GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Prezentele protocoale au fost ntocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de
Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii
Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad;
Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele
Asociaiei Romne de Psihiatrie.

Au colaborat:
Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti;
Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure;
Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca;
Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai;
Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

1 martie 2010

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

1
Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile
generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic
pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena
clinicianului.

Schizofrenia este o afeciune psihiatric major, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat,

caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome ntlnite n schizofrenie
pot fi grupate n simptome pozitive (delir, halucinaii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie,
hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agitaiei
psihomotorii sau inhibiiei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate
simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice difereniate, n consecin, abordarea
terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic explic parial
eecurile terapeutice nregistrate, frecvena nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei
cronice defectuale.
Se asociaz comorbiditi psihiatrice (depresie, adicie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv
important) i non-psihiatrice importante (diskinezie tardiv, fenomene extrapiramidale,
hiperprolactinemii, disfuncii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat,
hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate i dependen
marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de ngrijire semnificativ crescute. Riscul
evoluiei de proast calitate este direct proporional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluia
cronic se coreleaz cu episoadele multiple i cu scderea aderenei i complianei la tratament.
Evoluia schizofreniei este dependent de meninerea integritii i funcionalitii structurilor
cerebrale i pstrarea neuroproteciei. Modificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic
anticipeaz disconectivitatea i rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie
(neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie
(Liebermann, 2004).
n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei i au fost propui
algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al
fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din
literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date
farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu si lung. n toate ghidurile elaborate
incepand cu anii '90 exist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie,
printre opiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de fa se concentreaz asupra
tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint
numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de meninere a pacienilor n comunitile lor.
Tratamentului n faza acut conform " Practice Guidelines for the Treatment of Patients with
Schizophrenia" are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de

2
comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de
funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a unei colaborri strnse cu familia acestuia,
formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate de
meninere i urmrire a pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului n contextul
comunitii n care are loc tratamentul.

DATE EPIDEMIOLOGICE
Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo.
Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 1 %.
Pe sexe, distribuia schizofreniei este cvasiegal. Date epidemiologice recente corelate cu studii
de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i simptome
negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin
simptomatologia pozitiv. Debutul se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani.
Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv i negativ), Eaton 1996, grupeaz
factorii de vulnerabilitate neurobiologic n dou surse:
sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o distribuie
uniform, cu un risc de boal apreciat la 2,5 % din populaia ce triete sub spectrul
schizofreniei schizofrenia fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate
conservat.
sursa B afecteaz 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia prevalena
sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este considerat ca fiind
corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de
vulnerabilitate primar neurobiologic i biochimic) schizofrenia cu modificri
structurale cerebrale i disconectivitate primar.
Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar este sugerat de o serie
de constatri:
Anamnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale i manifestri de tip hipoxic intra-, peri-
i postnatal;
Prezena manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EEG de tip
iritativ);
Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale i cerebeloase) existente anterior
instituirii medicaiei antipsihotice.
Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu schizofrenie cu modificri structurale
cerebrale i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip
neurologic (diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudo-demenial)

ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE I PSIHOFARMACOLOGICE

1. Factori de neurodezvoltare.

3
Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale,
sezonalitatea i infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici,
infecioi sau hipoxici. Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n sursa B de
vulnerabilitate se ntreptrund anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative.
2. Factori neurobiologici.
Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic:
Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale,
predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ cu disfunciile
cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D1.
Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul
blocadei receptorilor de tip D2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a
sistemului glutamat.
Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre circuitele
corticale i subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici i cerebelul.
Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie
cognitiv, tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de
selectare, procesare, coordonare i rspuns ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea
conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un loc central n cercetrile actuale.
Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre emisferele
cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii
neurostructurale s-ar datora n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo-parietale din
cele dou emisfere. Cutting 1994, sugereaz c disfuncionalitatea emisferului stng n
schizofrenie ar fi o consecin a incapacitii emisferului drept de a funciona la ntreaga
capacitate, cu diminuare evident i alterare funcional i structural a balanei interemisferice.
Alte asimetrii neurostructurale evideniate n schizofrenie:
Atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng;
Ventriculomegalie predominent stng;
Reducerea densitii emisferului stng;
Alterarea structural i funcional a lobului temporal stng;
Reducerea volumului substanei cenuii i albe, localizate n lobul temporal stng, mai ales
la nivelul girusului temporal superior i medial;
Atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent
stngi.
Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar
ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur
observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul

4
 corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de
linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.
Mecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de
tulburri de neurodezvoltare, consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal
i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem i neuroimagistice,
responsabile de rezistena terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de
vulnerabilitate;
Mecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a receptorilor D 2
prin substane antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu
accentuarea stresului oxidativ ca i consecin direct a activitii glutamatergice
accentuate. Acest tip de apoptoz are drept int nivelul hipocampal i parahipocampal
precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor cognitive primare i a
rezistenei terapeutice.
3. Factorii neurobiochimici
Anomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilitii biologico-
genetice n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariia principalelor clase de
medicamente cu aciune antipsihotic. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat
strategiile terapeutice n relaie direct cu criteriul adecvanei. Cele mai cunoscute ipoteze
biochimice n schizofrenie sunt:
a. Ipoteza dopaminergic. Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen
produs de agenii dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin ipoteza implicrii
dopaminei n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumente:
substanele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;
neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea simptomatologiei;
hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza i
eliberarea dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ i calitativ a
receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).
b. Ipoteza serotoninergic. Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale unor
substane psihoactive de tip LSD 25, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii
serotoninergici de tip 5-HT2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n etiopatogenia schizofreniei.
Receptorii 5-HT2 au o distribuie crescut n regiunile cerebrale implicate n medierea funciilor
comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitnd un puternic rol de control asupra
sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin
eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu aciune puternic antagonist a receptorilor 5-HT 2
clozapin, olanzapin i risperidon.
c. Ipoteza noradrenergic. La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare existente
ntre sistemele dopaminic i noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere a activitii
receptorilor alpha2-NA, hiperactivitatea acestora corelndu-se cu sindromul de excitaie

5
psihomotorie; de asemenea, se raporteaz, n studii post-mortem, o cretere important a
numrului acestor receptori.
d. Ipoteza GABA-ergic. Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, bazat pe
rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul cerebral i LCR la
pacienii cu schizofrenie o reducere evident a activitii neuronilor GABA. Esena ipotezei GABA-
ergice a schizofreniei const n reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici,
determinnd o cretere a activitii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul
temporal.
Perspective psihofarmacologice actuale
Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena n clinica schizofreniei a unor
sindroame specifice ce devin inte terapeutice i a cror responsivitate la substane antipsihotice
convenionale sau atipice este diferit.

Tabel I
Simptome AP convenional AP atipic
Pozitive +++ +++
Negative +- +++
Disfuncionaliti cognitive - ++
Depresive +- ++
Agitaie psihomotorie +++ +++
Inhibiie psihomotorie + ++

Exist diferene majore i ntre profilul de siguran / efecte adverse i tolerabilitate ntre
antipsihotivele convenionale i cele atipice.
Tabel II
Efecte adverse AP convenional AP atipic
Simptome extrapiramidale +++ +
Prolactinemie ++ +
Diskinezie tardiv +++ +-
Hipotensiune ortostatic ++ +-
Prelungirea intervalului QT +++ +-
Sindrom metabolic + ++
Crize comiiale + +
Diabet zaharat + +
Moarte subit ++ +
Sindrom neuroleptic malign +++ +-
Sindrom serotoninergic* +- +
Deteriorare cognitiv ++ +-
* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.
Observaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existena n antecedente a unui
episod similar.

Tabel III Antipsihoticele din a doua generaie i disfunciile metabolice

6
 Antipsihotic Cretere n greutate Risc pentru Modificarea profilului
diabet lipidic
Clozapin +++ + +
Olanzapin +++ + +
Risperidon ++ D D
Quetiapin ++ D D
Aripiprazol* +/
Ziprasidon* +/

+ = efect crescut; = fr efect; D= rezultate discrepante; * substane noi fr date pe termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienii tratai cu antipsihotice din a doua

generaie*
Baseline 4 8 12 Trimestrial Anual Cincinal
spt. spt. spt.
Istoricul personal / familial X X
Greutate (BMI) X X X X X
Circumferina abdominal X X
Tensiunea arterial X X X
Profilul glucidic rapid X X X
Profilul lipidic rapid X X X
Monitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic
(Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes
American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical
Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2,
february 2004.)

Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea

antipsihoticelor din a doua generaie, scznd semnificativ costurile ngrijirilor pe termen mediu i
lung, reducnd perioada i numrul recderilor, crescnd semnificativ calitatea vieii pacienilor. n
plus, antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic,
influennd simptome pozitive, negative, depresive, ameliornd cogniia i meninnd
neuroprotecia. Cresc semnificativ compliana i aderena la tratament, favoriznd aliana
terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i prognosticul bolii n condiiile tratamentului
precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic.
O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie
i suicid n schizofrenie (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):
Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai prin
indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent,
autoagresiv i adictiv;
Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D2 clasici nigrostriatali.
Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena
simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv

7
i alterarea funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple i
remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic.
Corelaiile neurobiologice ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele int,substratul
neurobiologic i neurobiochimic sugereaz complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei
i limitele efeicienei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Tabel V
Simptom Substrat neurobiologic
Sindroame Suport biochimic
e disfuncional / lezional
DOLPC stng (suprastimulare)
Distorsiunea realitii Pozitive Hiperactivare DA
Lob temporo-median stng
Talamus
Hipoactivare DA
Dezorganizare Negative Lob temporal stng
Dezechilibru DA/5-HT
Cortex cigular anterior drept
Srcire Leziuni bilaterale ale nucleului
Negative Dezechilibru DA/5-HT
psihomotorie caudat
Hiperactivarea NA, DA i 5-
Excitaie
Mixte Cortex frontal ? HT
psihomotorie
Hipoactivitate GABA
Hipoactivitate 5-HT i DA
Depresie Negative Zona mezolimbic
Dezechilibru multiplu

ETAPELE EVOLUIEI SCHIZOFRENIEI

n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evoluie:
Etapa premorbid, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip
schizotipal), disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de lucru),
inabilitate relaional social. n aceast etap se evideniaz la peste 50% din pacieni
semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificulti de
orientare stnga-dreapta).
Etapa prodromal, caracterizat prin scderea semnificativ a capacitilor cognitive i
pierderea tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de
prospectare a viitorului).
Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent
pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea diagnostic n
conformitate cu clasificarea internaional.

8
 Remisiunea, definit prin urmtoarele criterii:
o scor PANSS <3 la urmtorii itemi pe o perioad de cel puin 6 luni:
P1 ideaie delirant;
P2 dezorganizare conceptual;
P3 comportament halucinator;
G9 coninut neobinuit i aberant al gndurilor;
G5 manierism n procesele ideative i postural;
N1 afect aplatizat;
N4 retragere social;
N6 lips de spontaneitate i cursivitate a conversaiei.
Reacutizarea reprezentat de reapariia simptomelor pozitive cu depirea scorurilor
PANSS la itemii sugerai de remisiune n mai puin de 6 luni;
Recderea, reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel puin 6 luni de la
remisiune.
Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recdere se grupeaz n:
Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea
social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o
frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite);
Factori predispozani genetici (prezena tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele
de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit la natere i episoade
convulsive febrile sau toxicoze n primele 12 luni de via, consum de substane
psihodisleptice n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie sanguin;
Factori precipitani: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoional
mama schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte ridicat, consumul de
substane psihodisleptice.
Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienii cu trsturi
premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scderea volumului
hipocampic, creterea volumului i a activitii la nivelul striatumului i putamenului, scderea
metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal i asimetrie structural i metabolic la nivel
talamic.
Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea
noiunii de factor de risc cu semnifican nalt, justificnd n condiii standardizate intervenia
terapeutic precoce cu substane antipsihotice.

DIAGNOSTIC I FORME CLINICE

n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament ICD 10, schizofrenia
ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29). Se

9
subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt fundamentale
i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea sentimentului de identitate i autonomie, iar
deficitul cognitiv se instaleaz progresiv.
Persoanele care sufer de boal ncep s aib o capacitate limitat de a interaciona cu ali
oameni i adesea se retrag din lumea exterioar. Aspectul clinic al schizofreniei variaz mult de la
un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt
aproape ubicuitare:
Tulburarea de gndire: dedus de obicei din anormalitile limbajului scris i vorbit, cum ar
fi slbirea asociaiilor, digresiunile continue n vorbire, srcia coninutului vorbirii i
utilizarea unor expresii idiosincratice.
Delirurile: credine false bazate pe inferene incorecte despre realitate, n contradicie cu
fondul social i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin, control sau
persecuie.
Halucinatiile: percepii senzoriale n absena unor stimuli exteriori. Halucinaiile auditive (n
special vocile) i senzaiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
Afectul anormal: reducere a intensitii sau variabilitii emoionale rspunsuri afective
inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicrii.
Perturbrile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp ndelungat a unor poziii
bizare; scheme de micri repetate, lipsite de scop; activitate intens i dezorganizat sau
reducerea micrilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului.
Distincia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o larg
acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un exces sau o distorsionare a
funciilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea
funciilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustere: simptome pozitive,
negative, afective (depresive) i cognitive.
Dei nu exist simptome patognomonice, se menioneaz anumite grupuri de importan special
pentru diagnostic, cum ar fi:
ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii;
idei delirante de control i influen;
halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului;
idei delirante bizare;
comportament catatonic;
simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea social,
avoliie, lips de interes).
Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al
manualului Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen continu a
cel puin unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus.

