CUPRINS

INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
I.1.3.După sistemul de dispersie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
I.1.7. După repartizarea dozelor de substanţă activă in forma farmaceutică . . . . . …. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
I.1.8. Clasificare după acţiunea terapeutică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
I.1.9. Clasificarea medicamentelor in funcţie de eliberare . . . . . . . . …….. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
II. ETAPELE REALIZĂRII UNUI NOU MEDICAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
IMPORTANŢA FORMULĂRII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
II.1. Cunoaşterea principiului activ. Preformularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
II.2. Formularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
II.2.1. Considerente ce stau la baza formulării . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
II.2.1.1. Factori legaţi de proprietăţile substanţei active care influenţează formularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
II.2.1.2. Calea de administrare şi forma farmaceutică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
II.2.1.3. Substanţele auxiliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
II.2.1.4. Alegerea materialului de condiţionare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare şi de control . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
II.2.1.6. Considerente terapeutice in formulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
II.2.2. Optimizarea formulării . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
II.3. Testarea clinică a noului medicament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
II.4. Avizarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
II.5. Producţia in „staţi pilot” şi la scară industrială . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
III. CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
III.1. Materiale de condiţionare pentru medicamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
III.1.1. Sticla. Recipiente de sticlă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
III.1.1.1. Compoziţia sticlei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticlă pentru condiţionarea medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
III.1.2. Materialele plastice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
III.1.2.1. Structura materialelor plastice . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiţionarea medicamentelor . . . ……. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru condiţionarea medicamentelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
III.1.3. Elastomerii . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . ……….. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
III.1.4. Metalele . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
III.1.5. Materialele celulozice (hartia şi cartonul) . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiţionare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Acoperirea şi folosirea de sisteme complexe protectoare . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
III.2. Sistemele de inchidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice . . . ….. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
III.3. Condiţionarea in doze unitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
III. 4. Controlul calităţii materialelor de condiţionare . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR / CONSERVAREA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
IV.1. Incompatibilităţi. Instabilităţi . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……. 48
IV.3. Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
IV.4. Modificările medicamentelor in timpul conservării . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
IV.4.1. Modificări fizice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51
IV. 4.2. Modificări chimice . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
IV.4.3. Modificările microbiologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
IV.5. Controlul şi prevederea conservării . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
IV.6. Supradozarea substanţelor medicamentoase cu stabilitate limitată . . . . . . . . . …… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITĂŢII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
V.1. Asigurarea calităţii medicamentelor realizate in industrie. . . . . . ………… . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Recomandările de bună practică de fabricaţie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
V.2. Asigurarea calităţii medicamentelor preparate in farmacie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Recomandări de bună practică farmaceutică . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
VI. NOŢIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
VI.1. Fazele drumului parcurs de substanţa medicamentoasa in organism după administrarea formei farmaceutice . …….. . . . 64
VI.2. Conceptul de biodisponibilitate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
VI.3. Bioechivalenţa medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

1
VI.4. Determinarea biodisponibilităţii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
VI.5. Factorii care influenţează biodisponibilitatea substanţei active din formele farmaceutice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
VI.5.1. Factorii care depind de substanţa activă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
VI.5.2. Factorii tehnologici care influenţează biodisponibilitatea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
VI.5.2.1. Influenţa formei farmaceutice asupra biodisponibilităţii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
VI.5.2.3. Influenţa tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilităţii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
VI.6. Influenţa timpului de administrare asupra biodisponibilităţii şi efectului terapeutic al medicamentelor.Cronofarmacologia . . . 88
VI.6.1. Eliberarea substanţei active din formele farmaceutice in funcţie de periodicitatea condiţiilor fiziologice.. . . .. . . . . . . . . . 89
VI.6.2. Variaţiile temporale ale absorbţiei, transportului, metabolismului şi eliminării substanţei active . . . . 89
VI.6.3. Periodicitatea acţiunii medicamentului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUPĂ PRESCRIPŢIE MEDICALĂ . . . . . . . . . . . .. . . 92
VII.1. Reţeta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanţele foarte active, substanţele toxice şi stupefiante . . . . . . . . . . . . . . . . 93
VIII. SOLUŢII MEDICAMENTOASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
VIII.1. Generalităţi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
VIII.2. Formularea soluţiilor medicamentoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
VIII.2.1. Substanţe active . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 101
VIII.2.2. Solvenţii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Apa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Alcoolul etilic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 105
Vinul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Oţetul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . .. . . . 106
Glicerolul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 107
Propilenglicolul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Polietilenglicolii fluizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Uleiuri fixe (grase) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
VIII.2.3. Alte substanţe auxiliare folosite in formularea soluţiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
VIII.3. Prepararea soluţiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
VIII.3.1. Procesul de dizolvare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
VIII.3.1.1. Factorii care influenţează procesul de dizolvare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
VIII.3.2. Aducerea in soluţie a substanţelor greu solubile sau insolubile . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
VIII.3.2.1. Formarea de săruri solubile in apă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
VIII.3.2.2. Introducerea de grupări hidrofile in moleculă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
VIII.3.2.3. Formarea de complecşi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
VIII.3.2.4. Mărirea solubilităţii prin hidrotropie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
VIII.3.2.5. Solubilizarea micelară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
VIII.3.2.5.1. Aplicaţii ale solubilizării micelare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluţiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
VIII.3.4.1. Filtrarea soluţiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
VIII 3. 5. Condiţionarea soluţiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
VIII. 4. Caracterele şi controlul soluţiilor. Conservarea . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
VIII.5. Biodisponibilitatea soluţiilor medicamentoase . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
VIII. 6. Exemple de soluţii medicamentoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
VIII. 6.1. Soluţii de uz intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
VIII 6. 1. 1. Exemple de soluţii medicamentoase de uz intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
VIII.6.1.2. Siropuri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
VIII.6.1.2.1. Definiţie. Caractere generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele şi dezavantajele siropurilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
VIII.6.1.2.4. Condiţii de calitate pentru siropuri Conservarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 143
VIII.6.1.3. Ape aromatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
VIII.6.1.4. Corectarea gustului şi mirosului soluţiilor de uz intern . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
VIII. 6. 2. Soluţii medicamentoase de uz extern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
VIII.6.2.1. Soluţii şi alte preparate farmaceutice utilizate in O.R.L . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auriculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringiană (endonazală) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringiană . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
VIII.6.2.2. Soluţii pentru aplicare topică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

2
INTRODUCERE
Tehnica farmaceutică este ştiinţa care se ocupă cu studiul noţiunilor teoretice şi practice necesare realizării
formelor farmaceutice şi cu evaluarea biofarmaceutică a medicamentelor.
In sens larg, medicament (agent terapeutic) este orice substanţă sau orice amestec de substanţe folosite
pentru vindecarea, ameliorarea ori prevenirea bolilor sau pentru diagnosticarea unor stări patologice.
O substanţă cu efect terapeutic (substanţă medicamentoasă) devine medicament care se poate folosi in
unul din scopurile amintite mai sus numai după prelucrarea sa intr-o formă farmaceutică.
Fiecare formă farmaceutică poate fi privită ca un sistem de eliberare, un sistem care are rolul de a furniza
organismului substanţele medicamentoase intr-o formă eficientă, reproductibilă şi acceptabilă.
Formele farmaceutice sunt mijloacele prin care moleculele de substanţă medicamentoasă sunt eliberate şi
ajung la locul de acţiune din organism. Efectele farmacologice ale unei substanţe active sunt in general
dependente de concentraţia sa la local de acţiune şi ele includ atat efectele terapeutice, cat şi pe cele secundare.
Scopul unei terapia medicale optimale este să se asigure o concentraţie corespunzătoare a moleculelor de
substanţă medicamentoasă la locul de acţiune, cu maximum de eficacitate terapeutică şi cu minimum de toxicitate.
Acest obiectiv poate fi atins numai prin cunoaşterea de către cel care proiectează forma farmaceutica a
tuturor factorilor care influenţează eliberarea substanţei active din medicament, absorbţia acesteia in organism şi
asigurarea concentraţiei sale optime la locul de acţiune pentru exercitarea activităţii terapeutice.
Prepararea multiplelor forme farmaceutice, utilizate pentru ingrijirea bolnavilor este cunoscută din cele
mai vechi timpuri. Medicamentul de astăzi are o istorie lungă, marcată de civilizaţiile succesive ale umanităţii,
mult timp confundată şi strans legată dea cea a medicinii.
Dacă pană la sfarşitul secolului XIX, prepararea medicamentelor era considerată o artă şi se efectua numai
in farmacii - pe baza prescripţiei medicale, individualizate, a reţetei concepută de medic, odată cu marile
descoperiri din chimia organică de la finele secolului trecut şi mai ales datorită saltului tehnologic care a permis
utilizarea unor maşini şi utilaje tot mai performante, a inceput iniţial organizarea unor laboratoare in care
medicamentul se prepara in serie mai restransă sau mai largă, pentru ca in timp aceste laboratoare mici să se
transforme in fabricile de medicamente de astăzi.
Realizarea medicamentelor este un proces complex, care necesită respectarea unui număr mare de exigenţe
de ordin ştiinţific şi tehnologic, care să le asigure calitatea.
In crearea unui nou medicament sunt implicaţi numeroşi factori: natura substanţei medicamentoase, calea
de administrare, forma farmaceutică in care substanţa activă urmează a fi prelucrată, substanţele auxiliare necesare
realizării acestei forme, viteza de acţiune dorită, modul de condiţionare, conservarea medicamentului şi stabilirea
probelor de control adaptate fiecărei forme farmaceutice şitrebuie să fie cat mai simple, uşor de realizat, dar
totodată suficient de specifice şi de precise.
Multitudinea şi varietatea acestor preocupări necesare realizării medicamentului au determinat modificarea
definiţiei şi conţinutului disciplinei de Tehnică farmaceutică. Prezentată iniţial ca „ştiinţa şi arta de a prepara,
conserva şi prezenta medicamentele”, Tehnica farmaceutică poate fi astăzi definită prin enunţul obiectivului său
major, care este acela de a găsi pentru fiecare substanţă activă forma de prezentare (sau prezentarea
medicamentoasă) cea mai bine adaptată tratării unei anumite boli.
La inceput disciplina s-a numit „Farmacie galenică”, denumire ce provine de la cuvintele: pharmacon =
remediu, leac (in limba greacă) şi Galenus = numele celebrului medic şi farmacist Claudiu Galenus, creatorul unor
lucrări importante privind prepararea medicamentelor, şi care este considerat părintele farmaciei.
Ulterior s-a adoptat titulatura de „Tehnică farmaceutică” - denumire care exprimă mai corect obiectul de
studiu al disciplinei, deoarece un număr tot mai mare de medicamente se obţin in prezent pe caţe industrială, cu
mijloace tehnologice din ce in ce mai perfecţionate.
Se mai intalnesc denumirile sinonime: „Tehnologia formelor farmaceutice”, „Tehnologie farmaceutică”
sau „Farmacotehnică”.
Indiferent de denumire, această disciplină este o ştiinţă cu afinităţi diverse, cu predominanţe atat
tehnologice cat şi biologice (sau de biodisponibilitate).

3
 Pe parcursul desfăşurării sale Tehnica farmaceutică abordează o serie de preocupări variate, toate legate de
prepararea medicamentelor, şi anume:
- studiul realizării (conceperii şi preparării) de noi medicamente;
- studiul biodisponibilităţii medicamentelor;
- studiul operaţiilor generale aplicate in domeniul farmaceutic;
- studiul proceselor tehnologice specifice necesare realizării diferitelor forme farmaceutice;
- studiul problemelor legate de stabilitatea preparatelor farmaceutice;
- studiul problemelor legate de condiţionarea medicamentelor;
- controlul calităţii formelor farmaceutice, pentru asigurarea securităţii pacienţilor.
Calitatea unui medicament este definită ca suma factorilor care contribuie la siguranţa (păstrarea
integrităţii), eficacitatea şi acceptarea produsului de către cel căruia ii este destinat.
Realizarea unui medicament de calitate necesita elaborarea unei formule corecte şi aplicarea unei tehnici
de lucru bine pusă la punct.
Activitatea curenta din farmacie pentru care studentul este pregătit mai ales la disciplina de Tehnică
farmaceutică, este deosebit de complexă. Prepararea, conservarea şi prezentarea corectă a medicamentelor
necesită cunoaşterea evoluţiei substanţei medicamentoase după administrare şi influenţa factorilor de mediu
asupra stabilităţii formei farmaceutice. Farmacistul practician trebuie de asemenea să cunoască tratamentul
simptomatic al unui număr restrans de maladii fără risc deosebit pentru bolnav şi să aibă capacitatea de a
comunica uşor şi eficient atat cu pacienţii cat şi cu personalul medical.

