ANEMIA : INTRODUCERE

Anemia este prezentă atunci când există o scădere a hemoglobinei în sânge sub nivelul de
referință pentru vârsta și sexul individului (a se vedea caseta 16.1). Modificări ale concentrației
hemoglobinei pot apărea ca urmare a modificărilor volumului plasmatic, așa cum se arată în Fig.
16.6. O reducere a volumului plasmatic va duce la o hemoglobină fals crescută; acest lucru se
observă în deshidratare și în starea clinică a policitemiei aparente (vezi p. 356). O creștere a
volumului plasmatic produce o anemie falsă, chiar și atunci când este combinată cu o mică
creștere a volumului de eritrocite, așa cum se întâmplă în timpul sarcinii.

Anemia poate fi clasificată în mai multe feluri. De exemplu, anemia poate fi împărțită în
în funcție de mecanismul apariției : producție scăzută sau distrugere crescută sau, alternativ, în
cauze moștenite sau dobândite. Un mod comun de clasificare a diferitelor tipuri de anemie este
prin măsurarea MCV (Volum corpuscular mediu), așa cum se arată în Fig. 16.7. Prin urmare,
anemiile sunt descrise în mod obișnuit ca:

 Hipocrome microcitare cu MCV scăzut

 Normcromă normocitară cu MCV normal
 Macrocitară cu MCV crescut

Deși există unele rațiuni biologice pentru această clasificare, unele tipuri de anemie se pot
prezenta în mai multe categorii.

Trăsături clinice

Pacienții cu anemie pot fi asimptomatici. O scădere lentă a nivelului de hemoglobină

permite compensarea hemodinamică și creșterea capacității de transport a oxigenului din sânge.
O creștere a 2,3-BPG determină o deplasare a curbei de disociere a oxigenului spre dreapta,
astfel încât oxigenul este mai ușor cedat țesuturilor. Când pierderea de sânge este rapidă, vor
apărea simptome mai severe, în special la persoanele în vârstă.

Simptome

Simptomele anemiei sunt nespecifice și includ dispnee, oboseală, dureri de cap, palpitații
și leșin. Anemia agravează problemele cardiorespiratorii, în special la vârstnici. De exemplu,
angina pectorală sau claudicația intermitentă pot fi precipitate de anemie. O modalitate bună de a
evalua efectele anemiei este de a întreba despre dificultățile respiratorii în raport cu diferite
niveluri de exerciții (de exemplu, mersul pe teren plat sau urcarea unui etaj).

Semne

 Paloare
 Tahicardie
 Suflu sistolic
  Insuficiență cardiacă

Semnele specifice observate în diferite tipuri de anemie includ:

 Koilonichie - unghii în formă de lingură (concave) observate în anemia prin

deficit de fier de lungă durată
 Icter – întânit în anemia hemolitică
 Deformări osoase - întâlnite în talasemia majoră
 Ulcere la nivelul picioarelor - apar în asociere cu anemia falciformă

Anemia nu este un diagnostic final și trebuie întotdeauna căutată o cauză.

Investigații

Sânge periferic

O hemoglobină scăzută trebuie întotdeauna evaluată cu:

 Indicii eritrocitari
 Formula leucocitară
 Numărul de trombocite
 Numărul de reticulocite
 Frotiu sanguin, deoarece morfologia anormală a eritrocitelor (vezi Fig. 16.9) poate indica
diagnosticul.

Acolo unde se văd două populații de celule roșii, se spune că frotiul sanguin este dimorf.
Acest lucru se poate observa, de exemplu, la pacienții cu „deficiențe duble”: de exemplu, în
deficitul combinat de fier și folat în boala celiacă sau după tratamentul adecvat al pacienților
anemici cu Hematinic, unde celulele roșii bătrâne prezintă modificările asociate cu acest deficit
și celulele roșii nou produse au o morfologie normală. Populațiile dimorfe se observă și după
transfuzia de sânge.

Măduva osoasă

Tehnicile pentru obținerea măduvei osoase sunt prezentate în Caseta 16.2 și la pagina
322.

Examinarea măduvei osoase se efectuează pentru a investiga în continuare anomaliile

găsite în sângele periferic:

 Aspirația oferă un frotiu care poate fi examinat prin microscopie pentru a vedea
morfologia celulelor hematopoietice în curs de dezvoltare. Proba lichidă obținută prin
aspirație poate fi utilizată și pentru imunofenotipare (evaluarea prezenței sau absenței
 antigenelor pe suprafața celulelor), investigații citogenetice, evaluare pentru markeri
moleculari sau cultură microbiologică).

 Trefina oferă un nucleu de os care este prelucrat ca preparat histologic și permite o

imagine de ansamblu asupra arhitecturii măduvei osoase, a celularității și a prezenței /
absenței infiltratelor anormale. Preparatul poate fi utilizat pentru investigații
imunohistochimice.

Următoarele sunt evaluate :

 Celularitatea măduvei osoase

 Tipul eritropoiezei (de ex : normoblastică sau megaloblastică)
 Morfologia tuturor liniilor celulare
 Celularitatea diferitelor linii celulare
 Infiltrarea măduvei, adică prezența celulelor non-hematopoietice cum ar fi celule
canceroase
 Depozite de fier

ANEMIA MICROCITARĂ

Anemia microcitară rezultă cel mai frecvent din cauza deficitului de fier, cea mai
frecventă cauză a anemiei la nivel global, care afectează 30% din populația lumii. Acest lucru se
datorează capacității limitate a organismului de a absorbi fierul și pierderii frecvente de fier din
cauza sângerărilor. Deși fierul este abundent, cel mai mult este sub forma ferică insolubilă
(Fe3+), care are o biodisponibilitate slabă. Fierul feros (Fe2 +) este mai ușor absorbit.

Celelalte cauze ale unei anemii hipocrome microcitare (vezi Fig. 16.7) le includ pe cele
datorate unui defect al producției de globină (talasemie, vezi p. 341) sau unui defect al sintezei
hemului, denumită anemie sidideroblastică. Când anemia din bolile cronice este de lungă durată,
restricția de fier are ca rezultat o scădere a MCV, iar pacienții devin microcitari.

Fierul

Aport alimentar

Dieta zilnică medie în Marea Britanie conține 15-20 mg de fier, deși în mod normal,
doar 10% din acesta este absorbit. În cazul deficitului de fier și al sarcinii absorbția crește până la
20-30%.

Fierul non-heminic este derivat în principal din cereale, care sunt în mod obișnuit
îmbogățite cu fier și reprezintă partea principală a fierului alimentar. Fierul heminic este derivat
din hemoglobină și mioglobină și se găsește în carnea roșie sau în organe. Fierul heminic este
mai bine absorbit decât fierul non-heminic, a cărui disponibilitate este mai afectată de alți
constituenți alimentari.
Absorbția

Factorii care influențează absorbția fierului și fierului heminic sunt prezentați în Fig.
16.8 și Caseta 16.3.

Fierul heminic din dietă se absoarbe mai rapid decât fierul non-heminic derivat din
legume și cereale. Majoritatea hemului este absorbit în intestinul proximal, capacitatea de
absorbție scăzând distal. Transportorul intestinal de hem HCP1 (proteina purtătoare de hem (1) a
fost identificat și s-a dovedit a fi foarte exprimat în duoden. Este suprareglat de hipoxie și
deficitul de fier. O parte din fierul heminic poate fi absorbit intact în circulație prin celulă de
către două proteine exportatoare: BCRP (proteină de rezistență la cancerul mamar) și FLVCR
(subgrupul C al virusului leucemiei feline) (vezi Fig. 16.8).

Absorbția fierului non-heminic se face în primul rând în duoden. Fierul non-heminic

este dizolvat de pH-ul scăzut al stomacului și redus de la forma ferică la cea feroasă printr-o
reductază ferică care are margine de perie. Celulele din criptele duodenale sunt capabile să simtă
cerințele de fier ale corpului și să păstreze aceste informații pe măsură ce se maturizează în
celule capabile să absoarbă fierul la nivelul vârfurilor vilozităților. O proteină, transportorul de
metal divalent 1 (DMT1) sau proteina macrofagă asociată cu rezistența naturală (NRAMP2),
transportă fierul (și alte metale) pe suprafața apicală (luminală) a celulelor mucoase din intestinul
subțire.

Odată ajuns în celula mucoasei, fierul poate fi transferat prin celulă pentru a ajunge la
plasmă sau poate fi depozitat sub formă de feritină; starea fierului corpului în momentul în care
celula de absorbție s-a dezvoltat din celula din criptele duodenale este probabil factorul decisiv
crucial. Fierul stocat sub formă de feritină se va pierde în lumenul intestinal atunci când celulele
mucoasei sunt înlăturate; în acest fel este reglat echilibrul fierului. Mecanismul de transport al
fierului pe suprafața bazolaterală a celulelor mucoase implică o proteină transportoare,
feroportina 1 (FPN 1), prin elementul său care răspunde la fier (IRE). Această proteină
transportoare necesită o proteină accesorie, o feroxidază transmembranară depdendentă de cupru:
hefestina (vezi Fig. 16.8).

Conținutul de fier din organism este reglat îndeaproape prin controlul absorbției
fierului, dar nu există un mecanism fiziologic pentru eliminarea excesului de fier din corp.
Molecula cheie care reglează absorbția fierului este hepcidina, o proteină de 25 aminoacizi care
este sintetizată în ficat. Hepcidina acționează prin reglarea activității proteinei exportatoare de
fier feroportina prin legarea de aceasta, provocând internalizarea și degradarea feroportinei și
scăzând astfel efluxul de fier din țesuturile exportatoare de fier în plasmă. Prin urmare, niveluri
ridicate de hepcidină (care apar în stări inflamatorii) vor distruge feroportina și vor limita
absorbția fierului prin intermediul citokinelor inflamatorii, de ex. IL-6, iar nivelurile scăzute de
hepcidină (de exemplu, în anemie, depozite scăzute de fier, hipoxie) vor încuraja absorbția
fierului. De exemplu, la pacienții cu hemocromatoză (vezi Fig. 34.27), mutațiile genelor HFE,
HJV și TfR2 întrerup sinteza hepcidinei. Prin urmare, în celulele intestinale, o deficiență a
hepcidinei duce la legarea mai mică a feroportinei și, prin urmare, mai mult fier va fi eliberat în
plasmă.

Un mister de lungă durată este motivul pentru care anemiile caracterizate prin
eritropoieză ineficientă, cum ar fi talasemia, sunt asociate cu absorbția excesivă și inadecvată a
fierului. Acest lucru s-a dovedit acum a fi datorat subreglării hepcidinei și suprareglării
feroportinei, mediată de un hormon nou identificat produs prin dezvoltarea eritroblastului -
eritroferonă (Erfe).

Transportul în sănge

Nivelul normal al fierului seric este de aproximativ 13-32 μmol / L; există un ritm
diurn, cu niveluri mai ridicate dimineața. Valoarea fierului seric este puțin utilă din punct de
vedere clinic pentru evaluarea stării fierului pacienților. Fierul este transportat în plasmă legat de
transferină, o β-globulină care este sintetizată în ficat. Fiecare moleculă de transferină leagă doi
atomi de fier feric și este în mod normal saturată pe o treime. Cea mai mare parte a fierului legat
de transferină provine din macrofagele din sistemul reticuloendotelial și nu din fierul absorbit din
intestin. Acestea reciclează fierul obținut din celulele roșii senescente atunci când hemoglobina
este descompusă. Fierul legat de transferină este atașat de receptori specifici la eritroblaști și
reticulocite din măduvă și este astfel îndepărtat (vezi Fig. 16.3).

La un bărbat adult, în medie, 20 mg de fier obținut în principal din distrugerea

eritrocitelor în macrofagele sistemului reticuloendotelial, este încorporat în hemoglobină în
fiecare zi.

Depozite de fier

Aproximativ două treimi din totalul fierului din corp este în circulație sub formă de
hemoglobină (2,5-3 g la un bărbat adult normal). Restul este depozitat în celule
reticuloendoteliale, hepatocite și celule musculare scheletice (500-1500 mg). La indivizii normali
aproximativ două treimi din acesta este stocat sub formă de feritină și o treime ca hemosiderină.
Cantități mici de fier se găsesc, de asemenea, în plasmă (aproximativ 4 mg legate de transferină),
în mioglobină și enzime.

Feritina este un complex solubil în apă alcătuită din fier și proteine. Este mai ușor de
mobilizat pentru formarea hemoglobinei decât hemosiderina. Este prezentă în cantități mici în
plasmă, proporțional cu gradul de încărcare a fierului, dar crește și în infecție și inflamație,
deoarece este o proteină de fază acută.

Hemosiderina este un complex fier-proteină insolubil care se găsește în macrofagele

din măduva osoasă, ficat și splină. Spre deosebire de feritină, este vizibilă prin microscopie
optică pe secțiuni de țesut și frotiuri de măduvă osoasă după colorare prin reacția Perls.
Necesarul de fier

În fiecare zi, 0,5-1 mg de fier se pierde în materiile fecale, urină și transpirație. Femeile
în perioada menstruației pierd 30-40 ml de sânge pe lună, în medie aproximativ 0,5-0,7 mg de
fier pe zi. Pierderea de sânge prin menstruație care depășește 100 ml va duce, de obicei, la deficit
de fier, deoarece absorbția crescută a fierului din intestin nu poate compensa astfel de pierderile.
Cererea de fier crește și în timpul creșterii (aproximativ 0,6 mg / zi) și a sarcinii (1-2 mg / zi). La
un adult normal conținutul de fier al organismului rămâne relativ stabil. Creșterile conținutului
de fier din corp (hemocromatoză) sunt clasificate în:

 Hemocromatoză ereditară (vezi p. 1300), în care o mutație a genei HFE sau a altor
proteine care controlează fierul determină o absorbție crescută a fierului
 Hemocromatoză secundară (sideroză transfuzională; vezi p. 343), din cauza
supraîncărcării cu fier în afecțiunile care sunt tratate prin transfuzie regulată de sânge
 Supraîncărcare de fier non-transfuzională, în care eritropoieza ineficientă determină
absorbția necontrolată de fier din intestin prin eritroferonă. Acasta apare în talasemie și în
alte anemii moștenite (de exemplu, anemia sideroblastică)

Deficitul de fier

Anemia prin deficit de fier (feriprivă) se dezvoltă atunci când nu există suficient fier
pentru sinteza hemoglobinei. Cauzele sunt:

 Pierderile de sânge
 Cerere crescută (de ex: în timpul creșterii și sarcinii)
 Absorbție scăzută (de ex: post gastrectomie)
 Aport scăzut

Majoritatea deficitului de fier se datorează pierderilor de sânge, de obicei din uter sau tractul
gastrointestinal. Femeile în premenopauză se află într-o stare de echilibru precar al fierului din
cauza menstruației. O cauză frecventă a deficitului de fier la nivel mondial este pierderea de
sânge din tractul gastro-intestinal care rezultă din paraziți, cum ar fi infestarea cu anchilostomi.
Calitatea slabă a dietei, care conține în principal legume, contribuie, de asemenea, la prevalența
ridicată a deficitului de fier în țările cu venituri reduse. Chiar și în țările dezvoltate, deficitul de
fier nu este neobișnuit în copilărie, când aportul de fier este insuficient pentru necesarul crescut
din timpul creșterii. Este mai răspândit la sugarii născuți prematur sau unde introducerea hranei
mixte este întârziată.

Trăsături clinice

Simptomele anemiei sunt descrise la pagina 327. Următoarele caracteristici clinice bine
cunoscute ale deficitului de fier sunt, în general, observate numai în cazurile de deficit de fier de
lungă durată:
  Unghii casante
 Unghii în formă de lingură (Koilonichia)
 Atrofia papilelor limbii
 Stomatită angulară
 Păr friabil
 Un sindrom de disfagie și glosită (sindromul Plummer–Vinson sau Paterson–Brown-
Kelly, vezi p. 1169).

Diagnosticul de anemie feriprivă se bazează pe un istoric clinic, care ar trebui să includă

întrebări cu privire la aportul alimentar, auto-medicația cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS; pot provoca sângerări gastro-intestinale) și prezența sângelui în materiile
fecale (care poate fi un semn de hemoroizi sau carcinom al intestinului inferior). La femei, ar
trebui făcută o cercetare atentă cu privire la durata menstruației, apariția cheagurilor și numărul
de tampoane utilizate (3-5 tampoane pe zi este normal, a se vedea caseta 39.1).