10
 Tabel VI Corelaii ntre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 i clasificrile
psihofarmacologice
Clasificare psihofarmacologic
DSM IV ICD 10
Crow / Andreasen
Tipul paranoid Schizofrenie paranoid Tip I
Schizofrenia cu simptome pozitive
Tip dezorganizat Schizofrenie hebefrenic
Schizofrenie simpl
Tip catatonic Schizofrenie catatonic Tip II
Tip rezidual Schizofrenie rezidual Schizofrenia cu simptome negative
Depresie post-schizofrenic
Tip nedifereniat Schizofrenie nedifereniat
Alte forme de schizofrenie
Tip III
Tulburare schizoafectiv Schizofrenie cenestopat
Schizofrenie cu simptome mixte

Schizofrenie fr alt precizare

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n ICD 10 i a principiilor psihiatriei biologice,

am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat, cu
aplicarea a dou principii de bun practic medical:
I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n
urmtoarele circumstane:
1. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2
ani de la debutul clinic;
2. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar
important i cu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic;
II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special:

3. Formei cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ i

simptome afective sau elemente lezionale;
4. Formei cronice, reziduale.

EVOLUIE I PROGNOSTIC
Evoluia n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. Cei mai muli pacieni
au perioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil
al simptomelor i al dizabilitii, nivel care poate s se ntind de la moderat la sever. Majoritatea
pacienilor au cel puin unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic.
Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum i de
sprijinul primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru recuperare. O mic
parte (n jur de 10%) din pacieni rmn sever bolnavi pe perioade ndelungate de timp. (Bleuer,
1978) Muli pacieni nu revin la starea lor anterioar de funcionare mintal. Cu toate acestea, ntre

11
o jumtate i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz,
unii dintre ei aproape complet.
Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in
cadrul unui program complex care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil
legate ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca
intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP - "duration of untreated psychosis" /
durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al,
1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996).
Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli, mintale i somatice,
evoluia bolii i recuperarea sunt determinate de o constelaie de factori biologici, psihologiei i
socio-culturali. Dat fiind c aceti factori pot fi influenai i c n prezent au devenit disponibile noi
mijloace farmacologice, exist anse considerabile ca pacienii s duc o via independent, s
i poarte singuri de grij i s i reia activitatea n familie i la locul de munc.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE

Obiective terapeutice generale:
Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective;
Obinerea remisiunii;
Prevenirea recderilor;
Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice;
Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor
structurale cerebrale.
A. Tratamentul primului episod psihotic
Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua generaie datorit eficienei pe simptome pozitive,
negative i cognitive, n condiii de toleran i siguran semnificativ superioare antipsihoticelor
convenionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapin, risperidon,
quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.
Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilor de urgen
(agitaie psihomotorie major, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin, aripiprazol,
ziprasidon.
Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol i zuclopentixol este limitat, datorit apariiei efectelor
extrapiramidale severe i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea
ce impune trecerea la un antipsihotic atipic.
B. Farmacoterapia n episodul acut de schizofrenie
Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a
pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero- sau
autoagresiv i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste

12
definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea
comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice.
Timpul dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament (durata psihozei netratate) este
invers proporional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia i cu
severitatea simptomelor negative. Este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul
farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic specific. Aceast decizie
ajut de obicei, de asemenea, s se fac fa i simptomelor asociate care se ntlnesc n psihoza
acut, cum ar fi anxietatea.
Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere
sau de violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n termenii rejeciei
de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate.
Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a
introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor
psihotice (10), cu alte cuvinte - nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul tiinific n
favoarea acestei proceduri rmne echivoc; n consecin, n opinia noastr, tratamentul
antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru de criz,
o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de severitatea
simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de
terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i
preferinele pacientului i de caracteristicile sistemului de asisten a sntii. n timp ce suportul
comunitar poate s ajute pacientul s stea n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit
spitalizarea. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru cei din jur
i cel mai puin restrictiv cu putin.
n managementul pacienilor agitai sau violeni, securitatea pacientului i a personalului trebuie s
fie asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita
orice confruntare. n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntr-un cadru sigur, folosind
restrngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci cnd este necesar. Se folosesc preferabil
antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicaia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la
pacienii care au suferit un traumatism cranian. Ori de cte ori este posibil, administrarea per os
trebuie preferat.
n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor, mediului, sau
evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali membri ai echipei trebuie
s furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea expectaiilor trebuie s fie simple,
clare i coerente.
Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a tace fa i de a
rezolva probleme, mbuntirea comunicarii, reducerea stresului i suportul familial. Programele
de intervenie precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i familiile n legtur cu

13
simptomele prodromale i a-i ncuraja s solicite intervenia precoce, n special n cazul recderii
iminente. Pacienilor i membrilor de familie trebuie s li furnizeze informaii cu privire la natura i
managementul bolii i trebuie s fie ncurajai s colaboreze la planificarea i implementarea
tratamentului.
Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice sunt
creterea, meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal i n cea
social i promovarea vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul
a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea vocaional,
intervenia familial, antrenarea abilitilor i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv,
precum i tratamentul integrat al dublelor diagnostice.
Alegerea antipsihoticului
Odat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute,
selecionarea medicaiei potrivite este o sarcin de importan esenial. n prezent este
disponibil o gam larga de antipsihotice. Pe lng agenii convenionali, antidopaminergici, au
aprut n ultimii civa ani numeroase antipsihotice noi, de generaia a doua. Ghidurile pentru
tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele
circumstante:
pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;
rspuns inadecvat / absent fa de antipsihoticele tipice;
raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.
Medicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr
stigmatizarea pacientului, s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de administrare
trebuie luate n considerare dorina i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum i nevoia de
tranchilizare rapid. Sigurana in administrare i posibilele efecte secundare trebuie luate n
consideraie, pentru c afecteaz calitatea vieii pacienilor, cooperarea i atitudinea acestora fa
de terapie. n prezena complianei pariale pot fi luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid
sau formulrile lichide.
Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, evideniate printr-o analiz atent a
istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selecie i pot s
rezulte ntr-o acceptare mai bun a medicaiei.
Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice
de asisten a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la
diferitele niveluri ale asistenei de sntate. n opiunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei
biologice se recomand urmtorii pai:
Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):
Tip I cu simptome predominent pozitive;
Tip II cu simptome predominent negative;
Tip III cu simptome mixte.

14
Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizndu-se dac
provine din spectrul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate
conservat sau al schizofreniei cu modificri structurale cerebrale cu disconectivitate
primar.
Pasul III: Opiunea terapeutic corelnd paii I i II.
n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt: amisulprid,
risperidon, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon. Cnd situaia clinic
impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei i aripiprazolului.
Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenionale
(haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportun numai la cei cu toleran bun i
absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau
elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din rndul
schizofreniei fr modificri structurale cerebrale i conectivitate conservat. Chiar n
aceste condiii, apariia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferin
olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidon.
n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaie
major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale (neuroleptice).
ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome.
n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.
Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice impune
schimbarea terapeutic, sugerndu-se urmtoarele variante:
EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol;
Prolactinemie trecere la quetiapin (aripiprazol +);
Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid,
risperidon, paliperidon;
Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid;
Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon,
paliperidon;
Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin;
Comportament autolitic recurent trecere la clozapin.
Efecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon
(metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.
C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / NTREINERE
Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i de
meninere (ntreinere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut
responsivitatea cea mai bun n episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu
meninerea eficacitii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive.
Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de funcionare i calitatea vieii

15
pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele
secundare sunt evitate.
n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat
n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup primul episod de
boal, de obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de meninere. La pacienii
cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s
se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispariia simptomelor
psihotice.
Aderena i compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizarea antipsihoticelor
atipice cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral
(quetiapin). Antipsihoticele atipice injectabile cu aciune prelungit conserv eficacitatea
produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apariiei efectelor adverse.
Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol,
flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple,
comportament disruptiv n care intele terapeutice sunt predominent simptomatice,
fiind considerat depit etapa etiopatogenic.
D. RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENA LA TRATAMENT
Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a cror
boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezistena la tratament). Recomandrile cu
privire la durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni.
Unii autori sugereaz c absena oricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou
sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora. Un rspuns ntrziat se poate
astepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic a schizofreniei sau atunci cnd exist un
istoric de rspuns nesatisfctor la tratament n trecut. Antipsihoticele de generaia a doua trebuie
luate n considerare n cazurile de rezisten terapeutic la alte medicamente, dar si pentru
pacienii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament.
Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i
sertindolul.
Neurolepticele n formele rezistente cresc riscul de apariie a efectelor adverse severe, de tipul
sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite.
Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii excepionale, fiind
insituite n condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri de monitorizare special:
asociere antipsihotice de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri crescute de
sindrom serotoninergic);
asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i sumare a
efectelor adverse);
asocieri ntre antipsihotice convenionale i atipice ce nu i-au dovedit eficacitatea,
crescnd exponenial riscul de diskinezie tardiv i moarte subit.

16
E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se
va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de
scdere a neuroproteciei. Avnd n vedere i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin
medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie
s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, aripiprazol,
quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariia akatisiei poate fi tratat pe termen
scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin, dar indicaia major
este cea de schimbare.
n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cretere a
prolactinemiei quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti dopaminergici.
La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat antipsihoticul,
asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin (Daniel, 2002).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare ntr-o
secie de terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de
blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999).
n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint intoleran la
glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc
nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice i a diabetului zaharat).
Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate
cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub tratament cu
clozapin.
Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor, individualizarea
tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei n condiiile apariiei, meninerii i
riscului determinat de efectul advers.

MEDICAIA ANTIPSIHOTIC

I. ANTIPSIHOTICELE CONVENIONALE / NEUROLEPTICELE:

17
 ACIUNE TERAPEUTIC
Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul schizofreniei
i tulburrilor psihotice. La muli pacieni boala manifest un rspuns n general bun la
administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive n faza acut a
bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu poten ridicat i cu poten sczut nu
sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D2, ci pot avea afinitate i pentru receptorii
muscarinici, histarninici, alfa adrenergici i alte sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei
sistemului dopaminic, n special a receptorilor D 2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra
simptomelor pozitive (deliruri, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale) deriv
din studiile controlate ncepute n anii '50 i din experiena clinic extensiv de pn acum.
Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice; totui, eficacitatea lor poate fi mai
mic n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac administrarea lor
reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt unanim considerate mai puin
eficiente n tratamentul simptomelor negative i afective i al afectrilor cognitive. n fapt, ele pot
chiar s induc sau s nruteasc simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacieni sufer
de simptome reziduale; conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalena
ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s rezulte, n cele
din urm, n noncomplian. Numrul pacienilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este
mare; date mai vechi au sugerat c aproximativ 30% din pacieni nu manifest un rspuns
terapeutic suficient la antipsihoticele convenionale.

Tabel VII Antipsihotice convenionale

DCI Mod prezentare Doze uzuale
Chlorpromazinum Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml 75-150 mg/zi, cretere gradat
Levomepromazinum Cpr. 25 mg 25-100 mg/zi
Fiole 25 mg/ml
Haloperidolum Cpr. 5 mg Pn la 30 mg/zi (cazuri severe)
Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi
Sol. Oral 0,2 %, fl. 10 ml
Zuclopenthixolum Cpr. Film. 10, 25 mg 20-150 mg/zi
Pic. Orale, sol. 20 mg/ml ntreinere 20-50 mg/zi
Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml
Thioridazinum Draj. 5, 50 mg Doza iniiala 20-40 mg/zi, pn la 500-600
mg/zi
Doza de ntreinere 100-200 mg/zi

Tabel VIII Potena antipsihoticelor convenionale i profilul reaciilor adverse

Efect Efect Efect Efect
Produs Potenta
sedativ hipotensor anticolinergic extrapiramidal

18
 Clorpromazina joasa crescut crescut moderat scazut
Flufenazina inalta moderat scazut scazut crescut
Haloperidol inalta scazut scazut scazut crescut
Tioridazina joasa crescut crescut crescut scazut
Trifluoperazina inalta moderat scazut scazut crescut
Adaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy, editia a 3-a.

Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz potenialul

disconectiv, neurostructural cu creterea important a costurilor prin internri repetate i rezisten
terapeutic.

Tabel IX Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale
Autori
Kane et all. (1982)
Rabiner et al. (1986)
Crow et al. (1986)
Prudo and Blum (1987)
McCreadie et al. (1988,
1992)
Rajkumar and Thara
(1989)
Robinson et al. (1999)
Durata follow-up Procentaj recderi
(ani)
3.5 69
1 29
2 55
5 80
5 70
3 59
5 82

Efecte adverse
Limiteaz drastic opiunea terapeutic, scad semnificativ compliana i aderena la tratament,
amplific riscul pentru complicaii neurologice, somatice i psihoendocrine ceea ce sugereaz
potenialul disconectiv al acestor substane.
manifestri extrapiramidale direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip D2:
o precoce (reaciile distonice)
o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)
o tardive (diskinezia tardiv)
Not: apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu o
substan antipsihotic poate constitui unb important marker spre evoluia de tip
neurodegenerativ i rezisten terapeutic.
manifestri anticolinergice direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic):
o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu
manifestri confuzionale n condiii de discontinuitate)

19
 o periferice (grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii intraoculare -
pseudoglaucom)
hipotensiunea ortostatic direct proporional cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip noradrenergic alpha2:
o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac;
o hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de
hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea
simptomatologiei negative i a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.
Not: hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente
traumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore.
cardiotoxicitate:
o creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit;
(Abdelmawla & Mitchell, 2006)
Not: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic
medical n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup
trecerea n revist a antipsihoticelor atipice.

Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla & Mitchell, 2006)

Substan Structur chimic Risc de aritmii
cardiace
Clorpromazin Fenotiazin alifatic nalt
Pimozid Difenibutilpiperidin nalt
Tioridazin Piperidin nalt
Trifluoperazin Piperazin Sczut
Haloperidol Butiloferon Sczut
Sulpirid Benzamid Sczut
substituit

hiperprolactinemie determinat de blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei

tubero-infundibulare poate avea urmtoarele consecine somatice: galactoree, risc pentru
cancerul de sn, amenoree, disfuncie sexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz,
prolactinom, risc cardio-vascular.
Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat
de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea
agresivitii.
Risc crescut pentru crize comiiale i trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):
o trifluoperazina risc nalt, clorpromazina risc mediu, haloperidol risc sczut.
Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existena n antecedente
a terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.