I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentul poate fi definit ca o substanţă sau o asociere de substanţe care se utilizează in scopul
vindecării sau diagnosticării unei maladii prezente la om sau la animale.
O definiţie mai completă este data de O.M.S.: „medicament este orice substanţă sau produs utilizat sau
destinat a fi utilizat in vederea modificării sau studierii unui sistem fiziologic sau unei stări patologice, in interesul
subiectului căruia ii este administrat”.
Dar substanţele sau asocierile de substanţe cu acţiune medicamentoasă devin medicamente propriu-zise
numai prin transformarea lor intr-o formă farmaceutică. @520 = Deci medicamentele sunt substanţe simple,
asocieri de substanţe sau produse complexe, capabile de a produce un efect terapeutic sau de a diagnostica o
tulburare funcţională sau o stare patologică, prezentate, intr-o formă care să poată fi administrată pacientului.
Medicamentele reprezintă deci forma, starea fizică, sub care substanţele active urmează a fi folosite.
Direct legată de noţiunea de medicament este cea de „medicaţie”, care reprezintă administrarea unuia sau
mai multor medicamente intr-o anumită afecţiune, pentru a produce o acţiune eficace cauzal, patogenic sau
simptomatic.
Medicaţia mai poate fi privită ca totalitatea medicamentelor utilizate in tratarea unei boli sau a unor
afecţiuni ale unui sistem, aparat sau organ.
Folosirea medicamentelor ca principală metodă de tratament s-a dezvoltat odată cu progresul mijloacelor
de investigaţie, de diagnostic şi de cunoaştere a proceselor metabolice din organism.
Medicamentele ca forme farmaceutice se obţin totdeauna pornind de la substanţe medicamentoase.
Substanţa medicamentoasă: (substanţă activă, substanţă farmaceutică); acea componentă a unei forme
farmaceutice care imprimă proprietăţile terapeutice ale medicamentului, se mai intalneşte sub denumirea de drog
(nume folosit iniţial pentru produse vegetale cu acţiune terapeutică) sau principiu activ (nume care se dă mai ales
substanţelor cu acţiune terapeutică din produse vegetale).
Substanţele medicamentoase pot fi de origine foarte diferită:
1). produse minerale: naturale, utilizate ca atare şi produse elaborate prin reacţii chimice;
2). produse biologice - obţinute plecand de la:
a) produse vegetale care pot fi plante intregi sau parţi de plante, produse de exudaţie ale plantelor,
concentrate de principii active obţinute prin extracţie sau substanţe chimice definite izolate din plante;

4
 b) produse animale care pot fi organe, ţesuturi sau glande, extracte de ţesuturi, constituenţi activi obţinuţi
din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri terapeutice), produse elaborate de microorganisme (antibiotice,
enzime, vitamine);
3). produse de semisinteză sau de sinteză.
Foarte rar un medicament este constituit numai din substanţe medicamentoase; in majoritatea cazurilor la
realizarea unei forme farmaceutice se folosesc substanţe auxiliare (solvenţi, vehicule, excipienţi, adjuvanţi),
materiale care intră in compoziţia medicamentului in concentraţii diferite şi care au roluri diverse:
- dizolvarea sau disperarea substanţei active,
- incorporarea principiilor active şi realizarea formei farmaceutice de o anumită consistenţă,
- mărirea stabilităţii substanţelor medicamentoase şi a preparatului farmaceutic,
- ameliorarea caracteristicilor organoleptice, şi altele.
Substanţele auxiliare, care de asemenea sunt de origine foarte diferită (produse naturale, de semisinteză sau
sinteză), sunt un element important al medicamentului, putand influenţa realizarea formei farmaceutice,
stabilitatea, biodisponibilitatea şi chiar toxicitatea preparatului.
Forma farmaceutică sau medicamentul (propriu-zis) se mai intalneşte sub denumirea de: formă
medicamentoasă, preparat farmaceutic (medicamentos), produs farmaceutic (medicamentos) preparat (formă)
galenic(ă).
O denumire mai completă intalnită in literatura de specialitate anglo-saxonă, este aceea de „Formă
farmaceutică dozată” - adjectivul „dozată” arătand că preparatul are un anumit conţinut (o anumită concentraţie)
in principiul sau principiile active.

I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice

Formele farmaceutice pot fi clasificate după mai multe criterii dintre care mai importante sunt:

I.1.1. După modul de formulare se disting 3 categorii de medicamente sau de forme farmaceutice:
- medicamente oficinale;
- medicamente magistrale;
- medicamente industriale.
Medicamentele oficinale sunt acele forme farmaceutice care se prepară după formule fixe, prevăzute in
farmacopeile actuale. Formulele oficinale sunt introduse in farmacopea după o folosire indelungată care a
confirmat valoarea lor şi reprezintă preparate de largă utilitate.
Avand o durată de păstrare mai mare, de cele mai multe ori medicamentele oficinale se găsesc gata
preparate in farmacie şi se pot elibera ca atare sau asociate cu alte ingrediente in preparate magistrale.
La prescrierea lor, medicul nu specifică formula de preparare ci numai denumirea respectivă şi cantitatea
(de ex. Soluţia de citrat de magneziu, Poţiune Riviere, Pulbere pentru soluţia Bourget). La noi sunt considerate
oficinale preparatele prevăzute in F.R. X.
Medicamentele magistrale sunt preparatele a căror formulare este stabilită de medic sub formă de reţetă (sau
prescripţie). Formulele magistrale se efectuează in intregime in farmacie la cerere, numai pe baza prescripţiei
medicale. Modul de preparare a medicamentelor magistrale şi condiţiile de calitate respectă in principiu normele
indicate in farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluţii, unguente, supozitoare, etc.).
De obicei aceste preparate au o conservare limitată şi se eliberează in cantităţi mici, pentru o folosire
imediată.
Termenul „magistral” provine de la „magister” - profesor in limba latină, denumire dată de romani
farmacistului conducător care discuta de obicei in prealabil şi efectua reţetele care puneau probleme deosebite.
Aceste medicamente erau preparate intr-un mod care le asigura stabilitatea, eliberandu-se intr-o formă cat mai
estetică, erau preparate „magistral”.
Medicamentele industriale (specialităţile farmaceutice) sunt medicamente preparate in industrie sau in laboratoare
farmaceutice după formule aprobate de M.S. sau care provin din import.
Aceste preparate au o compoziţie fixă şi acţiune bine determinată, fiind introduse in terapeutică sub
numele generic (D.C.I.); aceste medicamente pot purta şi o denumire convenţională, inregistrată şi folosită in
exclusivitate de producător (nume depus).
5
 Medicamentele preparate in industrie (in laboratoare de medicamente sau in intreprinderi de medicamente)
sunt stabile, putand fi păstrate şi folosite mult timp după fabricare.
Producţia se realizează in şarje sau loturi, o şarjă sau un lot reprezentand cantitatea dintr-un produs
obţinută in cursul unui ciclu de fabricaţie.
Medicamentele obţinute pe cale industrială trebuie să corespundă exigenţelor impuse de Farmacopee, de
normele interne sau de standarde (fişe tehnice) şi sunt verificate după normele elaborate sau aprobate de Comisia
Medicamentului din M.S.

I.1.2. După concepţia terapeutică medicamentele se impart in:

- medicamente alopate şi
- medicamente homeopate.
Medicamentele alopate, concepute după medicina clasică, reprezintă majoritatea preparatelor folosite curent in
terapeutică (denumirea provine din lb. greacă, de la cuvintele Allos = altul şi pathos = boală).
La baza medicinei alopate stă concepţia enunţată de principiul lui Hipocrate:
„Contraria contrariis curantur” - Conform acestei concepţii, medicamentul acţionează asupra maladiei in mod
antagonist, neutralizand efectele ca antidot, medicamentele sunt deci folosite pentru a combate schimbările
patologice observate sau pentru a produce efecte contrare simptomelor nedorite din organismul bolnav.
Medicaţia alopată se bazează pe cunoaşterea proprietăţilor substanţelor medicamentoase, a modului lor de
acţiune pană la nivelul celular.
Medicamentele homeopate (al căror nume provine de la cuvintele greceşti homoios = asemănător, egal şi phathos
= boală) au la baza o concepţie total diferită, enunţată pe baza unui alt principiu al lui Hipocrat: „Similia similibus
curantur”.
Medicamentele homeopate acţionează după legea similitudinii, un medicament homeopat este folosit in
combaterea unei boli, dacă el provoacă omului sănătos aceleaşi simptome ca maladia respectivă. Exemplu: un
medicament care produce la un om sănătos o stare febrilă, administrat unui bolnav care are stare febrilă, identică,
produce vindecarea. Este deci necesar să se cunoască perfect acţiunea medicamentelor homeopate asupra omului
sănătos. Alegerea medicamentelor se face in funcţie de simptomele prezentate de bolnav, iar tratamentul este
individualizat, un rol important avandu-l tipul constituţional, temperamental şi alte caracteristici particulare ale
bolnavului.
Specific pentru produsele homeopate este că ele se administrează in cantităţi extrem de mici, aceasta deoarece
prin administrarea unei doze corespunzătoare medicaţiei alopate, substanţa activă respectivă are efecte inverse.
Concepţia homeopată consideră că drogurile au 2 acţiuni: una primară şi una secundara, contrară celei primare.
Exemple:
- chinina in doze mici produce reducerea temperaturii, in doze mari este antitermică;
- alcoolul in doze mici este excitant, in doze mari, paralizant;
- opiumul in doze mici este excitant, in doze mari narcotic.
Medicamentele homeopate se prepară după reguli şi metode particulare. Se folosesc anumite produse de bază:
droguri de origine vegetală, animală sau chimică, in anumită stare (din regnul vegetal se folosesc produse vegetale
de preferinţă proaspete, din flora spontană, recoltate in condiţii determinate; din regnul animal se folosesc insecte,
organe de animale sau secreţii biologice, in special veninuri). Se mai utilizează produse chimice, substanţe pure
sau complecşi chimici de origine naturală (cum ar fi calcar extras din cochiliile scoicilor). Materiile prime sunt
prelucrate, după tehnici particulare, sub formă de soluţii, tincturi, granule, comprimate, fiole buvabile, pudre sau
trituraţii, utilizand apă, alcool sau lactoză ca solvent sau diluant.
Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime folosite trebuie să fie de o puritate
avansată. Este foarte important modul in care se face diluarea, agitarea prelungită favorizand acţiunea homeopată
prin transfer de energie, principiul dinamizării avand o importanţă deosebită in realizarea medicamentelor
homeopatice. Una din limitele medicamentului homeopat constă in dificultăţile legate de controlul de calitate.
Folosite raţional aceste medicamente pot completa pe cele alopate.
Valoarea tratamentului homeopat iniţiat de Samuel Hahnemann la sfarşitul sec. XVIII este astăzi
recunoscută, chiar dacă nu in mod unanim.

6
I.1.3.După sistemul de dispersie
Este criteriul de clasificare a formelor farmaceutice cel mai adecvat studierii acestora in cadrul Tehnicii
farmaceutice.
Se consideră că orice formă farmaceutică reprezintă un sistem dispers.
In funcţie de caracterul structural, respectiv de afinitatea reciprocă a componentelor şi de gradul de dispersie
(adică de raportul dintre mărimea particulelor fazelor care compón sistemul dispers) formele farmaceutice se
impart in:
Dispersii omogene - dispersii moleculare sau micromoleculare, in care componentele au afinitate reciprocă
(miscibilitate, solvatare), moleculele se intrepătrund fiind de dimensiuni apropiate (<10-7 cm) şi formează o
singură fază cu două sau mai multe specii de molecule. Se mai numesc soluţii reale, adevărate.
După modul de obţinere, formele farmaceutice din categoria dispersiilor moleculare se impart in:
- soluţii obţinute prin dizolvare,
- soluţii medicamentoase;
- soluţii injectabile şi perfuzabile,
- soluţii oftalmice,
- soluţii obţinute prin extracţie,
- soluţii extractive apoase;
- soluţii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).
Dispersii neomogene (sau eterogene) - dispersii formate din două sau mai multe faze, datorită neafinităţii dintre
componente şi/sau diferenţei dintre mărimea particulelor fazei disperse şi a celor ce formează mediul de dispersie.
Formele, farmaceutice din această categorie sunt caracterizate prin suprafeţe de separaţie intre faze, cu consecinţa
apariţiei unor fenomene specifice de interfaţă.
Mărimea particulelor fazei disperse determină clasificarea dispersiilor eterogene in 3 grupe mari:
- dispersii ultramicroeterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne intre 1 -100 nm (φ 10-7-10-5 cm).
Din această categorie fac parte: solurile (mucilagiile) de macromolecule, gelurile specifice sistemelor micelare,
microemulsiile + latexuri, unii lipozomi, nanoparticule şi nanosfere.
- dispersii microeterogene (cu dimensiunea particulelor fazei interne intre 100 nm –10 nm (φ 10-5-10-3 cm): unele
latexuri, nanocapsule, nanosfere şi lipozomi, aerosoli, microcapsule, microsferele, unele emulsii şi unele
suspensii, unguentele, supozitoarele, pulberile micronizate.
- dispersii macroeterogene (grosiere) cu dimensiunea particulelor fazei disperse intre 10 μm şi 1000 μm (1 mm) (φ
10-3-10-1 cm). Exemple: emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor,
comprimatele, granulatele, pilulele, speciile, ceaiurile.