Investigații

 Hemogramă și frotiu sangvin. Un frotiu sangvin caracteristic este prezentat în Fig. 16.9.
Eritrocitele sunt microcitare (MCV <80 fL) și hipocrome (hemoglobina corpusculară
medie (MCH) <27 pg). Se poate observa poikilocitoza (variație de formă) și anizocitoza
(dimensiune variabilă).

 Fier seric și capacitatea de legare a fierului. Fierul seric nu este util în evaluarea stării
clinice a fierului. Saturația transferinei este o măsură mai precisă, iar deficiența de fier
este prezentă în mod regulat atunci când aceasta scade sub 19% (Caseta 16.4).

 Feritina serică. Nivelul feritinei serice reflectă cantitatea de fier depozitat. Valorile
normale pentru feritina serică sunt 30–300 μg / L (11,6–144 nmol / L) la bărbați și 15–
200 μg / L (5,8–96 nmol / L) la femei. În cazul deficitului de fier simplu, o feritină serică
scăzută confirmă diagnosticul. Cu toate acestea, feritina este un reactant de fază acută, iar
nivelurile sale cresc în prezența bolilor inflamatorii sau maligne și, de asemenea, în
prezența afectării ficatului. Acest lucru poate duce la un nivel normal sau ușor crescut de
feritină, chiar și în prezența unui deficit de fier. Niveluri foarte ridicate de feritină pot fi
observate în hepatită și într-o boală rară, limfohistiocitoză hemofagocitară (vezi p. 525).

 Concentrația serică a receptorului solubil pentru transferină. Numărul receptorilor de

transferină eliberați în ser din eritroblastele măduvei osoase crește în deficitul de fier.
Rezultatele acestei imunotestări se compară bine cu rezultatele obținute din aspirarea
măduvei osoase în ceea ce privește estimarea depozitelor de fier. Această analiză poate
ajuta la distincția între deficitul de fier și anemia din bolile cronice (a se vedea caseta
16.4) și poate evita necesitatea examinării măduvei osoase; cu toate acestea, nu este
 disponibil în practica clinică de rutină. Uneori poate fi utilă în investigarea cauzelor
complicate de anemie.

 Alte investigații. Acestea vor fi indicate de istoricul clinic și examinare. Investigațiile

tractului gastro-intestinal sunt deseori necesare pentru a determina cauza deficitului de
fier (vezi p. 1185).

Diagnostic diferențial

Prezența anemiei cu microcitoză și hipocromie nu indică neapărat existența unui deficit

de fier. Cele mai frecvente dintre celelalte cauze sunt talasemia, anemia sideroblastică și anemia
din bolile cronice, iar în aceste tulburări depozitele de fier sunt normale sau crescute.
Diagnosticul diferențial al anemiei microcitare este prezentat în Caseta 16.4.

Management

Gestionarea corectă a deficitului de fier constă în găsirea și tratarea cauzei care stau la
baza acestuia și administrarea de fier pentru corectarea anemiei și înlocuirea depozitelor.
Pacienții cu deficit de fier care iau fier își vor crește nivelul de hemoglobină cu aproximativ
10g/L pe săptămână, cu excepția cazului în care, desigur, sunt prezenți alți factori, cum ar fi
sângerarea.

Fierul administrat oral este tot ceea ce este necesar în majoritatea cazurilor. Cel mai bun
preparat este sulfatul feros. Un comprimat de 200 mg oferă în majoritatea cazurilor 60 mg de fier
elementar. Efectele secundare, cum ar fi greața, diareea sau constipația sunt extrem de frecvente,
iar complianța pacienților este slabă, în special atunci când este prescrisă doza standard de 200
mg de trei ori pe zi. Cercetările în dezvoltare susțin constatarea că după administrarea unei doze
de fier pe cale orală, nivelurile serice de hepcidină cresc rapid, suprimând absorbția dozelor
ulterioare. Studiile clinice vor arăta dacă dozarea optimă a fierului ar fi zilnică, odată la 2 zile sau
chiar la fiecare 3 zile. Optimizarea absorbției include administrarea comprimatelor pe stomacul
gol cu un pahar de suc de portocale (vitamina C ajută la transformarea fierului feric în fier feros,
ajutând absorbția). Taninurile din ceai inhibă absorbția fierului și trebuie evitate.

În țările în curs de dezvoltare, distribuția tabletelor de fier și fortificarea alimentelor sunt

principalele abordări pentru reducerea deficitului de fier. Cu toate acestea, programele de
suplimentare cu fier au fost ineficiente, în principal din cauza complianței slabe. Există, de
asemenea, îngrijorări cu privire la riscul crescut de infecție într-o populație în care malaria și alți
paraziți sunt endemici.

Fierul oral trebuie administrat suficient timp pentru a corecta nivelul hemoglobinei și
pentru a umple rezervele de fier; acest lucru poate dura 6 luni. Cele mai frecvente cauze ale
eșecului de a răspunde la tratamentul cu fier oral sunt:
  Lipsa complianței la tratament
 Pierderi continue de sânge
 Diagnostic incorect, de ex: talasemia

Aceste posibilități ar trebui luate în considerare înainte de utilizarea fierului parenteral

(injectat). Cu toate acestea, fierul parenteral este indicat, de exemplu, pentru cei care sunt
intoleranți la preparatele orale, cei cu malabsorbție severă și cei cu boli cronice (de exemplu,
boala inflamatorie intestinală. Depozitele de fier sunt înlocuite mult mai repede cu fierul
parenteral decât cu fierul oral, dar răspunsul hematologic nu este mai rapid. Fierul parenteral
poate fi administrat prin perfuzie lentă intravenoasă de fier dextran cu greutate moleculară mică
(este necesară o doză de testare din cauza riscului de reacții anafilactoide), zaharoză de fier,
carboximaltoză ferică sau izomaltozid de fier 1000; fierul oral trebuie întrerupt.

ANEMIA DIN BOLILE CRONICE

Unul dintre cele mai frecvente tipuri de anemie, în special la pacienții spitalizați, este
anemia din bolile cronice, care apare la persoanele cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi boala
Crohn, artrita reumatoidă, LES, polimialgia reumatică și afecțiunile maligne sau cu infecții
cronice, cum ar fi tuberculoza. Există scăderea eliberării de fier din măduva osoasă către
eritroblaștii în curs de dezvoltare, un răspuns inadecvat al eritropoietinei la anemie și scăderea
duratei de viață a eritrocitelor.

Nivelurile ridicate de expresie a hepcidinei în aceste contexte joacă un rol cheie (vezi mai
sus). Deoarece numeroși agenți patogeni sunt dependenți de fier pentru multiplicare, reacția la
infecție și inflamație prin creșterea nivelului de hepcidină și sechestrarea fierului din circulație au
devenit avantajoase din punct de vedere evolutiv, iar IL-6 produsă în timpul infecției este un
factor puternic al expresiei hepcidinei. Cu toate acestea, afecțiunile inflamatorii cronice duc la
creșterea nivelului de hepcidină și la o livrare slabă a fierului în măduvă și, prin urmare, apariția
anemiei. Măsurarea nivelurilor de hepcidină apare ca un test util pentru a distinge anemia din
bolile cronice de anemia feriprivă.

Fierul seric și capacitatea totală de legare a fierului (TIBC) sunt scăzute, iar feritina serică
este normală sau crescută din cauza procesului inflamator. Nivelul seric al receptorului solubil de
transferină este normal (vezi Caseta 16.4). Fierul stabil este prezent în măduva osoasă, dar nu
este văzut în eritroblastele în curs de dezvoltare. Pacienții nu răspund la terapia orală cu fier, iar
tratamentul este, în general, cel al afecțiunii de bază, deși fierul intravenos poate ajuta. Terapia
cu eritropoietină recombinată este utilizată în anemia din bolile renale (vezi p. 1394) și
ocazional, în bolile inflamatorii (artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală).
ANEMIA SIDEROBLASTICĂ

Anemiile sideroblastice sunt tulburări moștenite sau dobândite caracterizate printr-o

anemie refractară (care nu răspunde la suplimentarea hematinică simplă), un număr variabil de
celule hipocrome în sângele periferic și exces de fier și sideroblaști inelari în măduva osoasă.
Prezența sideroblastelor inelare este caracteristică de diagnostic a anemiei sideroblastice. Există
o acumulare de fier în mitocondriile eritroblastelor din cauza sintezei dezordonate a hemului,
formând un inel de granule de fier în jurul nucleului care poate fi văzut prin reacția Perls. Frotiul
sangvin are adesea caracter dimorf; sinteza ineficientă a hemului este responsabilă pentru
celulele hipocrome microcitare. Anemiile sideroblastice pot fi moștenite ca o boală legată de X
transmisă de femei sau ca o formă autozomală recesivă. Un defect structural al sintazei δ-ALA,
enzima dependentă de piridoxină, responsabilă pentru prima etapă a sintezei hemului (vezi Fig.
16.3), este responsabilă pentru forma legată de X. Cauzele dobândite includ tulburări
mieloproliferative, leucemie mieloidă, medicamente (de exemplu, izoniazidă), abuzul de alcool
și toxicitatea plumbului (vezi p. 274). Poate să apară și în alte tulburări, cum ar fi artrita
reumatoidă, carcinoamele și anemiile megaloblastice și hemolitice. Anemia sideroblastică
primară dobândită este unul dintre sindroamele mielodisplazice (vezi p. 397) și este responsabilă
pentru marea majoritate a cazurilor de anemie sideroblastică la adulți.

Management

Unii pacienți răspund la îndepărtarea drogurilor sau a alcoolului, dacă aceștia sunt agenții
cauzali. În cazuri ocazionale, există un răspuns la piridoxină. Tratamentul cu acid folic poate fi
necesar pentru tratarea deficitului de folat asociat.

ANEMIA NORMOCITARĂ

Anemia normocitară, normocromă se observă în anemia bolilor cronice, în unele tulburări

endocrine (de exemplu, hipopituitarism, hipotiroidism și hipoadrenalism) și în unele tulburări
hematologice (de exemplu, anemia aplastică și unele anemii hemolitice) (vezi Fig. 16.7). În plus,
acest tip de anemie se observă în urma pierderii acute de sânge.

ANEMIILE MACROCITARE

Acestea pot fi împărțite în tipuri megaloblastice și non-megaloblastice, în funcție de ce se

constată la analiza măduvei osoase.

Anemia megaloblastică

Anemia megaloblastică se caracterizează prin prezența în măduva osoasă a eritroblastelor

cu maturare nucleară întârziată din cauza sintezei ADN defectuoase (megaloblaste).
Megaloblastele sunt mari și au nuclei imaturi mari. Cromatina nucleară este mai fin dispersată
decât în mod normal și are un aspect deschis, punctat (Fig. 16.10). În plus, metamielocitele
gigante sunt frecvent observate în anemia megaloblastică. Aceste celule sunt de aproximativ
două ori mai mari decât celulele normale și au deseori nuclee răsucite. Modificările
megaloblastice apar în:

 Deficit de vitamina B12 sau metabolism anormal al vitaminei B12

 Deficit de acid folic sau metabolism anormal al folatului
 Alte defecte ale sintezei ADN-ului, cum ar fi deficiențele congenitale ale enzimelor
implicate în sinteza ADN-ului (de exemplu aciduria orotică) sau cele rezultate din terapia
cu medicamente care interferează cu sinteza ADN-ului (de exemplu hidroxicarbamidă
(hidroxiuree), azatioprină)
 Mielodisplazie datorată diseritropoiezei.

Investigații hematologice

 MCV este în mod caracteristic peste 96 fL, cu excepția cazului în care există o cauză
coexistentă de microcitoză, caz în care poate exista un aspect dimorf cu un MCV normal /
scăzut.
 Frotiul de sânge periferic prezintă macrocite ovale cu polimorfonucleare hipersegmentate
cu șase sau mai mulți lobi în nucleu (Fig. 16.11).
 Dacă este severă, poate exista leucopenie și trombocitopenie.
 Lactatul dehidrogenază (LDH) este de obicei crescut (uneori extrem de mult), reflectând
eritropoieza ineficientă.

Bazele biochimice ale anemiei megaloblastice

Problema biochimică principală comună atât deficienței de vitamina B12, cât și a

deficitului de folat este blocarea sintezei ADN datorită incapacității de a metila deoxiuridină
monofosfat la deoxitimidină monofosfat, care este apoi utilizată pentru a construi ADN (Fig.
16.12). Gruparea metil este furnizată de coenzima folatului, metilen tetrahidrofolat.

Deficitul de folat reduce aportul acestei coenzime; deficiența vitaminei B12 reduce, de
asemenea, aportul său prin încetinirea demetilării metiltetrahidrofolatului (metil THF) și
împiedicând celulele să primească tetrahidrofolat pentru sinteza poliglutamatului de metilen
tetrahidrofolat.

Alte forme congenitale și dobândite de anemie megaloblastică se datorează interferenței

cu sinteza purinei sau pirimidinei, provocând o inhibare în sinteza ADN-ului.

Vitamina B12 (Cobalamina)

Vitamina B12 este sintetizată de anumite microorganisme, iar oamenii sunt în cele din
urmă dependenți de sursele animale. Se găsește în carne, pește, ouă și lapte, dar nu și în plante.
Vitamina B12 nu este de obicei distrusă prin procesul gătirii. Dieta zilnică medie conține 5-30 μg
de vitamină B12, dintre care 2-3 μg sunt absorbite. Un adult de vârstă medie stochează
aproximativ 2-3 mg, în principal în ficat și poate dura 2 ani sau mai mult de când apare un defect
al absorbției până când se dezvoltă deficitul de vitamina B12, deoarece pierderile zilnice sunt
mici (1-2 μg).

Vitamina B12 este formată dintr-un grup mic de compuși, cobalaminele, care sunt
compuse dintr-un grupare plană cu un atom de cobalt central (inelul de corină) și un nucleotid
fixat în unghiuri drepte. Vitamina B12 a fost cristalizată mai întâi sub formă de cianocobalamină,
dar principalele cobalamine naturale au grupări deoxiadenozil-, metil- și hidroxocobalamină
atașate la atomul de cobalt. Deoxiadenozilcobalamina este o coenzimă care realizează conversia
metilmalonil CoA în succinil CoA. Măsurarea acidului metilmalonic a fost utilizată ca test
diagnostic pentru deficiența vitaminei B12, dar nu mai este efectuată în mod obișnuit.

Absorbție și transport

Vitamina B12 este eliberată din complexele proteice din alimente de către enzimele
gastrice și apoi se leagă de o proteină care leagă vitamina B12 (liantul ‘R’), care este legată la
rândul ei de o proteină plasmatică numită transcobalamina I (TCI) și este derivată din salivă.
Vitamina B12 este eliberată din liantul ‘R’ de către enzimele pancreatice și apoi devine legată de
factorul intrinsec.

Factorul intrinsec este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 45 kDa. Este secretat

de celulele gastrice parietale împreună cu ionii H +. Se combină cu vitamina B12 și o transportă
către un receptor specific de pe suprafața mucoasei ileonului, cubilina. Vitamina B12 intră în
celulele ileale, iar factorul intrinsec rămâne în lumen și este excretat. Vitamina B12 este
transportată de la enterocite la măduva osoasă și la alte țesuturi prin intermediul glicoproteinei
transcobalamină II (TCII). Vitamina B12 legată de TCII este cunoscută sub numele de
holotranscobalamină sau „Vit B12 activă”, deoarece aceasta este forma vitaminei B12 care este
preluată de celule. Deși TCII este proteina esențială de transport al vitaminei B12, cantitatea de
vit B12 legată de TCII este scăzută. Vitamina B12 din plasmă este legată în principal de TCI (70-
90%). Aproximativ 1% dintr-o doză orală de vitamină B12 este absorbită „pasiv” fără a fi
nevoie de factorul intrinsec.

Deficitul de Vitamină B12

Există o serie de cauze ale deficitului de B12 și ale metabolismului anormal al B12
(Caseta 16.5). Cea mai frecventă cauză a deficitului de vitamina B12 la adulți este anemia
pernicioasă. Malabsorbția vitaminei B12 din cauza pancreatitei, a bolii celiace sau a
tratamentului cu metformină este ușoară și de obicei nu are ca rezultat un deficit semnificativ de
vitamina B12.
Anemia pernicioasă

Anemia pernicioasă (PA) este o tulburare autoimună în care există gastrită atrofică cu
pierderea celulelor parietale din mucoasa gastrică și, prin urmare, afectarea producției de factor
intrinsec și malabsorbția vitaminei B12.