20
 sedare excesiv, corelat cu blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea
semnificativ compliana i aderena la tratament i poate masca comorbiditi somatice i
agravarea simptomelor de tip negativ i cognitiv.
cretere n greutate
sindrom metabolic
diabet zaharat de tip II
sindrom neuroleptic malign
alte efecte adverse mai puin prezente: oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice
(rashul i fotodermatoza).
Administrarea neurolepticelor va fi individualizat i difereniat n funcie de aciunea acestora,
tolerana i reactivitatea bolnavului innd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul
neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de
efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare.
Tolerana la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacokinetici,
farmacodinamici i de metabolismul proteic, neurolepticele circulnd legate de proteine (nivelul
plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic).

Tabel XI Neuroleptice cu aciune prelungit

DENUMIRE DENUMIRE MOD DE DOZA TERAPEUTIC
INTERNAIONAL COMERCIAL PREZENTARE
Pipotiazina palmitat Piportil L4 fiole 100 mg 100-200 mg / 4 spt.
Piportil L2 fiole 25 mg 25-75 mg / 2 spt.
Flufenazina enantat Moditen
sau decanoat Modecat fiole 10 i 25 mg 25-50 mg / lun
Lyogen
Prolixin
Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mg 20-40 mg / 2-3 spt.
fiole 10 %, 100 mg 100 mg / 3-4 spt.
Zuclopentixol Clopixol fiole 200 i 500 mg 200 mg / spt.
Haloperidol decanoat Haldol fiole 50 mg 50 mg / 4 spt.
Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10 mg / spt.
Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg / spt.
Pimozid Orap cp. 1 i 4 mg 2-12 mg / spt.
Clopentixol Sordinol fiole 200 mg 200-400 mg / 2-4 spt.

21
 II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAIA A DOUA
(ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)

Antipsihoticele de a doua generaie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiie

scurt, ajustat le descrie ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate
dect antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre EPS. Clozapina a fost
primul antipsihotic atipic, introdus n anii '60 i '70 urmata apoi de risperidona, olanzapina,
amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietile clinice unice, att n termenii eficacitii ct i n
cei ai tolerabilitii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenionale, "tipice".
Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D2 post-sinaptici, ele difer n
capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au afiniti foarte
diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea
selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D 2 i D3 n aria mezolimbic
(blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de neurotransmitori. Una din
caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ
mare de blocare a receptorilor 5-HT2ID2.
Antipsihoticele de generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune asupra
diferitelor sisteme de receptori:
antagoniti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);
agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l (SDA) (de ex., risperidon, ziprasidon,
paliperidon, sertindol);
antipsihotice cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics,
MARTA) (de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin);
agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici (de ex., aripiprazol).
Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2ID3 presinaptici i accentueaz
sinteza i eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative. afective i. parial, pe
cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale altor antipsihotice din generaia a
doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali i, astfel. amelioreaz
simptomele pozitive.
Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor
5-HT 2, cresc, de asemenea i eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal i, astfel, reduc
simptomele negative, afective i EPS. Proprietile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA;
adiional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici crete eliberarea presinaptic de acetilcolin
(efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare i posibil cretere n
greutate.
Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor de generaia a doua defmesc, de asemenea, profilul
lor clinic de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonei i zotepinei, nu conduc la creteri

22
susinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea
(blocarea receptorilor histaminici H1 i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea
ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creterea n greutate (blocarea receptorilor
histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea
intervalului QT pe electrocardiogram. Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial
proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul i risperidona pot produce hiperprolactinemie
i, mai rar, semne extrapiramidale.
Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapid
(olanzapin) precum I preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin,
ziprasidona) i formulri ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutic mpotriva
simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung i
la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare.
Not: Privirea noastr general asupra antipsihoticelor de a doua generaie se
bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate,
publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. n privina
efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse
citate n literatur. Trecerea n revist, in ordine alfabetica, nu include o list
complet a tuturor efectelor adverse raportate.

AMISULPRID
Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D 2/D3 pre- i
postsinaptici n mod dependent de doz. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat.
n studiile controlate la pacieni cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic
similar cu cea a antipsihoticelor convenionale - haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau
risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient n reducerea simptomelor negative i depresive,
incluznd tendinele suicidare, dect haloperidolul i dect flufenazina, sau a fost comparabil cu
haloperidolul i risperidona.
n indicaiile din afara schizofreniei, s-a constatat c amisulpridul este eficient n studiile controlate
ale distimiei i depresiei i ntr-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, n autismul infantil.
Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n cazul
antipsihoticelor convenionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncie sexual,
insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

ARIPIPRAZOL
Eficacitatea aripiprazolului n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combinaii de efect
agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT1a i de efect
antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprieti

23
antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele
animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de
legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3, serotoninergici 5HT1a i 5HT2a i afinitate
moderat pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergici i
histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru
situsul de recaptare al serotoninei i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici.
Interaciunea cu ali receptori n afara subtipurilor de receptori dopaminergici i serotoninergici
poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor extrapriamidale i
hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, n unele
studii semnalndu-se chiar o scdere a greutii i o ameliorare semnificativ a profilului
dislipidemic. Nu crete nivelul glucozei libere, avnd un risc practice nul de inducie a diabetului
zaharat. Datorit proprieteilor agonistice prodopaminergice (agonist parial), mbuntete
semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru hipotensiune ortostatic i nu produce
sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune pe simptomatologia pozitiv i negativ.
Aripiprazolul este disponibil i sub form de soluie injectabil intramuscular, ceea ce permite
utilizarea n situaii de urgen (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse dup
administrarea intramuscular au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.

CLOZAPIN
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte
secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific n profilul su
farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe
modelul experimental c, serotonina i dopamina particip la filtrarea mesajelor aferente spre
cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicnd
ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii tratai cu clozapin. De altfel, caracteristic
clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante exercitat aspura receptorilor D2 variani,
(receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a ariei A10, nalta
afinitate pentru receptorii D4 i extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2 clasici ai
zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune
anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5.
Dovezile asupra eficacitii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina i-a
manifestat superioritatea fa de medicamentele convenionale la pacienii rezisteni la tratament,
iar eficacitatea ei la non-respondenii pariali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a
doua generaie - risperidona i olanzapina. S-a constatat, de asemenea, c clozapina este
eficient n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, i n general superioar sau
egal fa de alte alte antipsihotice. Formularea injectabil a medicamentului, pentru administrarea
intramuscular, este nc disponibil n cteva ri.

24
n indicaii n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat n studiile controlate ale
psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson i Huntington.
Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial letale.
Necesitatea de a lua precauii de siguran, de a monitoriza regulat numrul de leucocite i
potenialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant)
limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte
secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia, hipotensiunea, creterea n
greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom
metabolic). Analizele bazelor de date de siguran post-marketing sugereaz c clozapina se
asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, n special n cursul primelor luni de tratament, dar
fr s se limiteze la acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu
clozapin trebuie ntrerupt imediat.

OLANZAPIN
Antipsihotic cu aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1,
Alpha2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un puternic efect
antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat
datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea
specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 i confer o aciune procognitiv. Puternica
aciune antihistaminic determin sedarea excesiv, creterea n greutate i riscul pentru
sindromul metabolic, n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor.
Eficacitatea olanzapinei n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat n studii controlate, att
fa de placebo ct i cu un comparator activ. Pe lng superioritatea fa de placebo, olanzapina
a fost la fel de eficient ca haloperidolul n tratamentul exacerbrilor acute ale schizofreniei; a fost
superioar haloperidolului i risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu
risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul n ndeprtarea
simptomelor negative i afective (anxietate/depresie) i cognitive la pacienii cu exacerbare acut a
schizofreniei. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i
mai bun dect haloperidolul.
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu excepia
akatisiei. Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate, sindrom metabolic, risc
pentru diabet zaharat i posibil cu creterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv
pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical.
Olanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapid; recent, a devenit
disponibil o formulare injectabil a olanzapinei. n studiu dublu-orb controlat placebo n
managementul agitaiei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa de
placebo precum i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al aciunii. Pacienii
tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine EPS i nu au distonie acut. La pacienii cu agitaie

25
acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa de placebo, si cu instalare mai rapida a
actiunii fata de lorazepam.
Olanzapina prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM rapid intramuscular),
permind controlul semnificativ al urgenelor din tratamentul schizofreniei i forma injectabil cu
aciune prelungit (zyp-adhera) administrat la 2 sau 4 sptmni.

PALIPERIDON
Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui proprieti farmacologice
sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiionale. Paliperidona se leag puternic de receptorii
serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Paliperidona blocheaz de asemenea receptorii
adrenergici alfa1 i, ntr-o msur mai mic, receptorii histaminergici H1 i adrenergici alfa2.
Activitatea farmacologic a enantiomerilor (+) i (-) de paliperidon este calitativ i cantitativ
similar.
Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. Chiar dac paliperidona este un antagonist D2
puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta
provoac mai puin catalepsie i scade ntr-o msur mai mic funciile motorii dect
neurolepticele tradiionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendina
paliperidonei de a determina reacii adverse extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al
risperidonei n condiii de toleran i siguran superioare. Indicaia major a produsului este
reprezentat de episodul acut de schizofrenie i tratamentul de ntreinere al acesteia.
Eficacitatea produsului este susinut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate
placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007,
Tzimos et al, 2006), principalele indicaii find n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare
schizoafectiv, iar ca particulariti are un debut de aciune mai rapid comparativ cu ali ageni
antipsihotici, cretere limitat n greutate (aprox 6%), inciden sczut a EPS, efect benefic
asupra arhitecturii i calitatii somnului.

QUETIAPIN
Antipsihotic din a doua generaie cu aciune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 i
D2 variani (D3, D4) i D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i spectrul
noradrenergic (alpha1 i alpha2). Aciunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici
H1i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar
i o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologic particular a quetiapinei este relativ
slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice i
capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin
riscul minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a creterii prolactinei, fapt
confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)

26
n tratamentul pacienilor cu exacerbare acut a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficient dect
placebo i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul i
clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioar haloperidolului i clorpromazinei n privina
influenrii simptomelor negative dar a fost mai eficient dect haloperidolul i risperidonul n
reducerea simptomatologiei depresive. n dou studii controlate quetiapina a fost apreciat ca mai
eficient dect haloperidolul n tratamentul disfunciei cognitive. Pn acum nu sunt studii
controlate publicate ale eficacitii quetiapinei n alte. indicaii. Riscul de inducere a simptomelor
extrapiramidale nu a fost mai mare dect la placebo.
Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea n
greutate cu risc potenial de sindrom metabolic i diabet, creterea tranzitorie a enzimelor
hepatice. Cataracta a fost raportat n studiile la animale, dar nu a fost confirmat n utilizarea
clinic. Date recente au subliniat faptul c administrarea quetiapinei sub forma oral
orodispersabil cu aciune prelungit poate fi fcut ntr-o manier rapid cu trecerea progresiv
de la 300 mg spre doza maxim de 900 mg.
Indicaia major a preparatului este pentru schizofrenie i tulburarea bipolar depresia bipolar.
Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul
efectelor adverse o indic ca i soluie de schimb n situaiile prezenei nivelelor nalte de
prolactin i a manifestrilor extrapiramidale.
Preparatul are i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit
administrarea cu complian crescut.

RISPERIDON
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprieti unice. Are o afinitate ridicat
pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Risperidona se leag de asemenea de
receptorii alfa1-adrenergici i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1-histaminergici i alfa2-
adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Dei risperidone este un
potent antagonist D2, considerat a mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre
deosebire de neurolepticele clasice produce mai puin depresia activitii motorii i inducerea
catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena
efectelor secundare extrapiramidale i extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative
i afective ale schizofreniei.
Risperidona a fost testat n studii multicentru, la pacieni diagnosticai cu schizofrenie acut i
cronic. La pacienii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate
similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei,
olanzapinei, clozapinei i amisulpridului. n dou studii, risperidona a fost mai puin eficient dect
clozapina i ntr-un trial a fost inferioar amisulpridului n privina anumitor variabile. Mai mult, n
ceea ce privete reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, risperidona a fost
superioar antipsihoticelor convenionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul i

27
zuclopentixolul i n cele mai multe comparaii a fost egal cu alte antipsihotice de generaia a
doua - clozapina, olanzapina i amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat
risperidona mai puin eficient dect olanzapina, clozapina i haloperidolul n reducerea
simptomelor negativ, afective i cognitive.
n studiile controlate n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic n tulburarea
schizoafectiv i n tulburarea bipolar (maniacal). Administrarea risperidonei a fost, de
asemenea, benefic n studii controlate n simptomele comportamentale i psihologice ale
demenei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal i cu tulburri pervazive
ale dezvoltrii, n tulburarea Tourette, ns pe un lot foarte mic de subiecti, i ca augmentare a
inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) n tulburarea obsesiv compulsiv refractar. Au
fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon n tulburarea
Parkinson (nrutirea simptomelor motorii) i n tulburarea depresiv i dependena de cocain.
Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale
prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile
cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi. Risperidon induce, de asemenea, insomnie, cretere
moderat n greutate i hipotensiune.
n prezent exist o formulaie cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu microsfere),
pentru tratamentul de ntreinere al pacienilor cu schizofrenie. De asemeni exist i forma de
soluie cu administrare oral ce permite o mai bun flexibilitate a dozelor, fiind medicaia de elecie
pentru ncrcarea cu risperidon n primele dou sptmni, concomitent cu administrarea formei
cu aciune prelungit.
Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit i atinge nivelul farmacologic de
aciune n a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi
acoperit de administrarea per-os.

SERTINDOL
Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su
inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i din efectele de
echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D 2 i serotoninergici 5HT2 ca
i a receptorilor 1- adrenergici.
n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici
activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (ATV) cu o selectivitate mai mare
de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c
inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat n reaciile adverse motorii de tip extrapiramidal
asociate cu multe medicamente antipsihotice.
Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creterea concentraiei de prolactin seric
prin blocarea dopaminei. Concentraiile de prolactin la pacienii n tratament cu sertindol rmn n
limite normale, att n studiile pe termen scurt ct i n tratamentul de lung durat (un an).