I.1.4. După calea de administrare, medicamentele se impart, in mare, in:

- medicamente administrate pe cale orală (enterală);
- medicamente administrate pe căi parenterale;
- forme farmaceutice administrate pe căi transmucozale;
- forme farmaceutice administrate pe cale cutanată.

I.1.5. După locul de acţiune şi după modul de eliberare a substanţelor active, medicamentele se impart in:
a) medicamente cu acţiune locală (topică) medicamente de uz extern – forme farmaceutice care se aplică
pe piele sau mucoase şi sunt utilizate pentru acţiunea lor locală.
In general medicamentele de uz extern nu au o posologie strictă. Cele preparate in farmacie de eliberează cu
eticheta roşie cu menţiunea „Extern”.
Exemple de asemenea forme farmaceutice: soluţii, emulsii, suspensii de uz extern, picături pentru ochi, pentru
nas, pentru ureche, unguente, supozitoare, pudre.
b). medicamente cu acţiune generală sau sistematică. In această categorie intră preparate farmaceutice de
uz intern (sau preparatele orale) şi cele parenterale precum şi unele supozitoare şi sistemele terapeutice care
indiferent de locul de aplicare permit pătrunderea substanţei active in circuitul sanguin.
Medicamentele cu administrare orală, considerate in concepţia tradiţională singurele preparate de uz intern se
eliberează cu etichetă albastră, cu menţiunea „intern”, in cazul preparatelor obţinute in oficină.
7
Deoarece au o acţiune sistematică, pot fi considerate medicamente de uz intern şi preparatele parenterale, care
formează totuşi o categorie aparte, in special datorită condiţiilor speciale pe care trebuie să le indeplinească,
condiţii legate de modul de administrare (prin injectare, respectiv prin lezarea ţesuturilor) precum şi unele
preparate transmucozale (de ex. supozitoarele) şi chiar unele preparate administrate pe piele dar care străbat
invelişul cutanat, acţionand sistemic.
Medicamentele cu acţiune generală se pot impărţi la randul lor in funcţie de modul şi de viteza de eliberare a
substanţelor active in:
- medicamente convenţionale (clasice sau cu eliberare imediată) din care principiile active se eliberează de obicei
după o cinetică de ordinul I, care depinde mai ales de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active.
- medicamente cu eliberare modificată din care substanţa activă se eliberează cu o viteză modificată voit, in
funcţie de modul de formulare. Se disting:
- forme farmaceutice cu eliberare accelerată;
- forme farmaceutice cu eliberare incetinită care la randul lor pot fi: cu cedare repetată, cu cedare
prelungită, cu cedare controlată (sau programată).
- medicamente cu eliberare la ţintă (sisteme medicamentoase de transport şi cedare la ţintă) - sisteme
vectorizate - forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanţei
medicamentoase cu substanţe de natură variabilă, care au o capacitate particulară de a transporta in organism
principiile active, spre ţesuturi sau celule ţintă, moduland astfel absorbţia.

I.1.6. După operaţiile farmaceutice aplicate la obţinerea lor, se pot distinge:

- medicamente obţinute prin dizolvare (simplă, prin intermediu, extractivă sau parţială);
- medicamente obţinute prin dizolvare simplă sau extractivă urmată de alte operaţii.
Exemple: siropuri, poţiuni, suspensii, emulsii aerosoli, extracte, ape aromatice;
- medicamente obţinute prin dispersare (emulsii, suspensii, aerosoli, unguente, pulberi);
- medicamente obţinute prin dispersare şi aglutinare (granulate, granule, pilule);
- medicamente obţinute prin dispersare, aglutinare şi modelare (supozitoare, pilule);
- medicamente obţinute prin dispersare şi comprimare (comprimate).

I.1.7. După repartizarea dozelor de substanţă activă în forma farmaceutică medicamentele pot fi:
a). forme farmaceutice unitare sau unidoze. Repartizarea in doze este realizată de către preparator in
farmacie sau in industrie). Aceste preparate oferă o mai mare precizie de dozare şi facilitate la administrare
(exemple: pulberi divizate, pilule, comprimate, supozitoare, fiole);
b.) forme farmaceutice multidoze sau cu doze multiple, din care bolnavul trebuie să măsoare el insuşi doza
prescrisă de medic, din preparat. Prezintă ca avantaj fracţionarea uşoară a dozelor şi posibilitatea de adaptare a
posologiei la fiecare bolnav, iar principalul inconvenient il constituie lipsa de precizie in prelevarea dozelor
(exemple: soluţii, siropuri, suspensii, pulberi nedivizate, granulate).

I.1.8. Clasificare după acţiunea terapeutică

Clasificarea A.T.C. (anatomică, terapeutică, chimică), concepută de Consiliul Nordic al Medicamentelor
este singura luată in considerare de O.M.S. şi ea stă la baza Nomenclatorului de Medicamente al Ministerului
Sănătăţii.
Criteriile de clasificare sunt: locul de acţiune (criteriul anatomic) tipul de acţiune al medicamentului (criteriul
terapeutic) şi identitatea chimică a substanţei medicamentoase.
In general medicamentele sunt clasificate ţinand seama de principala lor indicaţie terapeutică (antibiotice,
antihipertensive, antiacide, etc.).

I.1.9. Clasificarea medicamentelor în funcţie de eliberare

- medicamente etice, care necesită recomandarea scrisă a medicului (şi sunt eliberate de către farmacist);
- medicamente care se pot elibera la cerere (produse OTC = „over the counter”).

II. ETAPELE REALIZĂRII UNUI NOU MEDICAMENT

8
IMPORTANŢA FORMULĂRII
In prezent medicamentele se prepară mai puţin in farmacie şi mai mult in industria farmaceutică. Specialităţile
farmaceutice au devenit tot mai numeroase şi mai estetic prezentate, iar formele farmaceutice au evoluat foarte
mult.
Prin utilizarea medicamentului de către pacient se urmăreşte ca substanţa activă să ajungă intr-un anumit loc din
organism pentru a-şi exercita acţiunea terapeutică.
In viaţa unui medicament există două perioade distincte şi anume:
- prima perioadă, cea a conceperii şi producţiei, duce la realizarea medicamentului finit care este eliberat
pacientului;
- a doua perioadă, debutează din momentul cand bolnavul deschide ambalajul cu medicamentul
condiţionat, pe care il foloseşte (il administrează sau il aplică), iar printr-un proces dinamic complex, substanţa
medicamentoasă işi exercită efectul terapeutic.
Realizarea unui nou medicament este o activitate complexă, laborioasă şi originală, care se desfăşoară in două
etape importante:
1) conceperea şi
2) producerea (sau trecerea la producţie pe scară industrială).
Prima etapă, cea a conceperii se finalizează prin obţinerea unui lot de produse bine definit (aşa numitul prototip)
ale cărui unităţi sunt supuse incercărilor clinice. După precizarea indicaţiilor terapeutice şi avizarea de către
forurile competente, urmează producţia in staţia pilot apoi, producţia industrială sau in serie a medicamentului
respectiv.
Concepera (dezvoltarea, design-ul) unui medicament pe o bază ştiinţifică necesită cunoaşterea tuturor factorilor
care influenţează calitatea formei farmaceutice şi reprezintă aportul ştiinţelor chimice, farmaceutice, biologice şi
medicale.

II.1. Cunoaşterea principiului activ. Preformularea

Punctul de plecare al oricărui nou medicament il constituie principiul activ, adică o substanţă a cărei activitate
terapeutică a fost stabilită şi care a fost studiată aprofundat de către chimişti, toxicologi şi farmacologi.
Uneori principiul activ este o substanţă nou, adică reprezintă o inovaţie terapeutică.
Această inovaţie se realizează fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de acţiune original, fie prin
introducerea unei ameliorări importante intr-o clasă de produse deja cunoscute. Atunci cand se foloseşte o nouă
substanţă medicamentoasă este necesar un Studio prealabil amănunţit pentru cunoaşterea principalelor sale
caracteristici fizico-chimice, Studio care se desfăşoară de obicei, intr-o anumită ordine şi care este cunoscut sub
numele de preformulare.
In cadrul preformulării sunt studiate proprietăţile fizice şi chimice: spectrul, solubilitatea, constanta de disociere,
coeficientul de partaj, starea cristalină, stabilitatea in stare solidă şi in soluţie şi unele proprietăţi secundare ale
pulberii de substanţă activă:
mărimea şi forma particulelor, capacitatea de curgere, compresibilitatea, compatibilitatea cuexcipienţi.
Pentru cunoaşterea principiului activ sunt importante şi studiile farmacocinetice, care furnizează date privind
repartiţia, biotransformările substanţei active in organism şi eliminarea sa.
Trebuie de asemenea cunoscut locul şi mecanismul de acţiune a acestei substanţe in organism, diferenţa dintre
doza terapeutica şi cea toxică şi foarte important pentru formulator, modul in care pătrunde in organism
(biodisponibilitatea).
In mod ideal, inaintea oricăror studii de formulare ar trebui să se cunoască profilul optimal de biodisponibilitate
cerut, şi care depinde de modul de acţiune a substanţei active, de posibilitatea de fixare de către ţesuturi şi de
pragul de toxicitate.
II.2. Formularea
Formularea unui nou medicament poate fi definită ca „arta de selecţionare calitativă şi cantitativă a principiilor
active şi a excipienţilor in funcţie de forma farmaceutică şi de operaţiile farmaceutice pe care le necesită sau ca
„arta de a selecţiona pentru o substanţă activă dată, o formă farmaceutică in funcţie de calea de administrare”.

9
Punctul de plecare in formularea unui nou medicament il constituie principiul activ, substanţa dotată cu proprietăţi
terapeutice, dar substanţa medicamentoasă nu este eliberată ca atare bolnavului; in general pentru fiecare asociere
de substanţe trebuie găsită prezentarea medicamentoasă cea mai bine adaptată unei anumite boli.
Componentele unui medicament sunt: substanţele medicamentoase şi cele auxiliare (solvenţi, vehicule, excipienţi,
adjuvanţi, aditivi) la care se adaugă materialele de condiţionare.
Formularea este o etapă necesară pentru realizarea formelor farmaceutice noi in laboratoare sau in industria de
medicamente. In cazul medicamentelor obţinute in farmacie, pe bază de prescripţie medicală, farmacistul
contribuie la formulare atunci cand medicul un indica in mod precis ce adjuvanţi trebuie utilizaţi pentru realizarea
medicamentului respectiv, lăsand alegerea acestora la latitudinea preparatorului.
In cadrul procesului de creare şi de producere a unui nou medicament, in funcţie de forma farmaceutica ce trebuie
obţinută in faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite substanţe active şi auxiliare, metodologia de
preparare corespunzatoare, şi modul de condiţionare adecvat al noului produs farmaceutic, pentru a se asigura
realizarea unui medicament corect dozat, eficient, acceptat de cel ce-1 prescrie, de cei ce-l manipulează şi de către
bolnav, stabil fizic, chimic şi microbiologic şi care să permită reproductibilitatea la aceiaşi parametri de calitate,
cu un randament mare şi la un preţ de cost acceptabil.
In mod curent, in practica farmaceutică termenul de formulare are şi un sens mai restrans şi el se foloseşte pentru
a desemna compoziţia calitativă şi cantitativă a unei forme farmaceutice

II.2.1. Considerente ce stau la baza formulării

Stabilirea compoziţiei şi formei unui nou medicament, adică formularea unei forme farmaceutice are in vedere o
serie de factori sau de considerente legate in special de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active, de
aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate şi de cele terapeutice.
Cunoaşterea completă a proprietăţilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice şi de biodisponibilitate
ale substanţei medicamentoase este un caz ideal, spre care se tinde, dar este greu de atins pentru multe din
substanţele medicamentoase uzuale.
Oricum, toate opţiunile privind starea fizică sau forma chimică a substanţei active, calea de administrare, forma
farmaceutică, substanţele auxiliare, materialele de condiţionare şi modul de fabricare din cadrul formulării,
pornesc toate de la proprietăţile cunoscute ale substanţei medicamentoase.

II.2.1.1. Factori legaţi de proprietăţile substanţei active care influenţează formularea

Dacă substanţa activă există in mai multe forme cristaline sau ca diferite entităţi (sare, ester, hidrat) alegerea celei
mai adecvate forme a sa se va face in funcţie de modul de administrare şi de considerentele de stabilitate,
solubilitate şi biodisponibilitate.
Fiecare tip de formă farmaceutică cere un studiu amănunţit privind proprietăţile substanţei active: proprietăţile
organoleptice, mărimea particulelor şi suprafaţa specifică, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj,
constata de disociere, proprietăţile cristalelor, starea anhidră sau sub formă de hidraţi, stabilitatea,
higroscopicitatea, proprietăţile reologice şi compresibilitatea pulberii de substanţă activă, date care sunt furnizate
de studiile de preformulare pentru o substanţă nouă sau de farmacopee, normesau fişe tehnice, cărţi de specialitate
pentru substanţele medicamentoase cunoscute.