Patogeneză

Această boală este frecventă la vârstnici, aproximativ 1 din 8000 din persoanele peste 60
de ani fiind afectate în Marea Britanie. Poate fi văzută la toate rasele și este mai frecventă la
femei decât la bărbați.

Există o asociere cu alte boli autoimune, în special bolile tiroidiene, boala Addison și
vitiligo. Aproximativ 50% din toți pacienții cu PA au anticorpi tiroidieni. Există o incidență mai
mare a carcinomului gastric la persoanele care au PA (1-3%) decât în populația generală.

Anticorpii anti-celulelor parietale sunt prezenți în ser la 90% dintre pacienții cu PA și, de
asemenea, la 10% dintre indivizii normali. În schimb, anticorpii anti-factor intrinsec, deși se
găsesc la doar 50% dintre pacienții cu PA, sunt specifici pentru acest diagnostic.

Patologie

Este prezentă gastrită autoimună (vezi p. 1173) care afectează fundusul gastric cu
infiltrate de celule plasmatice și limfoide. Celulele parietale și cele principale sunt înlocuite de
celule secretoare de mucină. Există aclorhidrie și absența secreției factorului intrinsec. Anomalia
histologică poate fi îmbunătățită prin terapia cu corticosteroizi, care susține o bază autoimună
pentru boală.

Trăsături clinice

Debutul PA este insidios, cu simptome de anemie care apar progresiv. Uneori pacienții
prezintă o culoare galben lămâie datorită unei combinații de paloare și icter ușor, cauzată de
descompunerea excesivă a hemoglobinei. Uneori este prezentă limba roșie, inflamată (glosită) și
stomatită angulară.

Modificările neurologice, dacă nu sunt tratate mult timp, pot fi ireversibile. Aceste
anomalii neurologice apar numai la niveluri foarte scăzute de vitamină B12 serică (<60 ng / L
sau 50 pmol / L) și ocazional sunt observate la pacienții care nu prezintă semne clinice de
anemie. Caracteristicile neurologice clasice sunt cele ale unei polineuropatii care implică
progresiv nervii periferici și cornele posterioare și laterale ale măduvei spinării (degenerescență
combinată subacută; vezi p. 891). Pacienții prezintă parestezii simetrice la nivelul degetelor
mâinilor și picioarelor, pierderea timpurie a simțului vibrator și propriocepția, slăbiciune
progresivă și ataxie. Poate să apară paraplegia. Din cauza deficitului de vitamina B12 pot apărea
demența, probleme psihiatrice, halucinații, vedenii și atrofia optică.
Investigații

 Analizele hematologice arată trăsăturile unei anemii megaloblastice (vezi p. 333)

 Măduva osoasă prezintă trăsături tipice de eritropoieză megaloblastică (vezi Fig. 16.10),
deși nu este recoltată frecvent în cazurile de anemie macrocitară clară asociată cu un nivel
scăzut al vitaminei B12 serice.
 Bilirubina serică și LDH-ul pot fi crescute ca urmare a eritropoiezei ineficiente. În mod
normal, o fracțiune minoră a bilirubinei serice rezultă din descompunerea prematură a
hematiilor nou formate în măduva osoasă. În multe anemii megaloblastice, unde
distrugerea celulelor roșii în curs de dezvoltare este mult crescută, bilirubina serică poate
fi crescută.
 Vitamina B12 serică este de obicei mult sub 160 ng / L, care reprezintă limita inferioară a
intervalului normal. Vitamina B12 serică poate fi testată folosind metode de diluție
radioizotopică sau teste imunologice. Numeroși factori pot afecta nivelul B12, cum ar fi
sarcina și contraceptivele orale, care o scad.
 Holotranscobalamina este fracția „activă” a cobalaminei, iar măsurarea acesteia poate fi
un marker mai bun pentru deficitul de vitamina B12 decât măsurarea vitaminei B12
serice.
 Acidul metilmalonic seric (MMA) și homocisteina (HC) sunt crescute în deficitul de
B12, dar testarea este recomandată numai în cazuri complexe, cum ar fi cele în care
există o suspiciune puternică de deficit de vitamina B12, dar nivelul de vitamina B12 este
normal.

Teste de absorbție

Testele de absorbție a vitaminei B12 nu mai sunt efectuate în Marea Britanie, deoarece
B12 radioactiv nu este disponibil.

Investigații gastro-intestinale

În PA, există aclorhidrie. Studiile de intubație pot fi efectuate pentru a confirma acest
lucru, dar sunt rareori efectuate în practica de rutină. Endoscopia sau examenul baritat al
stomacului se efectuează numai dacă sunt prezente simptome gastrice.

Diagnostic diferențial

Deficitul de vitamină B12 trebuie diferențiat de alte cauze ale anemiei megaloblastice, în
principal deficitul de folat, dar de obicei acest lucru este destul de evident din măsurarea
nivelurilor sanguine ale acestor două vitamine. PA ar trebui să distinsă de alte cauze ale
deficitului de vitamină B12 prin testarea anticorpilor anti-factor intrinsec (a se vedea caseta
16.5).
Management

A se vedea mai târziu

Acidul folic

Acidul folic sub formă de monoglutamat nu este prezent în natură, dar apare sub formă de
poliglutamat. Folații sunt prezenți în alimente sub formă de poliglutamați în forme reduse de
dihidrofolat sau tetrahidrofolat (THF). Poliglutamații sunt descompuși în monoglutamați în
tractul gastrointestinal superior, iar în timpul procesului de absorbție aceștia sunt convertiți în
metil-THF monoglutamat, care este forma principală în ser. Metilarea homocisteinei în
metionină necesită atât metilcobalamină, cât și metil-THF ca și coenzime. Această reacție este
primul pas în care metil-THF care intră în celule din plasmă este transformat în folat
poliglutamat. Poliglutamații intracelulari sunt formele active ale folatului și acționează ca și
coenzime în transferul unităților unice de carbon în metabolismul aminoacizilor și sinteza ADN-
ului (vezi Fig. 16.12).

Aportul alimentar

Folatul se găsește în legumele verzi, cum ar fi spanacul și broccoli, și în organe, cum ar fi

ficatul și rinichii. Gătitul provoacă o pierdere de 60-90% din folat. Necesarul zilnic minim este
de aproximativ 100 μg.

Deficitul de folat

Cauzele deficitului de folat sunt prezentate în Caseta 16.6. Cauza principală este aportul
slab, care poate fi singura cauză sau poate apărea în combinație cu utilizarea excesivă sau
malabsorbție. Rezervele de folat din organism sunt de aproximativ 10 mg. Cu o dietă deficitară,
deficitul de folat se dezvoltă în decurs de aproximativ 4 luni, dar deficitul de folat se poate
dezvolta rapid la pacienții care au atât un aport slab, cât și o utilizare excesivă de folat (de
exemplu, pacienții din unitățile de terapie intensivă).

Suplimentele de acid folic în momentul concepției și în primele 12 săptămâni de sarcină

reduc incidența defectelor de tub neural. În SUA și Canada, fortificarea obligatorie a produselor
din cereale, cum ar fi pâinea, făina și orezul, a îmbunătățit substanțial statutul de folat și a fost
asociată cu o scădere semnificativă a defectelor de tub neural. Există controverse cu privire la
rolul suplimentelor de folat în reducerea incidenței bolilor cardiovasculare și cerebrovasculare
prin scăderea nivelului de homocisteină.

Trăsături clinice

Pacienții cu deficit de folat pot fi asimptomatici sau pot prezenta simptome de anemie sau
cele ale cauzei de bază. Poate apărea glosita. Spre deosebire de deficitul de B12, nu apare
neuropatia.
Investigații

Constatările hematologice sunt cele ale unei anemii megaloblastice (vezi p. 333).

Analize de sânge

Folatul seric reflectă statusul recent și aportul de folat. Se măsoară de obicei prin metode
imunologice; un nivel sub 3 μg / L (7 nmol / L) este revelator pentru deficitul de folat. Cantitatea
de folat din hematii este o măsură a folatului tisular pe durata de viață a hematiilor; un nivel sub
150 μg / L (340 nmol / L) este în concordanță cu deficitul de folat, dar măsurarea folatului seric
este de obicei suficientă pentru a diagnostica deficitul de folat.

Investigații ulterioare

În multe cazuri de deficit de folat, cauza nu este evidentă din tabloul clinic sau din
istoricul alimentar. Boala gastrointestinală ocultă trebuie suspectată și investigații adecvate pot fi
efectuate, cum ar fi biopsia intestinului subțire.

Managementul și prevenția anemiei megaloblastice

Tratamentul depinde de tipul de deficitului. Transfuzia de sânge nu este de obicei indicată

în anemia cronică; într-adevăr, poate fi periculos să transfuzăm pacienții vârstnici, deoarece
poate fi precipitată insuficiența cardiacă. Acidul folic poate produce un răspuns hematologic în
deficitul de vitamină B12, dar poate agrava neuropatia. Administrarea unor doze mari de acid
folic singur nu trebuie utilizate pentru tratarea anemiei megaloblastice, cu excepția cazului în
care nivelul seric al vitaminei B12 este cunoscut ca fiind normal. La pacienții grav bolnavi poate
fi necesară administrarea atât a acidului folic cât și a vitaminei B12 în timp ce se așteaptă
concentrațiile serice.

Managementul deficitului de vitamină B12

Hidroxocobalamina 1000 μg poate fi administrată intramuscular până la un total de 5-6

mg pe parcursul a 2 săptămâni; 1000 μg sunt apoi necesare la fiecare 3 luni pentru tot restul vieții
pacientului.

Îmbunătățirea clinică poate apărea în 48 de ore și poate fi observată o reticulocitoză la

aproximativ 2-3 zile de la începerea terapiei, atingând vârful la 5-7 zile. Îmbunătățirea
polineuropatiei poate apărea pe parcursul a 6-12 luni, dar leziunile de lungă durată ale măduvei
spinării sunt ireversibile. Se poate produce hipokaliemie și, dacă este severă, trebuie
administrate suplimente. Deficitul de fier se dezvoltă adesea în primele câteva săptămâni de
terapie. Se produce și hiperuricemie, dar apariția gutei este mai puțin frecventă. La pacienții care
au avut o gastrectomie totală sau o rezecție ileală, vitamina B12 trebuie monitorizată; dacă
nivelurile sunt scăzute, trebuie administrată profilactic vitamina B12. Vegetarienii pot necesita
suplimente orale de B12.
 Tratamentul oral cu vitamina B12 poate fi, de asemenea, utilizat la pacienți, dar este
necesară o bună complianță la tratament.

Managementul deficitului de folat

Deficitul de folat poate fi corectat prin administrarea zilnică a 5 mg acid folic; apare
același răspuns hematologic așa cum se observă după tratamentul deficitului de vitamina B12.
Tratamentul trebuie administrat timp de aproximativ 4 luni pentru a înlocui depozitele din
organism. Orice cauză de bază, cum ar fi boala celiacă, trebuie tratată.

Administrarea profilactică a acidului folic (400 μg pe zi) este recomandată tuturor

femeilor care planifică o sarcină și la începutul sarcinii pentru a reduce defectele de tub neural.

Femeile care au avut un copil cu un defect al tubului neural ar trebui să ia zilnic 5 mg

acid folic înainte și în timpul unei sarcini ulterioare.

Acidul folic profilactic, în doză de 5 mg zilnic sau săptămânal, se administrează, de

asemenea, pacienților cu tulburări hematologice cronice în care există un turnover rapid aa
celulelor și celor supuși dializei renale.

MACROCITOZA FĂRĂ MODIFICĂRI MEGALOBLASTICE

Un MCV crescut cu macrocitoză pe frotiul de sânge periferic poate să apară mai degrabă
cu o măduvă osoasă normoblastică decât megaloblastică.

O cauză fiziologică obișnuită a macrocitozei este sarcina. Macrocitoza poate apărea și la

nou-născut. Cauzele patologice frecvente sunt:

 Consumul excesiv de alcool

 Afecțiuni hepatice
 Reticulocitoză (De ex: din cauza hemolizei)
 Hipotiroidie
 Unele tulburări hematologice (de exemplu, anemie aplastică, mielodisplazie, aplazie pură
de celule roșii, mielom multiplu)
 Medicamente (de exemplu: Hidroxicarbamidă, Azatioprină)
 Aglutininele la rece datorate autoaglutinării celulelor roșii (vezi p. 353) (MCV scade la
normal prin încălzirea probei la 37 ° C).

În toate aceste condiții, se vor găsi niveluri normale de vitamina B12 și folat. Mecanismele
exacte în fiecare caz sunt incerte, dar în unele există o depunere crescută de lipide în membrana
eritrocitară.

Un număr crescut de reticulocite duce, de asemenea, la un MCV crescut, deoarece acestea

sunt celule mari.
 Consumul ridicat de alcool este o cauză frecventă a creșterii MCV, iar la astfel de
pacienți MCV poate fi utilizat ca marker surogat pentru monitorizarea consumului excesiv de
alcool. O anemie megaloblastică completă poate apărea și la persoanele care consumă alcool în
exces; acest lucru se datorează efectului toxic al alcoolului asupra eritropoiezei și / sau deficitului
de folat din dietă.

ANEMIE DIN CAUZA INSUFICIENȚEI MEDULARE (ANEMIE APLASTICĂ)

Anemia aplastică este definită ca pancitopenie cu hipocelularitate (aplazie) a măduvei
osoase; nu există celule leucemice, canceroase sau alte celule anormale în sângele periferic sau
în măduva osoasă. Este de obicei o afecțiune dobândită, dar poate fi rareori moștenită.

Anemia aplastică se datorează unei reduceri a numărului de celule stem pluripotente (vezi
Fig. 16.1), împreună cu un defect al celor rămase sau existența unei reacții imune împotriva
acestora, astfel încât nu se poate repopula măduva osoasă. Poate apărea, de asemenea, afectarea
unei singure linii celulare rezultând deficiențe izolate, cum ar fi absența precursorilor de celule
roșii în aplazia pură a celulelor roșii. Evoluția către mielodisplazie, hemoglobinurie paroxistică
nocturnă (PNH) sau leucemie acută mieloblastică apare în unele cazuri, probabil datorită
apariției unei clone anormale a celulelor hematopoietice.

Etiologie

Cauzele aplaziei sunt prezentate în Caseta 16.7. Mecanismele imune sunt probabil
responsabile pentru majoritatea cazurilor de anemie aplastică idiopatică dobândită și joacă de
asemenea un rol în persistența multor cazuri secundare. Celulele T citotoxice activate din sânge
și măduva osoasă sunt responsabile pentru insuficiența măduvei osoase.

Multe medicamente pot provoca aplazie a măduvei, inclusiv medicamente citotoxice,

cum ar fi busulfan și doxorubicină, care se așteaptă să producă aplazie tranzitorie ca o consecință
a utilizării lor terapeutice. Cu toate acestea, unii indivizi dezvoltă aplazie datorită sensibilității la
medicamente noncitotoxice, cum ar fi cloramfenicol, săruri de aur, carbimazol, clorpromazină,
fenitoină, ribavirină, tolbutamidă, AINS și multe altele despre care s-a raportat că provoacă
aplazie ca efect secundar rar.

Anemiile aplastice moștenite sunt rare. Au fost identificate mutații genetice multiple. Mai
multe sunt gene supresoare tumorale și au fost observate într-o treime din anemiile aplastice.
Anemia Fanconi este o afecțiune autozomală recesivă moștenită și este asociată cu anomalii ale
scheletului, pielii, ochilor, renale și ale sistemului nervos central. Apare de obicei între 5 și 10
ani și este asociată cu un risc crescut de afecțiuni maligne.
Trăsături clinice

Manifestările clinice ale insuficienței medulare de orice cauză sunt anemia, sângerarea și
infecția. Sângerarea este adesea prezentarea inițială predominantă a anemiei aplastice cu
echimoze și traume minime sau vezicule sangvinolente la nivelul mucoasei bucale. Semnele
includ echimoze, sângerări ale gingiilor și epistaxis. Infecțiile cavității bucale sunt frecvente.
Limfadenopatia și hepatosplenomegalia sunt rare în anemia aplastică.