28
Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici i histaminici H1. Aceasta este confirmat de
absena efectelor anticolinergice i sedative n relaie cu aceti receptori. Sertindolul prezint un
profil de siguran cu risc sczut pentru efecte extrapiramidale i sindrom metabolic. Are aciune
procognitiv recunoscut i nu produce sedare excesiv. De asemeni, nu determin sindrom
metabolic, diabet zaharat i dislipdemie. Acioneaz complex pe simptome pozitive, negative,
discognitive, ameliornd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic
de elecie n schizophrenia cu rezisten terapeutic. Principalul efect advers semnalat n
majoritatea studiilor observaionale este riscul de prelungire a intervalului QT.

ZIPRASIDON
Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici
de tip 5HT2 i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin i
noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i
noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv.
Ziprasidona nu are aciune antimuscarinic (efect procognitiv) i aciune minim pe receptorii
histaminici, responsabil n unele cazuri de sedarea excesiv. Mecanismele farmacologice confer
preparatului eficacitate n schizofrenie i tulburarea bipolar.
Profilul de efecte secundare lipsit de inducia creterii n greutate, sindrom metabolic i riscul
minim pentru diabet zaharat l indic ca i antipsihotic de elecie n schimbarea terapeutic de pe
alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menionate.
n exacerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa de placebo i a manifestat
eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficient dect haloperidolul
n reducerea simptomelor negative, pozitive i afective ale schizofreniei. Ziprasidona este
disponibil, de asemenea, ntr-o formulare ca injecie intramuscular pentru controlul agitaiei
acute; ntr-o comparaie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient i mai bine
tolerat.
Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu
tulburare schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette.
Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special datorit
incidenei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat
cretere n greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si
posibila relevan clinic a acestei modificri electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare,
au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal.
Ziprasidona prezint i forma injectabil intramuscular cu control semnificativ al urgenelor din
schizofrenie.
Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele
plasmatice ale preparatului.

29
 Tabel XII Antipsihoticele atipice

DCI Prezentare Doz (mg) Aciune

Amisulpridum Cp. 200 mg 300-800 D2/D3

Aripiprazolu Cp. 5, 10, 15, 30 mg 5-HT2 antagonist i modulator al

20-30
m Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) transmisiei dopaminergice
D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-
Clozapinum Tb. 25, 100 mg 200-600
HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4
Cp. 5, 10 mg,
Antagonist D1/D2/D4/5-
Olanzapinum Fl. 10 mg pulbere (IM) 10-20
HT2C/M3/M4
Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)
Paliperidonu Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 Metabolit activ al risperidonum cu
3-12
m mg. aceleai proprieti farmacologice
Tb. 25, 100, 200 mg
Quetiapinum Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib. 300-800 D2/5-HT2 moderat 2 antagonist
prelung.)
Tb. 1, 2, 3, 4 mg
Risperidonu Puternic antagonist 5-HT2/D2
Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml 3-6
m (parial)
(1mg/1ml)
Blocant al receptorilor D2, 5HT2
mezencefalici, aciune pe
Sertindolum Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. 4-20
receptorii 1, fr aciune
anticolinergic
Cps. 20, 40, 60, 80 mg
Ziprasidonum 80-160 5-HT2/D2 antagonist
Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)

Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit

DCI/Comercial Prezentare Doz (mg) Aciune

210mg/2 spt.
Olanzapinum 210 mg pulbere
405 mg 4 Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
(Zyp-Adhera) i solvent
spt.
Risperidonum
Fl. 25 mg, 37.5 25-50 mg/2
(Rispolept Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)
mg spt.
Consta)

Antipsihoticele atipice constituie medicaia de elecie pentru primele episoade din schizofrenie cu
sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaie pe
toat gama de simptome i sindroame cu risc minim de inducie a efectelor secundare ce pot fi
markeri ai evoluiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri
cardiovasculare).

30
CONCLUZII
Progresele realizate n tratamentul farmacologic i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul
actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita
un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii sa isi dezvolte
abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa
realizeze o recuperare functionala.
Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaie
n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau n unele cazuri superioar celei a
medicamentelor convenionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a
doua generaie n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a
medicamentelor convenionale. Medicaia antipsihotic de a doua generaie poate s amelioreze
simptomele negative i pe cele afective i cognitive. Superioritatea unora dintre aceti ageni fa
de antipsihoticele convenionale a fost demonstrat.
Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai
puin frecvente i mai puin severe i cu o complian mai bun decat neurolepticele tradiionale.
Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei i ziprasidonului va face posibil
utilizarea lor eficient n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi
pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaie ca o opiune ferma n
tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute.
Dei costurile lor de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie ajut la
reducerea ratelor de recdere i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacieni,
care au raportat ameliorarea calitii vieii. n acest fel, antipsihoticele de generaia a doua au
potenialul de a fi cost-eficiente n perspectiva pe termen mediu i lung. Aceast afirmaie este
sprijinit de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice. Datorit eficacitatii, profilului lor de
siguran favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opiunea de prima
linie preferabil n tratamentul pacienilor cu prim episod psihotic i n primii 5 ani de evoluie.
n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n
termenii rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze
medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstrnd n minte ntotdeauna necesitatea
managementului individual.

31
 PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte principiile

generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic
pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena
clinicianului.

DATE EPIDEMIOLOGICE
Depresia este fr ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari ntlnit n populaie; riscul de a
dezvolta o tulburare depresiv de-a lungul vieii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram,

32
2008) Conform OMS (Organizaia Mondial a Sntii), n prezent, tulburarea depresiv este a
patra cauz de dizabilitate iar n anul 2020 se preconizeaz c va ajunge pe locul doi, dup bolile
cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalena exact a acestei tulburari nu este nc stabilit datorit
varietii criteriilor de diagnostic utilizate n studiile epidemiologice, fiind estimat a fi de 5-12% la
brbai i 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul depresie este inadecvat deoarece acesta se
refer la o singur boal, pe cnd depresia are o serie de manifestri clinice, fiind mai potrivit
sintagma tulburri depresive.
n datele American Psychiatric Association (2000), incidena tulburrii depresive majore ar fi de 1
% la brbai i 3 % la femei, vrsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri
debutnd nainte de 40 ani, iar 10 % dup 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 %
pentru rudele de gradul I, cu o rat de concordan mai mare pentru monozigoi dect pentru
dizigoi, dar raportul nu este att de mare ca cel constatat n tulburarea bipolar.
Psihiatria biologic ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural
cerebral, care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza evidenelor biologice. Prima
ncercare de evaluare epidemiologic pe baze biologice i aparine lui Lopez Ibor (1988), care a
corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei.
Datele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia i neurobiologia tulburrii
depresive acioneaz pe mai multe sisteme de neuromediaie, serotonina i disfuncionalitatea sa
fiind numai una din modalitile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaz n funcie de vrsta
pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorial.

Fig. 1 Vulnerabilitatea multipl implicat n etiopatogenia depresiei.

NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE

Tulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate n circuitele
afectiv-emoionale.
Fornixul, girusul cingulat i structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea
emoional/dispoziional. Alterarea sau funcionarea defectuoas a acestor regiuni are drept
consecin perturbarea transmiterii informaiei la nivelul cortexului frontal i lobului temporal,
modificri obiectivate de unele studii MRI n sindroamele depresive. Amigdala cerebral reprezint

33
structura subcortical ce se interpune ca un veritabil releu ntre talamus (amplificatorul semnalelor
senzoriale) i etajul cortical. La acest nivel se stabilesc jonciuni ntre diferitele ci de
neurotransmisie 5-HT, NA, DA.
Hipocampul stabilete legturi strnse cu structurile amigdaliene, exercitnd un control direct
asupra eficienei neurotransmisiei. Perturbrile echilibrului ntre diversele subsisteme de
neurotransmisie prezente n depresie, n special ale balanei 5-HT/NA, conduc la alterarea
semnalului de transducie a mesagerilor secunzi (cAMP).
Meninerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate declana
mecanismele apoptotice care au drept int zona hipocampic CA1/CA3, cu consecine distructuve
ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanate i prin inadecvan terapeutic datorit
modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaia antidepresiv pe termen lung.
Principalele modificri structurale cerebrale prezente n depresia primar:
ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali i a ventriculului 3);
lrgirea anurilor cerebrale, n special a celor interemisferic i silvian, fenomen
caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
creterea rediodensitii la nivelul nucleului caudat bilateral, evideniat n imagini CT
efectuate la vechi pacieni depresivi (Beats, 1991);
diminuarea volumului nucleilor caudai i a putamenului, relevat prin studii MRI (Husain,
1991; Krishman, 1992);
alterarea structurilor subcorticale, remarcat n studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC
(Rabins, 1991).
Tulburri funcionale cerebrale relevate de studii PET i SPECT:
descreterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) i a metabolismului
cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) n depresia major (Bench, 1991);
descreterea global a utilizrii metabolice a glucozei i lipsa diferenierii de utilizare ntre
polul anterior i cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);
reducerea activitii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai
ales n emisferul stng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter,
1991);
creterea activitii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);
densitate nalt a receptorilor 5-HT2 n emisferul drept la nivel frontal, parietal i temporal
(Agren, 1991).

Date biochimice de psihofarmacologie clinic

Teoriile biochimice n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei

endogene (depresia primar major), prezentndu-se mai multe ipoteze, dup cum urmeaz.

34
Teoriile monoaminergice
Relev existena unei deficiene de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitorii cerebrali,
referindu-se fie la noradrenalin (NA), fie la serotonin (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de
transmitori numai n sens cantitativ, ducnd la mprirea n dou subgrupe biochimice a
depresiilor endogene: prin deficit de serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboliilor
pentru fiecare din aceti neurotransmitori evideniind nivele sczute la bolnavii depresivi.
Dopamina (DA) a fost i ea incriminat n unele tipuri de depresie, din cauza frecvenei crescute a
episoadelor depresive aprute n cursul evoluiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficiena
dopaminic poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii -
depresiile dopamin-dependente (DDD).
Teoria dezechilibrului ntre cile de transmitere
A fost elaborat de Tissot 1975, i const n ipoteza unui dezechilibru ntre NA i 5-HT, n sensul
unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din aciunea competitiv la nivelul
barierei hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergice: tirozina pentru NA,
respectiv triptofanul pentru 5-HT. Implicaiile pe care le au n etiopatogenia depresiei diferitele
sisteme de neurotransmitori cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor
psihofarmacologice.
Depresia i sistemul noradrenergic
W. E. Bunney, J. M. Davis i J. J. Schilkraut - 1965, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic
ca mecanism de baz n declanarea depresiei, lansnd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii
depresive.
Exist unele diferene semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA ntre
forma uni- i / sau bipolar. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol n predicia
rspunsului la terapia medicamentoas.
Zarifian i Loo - 1989, apreciaz c intervalul de 10-15 zile necesar apariiei efectului terapeutic la
antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici i
constituie un argument n favoarea teoriei hipersensibilitii receptorilor noradrenergici n depresie.
n depresie se evideniaz urmtoarele anomalii ale sistemului NA:
diminuare a eliberrii presinaptice a NA i hipersensibilitate postsianptic adaptativ;
hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici;
hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalitilor presinaptice de eliberare a NA,
determinnd hiper-NA i hiposensibilitate postsinaptic.

Depresia i sistemul serotoninergic

Evaluarea activitii serotoninice ntmpin dificulti metodologice, fiind influenat de factori de
variaie nelegai de boala depresiv (talie, vrst, alimentaie, ritm circadian i sezonier). Cu toate

35
acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezinr modelul biologico-biochimic cel mai
evident pentru depresie.
Serotonina este implicat n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (Asberg i van
Praag - 1984):
numr crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal la sinucigai;
curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai;
curb sczut de 5-HIAA n LCR la cei cu tentative de suicid violente;
dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.
Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi mprii n dou categorii, avnd n vedere nivelul
serotoninei:
nivel sczut - subieci predispui la sinucidere violent (marker obiectiv de apreciere a
riscului suicidar);
nivel normal.
Modelul deficitului serotoninic este susinut de argumente psihofarmacologice clinice i
experimentale:
unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor i, deci, i a 5-HT (aciune
nespecific);
antidepresivele din generaia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhib specific recaptarea 5-
HT;
administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaie,
antreneaz o desenibilizare a receptorilor 5-HT2 la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder -
1986).
Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de aciune pentru toate tratamentele cu
antidepresive. Rezult din aceste observaii faptul c, fr a ine cont de receptori, administrarea
precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se impune totodat recunoaterea
rolului receptorilor pre- i postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.
Timpul necesar desensibilizrii receptorilor 5-HT1A este relativ lung (10-21 zile) i poate fi diminuat
prin utilizarea unor substane agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic
(ex. Pindolol).
Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimic descoperit n
etiopatogenia depresiei (Asberg i Van Praag, 1975). Alterarea eficienei transmisiei
serotoninergice a fost confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice i post-mortem.
Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic (valorile
triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii 5HT) vulnerabilitatea
genetic. (Zhang, 2005)
Not: Putem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism
genetic pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi depresive), fie

36
 manifestri depresive (simptome depresive), confirmnd c ntre predispoziia
genetic i manifestarea clinic intervin i ali factori biologici, psihologici sau
sociali (ipoteza stressului).