II.2.1.2. Calea de administrare şi forma farmaceutică

Ca o regulă generală, orice substanţă medicamentoasă trebuie să se afle dizolvată inainte de a putea penetra prin
membranele de absorbţie din organism.
Odată absorbită, substanţa activă işi poate exercita efectul terapeutic chiar dacă local de acţiune este indepărtat de
cel de administrare, acest lucru fiind asigurat de transportul sau prin intermediul fluidelor din organism.
In funcţie de biodisponibilitatea substanţei active, de viteza de acţiune dorită, de durata tratamentului şi de
numărul de administrări pe zi, precum şi dependent de tipul de bolnav (varstă, gravitatea bolii, tratament
ambulatoriu sau la pat, la domiciliu sau la spital şi altele) se alege:
Calea de administrare, de care va depinde:
- forma farmaceutică in care se vor prelucra principiile active.

10
Cea mai rapidă absorbţie a substanţei active are loc la administrarea parenterală, pe cale intravenoasă, a
medicamentului care ajunge direct in circuitul sanguin. In cazul administrării orale, acţiunea este mai intarziată,
datorită timpului necesar tranzitului gastrointestinal, procesului de absorbţie şi prezenţei circulaţiei enterohepatice.
Timpul de absorbţie este influenţat şi de forma farmaceutică administrată.
Formele farmaceutice sunt concepute pentru a asigura cedarea principiilor active in timp util, pe calea de
administrare aleasă.
Calea orală (enterală) este cea mai folosită pentru administrarea sistemică a substanţelor active care se
absorb prin mucoasele digestive (3/4 din formele farmaceutice se administrează pe cale orală). Este cea mai
simplă, mai convenabilă şi mai puţin periculoasă cale de administrare, dar prezintă şi unele dezavantaje ca:
intarzierea relativă a debutului acţiunii, posibilităţi de absorbţie neregulată şi distrugerea unor substanţe active de
către
enzime şi secreţii ale tractului gastrointestinal.
Pentru administrare orală se folosesc in special: comprimate, capsule şi preparate fluide(soluţii, suspensii şi mai
rar emulsii tip U/A).
Căile parenterale se preferă cand se urmăreşte absorbţia rapidă in cazuri de urgenţă, cand bolnavii sunt
inconştienţi sau incapabili să folosească medicaţia orală sau cand substanţa activă este inactivată pe cale orală.
Cele mai utilizate sunt: calea subcutanată, cea intramusculară şi cea intravenoasă.
Preparatele parenterale sunt formulate ca soluţii sau suspensii, mai rar emulsii sterile in apă sau alte vehicule
tolerate de organism.
Calea rectală şi cea vaginală se folosesc mai ales pentru acţiunea locală a substanţelor active, dar se poate
asigura şi absorbţia pentru o acţiune sistemică. Pentru administrarea rectală se folosesc in special supozitoare şi
soluţii sub formă de clismă iar
pentru administrare vaginală ovule şi comprimate vaginale. Administrarea pe aceste căi pentru acţiune sistemică
prezintă avantajul că se ocoleşte bariera hepatică, in schimb absorbţia este neregulată şi adesea greu de prevăzut.
Calea topică (pe piele sau mucoase) este folosită pentru acţiunea locală. Absorbţia medicamentelor prin
piele pentru a avea efect sistemic, este slabă şi neregulată.
Formulările preparatelor topice - in special unguente, creme şi paste, conţin substanţe active incorporate intr-o
bază semisolidă a cărei natură lipo sau hidrofilă joacă un rol important in eliberarea substanţei active din preparat.
Pentru aplicarea topică se mai folosesc preparate sub formă de loţiuni, soluţii, suspensii sau emulsii, pudre şi
aerosoli spray-uri. Ca substanţe active se intalnesc in special antiseptice, antifungice, agenţi antiinflamatori,
substanţe emoliente şi protective.
Aplicarea topică se mai face pe mucoase (nazală, auriculară, oculară) folosind forme farmaceutice: soluţii,
suspensii, emulsii şi unguente. Preparatele oftalmice, de obicei soluţii, suspensii sau unguente, trebuie să fie
sterile, cele nazale sunt soluţii, suspensii sau emulsii, eliberate sub formă de picături sau de aerosoli fini de către
un pulverizator, iar preparatele auriculare de asemenea soluţii, suspensii sau emulsii, sunt, in general vascoase,
pentru a prelungi timpul de contact cu suprafeţele afectate.
Calea respiratorie prezintă o suprafaţă mare pentru absorbţie, atunci cand substanţa activă este eliberată
sub formă de aerosoli. Mărimea particulelor de aerosoli determină capacitatea de penetrare la anumite nivele ale
căilor respiratorii.

II.2.1.3. Substanţele auxiliare

Dependent de forma farmaceutică ce urmează a fi realizată se aleg substanţele auxiliare - acele materii prime
destinate a intra in compoziţia unui medicament in concentraţii variabile, şi care au diferite roluri (transformarea
in forma farmaceutică a substanţei medicamentoase, asigurarea stabilităţii şi tolerabilităţii, divizarea dozei de
substanţă medicamentoasă, eliberarea medicamentului in formă controlată, modificarea biodisponibilităţii
substanţei active şi altele). Pentru substanţele auxiliare sunt importante două calităţi: inerţia chimică şi inocuitatea.
Pentru a exista o garanţie maximă in acest sens, se vor folosi numai produse cu o compoziţie chimică cunoscută şi
se vor fixa cu exactitate limitele de impurităţi admise.
11
Au prioritate substanţele auxiliare inscrise in farmacopee.
Fiind componente care influenţează realizarea formei farmaceutice precum şi stabilitatea şi biodisponibilitatea şi
ţinand seama de proporţia uneori mare a substanţelor auxiliare in formulare, se cere ca acestea să fie inerte faţă de
substanţa medicamentoasă, faţă de materialele de condiţionare şi faţă de organism.
Farmacistul este interesat in mod deosebit de influenţa substanţelor auxiliare asupra biodisponibilităţii. Alegerea
judicioasă a unor adjuvanţi cu caractere bine definite, permite controlarea vitezei de eliberare a substanţei active
din formele farmaceutice administrate pe diferite căi.

II.2.1.4. Alegerea materialului de condiţionare

Materialele şi recipientele de condiţionare vor influenţa formularea in special prin contactul lor direct cu
medicamentul propriu-zis. Alegerea materialului de condiţionare se va orienta de preferinţă spre produsele care au
monografii in farmacopei. Este necesar ca probele de stabilitate, care permit precizarea duratei de păstrare a
formei farmaceutice, să se facă in ambalajul final al preparatului, pentru a se determina eventuala influenţă a
acestuia asupra conţinutului.
Un material pentru condiţionarea primară (acela care vine in contact direct cu medicamentul) trebuie să fie
rezistent la variaţii mari de temperatură şi umiditate, şi să nu fie influenţat de lumină şi să nu imbătranească
repede, să posede rezistenţă mecanică satisfăcătoare, să fie impermeabil la lichide, la gaze şi la microorganisme şi
să nu reacţioneze fizic sau chimic cu conţinutul medicamentos. Materialele care asigură ambalarea (respectiv
condiţionarea secundară), nu au influenţă directă asupra stabilităţii şi conservării medicamentului; pe langă
protejarea materialului de condiţionare primara, ele au rolul de a facilita manipularea şi transportul
medicamentului, de a permite identificarea uşoară a produsului şi informarea bolnavului asupra conţinutului.

II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare şi de control

Modul de fabricaţie al formei farmaceutice se alege in funcţie de obiectivele ce trebuie atinse - adică de
medicamentul ce trebuie realizat dar şi de proprietăţile materialului care se foloseşte.
In fiecare etapă trebuie controlaţi prin mijloace corespunzătoare, parametrii critici, adică aceia ale căror variaţii
pot influenta calitatea medicamentului finit.
Inainte de a selecţiona o cale tehnologică anume, sunt studiate diferite procedee de lucru pentru realizarea formei
farmaceutice.
In cazul preparatelor industriale alegerea procesului de fabricaţie va ţine seama şi de posibilitatea de punere la
punct, cat mai repede posibil a procedeului de fabricare a noului medicament cu un randament mare.
Fiecare opţiune in tehnologia de preparare şi de control se fixează ţinand seama de eventuala influenţă a acesteia
asupra omogenităţii loturilor, asupra stabilităţii medicamentului ş eventual asupra biodisponibilităţii substanţei
active.
In cazul formulării procedeul de fabricaţie selectat se aplică mai intai experimental, apoi se aplică la o şarjă mai
mare care apoi urmează a fi transpusă pentru faza pilot, după avizarea noului medicament.

II.2.1.6. Considerente terapeutice în formulare

Starea patologică ce trebuie tratată va decide in ultimă instanţă cea mai eficiente formă farmaceutică, căile de
administrare, durata optimă a acţiunii, frecvenţa şi mărimea dozelor administrate, determinand astfel formularea.
Aceasta se va face diferit dacă se urmăreşte o acţiune sistematică sau una locală sau dacă este necesar un
tratament de urgenţă.
In formulare se va ţine seama şi de preferinţele pacienţilor. La copii sunt recomandate preparatele lichide care se
inghit mai uşor şi pot fi diluate la dozaj corespunzător greutăţii, suprafeţei corporale, varstei şi altor condiţii
particulare. In schimb adulţii preferă preparatele solide mai uşor de administrat pe cale orală. Pentru cei cu
greutăţi la inghiţire - mai ales pentru persoanele in varstă, se recomandă pentru administrarea orală preparatele
fluide.

II.2.2. Optimizarea formulării

Alegerea formei farmaceutice optime este de multe ori limitată de proprietăţile fizicochimice ale substanţei
medicamentoase (aşa numitele bariere farmaceutice).
12
Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectată şi studiată in cadrul etapei de dezvoltare ( sau de
concepere) se poate face intervenind in principal la 3 nivele:
- la nivelul substanţei medicamentoase;
- la nivelul substanţelor auxiliare şi
- la nivelul procesului de fabricaţie.
Substanţa activă poate fi influenţată prin modularea proprietăţilor sale fizico-chimice (modificarea stării de
agregare, inlăturarea higroscopicităţii, mărirea solubilităţii in apă prin utilizarea de forme polimorfe, prin
realizarea de combinaţii moleculare şi de complecşi solubili de incluziune cu ciclodextrine sau de coprecipitate).
Alegerea substanţelor auxiliare corespunzătoare poate optimiza formularea prin realizarea de forme farmaceutice
stabile, reproductibile şi cu biodisponibilitate corespunzătoare, cu o viteză prestabilită de cedare a principiilor
active la locul de absorbţie.
Limitarea biodisponibilităţii unui medicament poate fi inlăturată prin realizarea de forme farmaceutice care să
susţină un anumit profil de eliberare după administrare – formele cu eliberare intermitentă a moleculei substanţei
active (forme pulsate), a formelor cu cedare controlată şi a formelor cu eliberare cat mai aproape de ţinta vizată.
Astfel de forme moderne utilizează:
- precursori medicamentoşi (prodroguri) substanţe biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a
substanţei de bază, a cărei activitate biologică se manifestă numai „in vivo”, pe cale enzimatică sau neenzimatică.
Prodrogurile au fost propuse cu scopul de a inlătura proprietăţile nedorite ale substanţei: gust amar, instabilitate
gastrică, solubilitate, absorbţie şi/sau stabilitate redusă.
- vectori medicamentoşi: de prima, a doua şi a treia generaţie: microsfere, microcapsule, lipozomi, nanocapsule,
nanosfere, vectori coloidali dirijaţi de anticorpi monoclonali.
Toate aceste medicamente modeme au rolul de a evita incărcarea organismului cu exces de substanţă activă,
fenomen nedorit care supune organismul la eforturi inutile.
Formularea acestor noi forme farmaceutice necesită şi cunoştinţe privind varsta, greutatea, factori fiziologici şi
metabolici ai pacientului, pentru a evita variaţiile in biodisponibilitate.

