
cifra eritrocitar sau i scad necesarul transfuzional [47].
Trioxidul de arsen poate induce apoptoz i difereniere n liniile
celulare hematopoietice in vitro. n studii clinice, doze de 0.25
mg/kg/zi x 5/sptmn, 2 sptmni, cu 2 sptmni de pauz
terapeutic au determinat scderea necesarului transfuzional, dup 812 sptmni de tratament.
Molecule cu aciune anti-TNF direct sau antireceptor TNF n studiu
Anticorpii monoclonali umanizai anti-CD33 protein aparinnd
diferenierii mieloide precoce, exprimat de mieloblati la >90% dintre
pacienii cu LAM i la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB i
AREB-t, blastoz medular crescut, cariotip anormal) simpli /
conjugai cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot
constitui o alternativ mai puin toxic la terapia standard n LAM i
SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele n vrst).
Agenii difereniatori
Clona hematopoietic displazic prezint un blocaj al procesului de
difereniere fiziologic, agenii difereniatori putnd induce parcurgerea
etapelor intermediare pn la stadiile mature, cu caractere morfofuncionale normale.
Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) i acidul alltrans-retinoic (ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obinut rezultate
mediocre.
1,25-dihidroxivitamina D 3 0.25-0.75 mg/zi i analogii si pot induce
diferenierea, antagonizeaz apoptoza i inhib proliferarea anumitor
celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt
limitate de apariia hipercalcemiei.
Interferonii (n special IFN-) au determinat la unii pacieni remisiuni
pariale sau complete dup 6-12 luni de tratament.
Modularea epigenetic
Modularea epigenetic a funciei genice este un mecanism celular foarte
puternic n procesul transcripional, a crui nelegere a permis apariia
unor noi inte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripiei unor gene
supresoare de tumori (GST) silenioase n SMD, ceea ce ar promova
maturarea hematopoietic.
175
Barierele structurale in calea transcripiei rezult fie din suprametilarea

ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN.
Analogii pirimidinici hipometilani ai ADN, 5-azacitidina i 5-aza-2deoxicitidina (decitabina), reduc hipermetilarea i induc re-exprimarea
unor GST-cheie n SMD.
5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), i-a demonstrat (studii de faz

III) rolul n scderea riscului de transformare leucemic, ameliorarea calitii vieii i
chiar a supravieuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lun, 4-6 cicluri) este indicat
la pacienii cu SMD cu forma progresiv sau cu risc relativ crescut, obinnd rspunsuri
hematologice n 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49].
5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive
la fiecare 6 sptmni (10 cicluri) a antrenat rezultate ncurajatoare la pacienii cu SMD
cu risc relativ crescut (conversie citogenetic 30%, rspuns global 49%, rat de rspuns
64%). Deoarece are o toxicitate redus, se are n vedere utilizarea i la pacienii cu risc
relativ sczut [50].
Statusul de acetilare al histonelor joac un rol cheie n reglarea

transcripiei genelor i este strns legat de metilarea ADN. Creterea
activitii histon-deacetilazei (increased histone deacetylase activity,
HDACs) poate duce la diminuarea epigenetic a expresiei GST n
SMD.
Acidul valproic, inhibitor al deacetilrii histonei administrat P.O., n combinaie cu
ATRA, pare a fi eficient la un numr limitat de pacieni cu SMD i leucemie.
Terapia intensiv
Chimioterapia intensiv
Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n
alte hemopatii), permind regenerarea hematopoiezei normale
(reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervat cazurilor cu risc
evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece biologia SMD cu
risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea,
protocoale de tip ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze
mari; rezultatele sunt ns mai slabe (remisiuni mai scurte i recderi mai
frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, i numrul de
decese toxice este superior.
Rspunsul terapeutic pare influenat de:
Vrst rezultate mai bune la pacienii <50-55 ani
Tipul FAB rspunsul este proporional cu procentul de blati
medulari (AREB-t rspunde cel mai bine)
Stadiul bolii rspunsul este superior nainte de transformarea n LAM
Cariotipul medular rspunsul este mai bun n absena anomaliilor
defavorabile (monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe)
176
Expresia genei MDR (multi-drug resistance)

Prezena de mutaii n gena p53
Caracterul bolii formele induse medicamentos rspund mai puin
favorabil dect cele de novo
Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opiuni:
intensificarea CHT (trecerea de la protocolul 3+5 la 4+7 sau ara-C
high-dose) asociind factori de cretere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru
reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule
blastice din faza G0 n faza S.
asocieri cu alte citostatice:
fludarabin + ara-C high-dose (protocolul FLA)
fludarabin + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG)
mitoxantron + etoposid
ageni reversori ai genei MDR (chinina), n asociere cu ara-C highdose