Depresia i sistemul dopaminergic

Rolul dopaminei (DA) n depresii este sugerat de argumente farmacologice i terapeutice:
starea depresiv ce apare la trei zile dup natere, anterior lactaiei, aa-numitul third-day
blue;
deficitul de dopamin din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii
melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate n tratamentul parkinsonismului
amelioreaz depresia odat cu sindromul neurologic;
administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie i, totodat, o eliberare de
dopamin.
Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprieti preponderent dopaminergice -
amineptina, bupropionul i nomifensina.
Depresia i sistemul GABA-ergic
Mecanismele GABA-ergice au fost n general ignorate n studiul tulburrilor depresive i n cele
privind mecanismele de aciune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente
au evideniat c aceste mecanisme pot fi implicate n etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989).
n tulburrile depresive, nivelele GABA n LCR i plasm sunt sczute, prezentnd variaii
concordante cu modificrile dispoziionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid)
exercit efecte terapeutice la pacienii depresivi.
Deci, mecanismele GABA-ergice joac un rol evident n modularea dispoziiei, creterea tonusului
GABA-ergic, exercitnd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic.
Alte mecanisme biochimice
implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor
pentru glucocorticoizi;
implicarea factorilor neurotrofici (BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor);
teoria neuroplasticitii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic

Datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de

medicamente antidepresive n funcie de modelul biochimic al depresiei:
Depresia prin deficit de noradrenalin. Se caracterizeaz prin:
o aspectul clinic dominat de inhibiia psihomotorie, nsoit de slbire n greutate,
deshidratare, uree crescut, bradicardie i tendin la colaps;
o hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinal;

37
 o deficit cognitiv;
o EEG computerizat tip III Matusek;
o rspuns terapeutic rapid la amfetamine, creterea GH la testul cu clonidin;
o limfocitele T i CD4 normale sau uor sczute.
Rspunde la antidepresivele cu aciune noradrenergic nespecific (amoxapin, lofepramin,
maprotilin, viloxazin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei).
Depresia prin deficit de serotonin mbrac dou forme clinice:
o depresia anxioas cu:
nelinite psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte puin patul;
insomnie de adormire;
hiperfagie - bulimie;
EEG computerizat tip II - Matusek;
testul DST negativ;
testul TSH i TRH pozitive;
limfocitele T i CD4 sczute semnificativ;
celulele NK sczute.
o depresia ostil, cu tendin la acte antisociale, comportament suicidar recurent,
interferene alcoolice i toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de
depresie. La acestea se asociaz:
AHC pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament
antisocial;
EEG computerizat tip I - Matusek;
testul DST negativ;
limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;
limfocite T i CD4 cu tendin la scdere.
Aceast form poate rspunde la AD serotoninergice de tip clomipramin, trazodon, inhibitori
selectivi ai recaptrii 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive duale (mirtazapina, venlafaxina).
Depresia prin deficit de dopamin se manifest prin:
o depresie inhibat, cu somn agitat i treziri multiple pe timpul nopii;
o albirea precoce a prului;
o semne extrapiramidale discrete;
o testul DST ;
o ameliorarea la substane dopaminergice (bromcriptina, piribendil);
o limfocitele T normale.
Terapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina i nomifensina), sau la
cele alternative (bromcriptina), precum i la cele specifice (bupropion).

38
 Depresia prin deficit de acetilcolin mbrac un aspect polimorf, instabil i variabil de la
un moment la altul, dar nsoit ntotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste
psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu aciune anticolinergic n favoarea
SSRI, IMAO i a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodon, tianeptin,
antidepresive duale, la care se pot asocia precursori de Ach.
Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991), pare a fi forma ce se coreleaz cu modificri
ale structurilor cerebrale evideniabile la investigaiile neuroradiologice, lezionalitatea
cerebral datorndu-se activitii crescute compensatorii a acizilor aminai excitatori (AAE)
cu rol citotoxic. Aceast form de depresie se caracterizeaz prin rezisten terapeutic la
AD clasice, rspunznd la substane GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua
generaie i moleculele antipsihotice atipice, iar n ultim instan la TEC.
Depresiile mixte:
o depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizat clinic printr-un polimorfism
simptomatologic, cu predominena elementelor ostile i a comportamentului suicidar
recurent, la care se asociaz:
testul DST pozitiv;
testele TSH i TRH pozitive;
limfocitele T normale sau crescute
rspuns terapeutic la AD duale (mirtazapin, venlafaxin, nefazodon) sau
inhibitori selectivi ai recaptrii 5-HT / NA.
o depresie prin deficit 5-HT i / sau NA asociat cu hiperactivitatea DA prezint
aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplific la testul
cu bromcriptin. Rspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like:
Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip discriminant - Sulpirid, Amisulprid
asociat cu antidepresive.

CLINICA TULBURRILOR DEPRESIVE

Stare mintal caracterizat prin simminte de tristee, singurtate, disperare, scderea stimei de
sine i autoreprouri; semnele asociate includ inhibiia psihomotorie sau, uneori, agitaia, scderea
contactelor interpersonale i simptome vegetative cum ar fi insomnia i anorexia (Kaplan, 2001).
Clasificare
Clasificrile recente ICD-10 (1992) i DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice (de
includere i excludere) pentru toate ncadrrile nosologice, precum i un sistem multiaxial de
nregistrare. Astfel, n ICD-10 s-a renunat la dihotomia clasic endogen i psihogen, delimitnd
tulburarea depresiv n funcie de trei grade de severitate uoar, medie i sever, cu sau fr
simptome somatice i/sau psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia.
ncepnd cu DSM-IIIR, s-a renunat la termenul de affective disorder, care a fost nlocuit cu cel
de mood disorder, introdus de Gillespie n 1926. Termenul de tulburare de dispoziie din DSM

39
abordeaz aceeai tematic ca i cel de tulburare afectiv, dar prin el se face o delimitare mai
precis a diferitelor forme de depresie.

Tabelul I Clasificare nosografic

ICD-10 DSM-IV
F.32.0 episod depresiv uor Episod depresiv major
F.32.1 episod depresiv mediu 296.2x tulburare depresiv
F.32.2 episod depresiv sever fr simptome psihotice major, episod unic
F.32.3 episod depresiv sever cu simptome 296.3x tulburare depresiv
psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia major recurent
F.32.8 alte episoade depresive (atipice, mascate) Specificani:
F.32.9 episod depresiv fr precizare - uor, moderat, sever
F.33.0 tulburare depresiv recurent, episod actual uor cu/fr elemente
(caracterizat prin apariia repetat de episoade depresive psihotice
n absena episoadelor maniacale) - cronic
F.33.1 tulburare depresiv recurent, episod mediu - cu elemente catatonice
F.33.2 tulburare depresiv recurent, episod actual - cu elemente
sever fr simptome psihotice melancoliforme
F.33.3 tulburare depresiv recurent, episod actual sever - cu elemente atipice
cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu - cu debut post-partum
dispoziia - n remisiune
F.33.4 tulburare depresiv recurent actualmente n parial/total
remisiune - cu/fr remisiune total
F.33.8 alte tulburri depresive recurente interepisodic
F.33.9 tulburare depresiv recurent fr precizare - cu pattern sezonier

n cadrul DSM-IV, seciunea tulburrilor de dispoziie este divizat n 3 pri. n prima parte sunt
descrise episoadele dispoziionale. Acestea nu posed propriul lor cod diagnostic i nu pot fi
diagnosticate ca entiti separate; totui ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de
tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburrile de dispoziie (tulburrile
depresive, tulburrile bipolare, tulburrile dispoziionale datorate unei afeciuni medicale generale,
tulburrile dispoziionale induse de substane psihoactive). Seturile de criterii pentru majoritatea
tulburrilor dispoziionale necesit prezena sau absena episoadelor dispoziionale din prima
seciune. n partea a treia se fac precizri referitoare fie la cel mai recent episod dispoziional, fie la
evoluia episoadelor recurente.

Simptomatologie
Simptomele tipice ale tulburrii depresive sunt:

40
 dispoziie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape n fiecare zi, neinfluenat
de circumstane, prezent continuu cel puin n ultimele dou sptmni.
pierderea interesului sau a plcerii n activiti care n mod normal erau plcute.
astenie, fatigabilitate.
Simptome adiionale ntlnite frecvent n tulburarea depresiv sunt:
pierderea ncrederii n sine;
sentimente de vinovie, de culpabilitate, de autorepro;
gnduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;
diminuarea capacitii de concentrare (indecizie, ovial);
modificarea activitii psihomotorii n sensul agitaiei sau inhibiiei psihomotorii
tulburri de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;
modificri ale apetitului n sensul scderii sau creterii poftei de mncare, cu modificri
corespunztoare de greutate (cel puin 5% fa de greutatea din luna precedent)
Alte simptome ntlnite n tulburarea depresiv sunt:
constipaia care este o consecin a sedentarismului, inhibiiei psihomotorii sau este un
efect secundar al antidepresivelor
cefalee accentuat matinal sau n urma unor situaii stresante
dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-
lombare
modificri de instinct sexual cu scderea marcat a libidoului.
Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a
plcerii n activiti n mod normal plcute; lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente
externe plcute; trezirea matinal cu 2 ore mai devreme dect de obicei; agravarea matinal;
dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie; scderea marcat a apetitului,
pierdere n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporal sau mai mult, n ultima lun),
scderea marcat a libidoului. De obicei, acest sindrom somatic este luat n considerare dac sunt
prezente cel puin 4 simptome de acest tip.
Sindromul somatic conform ICD-10
pierderea interesului sau a plcerii n activiti n mod normal plcute;
lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente externe plcute;
trezirea matinal (cu 2 ore mai devreme dect de obicei);
exacerbare matinal;
dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie;
scderea marcat a apetitului;
pierderi n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporal sau mai mult, n ultima
lun);

41
 scderea marcat a libidoului.
Simptomele considerate somatice pot fi numite i melancolice, vitale, biologice sau
endogenomorfe. Acest sindrom somatic poate fi inregistrat i codificat (utiliznd cel de-al 5 lea
caracter) de cei care doresc s o fac, ns totodat poate fi ignorat n stabilirea diagnosticului.
Dispoziia ntr-un episod depresiv sever este descris de ctre persoana respectiv ca fiind o
dispoziie deprimat, trist, disperat sau ca fr chef. Uneori este descris ca dispoziie iritabil
sau anxioas. n episoadele deosebit de severe aceast dispoziie depresiv capt conotaii
somatice, fiind descris ca dureroas, mai sever dect cea mai intens durere fizic. Dispoziia
deprimat din cadrul unui episod depresiv este relatat ca fiind diferit calitativ de tristee sau de
doliu. Exist cazuri n care dispozitia depresiv este negat, dar poate fi evideniat prin interviu.
Unii pacieni au un prag sczut pentru plns, alii n schimb prezint o scdere a reactivitii
emoionale iar alii pun accentul mai curnd pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri
precordiale care nu au substrat organic) dect pe descrierea sentimentelor de tristee.
Pierderea interesului sau plcerii i anhedonia sunt aproape ntotdeauna prezente, chiar i n
absena dispoziiei depresive. Subiecii relateaz restrngerea sferei de interese, se simt mai puin
interesai de hobby-uri, nu mai simt nici o plcere pentru activitile care anterior mbolnvirii erau
considerate relaxante, distractive. Pacienii i pierd interesul att pentru ambian ct i pentru
propria persoan, inclusiv igien, inuta fiind n consecin nengrijit. Pacienii depresivi sunt
indifereni fa de orice, chiar i fa de activitatea sexual, i pierd interesul erotic, ceea ce duce
la mari disfuncionaliti i n final la conflicte maritale. n cazuri extrem de severe, pacienii i pierd
sentimentele fa de partener, fa de copii, aa numita anestezie psihic dureroas. Bolnavul se
plnge c nu se mai poate bucura, nduioa, ntrista, c nu-i mai poate manifesta sentimentele
fa de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manier dureroas, deoarece nu mai
poate rezona afectiv. Acestei stri de paralizie emoional i se pot asocia depersonalizarea,
derealizarea.
Fatigabilitatea, energia sczut, extenuarea, scderea randamentului, dificulti n iniierea unor
aciuni, sunt simptome relatate de ctre pacientul depresiv cu toate c activitile pe care le
efectueaz nu necesit mult energie. n episoadele depresive severe, chiar i sarcinile zilnice,
cum ar fi splatul, mbrcatul dimineaa sau mncatul sunt epuizante i par a necesita un efort
considerabil. n formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate n membre, ca i cum ar
fi de plumb sau ca i cum s-ar deplasa prin ap.
Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecilor afirm c se straduiesc s mnnce sau, n
formele severe acetia descriu mncarea ca fiind fr gust. n formele de depresie atipic apetitul
este uneori crescut; pacienii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau ali
hidrai de carbon. Cnd modificrile de apetit sunt severe poate fi observat fie o pierdere a
greutii, fie o cretere a acesteia. Hiperfagia, alturi de bradikinezie pot duce la obezitate i
sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a greutii pot avea impact asupra imaginii i stimei
de sine.