Investigații

 Pancitopenie
 Absența virtuală a reticulocitelor
 O măduvă osoasă hipocelulară sau aplastică cu creșterea celulelor grase (Fig. 16.13).

Diagnostic diferențial

Anemia aplastică trebuie diferențiată de alte cauze ale pancitopeniei (Caseta 16.8). O
biopsie cu trefin al măduvei osoase este esențială pentru evaluarea celularității măduvei osoase.

Management și prognostic

Tratamentul anemiei aplastice depinde de cauza care a dus la apariția acesteia și de

probabilitatea redresării spontane a hemogramei. O atenție sporită trebuie acordată terapiei de
susținere în așteptarea recuperării măduvei osoase și, în unele cazuri, tratamentul specific poate
fi utilizat pentru a accelera recuperarea măduvei.

Principalul pericol este reprezentat de infecție și ar trebui luate măsuri stricte pentru a
evita acest lucru (vezi și p. 116). Orice suspiciune de infecție la un pacient cu neutropenie severă
(număr de neutrofile < 0,5 × 109 / L) ar trebui să conducă la instituirea imediată a antibioticelor
parenterale cu spectru larg. Dacă este necesar, trebuie instituită terapia de susținere, inclusiv
transfuzii de hematii și trombocite. Dacă este posibil, cauza anemiei aplastice trebuie eliminată.

Cursul anemiei aplastice poate fi variabil, variind de la o remisiune spontană rapidă la o

pancitopenie persistentă, din ce în ce mai severă, care poate duce la deces prin hemoragie sau
infecție. Cei mai fiabili determinanți pentru prognostic sunt numărul de neutrofile, reticulocite și
trombocite și celularitatea măduvei osoase.

Un prognostic prost (adică anemie aplastică severă) este asociat cu prezența a două dintre
următoarele trei caracteristici:

 Numărul de neutrofile < 0,5 × 109 / L

 Numărul de trombocite < 20 × 109 / L
 Numărul de reticulocite < 40 × 109 / L
 Celulele stem hematopoietice (transplant alogen de măduvă osoasă) reprezintă tratamentul la
alegere pentru pacienții cu anemie aplastică severă sub 40 de ani care au un donator înrudit cu
antigen leucocitar uman identic (HLA), oferindu-i o șansă de supraviețuire pe termen lung de 75-
90%.

Terapia imunosupresoare este recomandată pentru:

 Pacienți cu boală severă cu vârsta peste 40 de ani

 Pacienții mai tineri cu boală severă care nu au un donator înrudit cu HLA identic
 Pacienți care nu au o boală severă, dar care sunt dependenți de transfuzie.

Tratamentul imunosupresor standard este reprezentat de globulina antitimocitară (ATG) și

ciclosporina, care are ca rezultat rate de răspuns de 60-80% și rate de supraviețuire la 5 ani de
75-85%.

Transplantul de celule stem folosind donatori neînrudiți este o opțiune pentru pacienții cu
vârsta sub 50 de ani care nu au un donator înrudit și nu au reușit să răspundă la imunosupresie cu
ATG și ciclosporină; rezultatele se îmbunătățesc (supraviețuirea la 5 ani de 65-73%).
Principalele probleme sunt respingerea grefei, boala grefă contra gazdă și infecțiile virale.

Nivelurile factorilor de creștere hematopoietică (vezi Fig. 16.1) sunt normale sau crescute la
majoritatea pacienților cu anemie aplastică, astfel încât acești factori sunt ineficienți ca tratament
primar.

Steroizii nu trebuie utilizați pentru a trata anemia aplastică severă, cu excepția bolii serice
cauzate de ATG.

Aplazia de celule roșii pure la adulți este asociată cu un timom în 5-15% din cazuri, iar
timectomia induce ocazional o remisie. De asemenea, poate fi asociată cu boli autoimune sau
poate fi idiopatică. Steroizii, ciclofosfamida, azatioprina și ciclosporina sunt tratamente eficiente
în unele cazuri.

ANEMIILE HEMOLITICE: O INTRODUCERE

Anemiile hemolitice sunt cauzate de distrugerea crescută a eritrocitelor. Acestea
supraviețuiesc în mod normal aproximativ 120 de zile, dar în anemiile hemolitice timpul de
supraviețuire al eritrocitelor este considerabil scurtat.

Distrugerea eritrocitelor normale are loc în macrofagele măduvei osoase, ficatului și splinei
(vezi Fig. 16.5).
Consecințele hemolizei

Scurtarea supraviețuirii eritrocitelor nu provoacă întotdeauna anemie, deoarece există o

creștere compensatorie a producției de eritrocite de către măduva osoasă. Dacă pierderea de
celule roșii este mai mică decât capacitatea măduvei de producție crescută, atunci poate exista o
stare hemolitică fără anemie (boală hemolitică compensată). Măduva osoasă își poate crește
producția de 6-8 ori prin creșterea proporției de celule angajate în eritropoieză (hiperplazie
eritroidă) și prin extinderea volumului măduvei active. În plus, celulele roșii imature
(reticulocite) sunt eliberate prematur. Aceste celule sunt mai mari decât celulele mature și se
colorează cu o nuanță de albastru deschis pe frotiul de sânge periferic (descrierea acestei apariții
pe frotiu este policromazie) datorită prezenței ARN-ului ribozomal rezidual. Reticulocitele pot
fi numărate cu precizie ca procent din toate celulele roșii de pe frotiul sanguin folosind o
colorație supravitală pentru ARN rezidual (de exemplu, albastru de metilen).

Locul hemolizei

Hemoliza extravasculară

În majoritatea afecțiunilor hemolitice, distrugerea eritrocitelor este extravasculară.

Celulele roșii sunt îndepărtate din circulație de către macrofagele din sistemul reticuloendotelial,
în special din splină.

Hemoliza intravasculară

Când celulele roșii sunt distruse rapid în circulație este eliberată hemoglobina. Aceasta
este inițial legată de haptoglobinele plasmatice, dar acestea devin în curând saturate.

Hemoglobina plasmatică în exces este filtrată de glomerulul renal și intră în urină, deși
cantități mici sunt reabsorbite de tubii renali. În celula tubulară renală, hemoglobina se
descompune și se depune în celule sub formă de hemosiderină. Acest lucru poate fi detectat în
sedimentul urinar centrifugat folosind reacția Perls. O parte din hemoglobina plasmatică liberă
este oxidată în methemoglobină, care se disociază în feri-hem și globină. Hemopexina plasmatică
leagă feri-hemul, dar dacă capacitatea sa de legare este depășită, feri-hemul se atașează de
albumină, formând methemalbumină. La spectrofotometria plasmei, methemalbumina formează
o bandă caracteristică; aceasta este baza testului Schumm.

Ficatul joacă un rol major în îndepărtarea hemoglobinei legate de haptoglobină și

hemopexină, precum și orice hemoglobină liberă rămasă. Hemoglobina liberă este toxică și
elimină oxid nitric, care este o moleculă de semnalizare critică pentru relaxarea mușchilor netezi
și controlul presiunilor pulmonare.
Dovezi ale hemolizei

Creșterea distrugerii eritrocitelor este însoțită de o producție crescută de eritrocite. Acest

lucru este prezentat în Fig. 16.14.

Demonstrarea duratei de viață reduse a eritrocitelor

Supraviețuirea celulelor roșii poate fi estimată din celule roșii marcate cu Cr 51

administrate intravenos, dar acest test este rar efectuat.

Hemoliză intravasculară

Acest lucru este sugerat de hemosiderinurie, haptoglobine foarte scăzute sau absente și
prezența methemalbuminei (test Schumm pozitiv).

Diverse studii de laborator vor fi necesare pentru a determina tipul exact de anemie
hemolitică prezentă. Cauzele anemiilor hemolitice sunt prezentate în Caseta 16.9.

ANEMIE HEMOLITICĂ MOȘTENITĂ

Defecte ale membranei eritrocitare

Membrana normală a celulelor roșii constă dintr-un strat bilipidic traversat de proteine
integrale cu o rețea subiacentă de proteine (sau citoschelet), inclusiv spectrină, actină, ankirină și
proteină 4.1, atașate proteinelor integrale (Fig. 16.15).

Sferocitoza ereditară

Sferocitoza ereditară (HS) este cea mai frecventă anemie hemolitică moștenită la nord-
europeni, afectând 1 din 5000. Poate fi moștenită într-un mod autozomal dominant sau recesiv,
dar la unii pacienți apare prin mutație spontană (de novo). În absența unui istoric familial,
diagnosticul diferențial cel mai important este cel al anemiei hemolitice autoimune, care poate fi
de obicei exclusă printr-un test antiglobulinic direct negativ. HS este cauzată de defecte ale
membranei eritrocitare, ceea ce duce la pierderea unei părți din membrana celulară pe măsură ce
trec prin splină, posibil pentru că bistratul lipidic este susținut inadecvat de scheletul membranar.
Cel mai bine caracterizat defect este o deficiență a proteinei structurale spectrina, dar au fost
identificate defecte cantitative ale altor proteine membranare (vezi Fig. 16.15), defectele de
ankirină fiind cele mai frecvente. Membrana anormală a celulelor roșii din HS este asociată
funcțional cu o permeabilitate crescută la sodiu și acest lucru necesită o rată crescută de transport
activ de sodiu în afara celulelor, care este dependentă de adenozin trifosfat (ATP), produs prin
glicoliză. Raportul suprafață-volum scade și celulele devin sferocitare. Sferocitele sunt mai
rigide și mai puțin deformabile decât celulele roșii normale. Nu pot trece prin microcirculația
splenică, astfel încât au o durată de viață scurtată.
Trăsături clinice

Afecțiunea se poate prezenta cu icter la naștere. Cu toate acestea, debutul icterului poate
fi întârziat cu mulți ani; unii pacienți pot trece prin viață fără simptome și sunt depistați doar în
timpul studiilor familiale. Pacientul poate dezvolta în cele din urmă anemie, calculi biliari,
splenomegalie sau, rareori, ulcere la nivelul piciorului. La fel ca în multe anemii hemolitice,
evoluția bolii poate fi întreruptă de crize aplastice, hemolitice și megaloblastice. Anemia
aplastică apare de obicei după infecții, în special cu parvovirus, care infectează eritroblastele în
curs de dezvoltare și determină abolirea temporară a producției de celule roșii. Anemia
megaloblastică este rezultatul epuizării folatului, cauzată de hiperactivitatea măduvei osoase.
Hemoliza cronică duce la formarea calculilor biliari pigmentari (vezi p. 1315).

Investigații

 Anemie. Aceasta este de obicei ușoară, dar ocazional poate fi severă.

 Frotiu sangvin. Acesta prezintă sferocite (Fig. 16.16) și policromazie.
 Hemoliză. Este evidentă (de exemplu, bilirubina serică și urobilinogenul urinar vor fi
crescute).
 Fragilitate osmotică. Când celulele roșii sunt plasate în soluții cu hipotonicitate
crescândă, acestea absorb apa, se umflă și, în cele din urmă, se lizează. Sferocitele
tolerează soluțiile hipotone mai puțin bine decât celulele roșii normale biconcave. Testele
de fragilitate osmotică sunt efectuate rar în practica de rutină, dar pot fi utile pentru a
confirma suspiciunea de sferocitoză pe frotiul sangvin.
 Testul antiglobulinic direct (Coombs). Acesta este negativ în sferocitoza ereditară,
eliminând practic anemia hemolitică autoimună, în care sferocitele sunt de asemenea
prezente în mod obișnuit.

Management

Majoritatea pacienților nu necesită tratament specific sau au nevoie de transfuzii

ocazionale în timpul sarcinii sau infecțiilor intercurente. Rareori, pacienții sunt dependenți de
transfuzie. Pentru restul, splenectomia este indicată pentru ameliorarea simptomelor cauzate de
anemie sau splenomegalie, inversarea restricției de creștere și prevenirea litiazei biliare
recurente. Cel mai bine este amânarea splenectomiei până după copilărie, deoarece pot apărea
brusc infecții fatale copleșitoare, de obicei datorate organismelor încapsulate, cum ar fi
pneumococii (vezi p. 357). Splenectomia trebuie să fie precedată de imunizare adecvată și
urmată de profilaxia cu penicilină pe tot parcursul vieții. În plus față de riscul bine cunoscut de
infecție bacteriană, există, de asemenea, un risc semnificativ de evenimente adverse arteriale și
venoase tromboembolice după splenectomie și acest lucru trebuie să fie luat în considerare atunci
când se decide dacă să se recurgă la splenectomie.
 După splenectomie, sferocitele persistă, dar hemoglobina revine de obicei la normal,
deoarece celulele roșii nu mai sunt distruse.

Eliptocitoza ereditară

Această tulburare a membranei eritrocitare este moștenită în mod autozomal dominant și

are o prevalență de 1 din 2500 la caucazieni. Celulele roșii sunt eliptice datorită deficiențelor
proteinei 4.1 sau a complexului spectrină / actină / 4.1, ceea ce duce la slăbirea interacțiunii
orizontale a proteinelor și la defectul membranei (vezi Fig. 16.15). Din punct de vedere clinic,
este o afecțiune similară cu HS, dar mai ușoară. Doar o minoritate a pacienților prezintă anemie
și numai unele persoane necesită splenectomie. Rareori, sferocitoza ereditară sau eliptocitoza pot
fi moștenite în mod homozigot, dând naștere unei anemii hemolitice severe care necesită uneori
splenectomie în copilăria timpurie (piropoikilocitoză ereditară).

Stomatocitoza ereditară

Stomatocitele sunt celule roșii în care zona centrală palidă apare ca o fantă. Prezența lor
în număr mare poate să apară într-o anemie hemolitică ereditară asociată cu un defect de
membrană, dar consumul excesiv de alcool este, de asemenea, o cauză frecventă. Deși aceste
afecțiuni ereditare sunt foarte rare, este necesar un diagnostic corect; splenectomia este
contraindicată, deoarece poate duce la evenimente tromboembolice fatale.

Anomalii ale hemoglobinei

La începutul vieții embrionare predomină hemoglobinele Gower 1, Gower 2 și Portland.
Mai târziu, se produce hemoglobina fetală (HbF), care are două lanțuri α și două lanțuri γ (Fig.
16.17). De la 13 săptămâni de gestație crește sinteza lanțurilor β și la termen există 80% HbF și
20% HbA. Finalizarea schimbării hemoglobinei de la HbF la HbA are loc după naștere, când
genele pentru producția lanțului γ sunt suprimate în continuare și există o creștere rapidă a
sintezei lanțurilor β. BCL IIA, o proteină de deget de zinc (ZNF), este una dintre numeroasele
proteine care suprimă expresia genei γ și este o țintă cheie de editare a genomului în efortul de a
reactiva HbF la adulții cu hemoglobinopatii. Se produce puțină HbF (în mod normal < 1%)
începând cu 6 luni după naștere. Lanțul δ este sintetizat chiar înainte de naștere și HbA2 (α2δ2)
rămâne la un nivel de aproximativ 2% pe tot parcursul vieții adulte (Caseta 16.10).

Un individ normal are patru gene ale lanțului α-globină (vezi Fig. 16.17), cu două gene α-
globină pe fiecare genom haploid (gene derivate de la un părinte). Acestea sunt situate una lângă
alta pe cromozomul 16. Genele care controlează producția lanțurilor ε, γ, δ și β sunt apropiate
între ele pe cromozomul 11. Genele globinei sunt aranjate pe cromozomii 16 și 11 în ordinea în
care sunt exprimate și se combină pentru a forma diferite hemoglobine. Sinteza normală a
hemoglobinei este discutată la pagina 326.
Hemoglobinopatiile

Anomaliile pot apărea în:

 Producerea lanțului de globină - defect cantitativ (de exemplu: talasemie)

 Structura lanțului de globină - defect calitativ (de exemplu: anemia falciformă (siclemia)
 Defecte combinate ale producției și structurii lanțului de globină (de exemplu: β-
talasemia cu celule falciforme).