II.3. Testarea clinică a noului medicament

Un nou medicament, obţinut cu o substanţă activă nouă este supus ca şi aceasta din urmă la toate testele
farmacologice şi toxicologice preclinice. După finalizarea acestor teste (efectuate pe animale de laborator), se
trece la studiul activităţii farmacologice pe om (Studio clinice), care se efectuează in trei faze:
- faza I - acceptarea la indivizi sănătoşi, urmăreşte stabilirea toleranţei umane funcţie de doze crescătoare,
studierea factorilor farmacologici şi obţinerea primelor informaţii privind repartiţia şi biotransformările
metabolice ale moleculei de substanţă activă şi apon eliminarea sa in vederea definirii locului şi mecanismului, de
acţiune şi a domeniului terapeutic. Este necesar să se cunoască modul de penetrare a substanţei active in organism
pentru a se evalua biodisponibilitatea.
- faza a II-a - stabilirea eficacităţii produselor şi aflarea dozei la voluntari bolnavi precizează dacă noua
substanţă este activă in medicaţia cercetată, defineşte marginea de securitate şi caută să precizeze schema
posologiei noului medicament.
- faza a III-a - eficacitatea şi acceptabilitatea la un număr mare de bolnavi, are scopul de a confirma valoarea
terapeutică a noului medicament testat, faptul că el este mai eficace ca un „placebo” şi mai util decat produsele
deja cunoscute şi comercializate. Tot in aceasta fază se studiază cazurile de utilizare particulară cum ar fi pacienţii
in varstă, copiii, persoanele cu insuficienţă hepatică sau renală. De asemenea va fi investigată administrarea
simultană cu alte medicamente pentru a se decela eventualele interacţiuni.
Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicaţiile,
fenomenele secundare şi contraindicaţiile care vor figura in prospectul noului medicament.

II.4. Avizarea
Noul medicament este in continuare supus avizării pentru a se permite fabricarea sa pe scară industrială şi pentru a
putea fi inregistrat, in vederea folosirii sale in practica medicală.
Pentru utilizarea in terapeutică orice medicament trebuie să fie autorizat şi/sau inregistrat de către M.S.
Autorizarea este actul prin care M.S. acordă unităţilor producătoare dreptul de a fabrica medicamentul.
13
Înregistrarea este operaţia prin care M.S. emite actul ce permite deţinerea şi eliberarea către farmacii şi
depozitele farmaceutice, precum şi recomandarea şi folosirea de către medici a unui medicament, fabricat in ţară
sau provenit din import.
Cererea de autorizare şi/sau inregistrare a unui medicament este adresată Comisiei Medicamentului din M.S. de
către persoana sau instituţia responsabilă cu introducerea sa in circuitul terapeutic (producător, importator,
proprietar, concesionar, etc.).
La cerere se anexează 4 dosare:
- dosarul farmaceutic (date privind compoziţia calitativă şi cantitativă, descrierea procesului de fabricaţie,
controlul materiilor prime şi ale articolelor de condiţionare, controalele efectuate asupra produsului finit,
descrierea condiţiilor de păstrare şi modului de administrare);
- dosarul farmacologic preclinic: cuprinde farmacocinetica şi farmacodinamia stabilite pe animale de laborator;
- dosarul toxicologic preclinic: prezintă date privind toxicitatea acută şi cronică, toleranţa locală, efectele asupra
procesului reproducerii, efectele cancerigene, efectele mutagene;
- dosarul clinic: efectele terapeutice, mecanism de acţiune, teste farmacocinetice, efecte adverse.

II.5. Producţia în „staţi pilot” şi la scară industrială

După obţinerea brevetului de invenţie pe baza cererii către OSIM (Oficiul de Stat pentru Investiţii şi Mărci) şi a
autorizaţiei de fabricaţie şi de introtducere in terapeutică pe baza cererii de autorizare şi/sau de inregistrare
adresate adresată Comisiei Medicamentelor, se trece la producţia de laborator, intr-o staţie miniaturală de
fabricaţie, respectiv la realizarea in faza pilot. „Pilotul” face legătura intre serviciul de cercetare şi dezvoltare şi
serviciul de producţie directă. EI trebuie să dovedească posibilitatea de realizare la scară industrială a
medicamentului creat in faza de cercetare, cu respectarea normelor de calitate stabilite.
Urmează apoi fabricarea produsului in serie la scară industrială.
La realizarea unui nou medicament farmacistului ii revine un rol deosebit de important.
Farmacistul face legătura intre disciplinele implicate in dezvoltarea şi realizarea unui medicament. El poate
interveni in momentul selectării substanţei medicamentoase, stabileşte cea mai bună formulare a medicamentului
respectiv şi asigură, impreună cu analiştii şi farmacologii, calitatea, stabilitatea şi biodisponibilitatea acestuia,
furnizează prodúcele toxicologilor şi clinicienilor, este consultat in problemele de marketing, stabileşte pentru
domeniul său dosarele şi expertizele pentru autorizare şi/sau inregistrarea noului medicament, transmite in final
tehnicile de fabricare necesare producţiei şi tot el eliberează medicamentul bolnavului.

III. CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR

Condiţionarea este o fază importantă a procesului de preparare a medicamentelor. Ea este operaţia complementară
care urmează după prepararea unui medicament şi constă in inchiderea formei farmaceutice intr-un inveliş care-i
conferă aspectul definitiv. Condiţionarea poate fi considerată ca o prelungire a preparării formei farmaceutice,
aceste două etape, prepararea şi condiţionarea primară fiind două faze inseparabile. Forma farmaceutică astfel
condiţionată este apoi protejată printr-un ambalaj de obicei din carton - care constituie condiţionarea secundară.
Ambalajul (materialului de condiţionare) reprezintă totalitatea elementelor destinate să cuprindă sau să invelească
unul sau mai multe produse in vederea asigurării integrităţii acestora şi să uşureze manipularea, păstrarea şi
administrarea medicamentelor respective.
Ambalajul trebuie să indeplinească mai multe condiţii şi anume: să asigure protecţia medicamentului de factori
nocivi climaterici, fizici, chimici şi biologici, să dea produsului un aspect acceptabil care să contribuie la
increderea bolnavului in medicament asigurand in acelaşi timp o identificare şi o informare adecvată, să permită
folosirea uşoară şi in deplină siguranţă pentru cel ce-l manipulează şi să fie economic, adică să contribuie la
realizarea de profit. Condiţionarea unui medicament se compune din diferite elemente care indeplinesc unul sau
mai multe din următoarele roluri:
a) rol de protecţie - contra solicitărilor mecanice (şocuri, lovituri, comprimare, vibraţii), contra factorilor
climaterici sau ai mediului inconjurător (umiditate, temperatură, presiune, lumină, gaze, particule,
microorganisme, insecte, alţi dăunători);
b) rol funcţional - de facilitare a distribuirii medicamentului şi utilizării lui de către bolnav putand de asemenea
interveni in eficacitatea preparatului farmaceutic şi mărind securitatea folosirii acestuia;
14
c) rol de identificare şi informare privind conţinutul; ambalajul trebuie să aibă o etichetă pentru identificare uşoară
şi pentru facilitarea administrării prin menţionarea modului de folosire şi precauţiilor de luat, condiţiilor de
păstrare şi termenului de valabilitate, numărul lotului de fabricaţie ş.a.;
d) rol de promovare a medicamentului - prezentare atractivă, in armonie cu conţinutul şi care să inspire increde
bolnavului pentru a-l solicita.
Materialul din care se obţine invelişul medicamentelor nu poate fi considerat separat de acesta din urmă, atat
materialul de condiţionare cat şi invelişul propriu-zis trebuind să răspundă următoarele exigenţe:
- rezistenţă fizică suficientă;
- impermeabilitate şi posibilitate de etanşeizare;
- inerţie faţă de conţinut; schimburile (dizolvare sau reacţii chimice) intre conţinut şi recipient să fie cat mai slabe
posibil;
- inocuitate absolută;
- comoditate la utilizare.
Deoarece ambalajul (cel pentru condiţionare primară) este considerat ca parte integrală din medicament, unele
farmacopei cuprind prevederi precise pentru anumite materiale de condiţionare.

III.1. Materiale de condiţionare pentru medicamente

III.1.1. Sticla. Recipiente de sticlă
Sticla este unul din cele mai folosite materiale de condiţionare. Ea prezintă numeroase avantaje şi anume:
transparenţă, strălucire, inchidere eficientă, impermeabilitate pentru majoritatea agenţilor externi, rigiditate şi
stabilitate, inerţie, rezistenţă la şocuri termice, uşurinţă la curăţire şi deci posibilitatea de refolosire, preţ de cost
relativ scăzut.
Cele două dezavantaje majore: fragilitatea (care impune realizarea unor recipiente cu pereţi groşi) şi densitatea
specifică mare pot fi parţial reduse prin acoperirea (sau căptuşirea) suprafeţei sticlei cu material plastic. Prin acest
procedeu se pot fabrica recipiente de sticlă cu pereţii mai subţiri, mai rezistente, şi mai uşoare (masele plastice
care căptuşesc peretele au o densitate mai mică decat a sticlei ceea ce contribuie la scăderea masei recipientelor).

III.1.1.1. Compoziţia sticlei

Din punct de vedere chimic sticla este formată dintr-un amestec complex de silicaţi sau borosilicaţi de sodiu,
potasiu, calciu, aluminiu şi de alte metale.
Ea se obţine prin răcirea unui amestec topit de substanţe anorganice. La obţinerea sticlei se folosesc ca materii
prime de bază:
a) vitrifiaţi: cuarţ sau cristal de stancă şi bor sub formă de borax care prin topire trece in anhidrida borică.
Sunt componentele care prin răcire trec din stare topită in stare sticloasă. Anhidrida borică micşorează coeficientul
de dilatare, mărind rezistenţa la variaţii de temperatură şi scade alcalinitatea.
b) fondanţi: oxizii de sodiu şi de potasiu sau carbonaţii alcalini respectivi, sunt materiale care scad
punctul de topire al cuarţului;
c) stabilizanţi: carbonaţii alcalino-teroşi şi ai altor metale polivalente, care trec prin incălzire in oxizii
respectivi; oxidul de calciu scade solubilitatea silicaţilor alcalini, cel de magneziu măreşte stabilitatea la căldură,
oxidul de zinc, măreşte coeficientul de dilatare, oxizii de Ba, Sr, Zn şi Pb măresc indicele de refracţie. Ca materii
prime auxiliare, se folosesc:
afânanţi (care elimină gazele rezultate din descompunerea termică) opacizanţi (care dau sticlei aspect
opac sau semitransparent) decoloranţi (pentru indepărtarea impurităţilor ce dau sticlei diferite nuanţe) şi pigmenţi
(pentru colorarea sticlei).
Analiza cu raze X a permis să se demonstreze că sticla are o structură semiorganizată, fiind formată din tetraedri
de SiO4 uniţi intre ei prin atomi de oxigen puşi in comun, ceea ce pare a semăna cu o reţea cristalină.
Dar in timp ce intr-un produs cristalizat distanţele şi unghiurile de legătură sunt constante, in sticlă distanţele
dintre Si şi O nu sunt peste tot identice, la fel unghiurile dintre legături. Sticla poate fi considerată ca o soluţie
solidă subrăcită, formată din substanţe care după ce s-au omogenizat in stare fluidă se păstrează in această stare
omogenă şi după solidificare.

15
In sticlă, există pe de o parte o reţea formată de atomi de Si şi O (atomii de Si putand fi parţial inlocuiţi de B sau
P) şi pe de altă parte ionii de Na, K, sau Ca, proveniţi din fondanţi şi stabilizanţi care se aşează in spaţiile libere,
cu apariţia de legături ionice mai slabe decat legăturile homeopolare dintre Si şi O, din reţea.