42
Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comun tulburare de somn fiind insomnia. Depresivii
au de regul insomnie median (se trezesc n cursul nopii i apoi au dificulti n a readormi) sau
insomnie terminal, (se trezesc cu cteva ore mai devreme dect este ora obinuit i nu mai pot
readormi) . Atunci cnd este prezent i anxietatea, poate s apar insomnia iniial, de adormire,
(pacientul adoarme abea dup o jumtate de or, o or dup ce se aeaz n pat). n formele de
depresie atipic, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurn.
Modificrile psihomotorii includ agitaia sau lentoarea. Agitaia este rar ntlnit n depresie i se
manifest prin incapacitatea de a sta linitit, mersul de colo-colo, frntul minilor, frecarea
tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitaie extrem numit
raptus melancolic poate s apar brusc, la pacienii aparent linitii. Lentoarea este considerat
unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifestndu-se n vorbire, n gndire sau n
micrile corpului. Astfel este prezent bradilalia, bradipsihia i bradikinezia. Lentoarea
psihomotorie poate ajunge la intensitate extrem n cazul episoadelor depresive severe,
manifestndu-se prin stupor sau catatonie (n cazul episoadelor depresive cu elemente catatone).
n acest caz pacientul este incapabil s indeplineasca pn i necesitile primare. Lentoarea
psihomotorie poate fi evaluat cu precizie de ctre o scala dezvoltat de Daniel Widlocher i
colaboratorii si, scal numit Salptrire Retardation Scale.
Sentimentul de inutilitate sau de culp include aprecieri negative asupra propriei valori care nu
corespund realitii sau ruminaii n legtur cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate
sau de culp poate fi de intensitate delirant (cnd un individ este convins c este rspunztor de
nenorocirile lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vieii
cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive, alimentndu-si astfel ideile prevalente negative.
Ideile suicidare. Gndurile de moarte se refer att la ideile prevalente de inutilitate, cnd
pacientul nu-i mai gsete rostul, gsind moartea o soluie posibil i o alternativ rezonabil
(fr planuri specifice sau intenionale), ct i la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc,
timp) cu pregtirea activ a suicidului. n depresiile de intensitate sever, chiar dac gndurile de
suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesar pentru a le duce la bun
sfrit. Perioada cu risc maxim de suicid este perioada iniial a terapiei antidepresive: energia
ameliorndu-se mai rapid comparativ cu dispoziia depresiv i ideile prevalente de inutilitate,
pacientul este capabil s duc la bun sfrit planul su suicidar.
Muli subieci acuz deteriorarea capacitii de a gndi, de a se concentra sau de a lua decizii.
Secundar scderii capacitii de concentrare a ateniei apare hipomnezia, drept urmare cei care
desfasoara activiti intelectuale sunt adesea incapabili s realizeze performanele anterioare. La
elevi, scderea notelor poate demonstra concentrarea redus a atentiei. La vrstnicii cu episod
depresiv major, dificultile mnezice pot fi acuza principal, ceea ce face posibil stabilirea
dignosticului eronat de demen. Aceste tulburri cognitive se remit dup tratamentul antidepresiv.
Tulburri ale instinctului sexual. Scderea dorinei sexuale apare att la femei ct i la brbai,
sub form de frigiditate, respectiv impoten; tulburrile pot avea consecine maritale. Adiional,

43
femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este greit considerat o consecin a
tulburrilor sexuale, pacienii urmnd tratamente hormonale, temporizndu-se astfel tratamentul
antidepresiv. Un numr mic de pacieni diagnosticai cu depresie atipica, prezint creterea dorintei
sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.
Simptomele psihotice apar n cadrul episoadelor depresive severe i sunt reprezentate ndeosebi
de ideile delirante i mai puin de halucinaii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispoziia (idei
delirante care sunt in concordan cu tema depresiv) sau noncongruente cu dispoziia (idei
delirante care nu sunt n concordan cu tema depresiv), iar halucinaiile pot fi de orice natur.
Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitaii, dureri genito-
urinare, parestezii, etc, apar n cadrul depresiei mascate, dominnd tabloul clinic.

Diagnosticul conform ICD-10 i DSM-IV

Elemente de diagnostic pozitiv:
Dispoziie: depresiv, iritabil sau anxioas.
Manifestri psihologice asociate: lips de ncredere n sine, stim de sine sczut, deficit de
concentrare, pierderea interesului fa de activitile obinuite, expectaii negative, idei legate de
moarte i sinucidere.
Manifestri somatice: inhibiie psihomotorie (sau agitaie), anorexie cu pierdere n greutate (sau
cretere n greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinei
sexuale.
Simptome psihotice: deliruri de devalorizare i pcat, de referin i persecuie, de modificare
negativ a sntii, de srcie, halucinaii depresive.
Criterii de excludere: absena unei condiii somatice i/sau cerebrale, precum i posibilitatea
inducerii simptomatologiei de ctre o substan psihoactiv.
Evaluare
Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaz urmtoarele scale:
Hamilton Depression Scale (HAM-D);
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);
Global Assessment Scale (GAS);
Clinical Global Impressions (CGI).
Se mai utilizeaz evaluarea cognitiv.

Evaluare clinic

istoria familial i antecedente heredocolaterale;

istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian, responsivitate la
tratament, durata tratamentului;

44
 factori de rezisten somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfuncie tiroidian),
adicie i consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.
Probleme de diagnostic diferenial
tulburare depresiv datorat unei condiii medicale generale;
tulburare depresiv indus de substane;
doliu;
tulburare schizoafectiv;
schizofrenie;
tulburri de personalitate;
tulburare de adaptare cu dispoziie depresiv;
tulburri primare ale somnului;
tulburri anxioase cu depresie.
Evoluie
Durata minim naturalp a unui episod depresiv este evaluat la 3-9 luni. Se recunosc:
episod depresiv unic;
1-3 episoade depresive pe parcursul vieii;
episoade multiple;
episoade depresive n cadrul tulburrii bipolare tip I, II i III. n acest context, remarcm
tendina de viraj dispoziional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medicaie
antidepresiv, n special antidepresive triciclice i antidepresive din noua generaie, cu
aciune dual (tulburare bipolar tip IV).
n cadrul evoluiei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmtoarele faze: acut, de
rspuns terapeutic, remisiune, recdere i recuren.

Fig. 2 Evoluia episodului depresiv (dup Malhi i Bridges, 1998)

45
Perspectiva biologic demonstreaz diferene semnificative ntre primul episod de depresie i
depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent
presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutic fiind dependent de
adecvana terapeutic. Prin adecvan terapeutic se nelege alegerea unui antidepresiv ct mai
apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvana terapetuic este o surs important de
remisiuni incomplete cu recidive i complicaii somatice poteniale sau cu rezisten terapeutic.
Un aspect de risc particular este reprezentat de tendina la viraj dispoziional.
Primul episod depresiv are urmtoarele caracteristici biologice:
Sinaps cu plasticitate conservat;
Alterri ale unei singure linii biochimice;
Conservarea structurilor hipocampice;
Risc cardiovascular minim;
Nivel cortizolic n limite normale.
Depresia cu episoade multiple implic:
Sinaps displastic;
Alterri structurale hipocampice;
Risc cardiovascular nalt;
Hiperactivitate cortizolic ce amplific comorbiditile somatice.
Not: Condiiile de stres de tip PTSD modific integrarea i adaptarea la condiii noi
(coping modificat prin brutalitatea schimbrii statutului) amplific hipercortizolemia,
perturb imunitatea, crete riscul cardiovascular i de alteri neurostructurale, n
special asupra sistemelor cerebrale implicate n cogniie.
Organizarea simptomatic complex a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influenat
semnificativ de numrul de episoade i calitatea remisiunii (fig. 3)

Fig. 3 Diagrama simptomatic n funcie de numrul de episoade

46
COMORBIDITI SOMATICE I PSIHIATRICE

Depresia i AVC
S-a evideniat o prevalen a tulburrii depresive de 23% (18-28%) la patru luni dup accident
vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study - PCSSI): 15% (11-19%) depresie major i
8% (5-11%) depresie minor. Nu s-a gasit o diferen semnificativ pe sexe si nici ntre pacienii la
primul AVC sau cu AVC recurent. La instalarea accidentului 9% dintre brbai i 13% dintre femei
aveau depresie diagnosticat. Dup un an, 56% dintre brbai (40% depresie major i 16%
minor) i 30% dintre femei (12% major i 18% minor) erau nc depresivi. (Leff, 1990)

Depresia i bolile cardiovasculare

Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este ntmpltoare, ci este foarte probabil ca
ele sa aib n comun o vulnerabilitate genetic. Au fost raportate valori ale prevalenei depresiei
majore ntre 17% i 27% la pacienii spitalizai cu afeciuni ale coronarelor, depresia fiind
considerat un factor de risc pentru boli coronariene i stroke, prin mecanisme ce implic factori de
psihostress, dismetabolici, dar i neurobiochimici, stress oxidativ i scderea nivelului de
dopamin ce favorizeaz spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995)

Depresia n schizofrenie
n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar n schizofrenie rmne
nalt, cu o tendin de cretere permanent, suicidul finalizat fiind estimat iniial la 7% (Johnston,
1986), apoi la 13% (Caldwell, 1990) i actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), n timp ce
tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995).
Prezena suicidului n evoluia pacientului cu schizofrenie a determinat i reconsiderarea
simptomatologiei depresive n cadrul acestei entiti nosologice, depresia devenind o int
important a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuat de Siris (1995), pe 30 de studii,
estimeaz rata depresiei ca fiind variabil ntre 7% i 65%, cu o medie de 25%. Leff (1990) a
considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 4 submodele de tip
psihopatologic:
depresia ca i simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive
(contientizarea bolii i implicit a gravitii acesteia);
depresia secundar pierderii capacitii de comunicare, direct proporional cu retracia
autist i pierderea independenei eului;
depresia ca i simptom psihotic acut i independent, evolund dup episodul acut.
simptomatologia prodromal de tip depresie atipic.
Utiliznd Calgary Depression Scale for Schizophrenia i Quality of Life Scale Brasil a fost
investigat prevalena depresiei n schizofrenie i factorii de risc asociai, inclusiv calitatea vieii.
Depresia major a fost prezent la 56% dintre pacienii cu schizofrenie. n cazul pacienilor cu o

47
calitate a vieii sczut, exista trei factori asociai depresiei: prezena simptomelor de schizofrenie,
numrul de medicamente administrate i lipsa activitilor casnice. (Cardoso, 2007)

Depresia n Boala Alzheimer

Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, avnd o puternic fundamentare explicativ
de tip neurodegenerativ. Dac simptomatologia clinic a bolii a fost evaluat corect nc de la
prima descriere, stadializarea i evoluia bolii au fost n permanen o int a cercetrilor clinice,
neurobiologice, neuropsihologice i neuroimagistice, reuindu-se o stadializare n funcie de
intensitatea elementelor deteriorative, n concordan cu modificrile anatomo-patologice (Braak,
1999). Recunoaterea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive
Impairment (MCI) i confirmarea faptului c 50% din pacienii cu MCI, n urmtoarele 16 luni
ntrunesc criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer, reactualizeaz importana diagnosticului
precoce, existnd suficiente date care s sugereze posibilitatea unor evaluri obiective, corecte,
bazate pe markeri neurobiologici, neuroradiologici i neurobiochimici.
Importana evalurii depresiei n prodromul i evoluia bolii Alzheimer a fost determinat de
recunoaterea faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc pentru
dezvoltarea maladiei, atunci cnd este situat prodromal i un factor ce precipit deteriorarea
cognitiv cnd apare pe parcursul evoluiei bolii. Semnificaia tulburrii depresive n boala
Alzheimer poate fi asociat i riscului cardiac i vascular-cerebral, intensitatea depresiei fiind
direct proporional cu riscul de stroke.
Depresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non-cognitiv, att n fazele
prodromale ct i pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalena tulburrii este estimat n general ntre
30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente i stadiul mediu de evoluie ntre 15-24%
(Powlishta, 2004).

PROBLEME DE DIAGNOSTIC
Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive
Dispoziia depresiv variaz de la o zi la alta, este adesea neinfluenat de circumstane, dar poate
totui prezenta o variaie diurn caracteristic. n unele cazuri, anxietatea, suferina i agitaia
psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispoziiei poate fi mascat de tulburri
adiionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesiv de alcool, comportamentul histrionic,
exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente sau a preocuprilor hipocondriace.
Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este

48
necesar o perioad de minimum 2 sptmni, putnd fi acceptate i perioade mai scurte de timp,
dac debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe.
Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (uor, moderat, sever) a fost impus
de necesitile terapeutice.
Episodul depresiv uor se caracterizeaz prin simptome depresive de intensitate redus, tabloul
psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezint o dispoziie depresiv de
intensitate redus, (accentuat matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scderea capacitii
de concentrare a ateniei care au drept consecin scderea randamentului profesional. Apare o
inhibiie a instinctelor, respectiv scderea apetitului i libidoului i insomniile de trezire. Episodul
depresiv uor poate trece frecvent neobservat att de ctre pacient ct i de ctre anturajul
acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. Acest tip de episod depresiv nu
necesit internare, subiecii cu episoade depresive uoare sunt ntalnii mai frecvent n asistena
primar.
Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv uor (F32.0)
Dispoziia depresiv, pierderea interesului i a plcerii, fatigabilitatea crescut sunt simptomele
tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice
i cel puin nc 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie s aiba o intensitate
deosebit. Durata minim a ntregului episod este de aproximativ 2 sptmni. Subiecii
diagnosticai cu episod depresiv au unele dificulti n a-i ndeplini activitile profesionale i
sociale obinuite.
Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se refer la prezena
sau absena simptomelor somatice:
Episod depresiv uor fr simptome somatice (F32.00) cnd criteriile pentru episodul
depresiv uor sunt ntrunite i nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt
prezente doar cteva din ele.
Episod depresiv uor cu simptome somatice (F32.01) cnd criteriile pentru episodul
depresiv uor sunt ntrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea
prezente (dac sunt prezente numai 2 sau 3, dar ele sunt neobinuit de severe, poate fi
justificat utilizarea acestei categorii).
Episodul depresiv moderat se caracterizeaz printr-o dispoziie depresiv mai intens dect cea
a episodului depresiv uor, ntreaga simptomatologie fiind sesizabil att de ctre pacient ct i de
ctre anturaj. Pacientul relateaz singur, fr a fi ntrebat, dispoziia trist i restrngerea sferei de
interese att fa de preajm ct i fa de propria persoan; se asociaz bradilalia, bradipsihia,
bradikinezia, fatigabilitatea, trezirea matinal. Inhibiia instinctelor este mai accentuat comparativ
cu episodul depresiv uor: apare inapetena cu scderea n greutate,( pacientul fiind ndemnat s
se alimenteze), scderea libidoului cu frigiditate i impoten. Ideaia este centrat de ideile
prevalente cu coninut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care ns nu
sunt de intensitate delirant.