Talasemiile

Talasemiile afectează oamenii din întreaga lume (Fig. 16.18) și se nasc în fiecare an cel
puțin 60 000 de indivizi grav afectați. În mod normal, există o producție echilibrată (1: 1) a
lanțurilor α și β. Sinteza defectuoasă a lanțurilor de globină în talasemie duce la producția
„dezechilibrată” de lanțuri de globină, provocând precipitarea lanțurilor de globină în exces în
precursorii eritrocitelor și rezultând o eritropoieză ineficientă. Precipitarea lanțurilor de globină
în hematiile mature duce la hemoliză. Acest concept al dezechilibrului lanțului de globină este
esențial în înțelegerea relației dintre genotipul și fenotipul pacientului (cu cât este mai mare
dezechilibrul, cu atât fenotipul este mai rău), precum și înțelegerea modului în care terapiile noi
sunt folosite pentru ameliorarea bolii.

β-talasemia

În β-talasemia homozigotă (mutații identice pe ambele alele) sau heterozigotă compusă

(mutații dăunătoare diferite pe ambele alele), fie nu se produc lanțuri β normale (β0), fie
producția de lanț β este foarte redusă (β+). Se produce astfel un exces de lanțuri α, care precipită
în eritroblaste și eritrocite, provocând eritropoieză și hemoliză ineficiente. În starea purtător
(heterozigot), lanțurile α în exces se combină cu lanțurile δ și duc la cantități ușor crescute de
HbA2, care este utilizată pentru a depista starea de purtător β-talasemie. Purtătorii heterozigoți
de beta-talasemie prezintă microcitoză asimptomatică cu sau fără anemie ușoară. Caseta 16.11
prezintă constatările din formele homozigote și heterozigote pentru tipurile comune de β-
talasemie.

Genetică

Au fost caracterizate erorile moleculare care reprezintă peste 200 de defecte genetice care
conduc la β-talasemie. Spre deosebire de α-talasemie, defectele sunt în principal mutații
punctiforme mai degrabă decât deleții genetice. Mutațiile au ca rezultat defecte ale transcripției,
îmbinării și modificării ARN-ului, translației prin schimbări de cadre și codoni fără sens,
producând β-globină foarte instabilă, care nu poate fi utilizată.
Sindroame clinice

Sindroamele clinice din talasemie s-au schimbat în ultimii ani, îndepărtându-se de

descrierile „majore” și „minore” și concentrându-se asupra faptului că sunt „talasemii
dependente de transfuzie” (TDT) sau „talasemii non-dependente de transfuzie” (NTDT; Fig.
16.19). Pacienții care au NTDT pot necesita transfuzii de sânge ocazionale, în special în
perioadele de infecție sau de sarcină. Pacienții cu NTDT pot fi transferați la categoria TDT dacă
se decide că transfuziile regulate le-ar îmbunătăți creșterea, dezvoltarea și starea generală.
Trăsătura de talasemie este termenul încă folosit pentru a descrie starea purtătoare heterozigotă
fără simptome.

Trăsătura de talasemie (purtător)

Această stare purtătoare comună (β- talasemia heterozigotă) este asimptomatică. Anemia
este ușoară sau absentă. Celulele roșii sunt hipocrome și microcitare cu un MCV și MCH scăzut,
iar afecțiunea poate fi confundată cu deficitul de fier. Cu toate acestea, cele două se disting cu
ușurință, deoarece în trăsătura talasemiei feritina serică și depozitele de fier sunt normale (a se
vedea caseta 16.4). RDW este de obicei normal (vezi p. 324). Electroforeza hemoglobinei
prezintă de obicei o HbA2 crescută și adesea o HbF ușor crescută (vezi Fig. 16.23). Fierul nu
trebuie administrat acestor pacienți decât dacă aceștia prezintă, simultan, un deficit de fier.

Talasemia non-dependentă de transfuzie (NTDT)

Această afecțiune a fost denumită anterior talasemie intermedia. Pacienții sunt

simptomatici cu anemie moderată (Hb 70-100 g / L), dar nu necesită transfuzii regulate.

NTDT apare la pacienții la care efectele excesului de lanțuri de α- globină sunt atenuate.
Acest lucru se poate datora unei reduceri a producției lor (co-moștenirea α-talasemiei) sau a
faptului că lanțurile α sunt „curățate” de către lanțurile γ. Deși există, de obicei, o producție
scăzută de lanțuri γ după naștere, unii pacienți pot co-moșteni „persistența ereditară a
hemoglobinei fetale”, în care producția de lanț γ este crescută, uneori până la cantități
substanțiale. Prin reducerea producției lanțurilor α sau creșterea producției lanțurilor γ, există o
precipitare scăzută a lanțurilor α în exces, contribuind astfel la reducerea gradului de
dezechilibru al globinei și provocând o reducere consecventă a eritropoiezei și hemolizei
ineficiente.

În schimb, NTDT poate apărea și din moștenirea unei mutații β+ heterozigote și a unui
exces de gene ale lanțului α. Această afecțiune (de exemplu, genele lanțului α triplicat) apare în
aceeași diviziune meiotică care are ca rezultat o deleție a lanțului α (vezi Fig. 16.23). Cu cât sunt
moștenite mai multe gene ale lanțului α, cu atât este mai mare dezechilibrul și cu atât fenotipul
este mai sever.
 Pacienții cu NTDT pot avea splenomegalie și deformări osoase. Sunt observate, de
asemenea, ulcere recurente la nivelul piciorului, calculi biliari și infecții. Acești pacienți pot fi
supraîncărcați cu fier, în ciuda lipsei de transfuzii regulate de sânge. Aceasta este cauzată de
absorbția excesivă a fierului, care rezultă din diseritropoieza care stă la baza producției ERFE,
suprimând hepcidina la niveluri nedetectabile (vezi p. 329).

Talasemia dependentă de transfuzie (TDT)

Această afecțiune a fost denumită anterior talasemia majoră. Majoritatea copiilor afectați
de β-talasemie homozigotă sau heterozigotă compusă se prezintă în primul an de viață cu:

 Dezvoltare necorespunzătoare și infecții bacteriene recurente

 Anemie severă de la 3 la 6 luni, când ar trebui să se producă în mod normal trecerea de la
producția lanțurilor γ la producția lanțurilor β
 Hematopoieză extramedulară care duce în curând la hepatosplenomegalie și expansiune
osoasă, dând naștere la faciesul talasemic clasic (Fig. 16.20A).

Radiografiile craniului la acești copii prezintă aspectul caracteristic de „păr la capăt” al

trabeculilor osoși ca urmare a expansiunii măduvei osoase în osul cortical (Fig. 16.20B).
Expansiunea măduvei osoase este prezentată pe radiografia mâinii (Fig. 16.20C).

Caracteristicile clasice ale talasemiei majore netratate sunt în general observate numai la
pacienții din țări care nu au un suport bun pentru transfuzia de sânge.

Managementul talasemiei simptomatice

Obiectivele tratamentului sunt suprimarea eritropoiezei ineficiente, prevenirea

deformărilor osoase și permiterea activității, creșterii și dezvoltării normale.

 Sunt necesare suplimente de acid folic pe termen lung.

 Trebuie administrate transfuzii regulate pentru a menține hemoglobina peste 100 g / L.
Transfuziile de sânge pot fi necesare la fiecare 4-6 săptămâni.
 Splenectomia a fost utilizată anterior pentru a reduce cerințele de transfuzie ale
pacienților cu NTDT; acestea sunt asociate cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare și ar
trebui să fie utilizate numai rar. Splenectomia este întârziată de obicei până după vârsta
de 6 ani din cauza riscului de infecție; este necesară profilaxia împotriva infecției (vezi p.
357).
 Supraîncărcarea cu fier, cauzată de transfuzii repetate (hemozideroza transfuzională),
poate duce la afectarea glandelor endocrine, a ficatului, pancreasului și miocardului până
la adolescență. Printre aceste complicații ale supraîncărcării cu fier, cardiomiopatia și
tahiaritmiile cardiace asociate sunt principalele cauze ale morbidității și mortalității.
Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN; timp de relaxare miocardic T2) este utilă
pentru monitorizarea supraîncărcării cu fier în talasemie; pot fi monitorizate atât inima,
 cât și ficatul. Chelarea fierului utilizând chelatorul de fier oral Deferasirox o dată pe zi,
este acum standard oriunde este disponibil și accesibil din punct de vedere economic. În
altă parte, Desferioxamina rămâne chelatorul standard, deși trebuie administrată
parenteral. Desferioxamina se administrează sub formă de perfuzie subcutanată peste
noapte, 5-7 nopți pe săptămână. Se administrează acid ascorbic 200 mg pe zi, deoarece
crește excreția urinară a fierului ca răspuns la Desferioxamină. Adesea, copii mici au un
standard foarte ridicat de chelare, deoarece administrarea tratamentului este efectuată de
părinții lor. Cu toate acestea, atunci când copiii devin adulți și își asumă acest rol ei înșiși,
chelarea poate deveni problematică. Deferiprona, un chelator de fier oral, este disponibil
de câțiva ani și este de obicei utilizat pentru supraîncărcarea fierului cardiac sau în
combinație cu un alt chelator.
 S-a raportat că tratamentul intensiv cu Desferioxamină inversează deteriorarea inimii
la pacienții cu supraîncărcare severă cu fier, dar dozele excesive de Desferioxamină pot
provoca cataractă, leziuni ale retinei și surditate senzorială. Infecția cu Yersinia
enterocolitica apare la pacienții încărcați cu fier tratați cu Desferioxamină.
Supraîncărcarea cu fier trebuie evaluată periodic prin măsurarea feritinei serice și prin
evaluarea depozitelor hepatice de fier prin RMN.
 Transplantul de măduvă osoasă a fost utilizat la pacienții tineri care au rude ce prezintă
compatibilitate HLA. A avut succes la pacienții în stare clinică bună cu o mortalitate la 3
ani de <5%, dar există o mortalitate ridicată (> 50%) la pacienții în stare deteriorată cu
supraîncărcare cu fier și disfuncție hepatică. Doar 25% dintre pacienți au un donator
compatibil înrudit.
 Diagnosticul prenatal și terapia genică sunt discutate la paginile 15 și 22
 Ar trebui efectuată testarea partenerilor pacienților. Dacă ambii parteneri au trăsătură
β- talasemie, există o șansă de 1 din 4 de a avea un copil cu β-talasemie majoră / TDT.
Prin urmare, cuplurilor aflate în această situație trebuie să li se ofere diagnostic prenatal
și consiliere (vezi p. 17).

α- talasemia

Genetică

Spre deosebire de β-talasemie, α-talasemia este adesea cauzată de deleții ale genelor, deși
pot apărea și mutații ale genelor α-globinei. Gena pentru lanțurile α-globină este duplicată pe
ambii cromozomi 16: adică o persoană normală are în total patru gene α- globină. Pot apărea
deleții la o singură genă de lanț α (α +) sau ale ambelor gene de lanț α (α0) pe fiecare cromozom
16 (Caseta 16.12 și Fig. 16.21). Prima este cea mai frecventă dintre aceste anomalii:

 Deleția a patru gene (ștergerea ambelor gene de pe ambii cromozomi). Nu există sinteză
a lanțului α și este prezentă doar Hb Barts (γ4). Hb Barts nu poate transporta oxigen și
este incompatibilă cu viața (a se vedea casetele 16.10 și 16.12). Sugarii sunt fie născuți
morți la 28-40 săptămâni, fie mor la foarte puțin timp după naștere. Sunt palizi și
 edematoși și au ficatul și splina enorme - o afecțiune numită hidrops fetal. Dacă acest
lucru este detectat in utero, se pot face transfuzii intrauterine, astfel încât fătul să poată
crește și să supraviețuiască până la termen, moment în care bebelușul va avea TDT
 Deleția a trei gene. Reducerea severă a sintezei lanțului α are ca rezultat boala HbH, care
este frecventă în anumite părți din Asia. HbH are patru lanțuri β, deși pacienții cu boală
HbH au, de asemenea, niveluri scăzute de HbA și Hb Barts. HbA2 este normală sau
redusă. HbH nu transportă oxigenul și precipită în eritroblaste și eritrocite. Există anemie
moderată (Hb 70-100 g / L) și splenomegalie (talasemie intermedia). Pacienții au de
obicei NTDT
 Deleția a două gene (trăsătură α- talasemie). Există microcitoză cu sau fără anemie
ușoară. Corpurile de HbH pot fi văzute la colorarea unui frotiu sangvin cu albastru crezil
strălucitor.
 Deleția unei gene. Compoziția sanguină este de obicei normală, dar poate exista
microcitoză.

Studiile de sinteză a lanțului de globină pentru detectarea unui raport redus dintre lanțurile α
și β pot fi necesare pentru diagnosticul definitiv al trăsăturii α-talasemiei, deși analiza standard a
ADN-ului folosind secvențierea genelor poate detecta cele mai frecvente deleții care duc la
trăsătura α-talasemiei.

Sindroame cu celule falciforme

Hemoglobina cu celule falciforme (HbS) rezultă dintr-o mutație monobazică a adeninei

în timină, care produce o substituție a valinei pentru acidul glutamic la al șaselea codon al
lanțului β- globină (α2β26glu → val). În starea homozigotă (anemie cu celule falciforme),
ambele gene sunt anormale (HbSS), în timp ce în starea heterozigotă (trăsătură cu celule
falciforme, HbAS), doar un cromozom poartă gena. Deoarece sinteza HbF este normală, boala nu
se manifestă de obicei până când HbF scade la nivelurile unui adult la aproximativ 6 luni de
viață.

Gena celulelor seceră este cea mai frecventă la africani (până la 25% frecvența genică la
unele populații), dar se găsește și în India, Orientul Mijlociu și Europa de Sud. Distribuția sa o
reflectă pe cea a infestării cu malarie.

Patogeneză

Moleculele HbS dezoxigenate sunt insolubile și se polimerizează. Flexibilitatea celulelor

este redusă, devin rigide și își iau aspectul caracteristic de seceră (Fig. 16.22). Acest proces este
inițial reversibil, dar, formându-se în continuare celule în seceră, celulele își pierd în cele din
urmă flexibilitatea membranei și prezintă formă ireversibilă de seceră. Acest lucru se datorează
deshidratării, cauzată parțial de potasiul care părăsește eritrocitele printr-un canal de potasiu
calciu activat numit canal Gardos. Aceste celule ireversibil secerate sunt deshidratate și dense și
nu vor reveni la normal atunci când sunt oxigenate. Acest proces de formare a celulelor în formă
de seceră poate produce:

 Scurtarea supraviețuirii eritrocitelor

 Trecerea afectată a celulelor prin microcirculație, ducând la obstrucția vaselor mici și
infarct tisular

Procesul de formare a celulelor falciforme este precipitat de infecție, deshidratare, răceală,

acidoză sau hipoxie. În multe cazuri, cauza este necunoscută, dar proteinele de adeziune pe
celulele endoteliale activate (proteina 1 de adeziune a celulelor vasculare sau VCAM-1) pot juca
un rol cauzal, în special în vaso-ocluzie când celulele rigide sunt prinse, facilitând polimerizarea.
HbS își eliberează oxigenul în țesuturi mai ușor decât hemoglobina normală și, prin urmare,
pacienții se simt bine în ciuda faptului că sunt anemici (cu excepția, desigur, în timpul crizelor
sau complicațiilor).

În funcție de tipul combinațiilor lanțurilor de hemoglobină, apar trei sindroame clinice:

 Pacienții homozigoți cu HbSS au cea mai severă boală. Pacienții cu HbS co-moștenită și
β-talasemie pot avea o boală la fel de severă.
 Heterozigozitatea combinată (HbSC) pentru HbS și C (vezi mai târziu) determină
pacienții să prezinte simptome intermediare.
 Pacienții heterozigoți cu HbAS (trăsătură cu celule seceră) nu prezintă simptome (vezi
p. 348).

Anemia cu celule falciforme (siclema/drepanocitoza)

Trăsături clinice

Crize vaso-ocluzive

O prezentare timpurie poate fi durerea acută la nivelul mâinilor și picioarelor (dactilită)

din cauza ocluziei vaselor mici. Durerea severă în alte oase, cum ar fi femurul, humerusul,
vertebrele, coastele și pelvisul, apare la copiii mai mari și la adulți. Aceste atacuri variază mult
ca frecvență de la pacient la pacient și, uneori, la același pacient de la an la an. Pacienții cu boala
celulelor falciforme pot fi asimptomatici sau pot necesita internări multiple în spital pe an, din
cauza unor crize vaso-ocluzive dureroase. În general, 25% dintre pacienții cu boala celulelor
falciforme raportează durere zilnică. Febra însoțește adesea durerea.