III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticlă pentru condiţionarea medicamentelor

Sticla se foloseşte pentru confecţionarea recipientelor de diferite dimensiuni in care sunt condiţionate produsele
farmaceutice lichide, a borcanelor pentru produsele solide sau moi şi a fiolelor şi flacoanelor pentru medicamente
injectabile şi perfuzabile.
Este singurul material de ambalare folosit pentru toate formele farmaceutice divizate sau nedivizate, de la
pulberile in vrac pană la soluţiile pentru uz parenteral.
Alegerea unui anumit tip de sticlă pentru fabricarea recipientelor destinate condiţionării medicamentelor se face
mai ales in funcţie de stabilitatea chimică (sau de rezistenţă la hidroliză), la suprafaţa sticlei putandu-se produce o
serie de reacţii.
Sticla nu este atacată de produşi organici (cum se intamplă cu materialele plastice), ea in schimb este atacată de
reactivi minerali ca apa, acizii şi bazele.
Mobilitatea cationilor de Na+, K+ şi Ca2+ in reţeaua silicică explică posibilitatea trecerii lor in soluţiile apoase care
vin in contact cu sticla. Din sticla silicocalcosodică vor trece in apă cantităţi mici de baze NaOH şi Ca(OH) 2 - cu
formarea unui film de dioxid de siliciu hidratat (acid silicic) insolubil, care va căptuşi suprafaţa. Alcalinitatea
produsă in soluţia apoasă va fi slabă, dar totuşi poate favoriza unele reacţii chimice producand:
precipitarea bazelor slabe din sărurile lor (sulfat de stricnină), izomerizare in compuşi racemici mai puţin activi,
hidroliza esterilor (atropină, cocaină) oxidarea substanţelor fenolice cu formarea de compuşi inactivi (morfina,
adrenalina). Atacul asupra sticlei va fi cu atat mai profund şi reacţiile chimice cu atat mai pronunţate cu cat
flacoanele cu soluţiile respective vor fi supuse la temperaturi mai mari (ex. in timpul sterilizării soluţiilor
injectabile).
Unele soluţii saline atacă sticla mai pronunţat ca apa; citratul trisodic este deosebit de agresiv - de aceea a fost
propus pentru cercetarea calităţii sticlei. De asemenea, soluţia de fosfaţi atacă sticla.
Acizii atacă sticla hidrolizand legăturile oxigen-metal, dar atacul nu este profund, deoarece şi in acest caz se
formează o peliculă de dioxid de siliciu hidratat, insolubil.
Bazele tari au o activitate mai energică, ele dizolvand dioxidul de siliciu; alcalii distrug legăturile homeopalare Si-
O care formează reţeaua mai mult sau mai puţin organizată a sticlei.
Odată cu dizolvarea unora din elementele sticlei se produce cateodată la suprafaţa acesteia o peliculă foarte fragilă
care se detaşează şi se rupe in paiete foarte fine, insolubile, cu grosimea de aproximativ 20 μm. Acestea se
formează in special prin sterilizarea soluţiilor injectabile la autoclav.
Pentru recipientele obişnuite (borcane şi flacoane) se foloseşte in mod curent sticla silico-calco-sodică (sticla
ordinară) la care se adaugă un mic procent de oxid de aluminio pentru creşterea rezistentei chimice şi fizice.
Pentru flacoanele şi fiolele in care se condiţionează preparatele injectabile se va folosi sticla cu o rezistenţă
hidrolitică inaltă, care nu cedează nici elemente solubile, nici din cele insolubile.
Materiile prime care intră in compoziţia principalelor sorturi de sticlă folosită pentru confecţionarea recipientelor
farmaceutice sunt prezentate in următorul tabel.
Componente Sticlă silico calco sodică Sticlă de borosilicat
Dioxid de siliciu (cuarţ) 66-75% 66-74%
Var (calcar) 6-12% 1-5%
Sodă 6-12% 7-10%
Al2O3 1-7% 4-10%
B2O3 - 9-11%

In funcţie de rezistenţa lor hidrolitică, recipientele de sticlă se clasifică in trei tipuri:

- Tip I - din sticlă neutră (de borosilicat), sticlă care conţine anhidrida borică pentru neutralizarea oxizilor de
sodiu şi potasiu. Este o sticlă cu rezistenţă hidrolitică foarte mare, neutră in masă, se foloseşte pentru
confecţionarea fiolelor şi flacoanelor pentru preparatele parenterale. Este o sticlă cu un preţ de cost ridicat.

16
- Tip II - obţinută din sticlă silico-calco-sodică (sticla obişnuită) tratată superficial -de aceea au o rezistenţă
hidrolitică mare. Acest tip de recipiente se obţin prin tratarea sticlei obişnuite cu bioxid de sulf, sulfat de amoniu
sau clorură de amoniu, care neutralizează o parte din radicalii alcalini de la suprafaţă producand o suprafaţă mai
neutră. Procesul fiind o sulfurare sau o sulfatare, rezultă o suprafaţă mai neclară, datorita sulfatului de amoniu
format, de aceea este necesară spălarea inainte de folosire. Este o sticlă din care de asemenea se fabrică fiole şi
flacoane pentru preparatele parenterale, care insă nu pot fi refolosite deoarece stratul superficial neutralizat este
afectat de un tratament agresiv (de ex. prin sterilizare in autocloav).
- Tip III - recipiente confecţionate din sticla obişnuită, sticla silico-calco-sodică – care la randul ei poate avea fie
o rezistenţă hidrolitică moderată, fie o rezistenţă hidrolitică mică, acest ultim sort fiind indicat numai pentru
condiţionarea preparatelor solide moi sau lichide, neafectate de alcalinitatea cedată de pereţii recipientului.
Calitatea sticlei se mai poate imbunătăţi prin siliconare. Aceasta se realizează prin tratarea sticlei cu
diclordimetilsilan (produs puternic iritant) sub formă de soluţie in cloroform sau in diclormetan, care lasă pe
suprafaţa sticlei un film fin, iar prin legarea de grupele silanol (grupele de acid silicic format prin hidroliza sticlei
in apă sau soluţii acide) produce hidrofobizarea suprafeţei sticlei.
Siliconarea se poate realiza pe cale uscată, folosind o soluţie de ulei de silicon in cloroform, care prin incălzire
formează pelicula de silicon pe sticlă sau pe cale umedă, aplicand pe suprafaţa sticlei o emulsie de silicon.
Una din cele mai importante proprietăţi fizice ale sticlei este transparenţa sa optică.
Aceasta permite aprecierea calităţii (clarităţii) soluţiilor şi a oricărei modificări survenite in produsele condiţionate
in recipientele de sticlă, iar pentru acest motiv se foloseşte cel mai mult sticla incoloră.
Pentru medicamentele fotosensibile se recomandă sticla colorată - respectiv sticla brună - care absoarbe radiaţiile
dăunătoare, realizand fotoprotecţia. Rezistenţa la radiaţii este asigurată atat de coloraţia cat şi de grosimea mai
mare a peretelui recipientelor.

III.1.2. Materialele plastice

Folosirea materialelor plastice (plastomerilor) pentru condiţionarea medicamentelor a cunoscut o dezvoltare
importantă in ultimele decenii.
Materialele plastice ca ambalaje prezintă o serie de avantaje, şi anume:
- greutate şi volum redus;
- o mai mică fragilitate decat a recipientelor din sticlă;
- posibilitatea de a se adapta multor forme de ambalaje: pungi sau recipiente de mare capacitate, plachete
termoformate, recipiente multidoze pentru formele lichide, semisolide sau solide, recipiente pentru colire unidoze,
recipiente pentru preparatele injectabile sau materiale sterile de unică intrebuinţare (seringi);
- transparenţa care permite vizualizarea conţinutului.
Au insă şi unele dezavantaje ca:
- permeabilitatea pentru lumină, aer şi vapori de apă care pot pătrunde in interior, afectand preparatul farmaceutic;
- adsorbţia de către materialele plastice a unor componente ale medicamentului (stabilizanţi, conservanţi);
- pierderea unor componente volatile prin adsorbţie şi evaporare la suprafaţă;
- pătrunderea unor ingrediente utilizate ca aditivi (antistatici, lubrifianţi, glisanţi, etc.)
din materialul plastic in produsul medicamentos prin dizolvare sau abraziune de suprafaţă;
- rezistenţa mecanică insuficientă, tendinţa de crăpare a unor mase plastice la presiune, sau sub acţiunea agenţilor
de umectare, a detergenţilor şi a unor uleiuri volatile;
- rezistenţa slabă la lovire - manifestată de unii polimeri, neajuns care se poate ameliora prin adaus de cauciuc sau
alte materiale;
- posibilitatea apariţiei unor probleme de toleranţă, toxicitate şi stabilitate datorită numărului mare de componente
şi compoziţiei variate a plastomerilor ce se folosesc ca materiale de ambalaj.

III.1.2.1. Structura materialelor plastice

Masele plastice au o structură macromoleculară de natură organică, spre deosebire de sticlă care poate fi
considerată ca un compus macromolecular format din silicaţi (deci de natură minerală).
Masele plastice sunt polimeri inalţi formaţi din lanţuri lungi de monomeri. Aceste lanţuri liniare sau in parte
ramificate sunt mai puternic sau mai slab unite intre ele prin legături transversale.
17
In multe materiale plastice se găsesc atat regiuni amorfe cat şi regiuni cristalizate (există deci o structură
semiorganizată la fel ca la sticlă, dar de un tip diferit).
In materialele plastice se intalnesc două tipuri de legături: legături intre diferiţi atomi ai aceluiaşi lanţ - legături
covalente, greu de desfăcut - şi legături secundare - intre lanţurile mai mult sau mai puţin paralele, legături mai
slabe (punţi de hidrogen, legături polare şi forţe Van der Waals).
Datorită acestor două tipuri de legături masele plastice posedă două proprietăţi mecanice esenţiale: plasticitatea
(aptitudinea unei mase solide la deformări permanente) şi elasticitatea (aptitudinea unei materii solide la deformări
reversibile).
Importanţa relativă a acestor proprietăţi diferenţiază masele plastice de elastomeri.