49
Sindromul somatic este n general prezent, simptomele somatice fiind mai intense dect n cazul
episodului depresiv uor. Depresia moderat asociaz frecvent cu anxietatea, simptomele celor
dou entiti fiind de obicei intricate.
Depresia mascat a aprut ca i concept n urm cu aproape 20 de ani, fiind descris de ctre
Kielholtz n cadrul episodului depresiv moderat. Aceast entitate include acele forme ale depresiei
care se manifest prin simptome neltoare, care camufleaz simptomele depresive i care se
remit n urma tratamentului antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de
simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ
saltant, constipaie, inapeten, scdere ponderal. Alte simptome asociate sunt: cefaleea, durerile
lombare, palpitaiile, durerile genito-urinare, crampele i furnicturile. Acest tip de pacieni sunt
mari consumatori de servicii medicale, prezentndu-se la medici de diverse specialiti, n urgen,
ajungnd doar n final la psihiatru, substratul organic fiind absent.
Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1)
Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior,
i cel puin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai
mare de severitate, fapt neesenial, daca este prezent in general o gam larg de simptome.
Durata minim a ntregului episod este de 2 sptmni. Un subiect cu un episod depresiv moderat
va avea de obicei dificulti importante n a-i continua activitile sociale, profesionale sau
domestice.
Al 5-lea caracter poate fi utilizat i n acest caz pentru a specifica prezena simptomelor somatice:
Episod depresiv moderat fr simptome somatice (F32.10) cnd criteriile pentru episodul
depresiv moderat sunt ndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mic
intensitate.
Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) cnd criteriile pentru episodul
depresiv de severitate moderat sunt ndeplinite, i 4 sau mai multe simptome somatice
sunt prezente (dac sunt prezente numai 2 sau 3 simptome i sunt neobinuit de severe,
poate fi justificat folosirea acestei categorii).
Episodul depresiv sever, fr simptome psihotice se caracterizeaz prin dispoziie depresiv
intens acompaniat n special de tulburri ale activitii motorii. Activitatea motorie poate fi
modificat fie n sens pozitiv (agitaia psihomotorie), fie n sens negativ (lentoarea psihomotorie
care poate evolua pna la stupor). Stuporul depresiv se caracterizeaz prin imobilitate complet
sau aproape complet n care subiectul pare nepenit, este lipsit de reacie la anturaj, i are o
mimic mpietrit care exprim durere sau anxietate. Se nsoete frecvent de refuzul pacientului
de a comunica i de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). Agitaia psihomotorie din
strile depresive se mai numete raptus melancolic, apare brusc, fr motiv, la bolnavi aparent
linitii anterior. Este o stare de nelinite extrem care poate include violen, uneori loviri,
omucideri sau impulsiuni de autoliz.

50
Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar i cel de conservare fiind
inhibate. Ritmul somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentnd insomnii mixte severe (de
adormire, de trezire i ale mijlocului nopii). Dispoziia depresiv este maxim dimineaa, la trezire,
cnd poate s apar tentativa de autoliz n manier de raptus suicidar.
Asemenea episodului depresiv moderat, i episodul depresiv sever se poate asocia cu anxietate
de intensitate sever, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil
s fac fa cerinelor sociale, profesionale i familiale, prezentnd o scdere marcat a calitii
vieii.
Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fr simptome psihotice (F32.2)
Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice episodului
depresiv moderat vor fi prezente i n plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele avnd
intensitate sever. Dac simptomele importante, cum ar fi agitaia sau lentoarea sunt marcate,
pacientul poate fi refractar sau incapabil s descrie alte simptome n detaliu. Episodul depresiv
dureaz de obicei cel puin 2 sptmni, dar dac simptomele sunt deosebit de severe, cu debut
foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit i la o durat a episodului sub 2 sptmni. n timpul
episodului depresiv sever este foarte puin probabil ca pacientul s-i continue activitile sociale,
profesionale sau domestice.
Sindromul somatic, este ntotdeauna prezent n episodul depresiv sever i n consecin nu va
exista cel de-al 5-lea caracter pentru codificarea acestuia.
Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numete depresie delirant deoarece
simptomul dominant este delirul care se asociaz cu halucinaiile i mpreun domin tabloul clinic.
Delirul este congruent dispoziional atunci cnd sunt prezente idei delirante micromanice cu
coninut depresiv: de culpabilitate/vinovie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate,
inutilitate i delirul hipocondriac. Delirul incongruent dispoziional, include idei delirante cu coninut
paranoid (de relaie, persecuie, prejudiciu, urmrire). Ideile delirante de persecuie sunt
considerate congruente dispoziional doar atunci cnd tema acestora pornete de la o premiz
depresiv. Riscul suicidar este prezent i n acest caz, tentativa suicidar fiind realizat sub
imperiul tririlor delirant halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv sever, cu
simptome psihotice (F32.3)
Un episod este depresiv sever cnd ntrunete criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, i
delirurile, halucinaiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implic de obicei ideea de
pcat, srcie sau dezastre iminente, a cror responsabilitate poate fi asumat de pacient.
Halucinaiile auditive apar de obicei sub forma unor voci defimtoare sau acuzatoare iar cele
olfactive sub form de mirosuri de murdrie, putrefacie sau de carne n descompunere. Lentoarea
psihomotorie sever poate evolua spre stupor. Dac e necesar, delirurile sau halucinaiile pot fi
specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispoziia. Incongruent se refer la delirurile
i halucinaiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referin fr nici un coninut de culpabilitate sau

51
acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnificaie emoional
deosebit.
Deficitul cognitiv n depresie aspect epidemiologice:
Prevalena deficitului cognitiv mediu n depresie are valori cuprinse ntre 25% i 50%, cu mult mai
mare dect prevalena deficitului cognitiv mediu la pacieni fr depresie (3% - 6%).
O implicaie clinic important este aceea c deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit
cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista i dup ameliorarea
simptomatologiei depresive. (Potter, 2007)
Depresia unipolar i bipolar
Divizarea depresiei n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate
genetic i biologic. Datele studiilor epidemiologice au variaii importante, fiind influenate i de
componente etnice, culturale, sociale.
Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de viraj dispoziional la administrarea de
medicamente psihotrope. Cu att mai dificil este aceast dihotomie tradiional nozografic, cu
ct influena factorului biologic cerebral este dependent de unele comorbiditi ce pot fi asociate
tulburrii depresive iniiale: factorul vascular, metabolic, traumati i toxic. Depresia este estimat n
practica curent la nivelul asistenei primare, la 20% din totalul pacienilor cu suferine psihiatrice.
Experiena noastr sugereaz c 30% din pacienii depresivi fac la un moment dat al evoluiei un
viraj dispoziional, devenind depresii bipolare.
Variaiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferene genetice n diferite populaii, explicnd
valori epidemiologice diferite i confirmnd indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate
asupra populaiei chineze au estimat valori ale prevalenei de 0.4% pentru tulburarea bipolar i
1.4% pentru depresia unipolar major. Pentru prevalen au fost sugerate rate de 2.3% pe un an
pentru depresia unipolar, comparativ cu ratele incidenei anuale de 2.5% pentru episodul maniacal
i 10.3% pentru depresia major. (Kessler, 1994)
Pentru estimarea ratelor n tulburarea bipolar i depresia major s-au folosit sondaje
epidemiologice pe zece tri: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Frana, Germania de vest, Italia,
Liban, Taiwan, Coreea, i Noua Zeeland. Exist o variaie larg a ratelor pentru depresia major
pe toat durata vieii: 1,5% n Taiwan, pn la 19% n Liban. Ratele anuale pornesc de la 0,8% n
Taiwan pn la 5,8% n Noua Zeeland. Pentru tulburarea bipolar, ratele lifetime variaz ntre
0,3% n Taiwan i 1,5% n Noua Zeeland. (Weissman, 1996)
Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive dup severitate
Episod Criterii ICD-10 Criterii DSM-IV-TR
depresiv
Uor Dou simptome tipice Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i
Dou simptome plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9)
comune Deteriorare social i profesional minor
Moderat Dou simptome tipice Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i

52
 Trei sau mai multe plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9)
simptome comune Deteriorare social i profesional moderat
Sever Trei simptome tipice Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i
Patru sau mai multe plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9)
simptome comune Deteriorare social i profesional major
Dup Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29
Not: n aprecierea intensitii episoadelor depresive, psihiatria biologic atrage
atenia asupra imprevizibilitii amplificrii simptomatologiei n condiiile evoluiei
perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologic i biochimic.
Opinia noastr este de a trata depresia cu aceeai seriozitate, indiferent de
aparena intensitii.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N TULBURAREA DEPRESIV

n cadrul evoluiei depresiei se recunosc urmtoarele etape:
Etapa premorbid, caracterizat prin prezena simptomelor izolate de tip depresiv sau a
trsturilor de personalitate de tip depresiv. Persistena acestor modificri asociate cu
spectrul tulburrii depresive n antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment
de evaluare i instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.
Etapa prodromal, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, n special
persistena tulburrii de somn, pierderea capacitilor de coping i reacie emoional, cu
cantonarea n atitudine defensiv. Frecvent n aceast etap pot aprea simptome
somatice (masca somatic a tulburrii depresive).
Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita
existena cotidian sau fizic a pacientului i impune msuri terapeutice. Precocitatea
tratamentului constituie o condiie important a conservrii plasticitii sinaptice.
Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii
simptomatice i nu etiopatogenice, nerespectnd criteriile adecvanei terapeutice
determin remisiunea complet numai a 25% din cazuri.
Remisiunea, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluat pe scala
Hamilton (scor HDS <7)
Not: Remisiunea incomplet la primul episod este prezent la 75% din cazurile
tratate n condiiile de nonadecvare terapeutic, riscurile remisiunii incomplete fiind:
Recidive frecvente - episoade multiple;
Modificarea raportului neurobiologic i neurobiochimic;
Scderea neuroproteciei i neurolezionalitate;
Complicaii somatice;
Rezisten terapeutic.

53
 Recderea reprezentat de reapariia simptomelor depresive al cror scor HDS>17 n
primele 6 sptmni dup prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<7, dar cel mai
frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet HDS>7 sau de persistena unor
simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificultile cognitive.
Recurena, reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel puin 6 luni de la
remisiune, n timp ce meninerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet pe o
durat de peste 6 luni determin persisten.
Factorii de risc pentru episod depresiv, recdere, recuren se grupeaz n:
Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea
social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o
frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite);
Factori predispozani somatici: apariia sau persistena unor tulburri somatice sau a unor
condiii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic;
Factori precipitani: psihostresul social, consumul de substane psihoactive sau
psihodisleptice.

Obiective terapeutice generale:

Reducerea simptomelor depresive, a anxietii i a disfunciei cognitive;
Obinerea remisiunii complete;
Prevenirea recderilor, recidivelor, recurenei i persistenei;
Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice, inclusiv a
indexului terapeutic;
Not: Rscul major al evoluiei depresiei este determinat de componenta suicidar,
cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaia prescris.
Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor
structurale cerebrale.

MEDICAIA ANTIDEPRESIV
Generaliti
Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dup Frank 1991, s permit controlul
Responsivitii, Remisiunii, Recderii, Recurenei.
Dup Baldwin 2003, antidepresivul ideal ar trebui s ndeplineasc urmtoarele criterii:
eficacitate:
o n toate tipurile clinice de tulburare depresiv;
o n depresia uoar, moderat i sever,
o obinerea remisiunii n episodul acut;
o la toate grupele de vrst;

54
 o instalare rapid a efectului;
o raport optim cost / eficien.
acceptabilitate (complian):
o doz unic zilnic (monodoz);
o efecte adverse minime;
o influen minim asupra activitii profesionale / habituale;
o bun toleran n afeciuni organice i somatice;
o lipsa de interaciuni medicamentoase;
o siguran vital la over-dose.

Principalele clase de medicamente antidepresive

Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice (imipramin, clomipramin,
amitriptilin, doxepin, nortriptilin, maprotilin, mianserin).
Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA, capacitate de
blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine teriare) i a receptorilor NA (amine
secundare).
Efecte adverse:
efecte anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii intraoculare,
producerea i accentuarea deficitului cognitiv);
efecte antihistaminergice (sedare, cretere n greutate);
efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatic);
efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei
cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subit);
efecte neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii);
efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avnd un index terapeutic extrem
de sczut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.
Contraindicaii:
tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri
de ritm cardiac;
glaucom;
adenom de prostat;
antecedente care sugereaz bipolaritatea;
Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaiei din prima generaie fiind
foarte apropiat de indicele terapeutic.
Datorit non-specificitii psihofarmacologice a efectelor secundare i a riscurilor de administrare,
aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect
sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic i

55
EKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic, oftalmologic i urologic. Dup instituirea
tratamentului, pacienii necesit reevaluri la interval de 3-6 luni.
Tabel III Proprieti psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele convenionale
Nivel presinaptic Nivel postsinaptic
Inhibiia recaptrii Afinitate pentru receptori
NA 5-HT DA Alpha1 Alpha 2 H1 MUSC 5HT2 D2
Amitriptilina + ++ 0 +++ + ++++ ++++ +++ 0
Clomipramina + +++ 0 ++ 0 + ++ ++ 0
Doxepin ++ + 0 ++ 0 +++ ++ +++ 0
Imipramina + + 0 ++ 0 + ++ ++ 0
Maprotilina ++ 0 0 + 0 ++ + + 0
Mianserina ++ ++ 0 + + + + +++ 0
Nortriptilina ++ + 0 + 0 + ++ + 0

Antidepresive din a doua generaie

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin,
sertralin, citalopram, escitalopram).
Efecte psihofarmacologice
Dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru
sertotonin.
Efecte secundare:
digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici;
agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile non-serotoninice;
akatisie, parkinsonism;
sedare, ameeli (10-20 %), disfuncie sexual la brbai i femei;
sindrom de discontinuitate;
sindrom serotoninergic;
fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;
convulsii.
Contraindicaii:
depresiile non-serotoninice;
antecedente convulsivante;
parkinsonism.
Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetina)
Aciune psihofarmacologic
proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru
noradrenalin.
Efecte secundare:
activarea NA poate determina creterea anxietii i insomnie.
Contraindicaii:
depresiile non-adrenergice;

56
 anxietate marcat.
Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropionul)
Aciune psihofarmacologic
proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru NA i DA n
doze terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent (10-12% din
totalul depresiilor).
Efecte secundare:
poteneaz riscul proconvulsivant;
rare tulburri digestive;
insomnie.
Contraindicaii:
pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar.
Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei NSRI (venlafaxina, duloxetin,
minalcipran)
Aciune psihofarmacologic
dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru
5-HT, NA n funcie de doz (venlafaxina).
Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de dopamin
fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic. n plus, toate
antidepresivele din aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune n
tulburrile depresive severe.
Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia.
Efecte secundare:
creterea tensiunii arteriale;
interferen cu citocromul P-450;
rare tulburri digestive.
Contraindicaii:
pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizare;
pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat.
Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)
Aciune psihofarmacologic
mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei i aciune postsinaptic
asupra receptorilor 5-HT2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliornd disfuncia
sexual.
Efecte secundare:
risc de viraj hipomaniacal i maniacal.