Sindromul toracic acut

Acesta apare la aproximativ 30% din pacienți, iar hipertensiunea pulmonară și bolile
cronice pulmonare sunt cele mai frecvente cauze de deces la adulții cu boala celulelor falciforme.
Sindromul toracic acut este cauzat de infecție, embolie grăsoasă din măduva osoasă necrotică
într-o criză vaso-ocluzivă sau infarct pulmonar datorat sechestrării celulelor falciforme. Include
dificultăți de respirație, dureri toracice, pirexie, hipoxie și noi modificări ale radiografiei toracice
datorate consolidării. Prezentarea poate fi treptată sau foarte rapidă, având un risc de deces în
câteva ore. Managemenul este reprezentat de ameliorarea durerii, oxigen suplimentar cu debit
mare și antibiotice (cefotaximă și claritromicină), care trebuie începute imediat. Transfuzia de
schimb va reduce cantitatea de HbS la mai puțin de 20% dacă nu există nicio îmbunătățire. Poate
fi necesară ventilația (presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii, CPAP). Infecțiile se pot
datora chlamydiei și mycoplasmei, precum și Streptococcus pneumoniae. Utilizarea unui
spirometru stimulativ pentru a încuraja respirația profundă la pacienții internați cu crize vaso-
ocluzive reduce riscul de a dezvolta sindromul toracic acut.

Hipertensiune pulmonară

Hipertensiunea pulmonară (definită ca presiune medie a arterei pulmonare > 25 mmHg

prin cateterizare cardiacă dreaptă) este o consecință cunoscută a anemiei falciforme, care apare la
aproximativ 10% dintre pacienți. Mecanismul său nu este înțeles, dar factorii contributivi includ
probabil vasculopatia cu celule seceră, deteriorarea cauzată de crizele toracice repetate,
tromboembolismul repetat și hemoliza intravasculară, cu consecințe asupra speciilor reactive de
oxigen și a nivelurilor de oxid nitric eliminat. Dezvoltarea hipertensiunii pulmonare crește riscul
de hipoxemie și agravarea crizelor falciforme și constituie un factor de risc independent pentru
mortalitate la pacienții cu anemie falciformă. Diagnosticul hipertensiunii pulmonare la pacienții
cu anemie falciformă ar trebui să conducă la luarea în considerare a terapiilor pentru reducerea
nivelului de HbS (vezi mai târziu) și, de asemenea, trimiterea la un specialist în hipertensiune
pulmonară.

Anemia

Hemoliza cronică produce un nivel stabil de hemoglobină, de obicei în intervalul 60-80

g / L, dar poate să apară o scădere acută a hemoglobinei datorită:

 Sechestrării splenice
 Aplazia măduvei osoase
 Hemoliză suplimentară din cauza medicamentelor, infecției acute sau deficitului asociat
de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD).

Sechestrarea splenică

Vaso-ocluzia produce o mărire acută dureroasă a splinei. Există o acumulare splenică de

celule roșii și hipovolemie, ducând în unele cazuri la colaps circulator și moarte. Condiția
survine în copilărie înainte de apariția mai multor infarcte. Acestea din urmă duc ulterior la o
splină fibrotică, care nu funcționează. De asemenea, poate apărea sechestrarea hepatică.
Aplazia măduvei osoase

Aceasta urmează cel mai frecvent infecției cu parvovirus B19, care invadează
progenitorii eritroizi proliferați. Există o scădere rapidă a hemoglobinei, iar în sângele periferic
nu sunt reticulocite din cauza eritropoiezei insuficiente din măduvă. Pacienții pot necesita
transfuzie până la recuperarea măduvei osoase.

Probleme pe termen lung

 Creșterea și dezvoltarea. Copiii mici sunt mici de statură, dar își recapătă înălțimea
până la maturitate. Cu toate acestea, ei rămân sub greutatea normală. Maturarea sexuală
este adesea întârziată și poate necesita terapie hormonală.
 Oasele. Oasele sunt un loc comun pentru episoadele vasocluzive, ducând la infarcte
cronice. Apare necroza avasculară a șoldurilor și a umerilor, comprimarea vertebrelor și
scurtarea oaselor de la mâini și picioare. Aceste episoade sunt de obicei cauza crizei
dureroase. Osteomielita este mai frecventă în bolile falciforme și este cauzată de
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae și Salmonella (vezi p. 484).
Ocazional, poate fi necesară înlocuirea articulației șoldului.
 Infecțiile. Infecțiile sunt frecvente în țesuturile susceptibile la vaso-ocluzie, cum ar fi
oasele, plămânii și rinichii.
 Ulcerele picioarelor. Acestea apar spontan (episoade vaso-ocluzive) sau după traume și
se găsesc de obicei pe maleolele mediale sau laterale. Adesea se infectează și sunt destul
de rezistente la tratament; uneori transfuzia de sânge poate facilita vindecarea ulcerului
 Probleme cardiace. Apar probleme cardiace, cu cardiomegalie, aritmii și cardiomiopatie
prin supraîncărcare cu fier. Infarctele miocardice sunt cauzate de episoade trombotice,
care nu sunt secundare ateromului.
 Complicații neurologice. Acestea apar la 25% dintre pacienți și includ atacuri ischemice
tranzitorii, convulsii, infarct cerebral, hemoragie cerebrală și comă. Aproximativ 11%
dintre pacienții cu vârsta sub 20 de ani suferă de accident vascular cerebral fără un
program de prevenire a accidentului vascular cerebral. Cea mai frecventă descoperire este
obstrucția unei artere carotide interne intracraniene distale sau a unei artere cerebrale
medii proximale. Aproximativ 10% dintre copiii fără semne sau simptome neurologice au
o viteză anormală a fluxului sanguin indicând stenoză arterială semnificativă clinic; astfel
de pacienți prezintă un risc foarte mare de accident vascular cerebral. S-a demonstrat că,
în cazul în care copiii cu leziuni stenotice de arteră craniană, așa cum s-a demonstrat pe
ultrasonografia transcraniană Doppler, sunt menținuți într-un program regulat de schimb
de transfuzii de celule roșii, care este conceput pentru a suprima eritropoieza, astfel încât
nu mai mult de 30% din celulele roșii circulante sunt proprii, aproximativ 90% din
accidentele vasculare cerebrale la astfel de copii sunt prevenite. Rămâne de stabilit dacă
trebuie să facă aceste transfuzii pe viață. Infarctele silențioase, observate la RMN, dar
 care nu se manifestă clinic, s-au dovedit a fi frecvente la copiii cu boala celulelor
falciforme și asociate cu un nivel scăzut de educație.
 Colelitiaza. Calculii pigmentari apar ca urmare a hemolizei cronice.
 Complicații hepatice. Hepatomegalia cronică și disfuncția hepatică sunt cauzate de
sechestrarea celulelor falciforme.
 Complicații renale. Apare nefrita cronică tubulointerstițială (vezi p. 1385).
 Priapism. O erecție dureroasă nedorită apare din cauza vaso-ocluziei și poate fi
recurentă. Acest lucru necesită tratament urgent, deoarece poate duce la impotență.
Tratamentul se face cu un medicament blocant α- adrenergic, analgezie și hidratare
 Complicații oculare. Pot să apară retinopatie de fond, retinopatie proliferativă,
hemoragii vitreene și dezlipiri de retină. Sunt necesare controale oftalmologice anuale
regulate.
 Sarcina. Fluxul sanguin placentar afectat provoacă avort spontan, întârziere a creșterii
intrauterine, preeclampsie și moarte fetală. La mamă apar episoade dureroase, infecții și
anemie severă.

Investigații

 Hemograma. Nivelul de hemoglobină este în intervalul 60-80 g / L, cu un număr mare

de reticulocite (10-20%).
 Frotiuri sangvine. Acestea pot prezenta caracteristici ale hiposplenismului (vezi Fig.
16.28) și ale procesului de formare a celulelor falciforme (vezi Fig. 16.22).
 Teste de solubilitate a celulelor falciforme. Un amestec de HbS într-o soluție
reducătoare, cum ar fi ditionitul de sodiu, dă un aspect tulbure din cauza precipitării HbS,
în timp ce hemoglobina normală oferă o soluție clară. O serie de kituri comerciale, cum
ar fi Sickledex, sunt disponibile pentru screeningul rapid al prezenței HbS, de ex. înainte
de operație în grupurile etnice adecvate și în secția de urgență.
 Electroforeza hemoglobinei (Fig 16.23). Acest lucru este întotdeauna necesar pentru a
confirma diagnosticul. Nu există HbA, 80-95% HbS și 2-20% HbF.
 Părinții. Părinții copilului afectat vor prezenta trăsături de celule falciforme.

Management

Factorii de precipitare (a se vedea mai devreme) trebuie evitați sau tratați rapid.
Complicațiile care necesită internarea sunt prezentate în Caseta 16.13.

Crizele dureroase acute necesită terapie de susținere cu lichide intravenoase, împreună cu

analgezie adecvată. Oxigenul și antibioticele se administrează numai dacă se indică în mod
specific. Crizele pot fi extrem de dureroase și necesită analgezie puternică, de obicei narcotică.
Morfina este medicamentul ales. Durerea mai ușoară poate fi uneori ameliorată de codeină,
paracetamol și AINS (caseta 16.14). Utilizarea spirometriei stimulative este recomandată
pacienților spitalizați pentru o criză vaso-ocluzivă.
 Profilaxia infecției se face cu penicilină 500 mg pe zi și vaccinare cu vaccin polivalent
pneumococic, meningococic și Haemophilus influenzae tip b, deoarece toți pacienții au splină
nefuncțională (vezi p. 357). Acidul folic este administrat tuturor pacienților cu hemoliză.

Anemia

Transfuziile de sânge trebuie administrate numai atunci când există indicații clare.
Pacienții cu anemie stabilă, cei care suferă o intervenție chirurgicală minoră sau cei care au
episoade dureroase, fără complicații, nu trebuie transfuzați. Transfuziile trebuie administrate acut
pentru sindromul toracic acut și anemia acută asociată cu sechestrarea splenică sau o criză
aplastică, având ca scop o hemoglobină de 100 g / L și HbS sub 30%. Înainte de operațiile
elective, transfuziile adiționale date pentru creșterea hemoglobinei la 100 g / L reduc riscul de
complicații perioperatorii. În timpul sarcinii, transfuziile repetate pot fi efectuate pentru a reduce
proporția de HbS circulantă la sub 30% pentru a preveni procesul de formare a celulelor seceră și
îmbunătățirea funcției placentare. Transfuziile de schimb regulate sunt date copiilor cu
antecedente de accident vascular cerebral (prevenție secundară) sau cu risc crescut de accident
vascular cerebral, după cum este evaluat prin Doppler transcranian (prevenție primară).
Transfuziile de schimb pot fi necesare la pacienții cu crize severe sau recurente sau înainte de o
intervenție chirurgicală de urgență. Celulele roșii pentru transfuzie trebuie să se potrivească cu
grupele de sânge Rhesus (Rh) și Kell pentru a minimiza riscul de aloimunizare, care apare din
nepotrivirea etnică dintre donatorii de sânge și destinatari. În mod ideal, pacienții care necesită
transfuzie pe termen lung, cum ar fi cei cu anemie falciformă și talasemie, ar trebui să fie supuși
tipării moleculare a grupelor sanguine înainte de prima lor transfuzie.

Hidroxicarbamida (hidroxiureea) a fost utilizată pe scară largă ca terapie pentru anemia

falciformă. Acționează, cel puțin parțial, prin creșterea concentrațiilor de HbF. S-a demonstrat în
studii că Hidroxicarbamida reduce episoadele de durere, sindromul toracic acut și necesitatea
transfuziilor de sânge. În timp ce, inițial, numai pacienților selectați li s-a oferit tratament cu
hidroxicarbamidă, acesta este oferit acum aproape tuturor pacienților cu boală de celule
falciforme de la vârsta de 12 luni. S-a dovedit a fi sigur și eficient și reduce probabil
complicațiile pe termen lung, cum ar fi disfuncția renală. Hemogramele trebuie monitorizate cu
atenție pentru a detecta dezvoltarea neutropeniei, care este un efect secundar al tratamentului.

Transplantul de celule stem a fost folosit pentru a trata anemia falciformă, deși în număr
mai mic decât pentru talasemie. Copiii și adolescenții cu vârsta sub 16 ani, care au complicații
severe (accidente vasculare cerebrale, sindrom toracic recurent sau durere refractară) și au un
donator HLA compatibil, sunt cei mai buni candidați pentru transplant.

Consiliere

O echipă multidisciplinară ar trebui să fie implicată, cu programări periodice în clinică

pentru a forma relații. Adolescenții necesită consiliere atentă asupra problemelor psihosociale și
a controlului drogurilor și al nașterilor.
Prognostic

Unii pacienți cu HbSS mor în primii ani de viață, fie din cauza infecției, fie din cauza
episoadelor de sechestrare. Cu toate acestea, există variații individuale marcate în severitatea
bolii și unii pacienți au o durată de viață relativ normală, cu puține complicații. În cele mai multe
cazuri, durata și calitatea vieții sunt afectate negativ, iar monitorizarea regulată este importantă
pentru a preveni complicațiile pe termen lung.

Trăsătura de celule seceră

Aceste persoane nu au simptome decât dacă circumstanțele extreme provoacă anoxie,

cum ar fi zborul într-o aeronavă nepresurizată. La nivel de populație, trăsăturile de celule
falciforme oferă o anumită protecție împotriva malariei cu Plasmodium falciparum (vezi p. 564)
și, în consecință, gena seceră a fost văzută ca un exemplu de polimorfism echilibrat (unde
avantajul protecției împotriva malariei la heterozigot este echilibrat de mortalitatea condiției
homozigote). Cu toate acestea, pentru un individ, prezența trăsăturilor de celule falciforme nu
elimină necesitatea profilaxiei antimalarice. De obicei, există 60% HbA și 40% HbS. Trebuie
subliniat faptul că, spre deosebire de trăsătura de talasemie, hemograma și frotiul sangvin al unei
persoane cu trăsături de celule falciforme sunt normale. Diagnosticul se face printr-un test cu
celulele seceră pozitiv sau prin electroforeza hemoglobinei (vezi Fig. 16.23).

Alte defecte structurale ale lanțului de globină

Există foarte multe variante de hemoglobină și majoritatea nu sunt asociate cu nicio

manifestare clinică. Cu toate acestea, unele variante de hemoglobină pot interacționa cu HbS: de
exemplu, heterozigozitatea compusă pentru HbC și HbS dă naștere bolii HbSC. Evoluția clinică
a bolii HbSC este, în general, oarecum mai ușoară decât cea a bolii HbSS, dar există o
probabilitate crescută de retinopatie și tromboză, care poate duce la tromboză în timpul sarcinii.

Defecte combinate ale producției și structurii lanțului de globină

Anomaliile structurii hemoglobinei (de exemplu, HbS, C) pot apărea în combinație cu

talasemia. Combinația dintre trăsătura de β-talasemie și trăsătura falciformă (β- talasemia
falciformă) seamănă clinic cu anemia falciformă (HbSS).

HbE (α2β226glu → lys) este cea mai frecventă variantă de hemoglobină din Asia de Sud-
Est și a doua variantă de hemoglobină cea mai răspândită la nivel mondial. Heterozigoții HbE
sunt asimptomatici; nivelul hemoglobinei este normal, dar celulele roșii sunt microcitare. HbE
homozigot provoacă o anemie microcitară ușoară, dar combinația dintre heterozigozitate pentru
HbE și β-talasemie produce o anemie variabilă, care poate fi la fel de severă ca TDT (β-
talasemia majoră).
Screeningul prenatal și diagnosticarea anomaliilor severe ale hemoglobinei

Dintre descendenții părinților care au ambii fie β-talasemie, fie trăsătură cu celule
falciforme, 25% vor avea TDT sau, respectiv, anemie cu celule falciforme. Recunoașterea
acestor stări heterozigote în cadrul consilierii părinților și a familiei oferă o bază pentru
screeningul și diagnosticul antenatal (vezi p. 17).

Femeile însărcinate cu trăsătură cu celule falciforme sau trăsătură de talasemie trebuie

identificate la programarea prenatală fie prin screening selectiv al grupurilor cu risc crescut pe
baza originii etnice, fie prin screening universal al tuturor femeilor însărcinate. Trăsătura beta-
talasemiei poate fi întotdeauna detectată printr-un MCV și MCH scăzute și confirmată prin
electroforeza hemoglobinei. Cu toate acestea, trăsătura de celule falciforme este nedetectabilă pe
o hemogramă și laboratorul are nevoie de o cerere specifică pentru a căuta trăsăturile de celule
falciforme. În mod clar, screeningul prenatal universal evită astfel de probleme.