Grefa de celule stem hematopoietice
Alogrefa
Alogrefa de celule sue hematopoietice (ACSH) este singurul tratament

actual cu potenial curativ la pacienii cu SMD, i reprezint o indicaie
de elecie la pacienii tineri. Aproximativ 40% dintre pacienii alogrefai
(de la un donor familial identic HLA) au intrat n remisiuni complete
durabile. Amintim totui, existena a dou limitri ale alogrefei: vrsta
pacienilor (SMD survine adesea la vrste superioare celei grefabile) i
existena unui donor potenial n fratria bolnavului.
Rezultatele depind de subtipul SMD, vrst, anomaliile citogenetice,
procentul de blati n mduv, intervalul de timp de la diagnostic pn la
gref (se prefer efectuarea grefei n cursul primului an de la diagnostic),
SSPI.
Pacienii <40 ani par a rspunde mai bine, i au supravieuire
superioar.
Pacienii cu AR/ARS obin rate crescute de rspuns, cu procent sczut
de recderi i durat de supravieuire crescut. Rspunsul la pacienii
cu AREB i AREB-t este mai puin bun, mai ales datorit procentului
crescut de recderi, dar ACSH reprezint singurul tratament care ofer
anse de vindecare, ca i n LMMC. Transformarea n LA scade
considerabil ansa unui rspuns terapeutic bun.
177
Anomaliile de cariotip par a nu influena rspunsul la alogref, dar

antreneaz un procentaj superior de recderi, mai ales la pacienii cu
blastoz medular crescut (AREB, AREB-t).
Complicaiile post-gref, mai ales reacia gref-contra-gazd, sunt mai
frecvente n SMD dect n LAM.
SSPI este un factor de prognostic important, influennd durata de
supravieuire fr boal la 5 ani (IPS sczut/INT-1 60%, INT-2 36%,
IPS crescut 28%).
Sursa de celule sue o reprezint mduva osoas (alogrefa medular), sngele periferic (dup
stimularea cu factori de cretere), i mai nou, nc n studiu, sngele din cordonul ombilical. Se
prefer utilizarea de celule sue periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece ofer, aparent, o reacie
gref-contra-boal mai intens o putere de grefare mai mare, dei cu preul unei incidene crescute
a bolii gref-contra-gazd, mai ales forma cronic (ar putea fi redus prin utilizarea pretransplant
a GAT).
Reacia gref-contra-boal boate fi stimulat i potenat prin injectarea postgref de celule
limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficient n prevenirea recderilor mai
ales dac au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei.
Regimuri intensive de condiionare pentru gref:
iradiere corporal total (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg +
ciclofosfamid 120 mg/kg
TBI + ciclofosfamid
busulfan + ciclofosfamid
Regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei:
Rusell: fludarabin I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg +
metotrexat + ciclosporin A, pentru profilaxia bolii gref-contra-gazd)
MD Anderson: fludarabin I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile
FAI: fludarabin 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2
FM: fludarabin 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2
Momentul grefei, n raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc:

pacienii cu exces de blati medulari, citopenii severe (cu excepia unei
anemii izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7, 8+, anomalii
complexe) trebuie grefai rapid, atunci cnd exist donor.
pacienii fr exces de blati i cu cariotip normal sau doar del(5q) sau
del(20q) vor primi terapie de susinere, vor fi supravegheai periodic i
grefai doar n caz de evoluie spre o form mai agresiv.
n absena unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator
nenrudit, sau chiar la autogref.
Autogrefa
Se afl nc n studiu, datorit riscului potenial de contaminare a

grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar i la
pacienii cu remisiune complet post-chimioterapie. Totui, unele
178
studii susin existena celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi

recoltate i autogrefate.
Se aplic, n general, doar dup obinerea remisiunii post-terapeutice.
Regimurile de condiionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem
medulare sau recoltate din sngele periferic (citaferez), fie n faz
stabil, fie dup CHT asociat cu un factor de cretere. n acest ultim caz
rezultatele sunt mai puin bune, cu anse crescute de reevoluie a bolii
[1,51-54].
Combinaii terapeutice
Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparinnd diferitelor
categorii, ar putea ameliora rspunsul. Astfel de asocieri sunt n studiu:
acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lun
interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamin D 3
ATRA 45 mg/m2/zi, 12 sptmni + G-CSF 5 g/kg/zi
ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3
Pn n prezent nu exist un consens n ceea ce privete strategia
terapeutic n SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a
dovedit capabil s amelioreze hematopoieza ineficace, i deci evoluia i
prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenial curativ este alogrefa
medular, dar aceasta este aplicabil doar la un numr redus de cazuri.
Principala atitudine terapeutic rmne tratamentul de susinere.
Pentru stabilirea algoritmului terapeutic n SMD, toi pacienii trebuie s
beneficieze de o terapie de susinere corespunztoare. S-a propus o
stratificare iniial a pacienilor n funcie de citopeniile semnificative, n
dou mari grupe:
cu risc relativ sczut, care cuprinde grupele de risc SSPI sczut i
intermediar-1
cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 i
crescut
innd cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul
terapeutic major este ameliorarea hematologic, n timp ce pentru al
doilea scopul este modificarea evoluiei bolii. Rspunsul citogenetic i
ameliorarea calitii vieii sunt ali parametri importani.
La pacienii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o
perioad de supraveghere fr utilizarea unei terapii specifice (watch
179
and wait). Atunci cnd este posibil, aceast atitudine va fi adoptat i la

pacienii cu forme mai avansate de boal, pentru a atinge o faz de
stabilitate a bolii, i a evalua necesitatea unei anumite terapii.
Terapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS
Low/Intermediate-1)
Se recomand monitorizarea atent pentru progresia bolii i luarea n
considerare a dorinelor pacientului n ceea ce privete terapia.
Pacienii cu SSPI sczut
Chimioterapia intensiv sau ACSH nu sunt de regul recomandate.
Pacienii cu SSPI Intermediar-1
Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai pentru alogref ct mai rapid
dup diagnostic.
Dac sunt eligibili i au un donor disponibil, se recomand ca toi pacienii <50 ani s fac
grefa cu condiionare intensiv, iar pacienii ntre 50-65 ani s fie orientai spre gref cu
condiionare non-mieloablativ.
Pacienii fr donor familial, dar cu donor nenrudit disponibil trebuie recomandai pentru
gref mieloablativ (<40 ani) sau non-mieloablativ (>40 ani), dei mortalitatea legat de
grefa n aceste situaii rmne ridicat. CHT intensiv citoreductiv pre-gref nu este
recomandat.
Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru gref trebuie orientai spre terapie de
susinere sau cu factori de cretere.
Pacienii cu anomalii citogenetice de tip 5q trebuie s primeasc

lenalidomid.
Pacienii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie s primeasc
terapie cu EPO uman recombinant G-CSF.
Pacientii care nu rspund la aceast combinaie trebuie dirijai spre studii clinice cu
azacitidin, decitabin, sau alte preparate noi.
Pacienii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluai

pentru prezena HLA-DR15. Pacienii HLA-DR15+ vor urma terapie
imunosupresoare cu GAT i/sau ciclosporin; non-responderii, ca i
pacienii HLA-DR15, vor primi terapia cu azacitidin/decitabin sau
nclui studii clinice.
Pacienii cu alte citopenii severe, n special trombocitopenie manifest,
vor urma terapie cu azacitidin/decitabin; non-responderii vor primi
terapie cu GAT.
Terapia pacienilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate2/High)
Decizia terapeutic la pacienii cu risc crescut este dependent de faptul
c acetia sunt sau nu candidai la tratament intensiv (ACSH sau CHT
180
intensiv). Parametrii clinici care se iau n discuie pentru evaluarea

acestei posibiliti sunt vrsta pacientului, statusul de performan,
prezena sau absena unor comorbiditi majore. Terapia de susinere va
fi administrat tuturor pacienilor.
Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai rapid pentru alogrefa de celule
stem. Transplantul trebuie luat n considerare numai pentru cei care
rspund la CHT de inducie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul
pacienilor care nu rspund la terapia de inducie este foarte rezervat.
Pentru pacienii <65 ani, eligibili pentru alotransplant i care rspund
la CHT se recomand terapie de consolidare postgref.
Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru alogref sunt orientai
spre CHT intensiv (cu protocoale ca n LAM) fr gref. Diferite
studii sugereaz c dintre toi pacienii cu SMD cu risc crescut (SSPI
INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blati medulari) i fr un factor de
prognostic advers independent (cariotip, vrst, status de performan,
durata bolii anterioar terapiei) rspund cel mai bine la CHT intensiv.
Bibliografie
93. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E,
Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone,
2005:1195-1208.
94. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of
myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385.
95. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid
leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61.
96. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and
cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987;
70:1412.
97. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol
1987;14(4):435-443.
98. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary
myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and
autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.
99. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma.
Blood 1994;84(11):3988-3989.
100.Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors.
Leukemia 1989;3:33.
101.Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67.
102.Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005
103.LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with
therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for
characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.
104.Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25.
105.Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with
fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood
1993;81:1580.
106.Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in
chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.
181
107.Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127138.
108.Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and
acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641.
109.Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in
therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083.
110.Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of
multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248.
111.Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes?
Br J Haematol 1996;95:368.
112.Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell
origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589.
113.Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is
expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ
hybridization. Blood 1992;80:217.
114.Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660.
115.Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am
1992;6:571
116.Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin
Dunitz 1999:787-813
117.Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2)
118.Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3)
119.Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199.
120.Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their
pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110.
121.Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and
lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849.
122.Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the
myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.
123.Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q syndrome. Hematology ASH, 2006.
124.Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic
syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178.
125.Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958.
126.Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of
myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006.
127.Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088.
128.Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis
in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100.
129.Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of
primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983992.
130.Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006.
131.Hellstrm-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth
factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005.
132.Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722.
133.Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize
response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674.
134.Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J
Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96.
135.Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous
cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic
progenitors. Blood 2003;101:1080-1086.
136.Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind
placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.
182
137.Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the
anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor:
significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.
138.Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic
myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.
139.Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected
patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.
140.List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med
2005;352:549-557.
141.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients
with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440.
142.Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic
syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803.
143.Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS).
144.Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483.
145.Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the
myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with
improved outcome. Blood 2004;104:579-585.
146.Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome:
covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.
183