57
 Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul
din noua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de
antidepresivele triciclice, dar este lipsit n totalitate de efecte anticolinergice. n plus,
amelioreaz calitatea somnului i mbuntete semnificativ EEG de somn.
Efectele sale digestive i limiteaz utilizarea la pacienii cu sensibilitate gastro-
intestinal.
Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptina) i
serotoninergic/melatoninic (agomelatina)
Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o ranforsare
global a transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint
interferene cu citocromul P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de medicamente n
situaia depresiilor ce nsoesc tulburri somatice. Are aciune neuroplastic, majoritatea studiilor
confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampal.
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al receptorilor
5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de
monoamine i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta adrenergici, histaminergici, colinergici,
dopaminergici i ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensific eliberarea dopaminei i
noradrenalinei n cortexul frontal i nu influeneaz concentraiile extracelulare de serotonin.
Agomelatina este metabolizat n principal de ctre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i de
ctre CYP2C9/19 (10%).
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; insuficien
hepatic (ciroz sau boal hepatic activ); utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de
CYP1A2
Efecte adverse:cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior,
hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate
Not: Au fost semnalate creteri >3 ori limita superioar a valorilor normale ale
ALAT i/sau ASAT

Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor

Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale):
aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target):
o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;
o NRI: reboxetina.
aciune multipl (multiple target):
o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran
o NDRI: bupropion
Antidepresive cu aciune pre- i postsinaptic (duale) noradrenergic i
serotoninergic:

58
 triciclice:
o imipramina;
o clomipramina;
o trimipramina;
o nortriptilina;
o amitriptilina;
o doxepina.
tetraciclice:
o mianserina;
o maprotilina.
Antidepresive cu structur ciclic atipic (non-triciclice, non-tetraciclice, non-
IMAO):
o buspirona;
o trazodona;
o tianeptina;
o agomelatina.
Antidepresive NaSSA
o mirtazapina.
Not: prescurtrile utilizate n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint acronimul
aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului terapeutic.

Tabelul IV Aciunea psihofarmacologic selectiv a antidepresivelor din a doua generaie

Serotonin 5-HT Noradrenalin Dopamin DA
NA
Bupropion 0/+ + ++
Fluoxetin ++++ 0 0/+
Fluvoxamin ++++ 0 0/+
Mirtazapin +++ ++ 0
Paroxetin ++++ 0 0/+
Reboxetin 0 ++++ 0
Sertralin ++++ 0 0/+
Trazodon ++ 0 0
Venlafaxin ++++ +++ 0/+
Legend: ++++ - nalt; +++ - moderat; ++ - slab; + - foarte slab; 0 - nul

Indicaiile utilizrii medicamentelor antidepresive

Analiza semiologic a depresiei i a modificrii simptomatologiei depresive de ctre medicaia
antidepresiv a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra coninutului i formelor
clinice de depresie:

59
 dispoziia sau timia depresiv, exprimat prin tristee vital, durere moral, autoacuzare,
comportament suicidar, proiecie negativ a viitorului, ruminaii morbide cu idei recurente de
moarte. Este vorba despre aciunea timoanaleptic, antidepresivele fiind capabile de a
crete tonusul dispoziional i chiar de a realiza virajul spre euforie sau manie;
inhibiia psihomotorie, cuprinznd dezinteresul pentru efectuarea oricror activiti. Este
vorba despre aciunea dezinhibitorie sau stimulant, psihotonic;
anxietatea, asupra creia acioneaz antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.
n funcie de semiologia depresiei:
depresia astenic, rspunznd la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau
duale (mirtazapina, venlafaxina);
depresia inhibat (akinetic), asociind disfuncie cognitiv, are drept cauz disfuncia
noradrenergic sau dopaminergic, sensibil la antidepresive noradrenergice i
dopaminergice;
depresia anxioas, cu risc suicidar crescut, deseori corelat cu deficitul serotoninergic, ce
beneficiaz de tratament cu antidepresive serotoninice;
depresia ostil, asociat cu factori de comorbiditate (adicie, agresivitate, impulsivitate,
suicid violent), datorat unui deficit 5-HT.
Antidepresivele sunt utile n forme particulare de depresie:
depresia mascat i echivalenele somatice depresive;
depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden i
controlul atent al efectelor secundare;
tulburarea depresiv i anxioas a vrstnicului;
depresia alcoolicului, n care se recomand folosirea cu precdere a noilor antidepresive
(fluoxetin, Prozac), cu rezultate promitoare i mai ales a tianeptinei (Coaxil, Stablon),
singurul antidepresiv ce nu interfereaz cu citocromul P 450;
Aciunea terapeutic a antidepresivelor depete, ns, vastul cadru al depresiilor:
este de semnalat n primul rnd eficiena lor n tulburrile anxioase i, n particular, n cazul
atacului de panic, cu bune rezultate n 70-90 % dintre cazuri n cursul unui tratament de 6-
8 sptmni, n doze mai mici dect cele prescrise n tratamentul depresiei pure.
Rezultatele sunt mai puin convingtoare n ceea ce privete anxietatea de anticipare i
conduitele de evitare obsesivo-compulsive;
efectele dezinhibitorii sunt utile n tratamentul schizofreniei cu simptome negative i al
sindromului postneuroleptic, n tulburarea obsesivo-compulsiv i dezvoltrile
hipocondriace, eficacitatea lor fiind ns inferioar utilizrii antipsihoticelor atipice n
schizofrenia cu fenomene negative;
efectul sedativ reduce tensiunea anxioas i acioneaz asupra tulburrilor somnului;

60
 aciunea la nivel central este implicat n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul
narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei i migrenei, sindroamelor dureroase de origine
central, indicaie preponderent pentru aminele teriare, SSRI, antidepresivele duale,
tianeptin. Un rol deosebit l ocup depresia post stroke;
n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele i-au dovedit aciunea benefic n boli
digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroas;
anumite antidepresive de tipul viloxazinei i minaprinei exercit un efect dezinhibitor asupra
activitii sexuale;
depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatic;
sindromul de stres posttraumatic.

Observaii importante:
A. Medicamentele triciclice i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de aciune,
rspunznd parial criteriului adecvanei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic,
eficacitatea terapeutic fiind obinut la doze nalte cu un index terapeutic redus. Determin efecte
secundare severe i riscuri majore n administrarea n ambulatoriu (intoxicaie voluntar cu risc
letal nalt prin cardiotoxicitatea remarcabil i indexul terapeutic foarte sczut).
Medicamentele tri- i tetraciclice nu pot fi, n general, administrate n monoterapie i monodoz,
necesitnd asocieri (de cel puin dou medicamente) cu anxiolitice i tranchilizante sau
antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.
n episodul acut de boal terapia trebuie iniiat obligatoriu n spital i supravegheat n condiii de
spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).
Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale medicaiei
antidepresive triciclice i tetraciclice, necesitnd pe durata administrrii monitorizare cardiologic
(clinic + EKG), oftalmologic, urologic, neurologic.
Medicaia nu poate fi administrat la persoane n vrst, cu disfuncii sau riscuri cardiovasculare,
hepatice i renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie n boala Parkinson sau alte afeciuni
organice cerebrale, cu disfuncie sexual (cu excepia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, n
sarcin i perioada de alptare.
Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri
somatice sau organice cerebrale, pacieni ce prezint sigurana supravegherii i monitorizrii
terapiei.
n sfrit, prezint risc nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid
valproic, carbamazepin, litiu etc.).

B. Noua generaie de antidepresive cu aciune predominent presinaptic sau dual (mirtazapina)

are mecanisme de aciune specific i rspunde criteriului adecvanei terapeutice n totalitate,
precum i modelului antidepresivului ideal (dup Frank i Baldwin):

61
 pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al
depresiei, ct i al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn;
index terapeutic nalt;
nu au efecte secundare cu risc vital;
complian net superioar.
Astfel, pot fi administrate la pacieni n vrst cu suferine somatice precum i n n depresia post-
stroke i n forma anxioas.

MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURRII DEPRESIVE

TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD:

evaluare diagnostic corect;
aprecierea modelului de adecvan psihofarmacologic;
evaluarea riscurilor de administrare i a complianei;
prevenia recderilor i a recurenei;
evitarea virajului maniacal.

62
n alegerea substanei antidepresive se va ine cont de predicia responsivitii, toleran,
complian i eficacitate n profilaxia pe termen mediu i lung, vrsta i starea fizic a pacientului,
riscul suicidar.

Algoritm terapeutic. Se recomand urmtoarele etape:

Linia I
Opiunea A. Opiunea B.
SSRI Trazodona
NRI sau
NDRI ADTc / ADT
NSRI
NaSSA
Tianeptina
Agomelatina
Linia a II-a
1. Creterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri / efecte
adverse;
2. Schimbarea antidepresivului (switch):
Se recomand trecerea de la opiunea B la opiunea A (de evitat trecerea AB).
n locul SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) i
NRI (reboxetina) se recomand trecerea la antidepresive cu aciune dual venlafaxina,
duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina.
n locul mirtazapinei, antidepresiv cu aciune noradrenergic i serotoninergic se poate
trece la venlafaxin n doze mari, duloxetin, agomelatin.
Linia a III-a
potenarea efectelor antideprtesive poate fi realizat prin asociere de precursori hormonali
tiroidieni T3 sau buspiron;
asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru potenarea
i complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- i
postsinaptic.
Linia a IV-a
antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (5 mg), quetiapin (100-200 mg), aripiprazol
(5-10 mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot
amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice i riscul virajului dispoziional.

Precizri:
Linia I

63
Opiunea A se folosete cnd criteriile de adecvan terapeutic psihofarmacologic sunt
ndeplinite pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. Toate
antidepresivele din aceast opiune prezint siguran i tolerabilitate n administrare, complian
semnificativ crescut comparativ cu opiunea B, putnd fi utilizate n terapia ambulatorie pe termen
lung, evitndu-se discontinuitile voluntare.
Opiunea B atunci cnd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea
depresiv are multiple episoade evolutive i/sau rspuns terapeutic incomplet la ncercrile
terapeutice anterioare.
Antidepresivele triciclice i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacieni de vrst tnr, fr
probleme somatice, neurologice i cognitive, sau riscuri de administrare, n special
cardiovasculare. Nu se recomand utilizarea n tratamentul ambulator i se interzic la persoanele
cu risc suicidar crescut.
Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian, recomandndu-se n tratamentul
ambulator de ntreinere i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la
persoanele cu disfuncie cognitiv.
Not: n depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritii vor fi
evitate antidepresivele ce pot induce virajul dispoziional sau vor fi asociate
timostabilizatoare.Utilizarea benzodiazepinelor va fi limitat / evitat, existnd att
riscul dependenei, ct i al potenrii disfunciei cognitive i riscul sindromului de
sevraj benzodiazepinic.
Linia a II-a
Are drept int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea n
totalitate a criteriilor de adecvan.
Nu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri- i tetraciclice i se contraindic
trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face n cadrul
aceluiai grup (switch) de la un antidepresiv cu aciune unimodal (presinaptic) single target spre
unul cu aciune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua generaie (mirtazapina,
milnacipram).
Not: Se va ine cont de faptul c n primele episoade depresive este implicat o
singur linie de neurotransmisie predominent presinaptic, n timp ce la episoadele
multiple sunt deficiene biochimice n mai multe linii de neurotransmisie, implicnd
att polul pre-, ct i polul postsinaptic.
Linia a III-a
Potenarea efectelor poate fi obinut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal,
T3, buspiron) sau prin creterea receptivitii i capacitii de transducie postsinaptic prin
asocierea a dou antidepresive din clase farmacologice cu aciune complementar pre- i
postsinaptic.

64
Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, n cazurile severe, cu simptome psihotice i risc suicidar nalt
sau comportament autolitic recurent.

MENINEREA TRATAMENTULUI

n cazul responsivitii, meninerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum

9 luni. La pacienii la care se estimeaz un risc potenial de viraj hipomaniacal se vor asocia
timostabilizatoarele.
Apariia insomniei i a nelinitii anxioase impune eventuala schimbare a antidepresivului.
Dozele utilizate vor fi sczute progresiv, evitndu-se sindromul de discontinuitate.

TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT

se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice;
utilizarea antidepresivului administrat la primul episod n doze crescute sau trecerea la un
alt antidepresiv cu aciune farmacologic apropiat;
schimbarea datorit fenomenului de displasticizare sinaptic de la un antidepresiv cu
aciune presinaptic la unul din noua generaie, cu aciune dual;
n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi meninut minimum 12/24 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE

Fenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua generaie, cu
aciune bimodal sau multipl, n asociere cu timostabilizatoare i/sau antipsihotice atipice
(olanzapina, quetiapina, amisulprid n doze minime) n condiiile asocierii elementelor psihotice.

TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE

reconsiderarea diagnosticului;
reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologic;
reevaluarea statusului cerebral i somatic;
utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive din noua
generaie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin; venlafaxin +
mirtazapin; reboxetin + mirtazapin/venlafaxin). Aceste strategii terapeutice urmresc
reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA i/sau 5-HT.
Fundalul deficitului dopaminic ce se amplific direct proporional cu naintarea n vrst impune
utilizarea antidepresivelor cu aciune dopaminergic (venlafaxina n doze mari, bupropion) sau
asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid n doze minime).
La pacienii cu depresie rezistent i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a
antipsihoticelor atipice.
Not: Iniierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri specifice
fiecrei clase de substane antidepresive folosite, impunnd o selecie strict pe

65
criterii medicale, evalundu-se riscurile poteniale. Pe parcursul tratamentului
pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificri
cardiovasculare (hipo- i hipertensiune, prelungirea intervalului QTc, modificri
discrazice sanguine sau modificri ale enzimelor hepatice). Studii recente
semnaleaz prezena sindromului metabolic la pacienii cu depresie aflai sub
tratament antidepresiv. n aceast direcie, recomandm ca i o msur
suplimentar aplicarea algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru
substanele antipsihotice.

66