Dacă se constată că o femeie însărcinată are un defect de hemoglobină, partenerul ei ar

trebui testat. Diagnosticul prenatal este efectuat dacă ambii parteneri sunt afectați, deoarece
există riscul unui defect sever al hemoglobinei fetale, în special TDT. Analiza ADN-ului fetal
poate fi efectuată folosind lichid amniotic, vilozități coriale sau probe de sânge fetal. Se poate
discuta o întreruperea sarcinii dacă se constată că fătul este grav afectat. Biopsia vilozităților
coriale are avantajul că poate fi efectuată în primul trimestru, evitând astfel necesitatea
întreruperii sarcinii în trimestrului II.

Tulburări metabolice ale eritrocitelor

Metabolismul eritrocitelor

Celula roșie matură nu are nucleu, mitocondrie sau ribozomi și, prin urmare, este
incapabilă să sintetizeze proteinele. Celulele roșii au doar sisteme enzimatice limitate, dar mențin
viabilitatea și funcția celulelor. În special, este necesară energia sub formă de ATP pentru
menținerea flexibilității membranei și a formei biconcave a celulelor care permit trecerea prin
vasele mici și pentru reglarea pompelor de sodiu și potasiu pentru a asigura echilibrul osmotic. În
plus, este esențial ca hemoglobina să fie menținută în stare redusă.

Sistemele enzimatice responsabile de producerea energiei și potențoalului de reducere

(Fig. 16.24) sunt:

 Calea glicolitică (Embden – Meyerhof), în care glucoza este metabolizată în piruvat și

acid lactic cu producția de ATP
 Calea hexozei monofosfat (pentoză fosfat), care oferă potențial de reducere de celule roșii
sub formă de NADPH (forma redusă de nicotinamidă adenină dinucleotidic fosfat).

Aproximativ 90% din glucoză este metabolizată de prima cale și 10% de cea din urmă.
Șuntul cu hexoză monofosfat menține glutationul (GSH) într-o stare redusă. Glutationul este
necesar pentru a combate stresul oxidativ al celulelor roșii, iar eșecul acestui mecanism poate
duce la:

 Rigiditate datorată reticulării spectrinei, care scade flexibilitatea membranei (vezi Fig.
16.15) și provoacă „scurgerea” membranei eritrocitare
 Oxidarea moleculei de hemoglobină, producând methemoglobină și precipitarea
lanțurilor de globină cu formarea de corpi Heinz ce se localizează în interiorul
membranei; aceste corpuri sunt îndepărtate din globule roșii circulante de către splină.

2,3- BPG este format dintr-un braț lateral al căii glicolitice (vezi Fig. 16.24). Se leagă de
partea centrală a tetramerului de hemoglobină, fixându-l în starea de afinitate scăzută. O
afinitate scăzută cu o deplasare a curbei de disociere a oxigenului spre dreapta permite ca mai
mult oxigen să fie livrat țesuturilor.

În plus față de deficiențele descrise aici de G6PD, piruvat kinază și pirimidină 5′-
nucleotidază, există o serie de deficiențe enzimatice rare care necesită investigații de specialitate.

Deficitul de glucoză-6- fosfat dehidrogenază

Enzima glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) ocupă o poziție vitală în șuntul hexoză

monofosfat (vezi Fig. 16.24), oxidând glucoză-6-fosfat la 6-fosfoglicerat cu reducerea NADP la
NADPH. Reacția este necesară în celulele roșii, unde este singura sursă de NADPH, care este
utilizată prin glutation pentru a proteja celula roșie de deteriorarea oxidativă. Deficitul de G6PD
este o afecțiune comună care prezintă cu anemie hemolitică și afectează milioane de oameni din
întreaga lume, în special în Africa, în jurul Mediteranei și în Orientul Mijlociu (aproximativ
20%) și Asia de Sud-Est (până la 40% unele regiuni).

Gena pentru G6PD este localizată pe cromozomul Xq28 lângă gena factorului VIII. Prin
urmare, deficiența este mai frecventă la bărbați decât la femei. Cu toate acestea, heterozigoții de
sex feminin pot avea, de asemenea, probleme clinice din cauza lionizării (vezi p. 21), prin care,
din cauza inactivării aleatorii a cromozomilor X, heterozigoții de sex feminin au două populații
de celule roșii: una normală și una cu deficit de G6PD.

Există peste 400 de tipuri structurale de G6PD și mutațiile sunt în mare parte substituții
de aminoacizi unici (mutații missense). Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat
variantele după gradul deficitului enzimatic și severitatea hemolizei. Cele mai frecvente tipuri,
care au activitate normală se numesc tipul B +, care este prezent la aproape toți caucazienii și
aproximativ 70% din africani, și tipul A +, care este prezent la aproximativ 20% din africani.
Există multe variante cu activitate redusă, dar doar două sunt comune. În tipul african sau A -,
gradul deficitului este ușor și mai accentuat la celulele mai bătrâne. Hemoliza este autolimitantă,
deoarece celulele roșii tinere produse recent de măduva osoasă au activitate enzimatică aproape
normală. Cu toate acestea, în tipul mediteranean, atât celulele roșii tinere, cât și cele bătrâne au o
activitate enzimatică foarte scăzută. După un șoc oxidant, nivelul hemoglobinei poate scădea
precipitat; poate surveni decesul dacă nu se recunoaște afecțiunea și pacientul este nu este
transfuzat urgent.

Sindroame clinice

 Hemoliză acută indusă de medicamente (Caseta 16.15) - de obicei legată de doză.

 Favism (ingestie de fasole fava).
 Anemie hemolitică cronică
 Icter neonatal
 Infecții și boli acute - precipită, de asemenea, hemoliza la pacienții cu deficit de G6PD.

Pastilele de molii care conțin naftalină pot provoca, de asemenea, hemoliză.

Caracteristicile clinice se datorează hemolizei intravasculare rapide cu simptome de

anemie, icter și hemoglobinurie.

Investigații

 Hemograma este normală între atacuri’

 În timpul unui atac, frotiul sangvin poate prezenta celule contractate neregulat, celule
”mușcate” (celule cu indentații în membrană), celule blister (celule în care hemoglobina
pare să se fi detașat parțial de membrana celulară, Fig. 16.25), corpi Heinz (incluziuni de
celule roșii compuse din hemoglobină denaturată, cel mai bine văzute pe filmele colorate
cu violet de metil) și reticulocitoză.
 Hemoliza este evidentă (vezi p. 338).
 Mai multe teste de screening, cum ar fi demonstrarea capacității scăzute a celulelor cu
deficit de G6PD de a reduce coloranții, pot fi utilizate pentru a detecta deficiența de
G6PD. Nivelul enzimei poate fi, de asemenea, testat direct. Există două probleme de
diagnostic: imediat după un atac, testele de screening pot fi normale (deoarece cele mai
bătrâne eritrocite cu cea mai scăzută activitate a 6GPD sunt distruse selectiv); iar
diagnosticul femeilor heterozigote poate fi dificil, deoarece nivelul enzimei poate varia de
la foarte scăzut la normal, în funcție de lionizare. Cu toate acestea, riscul de hemoliză
semnificativă clinic este minim la pacienții cu activitate G6PD la limită.

Management

 Orice medicamente care agravează starea pacientului trebuie oprite.

 Infecția subiacentă trebuie tratată.
 Transfuzia de sânge poate salva viața.
 Splenectomia nu este de obicei utilă.
Deficit de piruvat-kinază

Acesta este cel mai frecvent defect al metabolismului eritrocitar după deficiența G6PD;
afectează mai degrabă mii decât milioane de oameni în întreaga lume. Locul defectului este
prezentat în Fig. 16.24. Producția de ATP este redusă, provocând celule roșii rigide. Homozigoții
au anemie hemolitică și splenomegalie. Este moștenită ca o afecțiune autozomal recesivă.

Investigații

 Este prezentă anemie cu severitate variabilă (hemoglobină 50-100 g / L). Curba de

disociere a oxigenului este deplasată spre dreapta ca urmare a creșterii 2,3-BPG
intracelular, iar acest lucru reduce severitatea simptomelor datorate anemiei.
 Frotiul sangvin prezintă celule distorsionate („spinoase”) și o reticulocitoză
 Activitatea piruvat kinazei este scăzută (homozigoții afectați au niveluri de 5-20%)

Management

Transfuziile de sânge pot fi necesare în timpul infecțiilor și al sarcinii. Splenectomia

poate îmbunătăți starea clinică și este de obicei recomandată pacienților care necesită transfuzii
frecvente.

Deficitul de pirimidină 5 ′ nucleotidază

Această tulburare autozomală recesivă produce o anemie hemolitică cu incluziuni

punctiforme bazofile ale celulelor roșii. Enzima degradează nucleotidele pirimidinice în citidină
și uridină (șunt pentozo-fosfat), care la rândul său duce la degradarea ARN-ului în reticulocite.
Lipsa enzimei are ca rezultat acumularea de ARN parțial degradat, care se prezintă sub formă de
incluziuni punctiforme bazofile în celulele roșii mature. Enzima este, de asemenea, inhibată de
plumb și, prin urmare, se observă incluziuni punctiforme bazofile în otrăvirea cu plumb (vezi p.
274). Forma ereditară poate fi diagnosticată prin măsurarea enzimei în eritrocite. Este disponibil
un test de screening care utilizează spectrul de absorbție ultravioletă al celulelor roșii.

ANEMIA HEMOLITICĂ DOBÂNDITĂ

Aceste anemii pot fi împărțite în cele care au cauze imune, non-imune sau de altă natură
(vezi Caseta 16.9).

Etiologie

Cauzele distrugerii imune a hematiilor:

 Autoanticorpi
 Anticorpi induși de medicamente
 Alloanticorpi
 Cauzele distrugerii non-imune a celulelor roșii:

 Defecte de membrană dobândite (de exemplu, hemoglobinurie paroxistică nocturnă; vezi

p. 353).
 Factori mecanici (de exemplu valvele cardiace protetice sau anemie hemolitică
microangiopatică; vezi p. 355).
 Secundar bolii sistemice (de exemplu boli renale și hepatice).

Cauze diverse

 Diverse substanțe toxice pot perturba membrana eritrocitară și pot provoca hemoliză (de
exemplu, arsenic și toxine produse de Clostridium perfringens (welchii).
 Malaria provoacă frecvent anemie datorită combinației dintre reducerea supraviețuirii
eritrocitelor și producției reduse de eritrocite.
 Hipersplenismul (vezi p. 356) are ca rezultat o supraviețuire redusă a eritrocitelor, care
poate contribui și la anemia observată în malarie.
 Arsurile extinse duc la denaturarea proteinelor din membrana eritrocitelor și la scăderea
supraviețuirii acestora.
 Unele medicamente (de exemplu, dapsonă, sulfasalazină) provoacă hemoliză oxidativă cu
corpi Heinz.
 Unele substanțe chimice ingerate (de exemplu, ierbicide, cum ar fi cloratul de sodiu) pot
provoca hemoliză oxidativă severă, ducând la leziuni renale acute.

Anemii hemolitice autoimune

Anemiile hemolitice autoimune (AHA) sunt afecțiuni dobândite rezultate din

distrugerea crescută a eritrocitelor datorată autoanticorpilor eritrocitari. Aceste anemii se
caracterizează prin prezența unui test antiglobulinic direct pozitiv (Coombs), care detectează
autoanticorpul pe suprafața celulelor roșii ale pacientului (Fig. 16.26).

AHA este împărțită în tipuri „calde” (65%), „reci” (30%) și mixte (5%), în funcție de
faptul dacă anticorpul se atașează mai bine la celulele roșii la temperatura corpului (37 ° C) sau
la temperaturi mai scăzute. Trăsăturile majore și cauzele acestor două forme de AHA sunt
prezentate în Caseta 16.16. În AHA cu anticorpi la cald, predomină anticorpii IgG, iar testul anti-
globulinic direct este pozitiv doar cu IgG, IgG și complement, sau numai complement. În AHA
cu anticorpi la rece, anticorpii sunt de obicei IgM. Ei ies cu ușurință din celulele roșii, lăsând
complementul, care este detectat ca C3d.

Distrucția imună a eritrocitelor

Anticorpii eritrocitelorde tipul IgM sau IgG, care activează complet cascada
complementului, determină liza celulelor roșii în circulație (hemoliză intravasculară).
 Anticorpii de tip IgG nu activează complementul în mod frecvent și celulele roșii
acoperite sunt supuse hemolizei extravasculare (Fig. 16.27). Acestea fie sunt fagocitate complet
în splină printr-o interacțiune cu receptorii Fc de pe macrofage, fie pierd o parte a membranei
celulare prin fagocitoză parțială și circulă sub formă de sferocite până devin sechestrate în splină.
Unii anticorpi de tipul IgG activează parțial complementul, ducând la depunerea de C3b pe
suprafața eritrocitelor și acest lucru poate spori fagocitoza, deoarece macrofagele au și receptori
pentru C3b.

Anticorpii IgM care nu se leagă de complement sunt rari și au un efect redus sau nici un
efect asupra supraviețuirii celulelor roșii. Anticorpii IgM, care determină o activare parțială, mai
degrabă decât una completă a complementului, determină aderența celulelor roșii la receptorii
C3b de pe macrofage, în special în ficat, deși acesta este un mecanism ineficient al hemolizei.
Majoritatea celulelor roșii sunt eliberate din macrofage atunci când C3b este scindat la C3d și
apoi circulă cu C3d pe suprafața lor.

Anemia hemolitică autoimună la cald

Trăsături clinice

Aceste anemii pot să apară la toate vârstele și la ambele sexe, deși sunt cele mai
frecvente la femeile de vârstă mijlocie. Se pot prezenta ca un episod scurt de anemie și icter, dar
adesea remit și recidivează și pot evolua către un model cronic intermitent. Splina poate fi
palpabilă. Infecțiile sau deficitul de folat pot provoca o scădere profundă a nivelului de
hemoglobină. AHA sunt primare (50%) sau secundare unei tulburări asociate (50%). Cea mai
frecventă cauză care stă la baza anemiei este o tulburare limfoproliferativă (vezi Caseta 16.16)

Investigații

 Anemia hemolitică este evidentă (vezi p. 338).

 Sferocitoza este prezentă ca urmare a deteriorării eritrocitelor
 Testul antiglobulinic direct este pozitiv, găsindu-se pe suprafața celulelor roșii fie IgG
singur (35%), fie IgG și complement (56%) sau complement singur (9%).
 Autoanticorpii pot avea specificitate pentru sistemul grupelor sanguine Rh (de exemplu,
pentru antigenul e).
 De asemenea, pot fi prezente trombocitopenie și / sau neutropenie autoimună (sindrom
Evans; vezi p. 373).
 Un CT abdominal trebuie efectuat pentru a detecta limfomul abdominal.

Management și prognostic

Corticosteroizii (de exemplu prednisolon în doză de 1 mg / kg pe zi) sunt eficienți în

inducerea unei remisii la aproximativ 80% dintre pacienți. Steroizii reduc atât producția de
autoanticorpi eritrocitari, cât și distrugerea celulelor acoperite cu anticorpi. Splenectomia este
cea mai eficientă terapie de linia a doua, dar mulți pacienți preferă să o evite din cauza lipsei
unui succes garantat, a potențialelor sale complicații și a necesității de a lua profilaxie cu
antibiotice (vezi p. 357). Rituximab este eficient la pacienții care nu răspund la steroizi.
Transfuzia de sânge poate fi necesară dacă există anemie severă, deși testarea compatibilității
este complicată de prezența autoanticorpilor eritrocitari.

Anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la rece

Titruri mici de aglutinine la rece de tipul IgM care reacționează la 4 ° C sunt prezente
în mod normal în plasmă și sunt inofensive. La temperaturi scăzute, acești anticorpi se pot atașa
de celule roșii și pot provoca aglutinarea lor în zonele periferice reci ale corpului. În plus,
activarea complementului poate provoca hemoliză intravasculară atunci când celulele revin la
temperaturile mai ridicate din organism.