Limfoproliferarile Maligne PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

S-ar putea să vă placă și

Limfoproliferarile Maligne PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Limfoproliferarile Maligne PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

1

72. Limfoproliferrile maligne

populaia general; cauzele agregrii familiale ar putea fi genetice, unii

form (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost detectat

hiperleucocitoz cu hiperlimfocitoz (limfocite leucemice de aspect

mielograma confirm diagnosticul, prin evidenierea unei infiltraii

nu este necesar pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui

poate fi necesar dac se suspicioneaz transformarea ntr-un limfom

hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat cu masa

anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), i 14q+ (14q32)

creteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric

Grupul de lucru internaional pentru studiul LLC (IWCLL) i Grupul de

Pentru marea majoritate a pacienilor, diagnosticul de LLC este uor de

Realizarea frotiurilor de snge periferic constituie metoda de elecie

Limfocitoz n snge i mduv + adenopatii

Limfocitoz n snge i mduv adenopatii

Binet et al. (1981) prezint un sistem tristadial bazat pe numrul ariilor

Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai n sistemul Binet

i sexul), crend categoria smoldering LLC (30% dintre pacieni)

Absena mutaiilor genelor IgV H

Sindrom nefrotic i glomerulonefrit cu complexe imune avnd n componen

Sindrom Richter denot dezvoltarea secundar a unei limfoproliferri

Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar) [4,18].

Indicaii de instituire a tratamentului

mas tumoral mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splin

Absena adenopatiilor i hepato-splenomegaliei la examenul clinic i/sau examenele

scderea limfocitozei periferice cu >50%

Boal progresiv (BP):

Creterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a 2 ganglioni, ntre 2 examinri la 2

Creterea >50% a dimensiunii splinei i/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo

Boal stabil (BS):

Absena att a rspunsului complet ct i al celui parial

Recomandare European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:

Una din combinaiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin,

Asocierea de mitoxantron la FC (FCM) antreneaz RR superioare, mai

TABEL 7. Protocoale de CHT n LLC

Modulatorii rspunsului biologic

Anticorpii monoclonali pot fi utilizai n monoterapie sau n asociere cu

evident a citopeniilor datorate bolii, chiar i n cazurile cu risc crescut

Alemtuzumab consolidare (dup FC / FCM 4-6 cicluri)

dezvoltarea de vaccinuri specifice

transplantul de celule stem

Boala refractar sau reevoluat

Pacieni tratai anterior cu analogi purinici, cu rspunsuri favorabile i

Tratamentul simptomatic i al complicaiilor

(40% din cazurile biopsiate au evideniat invazie vascular) splenice

Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este

febr prelungit, neregulat (38-39C), fr focar infecios decelabil

Rareori forme generalizate de la debut poliadenopatii,

anemie normocrom, normocitar, de tip inflamator; leucocitoz moderat, cu neutrofilie,

Examinarea mduvei osoase:

VSH accelerat, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creterea 2 - i -globulinelor

biopsie ganglionar dintr-o adenopatie periferic (suficient de voluminoas) sau profund,

celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%),

Dintre diferitele clasificri histologice, actual se utilizeaz cea a lui Rye,

BH nodular, predominan limfocitar

LMNH cu celule mari B bogat n celule T

Forma sclero-nodular reprezint 60-70% din totalul cazurilor (mai