III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiţionarea medicamentelor

Polimerii inalţi se obţin de la monomeri, de obicei fie prin polimerizare, cand monomerul posedă duble sau triple
legături - care in prezenţa unui catalizator corespunzător sunt activate şi leagă moleculele intre ele (ex. polietilena,
polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul), fie prin policondensare, cand formarea de lanţuri rezultă din
reacţii chimice clasice (reacţii catalizate), cu formare de funcţii esteri, amide, sau anhidride intre porţiunile care se
repetă in macromoleculă (ex, poliesteri).
Polimerii inalţi obţinuţi sunt apoi amestecaţi cu adjuvanţi: plastifianţi, stabilizanţi, agenţi de umplutură - obţinand
pulberea pentru modelare.
Urmează apoi modelarea in forme care se face diferit, după comportarea polimerilor la incălzire. Din acest punct
de vedere, polimerii inalţi se impart in:
- materiale termoplastice şi
- materiale termorezistente.
Polimerii înalţi termoplastici se inmoaie la cald şi pot fi prelucraţi in diferite forme după amestecarea cu diverşi
adjuvanţi. Sunt de obicei produşi de polimerizare cu macromolecule lineare care dincolo de o anumită limită se
inmoaie şi prin răcire se intăresc din nou. Pot fi inmuiaţi şi remodelaţi la infinit, fără a se produce modificarea
proprietăţilor lor.
Polimerii înalţi termorezistenţi nu se inmoaie prin incălzire. Odată formaţi, este dificil sau chiar imposibil de
deformat. In cazul acestor polimeri, policondensarea trebuie să se facă in matriţă, sub acţiunea combinată
simultană a căldurii şi presiunii (deci direct in tipar).
III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru condiţionarea medicamentelor
A. Din grupa materialelor termoplastice se folosesc:
Polietilenele - compuşi de polimerizare a etilenei (CH=CH2), pot fi „cu densitate scăzută” - (sau de inaltă
presiune) polimeri cu masă moleculară mică, şi „cu densitate mare” (sau de joasă presiune) - cu masă moleculară
mai mare.
Polietilena cu densitate mai mare este mai albă, mai opacă şi mai rigidă pentru aceiaşi grosime a peretelui,
rezistand la temperatură de pană la 115°C. Este mai puţin permeabilă la gaze şi vapori de apă şi mai puţin afectată
de grăsimi, uleiuri, hidrocarburi şi esenţe bogate in hidrocarburi.
Polietilenele pot suferi fenomenul de imbătranire sub acţiunea aerului şi razelor U.V. Acest neajuns poate fi
combătut prin adaus de pigmenţi (negru de cărbune) sau de stabilizanţi. Polietilenele in general au rezistenţă
chimică bună la acizi, solvenţi organici, dar sunt permeabile pentru vaporii acestora.
Polietilena este cel mai utilizat material pentru condiţionarea medicamentelor. Se poate modela prin diferite
procedee (injectare, extrudere, comprimare, laminare). Se pot combina seturile de polietilenă cu densitate mică şi
cu densitate mare şi se pot confecciona flacoane cu pereţi supli (pulverizatoare, recipiente pentru expulzarea sub
forma de picături), recipiente rigide, tuburi pentru comprimate şi pulberi, tuburi pentru unguente, tipare/forme
pentru turnat şi condiţionat supozitoare, seringi şi fiole autoinjectabile, pungi, pliculeţe, saci.
In asociere cu aluminiu, hartie şi alte materiale plastice, polietilena intră in compoziţia multor materiale complexe
termosudabile (folii sau laminate). Este de semnalat faptul că polietilena nu necesită plastifiant. Singurele
substanţe străine ce pot exista in compoziţia sa sunt urmele de catalizatori (Cr sau Ti) şi cantităţi reduse de
stabilizanţi.
Obiectele din polietilenă se distrug greu, nefiind biodegradabile. Ard cu dificultate, deoarece se topesc formand o
masă densă.
18
Polipropilena se foloseşte pe scară mai redusă. Are proprietăţi asemănătoare polietilenei. Este permeabilă la
vapori de apă şi la gaze şi mai rezistentă la căldură, putand fi folosită pentru confecţionarea articolelor care se
sterilizează la fierbere. Este cel mai folosit material pentru seringi. Din ea se pot face filme şi ambalaje rigide.
Policlorura de vinil (PVC) obţinută prin polimerizarea controlată a clorurii de vinil (CH2=CHCl), la cald, in
prezenţa peroxizilor, pentru a se obţine polimer cu greutate moleculară convenabilă, este o rezină sub formă de
pulbere albă, inodoră şi insipidă, o materie rigidă care lucrează ca un metal uşor.
PVC rezistă la acizi concentraţi, baze, alcooli, grăsimi, uleiuri şi numeroşi solvenţi organici dar se umflă in
contact cu hidrocarburile aromatice şi este dizolvată de esteri şi cetone. Este puţin permeabilă pentru gaze şi
esenţe şi pentru vapori de apă.
Datorită rigidităţii este folosită limitat ca material de condiţionare. In schimb, prin adaus de plastifianţi se obţine
un material mai suplu, folosit pentru obţinerea de tuburi, pliculeţe, cutii, coane, fiole mari sau saci pentru soluţii
perfuzabile. Obiectele respective sunt de fapt constituite din amestecuri complexe cu o proporţie variabilă de
adjuvanţi (pană la 50%): plastifianţi, stabilizanţi, lubrefianţi. In funcţie de proporţiile adjuvanţilor variază
proprietăţile fizice şi mecanice ale materialelor.
Din punct de vedere toxicologic, clorura de vinil (monomerul) este cancerigenă, dar polimerul insuşi nu prezintă
nici un pericol. in schimb, plastifianţii şi lubrifianţii adăugaţi pot avea efect toxic de aceea se impune alegerea lor
cu grijă şi efectuarea de teste de inocuitate inainte folosire. Acesta este cel mai mare neajuns al PVC.
PVC se poate prezenta in diferite tente, translucide sau opace. Poate fi trasă in fire şi se pot obţine ţesături
rezistente la produse chimice.
Prin incinerarea obiectelor din PVC rezultă cantităţi mari de acid clorhidric poluant.
Se mai pot folosi şi alte rezine vinilice, ca policlorura de viniliden, (obţinută din polimerizarea dicloretilenei:
CH2= CC12), sub formă de filme puţin permeabile pentru gaze şi vapori de apă, şi sub formă de complexe.
Polistirenul - (materie plastică obţinută prin polimerizarea stirenului: C6H5- CH=CH2) este ieftin şi se foloseşte
pentru confecţionarea de cutii, flacoane sau tuburi rigide, fiind suficient de dur cu aspectul sticlei dar mult mai
uşor. Este material netoxic, incolor şi inodor, se poate colora uşor şi se mulează prin injectare sau termoformare.
Este rezistent la acizi, baze, uleiuri şi alcooli, dar nu se poate folosi pentru condiţionarea hidrocarburilor şi
majorităţii solvenţilor organici.
Principalele inconveniente sunt fragilitatea şi rezistenţa limitată la căldură, deci nu se poate steriliza la cald. Prin
asociere cu polietilena s-au obţinut copolimeri cu rezistenţă crescută la şoc şi la căldură, din care se
confecţionează recipiente transparente, cu fragilitate scăzută. Pentru izolare de căldură, frig, zgomot şi umiditate
in spaţii de locuit sau industriale, se foloseşte poliestirenul expandat sau spuma de polistiren rigid. Acesta se mai
foloseşte ca material de protecţie pentru ambalarea obiectelor fragile.
Poliamidele - sunt materiale obţinute prin policondensare şi totuşi termoplastice, deoarece policondensarea se
face in lanţuri lineare. Se cunosc sub numele de „rilsan” şi de „nailon”. Rilsanul - se prepară pornind de la uleiul
de ricin care tratat cu metanol formează ricinoleatul de metil; acesta prin cracare termică conduce la acid
undecilenic:
CH2=CH(CH2)8COOH, apoi prin tratare cu amoniac la acid 11-aminoundecanoic, monomerul
rilsanului: -CO-(CH2)10-HN-CO-(CH2)10- HN-.
Rilsanul se inmoaie la 185°C, avand o zonă de plasticitate redusă (intre 190° şi
200°C). Rezistă la acizi şi baze şi la solvenţi dar este atacat de clor şi uleiuri. Este
transparent, sterilizabil la cald şi foarte puţin permeabil pentru gaze. Permite condiţionarea
sub vid.
Se foloseşte pentru confecţionarea filmelor, săculeţelor şi accesoriilor sterilizabile:
seringi, materiale chirurgicale, biberoane. Aceste obiecte nu necesită stabilizanţi şi sunt
incasabile. Diferite sorturi de nylon rezultă din policondensarea diaminelor (ex.
hexametilendiamina) cu diacizii (acid adipic). Se foloseşte mai mult in industria textilă.
Unele din aceste sorturi se folosesc pentru condiţionare ca şi rilsanul.
Derivaţii de celuloză - sunt materiale plastice obţinute prin tratarea celulozei naturale
in scopul plasticizării acestei macromolecule rigide:
- celuloza regenerată - cunoscută sub numele de celofan, film transparent cu grosime
variind intre 2/100 şi 16/100 mm şi cu densitate 1,5; este un material netermoplastic; sub
19
acţiunea căldurii pierde treptat umiditatea, devenind fragil şi casant, dar işi poate redobandi
supleţea rehidratandu-se in atmosfera umedă.
Este puţin permeabil pentru gaze, vapori de esenţe şi pentru lichide nemiscibile cu
apa. In schimb absoarbe uşor apa. Filmele de celuloză regenerată se pot colora şi imprima, se
pot suda prin presare la 130°, sunt netoxice şi se utilizează pentru acoperirea ambalajelor
individuale din carton sau pentru a uni mai multe asemenea ambalaje, avand rol protector şi
estetic.
- Nitroceluloza - se foloseşte pentru lăcuirea hartiei şi cartonului iar prin adiţie de
camfor dă celuloidul.
- Acetatul de celuloză, alt derivat de celuloză, se utilizează sub formă de filme
transparente cu grosime de 2/100 mm. Pelicula de acetat de celuloză se obţine prin procesul
filmării, după dizolvarea rezinei şi plastifianţilor de obicei in acetonă şi turnarea soluţiei
obţinute pe o bandă metalică fără sfarşit. După evaporarea solventului filmul este detaşat şi
uscat. Peliculele de acetat de celuloză se lipsesc uşor fiind solubile in solvenţi ca acetona.
Sunt permeabile ca şi celofanul pentru vaporii de apă. Rezistă la incălzire pană la 175°, apoi
se carbonizează. Se umflă in prezenţa apei.
Polimerul nu este toxic, dar poate conţine adjuvanţi toxici. Filmele permeabile la
umiditate şi oxigen sunt foarte utilizate in alimentaţie şi in farmacie. Foile pot fi
termoformate.
Pe langă acetatul de celuloză, se mai pot folosi acetobutiratul de celuloză şi
propionatul de celuloză.
Siliconele - se folosesc in condiţionare pentru inchiderea recipientelor şi ca invelişuri
de suprafaţă pentru tratarea hartiei şi mai ales pentru hidrofobizarea sticlei. Siliconarea
recipientelor de sticlă este frecvent folosită pentru a se uşura prelevarea fără pierderi a
conţinutului.
B. Din grupa materialelor plastice termorigide, (produşi a căror macromoleculă in
fază finală este trimidensională şi care odată formaţi nu se mai pot inmuia la cald, materialul
carbonizandu-se inainte de a-şi pierde forma), se folosesc in special:
Fenoplastele - obţinute prin policondensarea fenolilor şi aldehidelor. Bachelita este
policondensat de formol şi de fenol.
Aminoplastele - obţinute prin policondensarea aldehidelor şi aminelor. Cele mai
importante sunt rezinele uree-formol şi rezinele melamină-formal. Aceste rezine servesc in
special ca accesorii de ambalare pentru inchiderea flacoanelor sau ca invelişuri şi intră in
compoziţia unor produse adezive. Sunt lipsite de toxicitate.
Poliesterii - rezultă din acţiunea diacizilor asupra polialcoolilor şi sunt in general
copolimerizaţi cu un monomer care este cel mai adesea stirenul, in prezenţă de catalizator
peroxid de benzoil. Se folosesc in special ca invelişuri protectoare, datorită rezistenţei
chimice şi mecanice crescute.
Poliuretanii - rezultaţi din acţiunea diizocianaţilor asupra polialcoolilor, se folosesc
pentru lăcuire, inveliri şi lipire.
III.1.3. Elastomerii
In această categorie de materiale pentru condiţionare intră cauciucurile naturale,
cauciucurile sintetice şi cauciucurile de silicon.
Toate aceste materiale sunt supuse, in procesul de fabricaţie, vulcanizării care are ca
scop diminuarea plasticităţii şi creşterea elasticităţii. In cazul cauciucurilor naturale şi
sintetice ca agent de vulcanizare se foloseşte sulful care creează punţi intre lanţurile de
macromolecule şi impiedicand astfel alunecarea unora deasupra altora şi reducand astfel
plasticitatea.
Cauciucurile naturale se extrag din latexul unor specii vegetale (Heveas, Ficus,
Euphorbes). Nu există un cauciuc natural pur, format numai din polimerul inalt al izoprenului
forma cis). In compoziţia lui intră apa, acizi graşi, proteine care sunt greu de eliminat fără
20
indepărtarea antioxidanţilor naturali.
La cauciucul natural se adaugă ca adjuvanţi; plastifianţi (acizi graşi şi mercaptan)
pentru a uşura amestecarea gumelor naturale, agenţi de umplutură (Cărbune, Kaolin, MgCO3,
BaSO4, cretă, talc), acceleratori minerali (litargă), acceleratori organici (amine, tiazoli, săruri
de tioacizi) antioxidanti (fenoli, amine).
Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la imbătranire şi la solvenţi, mai
impermeabile la gaze şi vapori de apă şi au o compoziţie mai constantă.
Pentru confecţionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil - un polimer de
izobutilen compus fără duble legături - ceea ce explică rezistenţa la imbătranire. In practică se
produc copolimeri de izobutilen cu o proporţie, mică (2%) de izopren - dublele legături ale
acestuia facilitand vulcanizarea.
Sunt necesari acceleratori şi activatori de vulcanizare care pot fi surse de impurităţi
cedate de dop in preparatul farmaceutic.
Cauciucul clorbutil - copolimer de izobutilen şi de cloroizopren in mici proporţii, este
mai stabil ca cel butil şi mai rezistent la solvent.
Cauciucul nitril - este un copolimer de butadienă şi de nitrili acrilici cu o rezistenţă
deosebită la uleiuri şi esenţe.
Se pot obţine diverse sorturi de cauciucuri sintetice prin asocieri variate de monomeri
şi de adjuvanţi.
O problemă deosebită o reprezintă controlul acestor materiale datorită numeroşilor şi
variaţilor constituenţi.
In plus, in timpul vulcanizării se produc reacţii foarte complexe şi cea mai mare parte
a componentelor originale nu se mai găsesc ca atare in elastomeri.
Cauciucurile de silicone sunt polimeri de dimetilsiloxan - care sunt stabili la căldura
şi la frig, rezistenţi la ozon şi sunt materiale puternic hidrofobe. Ca dezavantaje se poate cita
permeabilitatea la gaze şi vapori de apă şi rezistenţa limitată la solvenţi precum şi preţul de
cost ridicat.
Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru condiţionare şi pentru fabricarea
de obiecte diverse: dopuri pentru flacoane, legături pentru inchidere, tetine şi capete pentru
biberoane, (fabricaţie reglementata) tuburi şi racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzii de
sange, sonde, prezervative.
III.1.4. Metalele