După anumite infecții (cum ar fi cele cauzate de mycoplasma, cytomegalovirus sau

virusul Epstein-Barr (EBV), poate apărea o producție crescută de aglutinine la rece policlonale,
producând o hemoliză tranzitorie ușoară până la moderată.

Boala cronică a hemaglutininelor la rece

Boala cronică a hemaglutininei la rece (CHAD) apare de obicei la vârstnici, cu un

debut treptat al anemiei hemolitice datorită producției de aglutinine la rece IgM monoclonale.
După expunerea la frig, pacientul dezvoltă o acrocianoză similară cu cea Raynaud ca urmare a
autoaglutinării eritrocitelor.

Investigații

 Eritrocitele se aglutinează la rece sau la temperatura camerei. Aglutinarea se observă

uneori în eprubetă după răcire, dar se observă mai ușor pe un frotiu de sânge periferic
realizat la temperatura camerei. Aglutinarea este reversibilă după încălzirea probei.
Aglutinarea poate provoca o creștere falsă a MCV (vezi p. 324).
 Testul de aglutinină la rece demonstrează un titru crescut marcat în CHAD la mai mult de
1: 512.
 Testul antiglobulinic direct este pozitiv doar cu complementul (C3d)
 Anticorpii monoclonali IgM au specificitate pentru sistemul grupelor sanguine Ii, de
obicei pentru antigenul I, dar ocazional pentru antigenul i.

Management

Orice cauză de bază ar trebui tratată, dacă este posibil. Pacienții trebuie să evite
expunerea la frig. Steroizii, agenții alchilanți (chimioterapie) și splenectomia sunt de obicei
ineficiente. Tratamentul cu anti-CD20 (rituximab) a avut succes în unele cazuri. Transfuzia de
sânge poate fi necesară și, dacă se recurge la aceasta, pacientul trebuie să se afle într-un mediu cu
temperatură ridicată; testarea compatibilității poate fi dificilă din cauza aglutininei la rece.
Hemoglobinurie paroxistică la rece

Hemoglobinuria paroxistică la rece (PCH) este o afecțiune rară asociată cu infecții

frecvente în copilărie, cum ar fi rujeola, oreionul și varicela. Hemoliza intravasculară este
asociată cu anticorpi policlonali care fixează complementul IgG. Acești anticorpi sunt bifazici,
reacționând cu celulele roșii în circulația periferică rece, iar atunci când celulele se întorc în
circulația centrală se produce liza eritrocitelor datorită activării complementului. Anticorpii au
specificitate pentru antigenul P al celulelor roșii. Reacția litică este demonstrată in vitro prin
incubarea celulelor roșii și a serului pacientului la 4 ° C și apoi încălzirea amestecului la 37 ° C
(testul Donath – Landsteiner). Hemoliza este autolimitantă, dar pot fi necesare transfuzii de
eritrocite.

Anemia hemolitică autoimună indusă de medicamente

Anemiile hemolitice imune induse de medicamente sunt rare, deși s-a raportat că peste
100 de medicamente provoacă această patologie.

Testarea anticorpilor eritrocitari dependenți de medicament nu este disponibilă în mod

obișnuit și nu se recomandă testul de provocare medicamentoasă pentru a confirma diagnosticul
de anemie hemolitică imună indusă de medicament. Confirmarea diagnosticului necesită:

 O asociere temporală între administrarea unui medicament și anemia hemolitică

 Un test antiglobulinic direct pozitiv
 Recuperare după retragerea medicamentului.

Anemia hemolitică alloimună

Anticorpii produși la un individ reacționează cu celulele roșii ale altuia. Această situație
apare în boala hemolitică a nou-născutului, în reacțiile hemolitice posttransfuzionale (vezi p.
360) și după transplantul de măduvă osoasă allogenă, renală, hepatică, cardiacă sau intestinală
atunci când limfocitele donatorului transferate în allogrefă („limfocite pasagere”) pot produce
anticorpi eritrocitari împotriva primitorului și provoacă anemie hemolitică.

Anemia hemolitică a nou-născutului

Boala hemolitică a nou-născutului (BHN) este cauzată de incompatibilitatea

fetomaternă cu antigenii eritrocitari. Alloanticorpii materni împotriva antigenelor eritrocitare
fetale trec din circulația maternă prin placentă la făt, unde distrug celulele roșii fetale. Numai
anticorpii IgG sunt capabili să treacă transplacentar de la mamă la făt.

Cel mai frecvent tip de BHN este cel datorat incompatibilității ABO, unde mama are de
obicei grupa O și fătul grupa A.
 BHN din cauza incompatibilității ABO este de obicei ușoară și transfuzia de schimb
este rareori necesară. BHN datorată incompatibilității RhD a devenit mult mai puțin frecventă în
țările dezvoltate ca urmare a introducerii profilaxiei anti-D (vezi mai târziu). HDN poate fi
cauzat de anticorpi împotriva antigenelor în multe sisteme de grupe sanguine (de exemplu, alți
antigeni Rh, cum ar fi c și E, și Kell, Duffy și Kidd; vezi p. 357).

Sensibilizarea apare ca urmare a trecerii eritrocitelor fetale în circulația maternă (care

apare cel mai ușor în momentul nașterii), astfel încât primele sarcini sunt rareori afectate. Cu
toate acestea, sensibilizarea poate apărea și în alte momente - de exemplu: după un avort
spontan, o sarcină ectopică sau transfuzie de sânge - sau poate fi cauzată de episoade din timpul
sarcinii care provoacă sângerări transplacentare, cum ar fi amniocenteza, prelevarea probelor de
vilozități coriale și avort spontan amenințat.

Trăsături clinice

Acestea variază de la o anemie hemolitică ușoară a nou-născutului la moarte

intrauterină de la 18 săptămâni de gestație cu aspectul caracteristic al hidropsului fetal
(hepatosplenomegalie, edem și insuficiență cardiacă).

Kernicterul apare din cauza icterului sever din perioada neonatală, când bilirubina
neconjugată (liposolubilă) depășește 250 μmol / L și depunerea pigmentului biliar are loc în
ganglionii bazali. Aceasta poate avea ca rezultat leziuni permanente ale creierului, coreoatoză și
spasticitate. În cazuri ușoare, se poate prezenta ca surditate.

Investigații

Serologia prenatală de rutină

Toate mamele trebuie să aibă grupurile ABO și RhD determinate și testate pentru
anticorpi atipici după ce au ajuns la prima vizită prenatală de specialitate. Aceste teste trebuie
repetate la 28 de săptămâni de gestație.

Dacă se detectează un anticorp, trebuie determinată specificitatea grupului sanguin, iar

mama trebuie retestată cel puțin lunar. Un titru crescut de anticorpi IgG sau un istoric de BHN
într-o sarcină anterioară este o indicație pentru trimiterea la o unitate de specialitate.

Evaluare prenatală și tratament

Dacă este detectat un anticorp clinic semnificativ capabil să provoace BHN, cum ar fi
anti-D, anti-c sau anti-K, fenotipul tatălui oferă informații utile pentru a prezice probabilitatea ca
fătul să poarte antigenul eritrocitar implicat. Dacă tatăl este heterozigot, genotipul fătului poate fi
determinat din ADN-ul fetal din plasma maternă.

Severitatea anemiei este evaluată prin ecografia Doppler a arterei cerebrale medii
fetale; măsurarea pigmenților biliari în lichidul amniotic nu mai este utilizată în mod obișnuit.
Dacă sugarul pare să aibă anemie severă în timpul monitorizării neinvazive, se utilizează
prelevarea de sânge fetal ghidată cu ultrasunete pentru a confirma direct acest lucru; dacă este
necesar, se face o transfuzie fetală intrauterină de eritrocite.

Nașterea unui copil afectat

O probă de sânge din cordonul ombilical se obține la naștere. Această probă arată:

 Anemie cu reticulocite crescute

 Un test antiglobulinic direct pozitiv
 Bilirubină serică crescută

Management postnatal

În cazuri ușoare, fototerapia poate fi utilizată pentru a transforma bilirubina în

biliverdină solubilă în apă, care poate fi excretată de rinichi. Nivelurile de bilirubină trebuie
monitorizate și poate fi necesară fototerapia timp de câteva zile. În cazurile mai sever afectate,
poate fi necesară transfuzia de schimb pentru a înlocui celulele roșii acoperite cu anticorpi ale
sugarului cu celule roșii normale antigen negative și pentru a elimina bilirubina. Indicațiile
pentru transfuzia de schimb includ anemie severă sau un nivel ridicat sau în creștere rapidă a
bilirubinei.

Sângele utilizat pentru transfuziile de schimb ar trebui:

 Să fie ABO- compatibil cu mama și copilul

 Să lipsească antigenul împotriva căruia este îndreptat anticorpul matern
 Să fie proaspăt (nu mai mult de 5 zile din ziua colectării)
 Să fie iradiat pentru a preveni boala grefă contra gazdă asociată cu transfuzia (TA-
GvHD) și să fie citomegalovirus (CMV) - seronegativ pentru a preveni transmiterea
CMV.

Evitarea transfuziei de schimb este benefică din cauza riscurilor sale. Administrarea
prenatală de imunoglobulină intravenoasă la mamă reduce semnificativ nevoia de transfuzie de
schimb.

Prevenirea imunizării RhD la mamă

Anti-D trebuie administrat după naștere atunci când sunt îndeplinite toate condițiile
următoare:

 Mama este RhD-negativă.

 Fătul este RhD-pozitiv.
 Nu există un anti-D matern detectabil în serul mamei, adică mama nu este deja imunizată.
 Doza este de 500 UI IgG anti-D intramuscular în decurs de 72 de ore de la naștere.
Testul Kleihauer evaluează numărul de celule fetale din circulația maternă. Un frotiu sangvin
preparat din sângele matern este tratat cu acid, care eluează HbA. HbF este rezistent la acest
tratament și poate fi văzut atunci când frotiul este colorat cu eozină. Dacă un număr mare de
celule roșii fetale sunt prezente în circulația maternă, va fi necesară o doză mai mare sau
suplimentară de anti-D.

Profilaxia poate fi necesară pentru femeile cu RhD negative în alte momente în care
poate apărea sensibilizarea, cum ar fi după o sarcină ectopică, avort spontan amenințat sau
întreruperea sarcinii. Doza de anti-D este de 250 UI înainte de 20 de săptămâni de gestație și 500
UI după 20 de săptămâni. Un test Kleihauer trebuie efectuat după 20 de săptămâni pentru a
determina dacă este nevoie de mai mult anti-D.

Din femeile RhD-negative neimunizate anterior care au fetuși RhD-pozitivi, 1-2% s-au
imunizat în momentul nașterii. Sa demonstrat că profilaxia prenatală cu anti-D reduce incidența
imunizării în timpul sarcinii, iar utilizarea sa de rutină a fost implementată în Marea Britanie.
Poate fi administrat ca două doze de imunoglobulină anti-D de 500 UI sau 1500 UI (una la 28
săptămâni de gestație și una la 34 de săptămâni), sau ca o doză unică de 1500 UI fie la 28 de
săptămâni de gestație, fie între 28 și 30 de săptămâni. În Marea Britanie, în 2016, Institutul
Național pentru Îngrijire și Excelență în Sănătate (NICE) a recomandat testarea D fetală folosind
plasma maternă pentru a evita administrarea de anti-D la femeile RhD-negative care poartă fetuși
RhD-negativi.

ANEMIA HEMOLITICĂ NON-IMUNĂ

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o formă rară de anemie hemolitică

care rezultă din expresia clonală a celulelor stem hematopoietice care au mutații în gena PIG-A
legată de cromozomul X. Aceste mutații cauzează afectarea sintezei glicozilfosfatidilinozitolului
(GPI), care ancorează multe proteine, cum ar fi factorul de accelerare a descompunerii (DAF;
CD55) la suprafața celulei și inhibitorul membranar al lizei reactive (MIRL; CD59) la
membranele celulare. CD55, CD59 și alte proteine sunt implicate în degradarea complementului
(la nivelurile C3 și C5), iar în absența lor acțiunea hemolitică a complementului continuă.

Trăsături clinice

Semnele clinice majore sunt hemoliza intravasculară, tromboza venoasă și

hemoglobinuria. Hemoliza poate fi precipitată de infecție, terapia cu fier sau de o intervenție
chirurgicală. În mod caracteristic, doar urina eliminată noaptea și dimineața la trezire are o
culoare închisă, deși motivul acestui fenomen nu este clar. În cazurile severe, toate probele de
urină sunt închise la culoare. Pierderea urinară de fier poate fi suficientă pentru a provoca deficit
de fier. Unii pacienți prezintă apariția insidioasă a unor semne de anemie și dureri abdominale
recurente.

Episoadele trombotice venoase pot apărea în locuri atipice, iar trombozele severe pot fi
o caracteristică: de exemplu, în venele hepatice (sindrom Budd-Chiari), mezenterice sau
cerebrale. Cauza predispoziției crescute la tromboză nu este cunoscută, dar poate fi activarea
mediată de complement a trombocitelor cu deficit de CD55 și CD59. O altă sugestie este că
hemoliza intravasculară, care eliberează hemoglobină în plasmă, scade oxidul nitric plasmatic,
provocând simptomele și tromboza venoasă.

Investigații

 Hemoliza intravasculară este evidentă (vezi p. 338).

 Se efectuează analiza citometriei de flux a celulelor roșii cu anti-CD55 și anti-CD59.
 Măduva osoasă este uneori hipoplazică (sau chiar aplastică), în ciuda hemolizei.

Management și prognostic

HPN este o tulburare cronică care necesită măsuri de susținere, cum ar fi transfuziile de
sânge, care sunt necesare pentru pacienții cu anemie severă. Cu toate acestea, tratamentul cu
eculizumab a revoluționat terapia. Medicamentul se administrează intravenos la fiecare 7 zile în
primele 5 săptămâni, iar apoi la fiecare 2 săptămâni. Este un anticorp monoclonal recombinant
umanizat care previne clivarea C5 (și, prin urmare, formarea complexului de atac membranar).
Reduce hemoliza intravasculară, hemoglobinuria, nevoia de transfuzie și îmbunătățește calitatea
vieții. Eculizumab scade, de asemenea, riscul de tromboză, principala cauză de mortalitate în
HPN. Acum este utilizat și în timpul sarcinii. Cel mai grav risc de blocare a complementului
terminal este infecția cu Neisseria meningitidis; astfel, vaccinarea împotriva N. meningitidis este
recomandată cu 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului.

Anticoagularea pe termen lung poate fi necesară acut la pacienții cu episoade

trombotice recurente. Valoarea sa pe termen lung nu este clară odată cu utilizarea eculizumab. La
pacienții cu insuficiență medulară, opțiunile de tratament includ imunosupresia cu globulină
antilimfocitară, ciclosporină sau transplant de măduvă osoasă. Eculizumab nu ameliorează
insuficiența medulară. Transplantul de măduvă osoasă a fost efectuat cu succes folosind fie
donatori înrudiți cu HLA compatibil la pacienții cu vârsta sub 50 de ani, fie donatori neînrudiți,
dar compatibili la pacienții cu vârsta sub 25 de ani.

Cursul HPN este variabil. HPN se poate transforma în anemie aplastică sau leucemie
acută, dar poate rămâne stabilă mulți ani și clona HPN poate chiar să dispară, lucru care trebuie
avut în vedere dacă se iau în considerare tratamente potențial periculoase, cum ar fi transplantul
de măduvă osoasă. Supraviețuirea mediană este de 10-15 ani.
Anemia hemolitică de cauză mecanică

Celulele roșii pot fi rănite în circulație de traume fizice. Lezarea directă poate provoca
liza celulară imediată sau poate fi urmată de resigilarea membranei celulare cu formarea de
celule roșii distorsionate sau „fragmente”. Aceste celule pot circula pentru o perioadă scurtă de
timp înainte de a fi distruse prematur în sistemul reticuloendotelial.

Cauzele anemiei hemolitice mecanice includ:

 Valvele cardiace artificiale deteriorate

 Hemoglobinurie de mers, în care există leziuni ale eritrocitelor din picioare, asociate cu
mersul sau alergarea prelungită
 Anemie hemolitică microangiopatică (MAHA), în care apare fragmentarea celulelor roșii
într-o microcirculație anormală din cauza hipertensiunii maligne, a eclampsiei, a
sindromului uremic hemolitic, a purpurei trombotice trombocitopenice, a vasculitei sau a
coagulării intravasculare diseminate.