Numărul metalelor folosite pentru confecţionarea ambalajelor produselor
farmaceutice este limitat, deşi acest tip de condiţionare oferă protecţie produsului conţinut, in
special prin rigiditatea materialului.
Aluminiul este cel mai folosit metal, aceasta datorită proprietăţilor sale: masă
specifică mică, maleabilitate şi relativă rezistenţă chimică. Aceasta se datorează formării la
suprafaţa metalului a unui strat protector de oxid de aluminiu (aluminiul utilizat este un aliaj
cu 99,5% aluminiu).
Ambalajele din aluminiu nu sunt supuse fenomenelor electrochimice ca cele din fier
alb. Aluminiul dă săruri incolore şi inofensive şi nu modifică gustul produselor. Totuşi stratul
superficial de alumină (Al2O3) are un caracter amfoter şi poate fi dizolvat de acizi şi de alcali.
Rezistenţa chimică a aluminiului poate fi mărită prin tratamente de suprafaţă: intărirea
stratului de oxid de aluminiu, prin tratament electrolitic, (folosind procedeul oxidării anodice)
sau scufundarea aluminiului in soluţii saline care formează un strat protectiv de săruri
complexe de aluminiu (cromaţi, fosfaţi sau fluoruri).
Deoarece prin aceste tratamente suprafaţa care se obţine nu este totdeauna suficient de
rezistentă faţă de produşii agresivi (in special cei ce conţin acizi organici) ea poate fi in
continuare vopsită sau lăcuită folosind de exemplu poliepoxizi.
Pentru acoperire sunt recomandate in special două răşini polimerice: polietilena şi
rilsanul, proiectate sub formă de pulberi la cald pe suprafaţa aluminiului (nu se pot folosi ca
21
lacuri nefiind solubile in solvenţi organici).
Aluminiu poate fi tras in folii care sunt uşoare, relativ rezistente la oxidare, etanşe la
mirosuri şi gaze (deşi pot avea unele microorificii) opace la lumina vizibilă şi la razele U.V.,
cu putere de reflexie faţă de razele calorice (deci bune izolatoare de căldură).
Din aluminiu se confecţionează tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru
aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilină, folii termosudate. Atat foliile cat şi flacoanele
pot fi inscripţionate direct pe metal.
Staniul este de asemenea un metal cu proprietăţi superioare: rezistenţă la aer,
maleabilitate şi inocuitate (cu condiţia să se folosească un aliaj cu 97% staniu fin).
Este insă un metal costisitor de aceea folosirea lui iniţială pentru confecţionarea
foliilor a fost diminuată, fiind inlocuit cu aluminiu.
Ca şi in cazul aluminiului se poate mări rezistenţa chimică prin acoperirea suprafeţei
interioare a recipientului.
Plumbul este in prezent din ce in ce mai rar folosit pentru confecţionarea tuburilor
pentru unguente, datorită toxicităţii sale. Siliconarea nu reprezintă siguranţă privind
protejarea conţinutului mai ales la locul de infiletare a dopurilor.
Oteţul inoxidabil (aliaj de Fe şi C pană la 1,7% + Cr, Ni in diferite proporţii), de
diverse calităţi, este utilizat pentru confecţionarea de containere, cuve de stocare a
medicamentelor, ustensile, diverse piese ale aparatelor care vin in contact cu medicamentul.
III.1.5. Materialele celulozice (hârtia şi cartonul)
Din fibrele de celuloză (hartie, carton) se confecţionează pentru condiţionare capsule,
pungi, saci, cutii, etichete.
Hartia şi cartonul sunt incă mult utilizate in industrie, in special ca materiale de
ambalaje (condiţionare secundară).
In farmacii, ambalajele de hartie se folosesc şi ca material pentru condiţionare primară
(capsulele de hartie sau pliculeţele pentru pulberile divizate, pungile de hartie pentru pulberi
nedivizate sau pentru eliberarea unor specialităţi farmaceutice: comprimate sau capsule
operculate livrate farmaciei in ambalaje mai mari).
Hartia are proprietăţi protective scăzute faţă de umiditate. Prin impregnare cu ceruri
sau gudroane sau prin acoperiri cu materiale plastice se măreşte rezistenţa hartiei la umiditate,
aer şi microorganisme, dar in măsură insuficientă.
In categoria materialelor celulozice, poate fi inclus şi celofanul.
Cartoanele sunt folosite pentru a asigura protecţie fizică in special pentru articole ca
tuburile pliabile de metal şi pentru confecţionarea de cutii in care sunt ambalate produse
farmaceutice pentru expediere in vrac. Cartoanele de asemenea se pot lăcui pentru a creşte
rezistenţa la umiditate.
III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiţionare.
Acoperirea şi folosirea de sisteme complexe protectoare
Diferitele materiale de condiţionare pot fi asociate sub forma de invelişuri sau de
complecşi, ceea ce permite creşterea posibilităţilor şi avantajelor oferite de materialele
folosite separat.
Acoperirile (sau invelirile) completează proprietăţile unui material rigid, care joacă in
special rol de suport.
Acoperirea se poate face in interiorul unui recipient pentru a evita contactul intre
materialul suport şi conţinut (ex. tuburi de aluminiu lăcuite).
Ea se mai poate face la interiorul sau la exteriorul recipientului pentru a-l proteja de
agenţi externi (ex. lăcuirea cartoanelor pentru a face ambalajul impermeabil la umiditate).
Este o soluţie economică pentru a utiliza un material mai ieftin.
Pentru acoperire se folosesc materialele descrise anterior:
1). silicaţi vitrifiabili: email pe suport ceramic sau metalic;
2). materii plastice naturale sau sintetice aplicate fie ca lacuri (soluţii coloidale de
22
rezine sau sintetice in solvenţi volatili) fie ca vopsele (lacuri amestecate cu pigmenţi,
substanţe insolubile in suspensie). Unele materii plastice pot fi aplicate direct pe suport (de
ex. polietilena pe aluminiu);
3). silicone: pe hartie:
4). parafină - ca inveliş exterior al ambalajelor de hartie şi carton pentru
hidrofobizare, pentru acoperirea dopurilor.
Sistemele complexe protectoare. Sunt asocieri de mai multe filme sau pelicule de
natură diferită, fiecare film completand proprietăţile şi/sau compensand inconvenientele
altora.
De ex. intr-un complex aluminiu-polietilenă, aluminiu aduce proprietăţile sale
mecanice şi opacitate, pe cand polietilena pe langă rezistenţa sa chimică, permite autosudarea
complexului. Ansamblul este mult mai etanş decat fiecare film separat, (aluminiul putand
prezenta microorificii).
In complecşi hartia este folosită ca suport care poate fi uşor imprimat. Foliile de
aluminiu oferă cea mai bună protecţie la solicitări mecanice. Materialele plastice pot fi
folosite pentru decorare, pentru flexibilitatea lor, pentru a da proprietăţi de barieră, pentru
transparenţă şi pentru favorizarea termosudării.
Din complecşi (filme şi folii laminate) se obţin pungi, capsule de acoperire, folii şi
benzi sudate.
III.2. Sistemele de închidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice
Inchiderea corectă este partea cea mai importantă atat pentru condiţionarea primară
cat şi pentru cea secundară.
Inchiderea poate fi de mai multe feluri, dependent de funcţiile pe care trebuie să le
indeplinească:
- o inchidere „ermetică” - cea care nu permite nici un schimb intre conţinut şi mediul
extern (ex. inchiderea fiolelor prin sudarea sticlei). Acest tip de inchidere este intalnit şi sub
denumirea de „închidere etanşă” - care să ferească produsul de contaminare cu produse
solide, lichide şi vapori sau microorganisme şi să prevină pierderea apei de cristalizare sau
evaporarea solvenţilor in condiţii normale de manipulare, păstrare şi transport (această
inchidere fiind specificată in F.R. X la „recipiente închise etanş”);
- o inchidere „eficientă” (prevăzută in F.R. X prin „recipiente bine închise”) care să
protejeze conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide
in condiţii corespunzătoare de manipulare, păstrare şi transport.
Sistemele de inchidere trebuie să indeplinească anumite condiţii şi anume:
- să fie rezistente şi compatibile cu produsul şi cu spaţiul de deasupra acestuia;
- dacă recipientul trebuie deschis de mai multe ori, să permită reinchiderea;
- să se poată aplica cu viteza mare in cazul producţiei automate fără a scădea
capacitatea de inchidere;
- să fie decorative;
- să ofere funcţii adiţionale: rezistenţă la manipularea de către copii, posibilităţi de
folosire ca măsură de administrare a dozelor;
- să prevină sau să limiteze schimburile cu atmosfera.
In mare, inchiderea ambalajului se realizează fie prin compresie fizică fie prin sudare
la cald. Inchiderea recipientelor se face de obicei cu capace sau dispozitive din metal sau
material plastic, care se inşurubează sau se aplică deasupra deschiderii, prevăzute cu rondele
confecţionate din alte materiale plastice, sub formă de laminate. Rondela separa inchiderea
sau capacul de produs, de aceea compoziţia ei trebuie stabilită cu atenţie. Se utilizează pulpa
de hartie asociată cu vinilin sau cu polietilenă; aceste rondele asigură şi o etanşeizare
suplimentară.
Inchiderea se mai poate face cu dopuri care se introduc in deschiderea recipientului,
sau cu dispozitive care se presează deasupra şi se fixează, datorită unei proeminenţe inelare,
23
pe gatul recipientului.
Pentru diferite forme farmaceutice se utilizează sisteme de inchidere speciale: cu
picător pentru colire, erine, picături auriculare, cu bilă pentru linimente şi preparate
antisudorifice, capac cu ventil (cu dozaj sau fără dozaj) sau cu duze metalice pentru aerosoli
sub presiune, sau „dopuri de siguranţă” – care impiedică scoaterea uşoară a medicamentului
din recipient, destinate in special pentru a reduce incidenţa otrăvirii accidentale a copiilor.
Asemenea sisteme de condiţionare nu sunt complet inaccesibile copiilor, de aceea rămane
totdeauna valabilă recomandarea ca medicamentele să nu fie lăsate la indemana celor mici.
Se folosesc recipiente din sticlă sau din material plastic cu inchideri speciale numite „Clic-
Loc” sau „Snap-Safe ”, care cer o forţă deosebită şi o anumită manevrare a sistemului de
inchidere pentru a fi desfăcute.
III.3. Condiţionarea în doze unitare
Acest mod de condiţionare se foloseşte frecvent in ultima vreme, pentru diferite forme
farmaceutice: comprimate, capsule şi soluţii orale, supozitoare, microclisme, picături şi
unguente oftalmice, preparate topice.
Ambalarea in doze individuale sau ambalarea unitară reprezintă un progres in
domeniul condiţionării, deoarece permite manipularea şi administrarea medicamentului in
condiţii igienice, protejează preparatele farmaceutice solide de umiditate şi frecare, asigură o
dozare corectă in special pentru preparatele lichide, permite o identificare rapidă şi o
informare corectă asupra conţinutului, prezintă volum şi masă mică, evită risipa de
medicament, se poate observa uşor desfacerea accidentală a ambalajului şi se micşorează
riscurile folosirii necontrolate a medicaţiei de către copii.
Este insă o condiţionare costisitoare, se poate aplica numai la preparatele realizate pe
cale industrială şi unii pacienţi pot prezenta dificultăţi la folosirea medicamentului astfel
ambalat.
Comprimatele şi capsulele pot fi condiţionate individual intre benzi flexibile,
laminate, formate din combinaţii de hartie, folii, materiale plastice şi filme de celuloză care se
sudează uşor.
Condiţionarea in ambalaje „blister” diferă de condiţionarea in benzi flexibile prin
aceea că medicamentul se află inchis intre două straturi diferite: unul rigid, neted şi opac,
considerat capac şi altul, de obicei transparent, care ia forma preparatului farmaceutic,
umflandu-se, strat denumit in limba engleza „materialul blister”.
Materialul de acoperire (capacul) este format din trei straturi: o hartie imprimată sau
imprimată şi lăcuită, o folie din aluminiu (groasă de 20-40 μm) şi un strat de lac pentru lipire.
Materialul „blister” este format din PVC, clorura de poliviniliden pe PVC, polipropilenă şi
multe alte laminate, sau din aluminiu. Termoformarea blisterului se poate face: la vid, sub
presiune, prin presare pe matriţe sau prin combinarea acestor procedee. Ambele părţi ale
ambalajului trebuie să protejeze conţinutul de solicitările mecanice şi de acţionarea umidităţii
şi gazelor. Materialul pentru capac trebuie să poată fi inscripţionat pentru identificarea
produsului, să adere de materialul blister permiţand sudarea şi să reţină intre el şi „blister”
medicamentul, dar să se desfacă uşor cand conţinutul este impins prin el, permiţand
evacuarea. Materialul „blister” trebuie ca prin flexibilitatea sa să uşureze evacuarea
medicamentului prin capac şi să se prelucreze uşor cu maşinile de ambalat, adică să se
inmoaie, fără a-şi modifica volumul şi să se menţină moale fără a se topi.
Condiţionarea preparatelor lichide in doze unitare se face fie in recipiente tip seringă
din material plastic de diferite dimensiuni, ale cărei margini sunt lipite printr-un cerc mic de
plastic, fie in flacoane din material plastic inchise cu un laminat, care este dezlipit inainte de
folosire.
III. 4. Controlul calităţii materialelor de condiţionare
Materialele de condiţionare sunt supuse unui control riguros de calitate. El include
identificarea, incercări mecanice, verificarea transparenţei, permeabilităţii (pentru vaporii de
24
apă, pentru gaze, pentru lichide) rezistenţei chimice, inocuităţii, stabilităţii in diferite condiţii
de păstrare.
Unele farmacopei prevăd monografii pentru materiale (in special materiale plastice) şi
pentru articole de condiţionare (recipiente şi sisteme de inchidere).
In F.R. X se specifică faptul că recipientele şi dopurile trebuie să corespundă
condiţiilor de calitate prevăzute in normativele respective in vigoare şi că ele nu trebuie să
cedeze din componentele lor sau să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.
IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR.
CONSERVAREA
Unul din factorii care determină calitatea medicamentului este conservarea
corespunzătoare, prin asigurarea stabilităţii sale pană in momentul folosirii. In acest scop
trebuie limitate pe cat posibil toate cauzele care produc modificări in preparatul farmaceutic.
Modificările medicamentelor pot avea două cauze majore:
1. apariţia de incompatibilităţi intre componentele medicamentului incă din momentul
preparării formei farmaceutice şi
2. acţiunea unor factori externi asupra medicamentului in timpul păstrării acestuia.
IV.1. Incompatibilităţi. Instabilităţi
Noţiunea de incompatibilitate cuprinde in primul rand interacţiunile dintre
componentele individuale ale medicamentului, apărute in cursul fabricării acestuia.
Pentru obţinerea medicamentului, materiile prime (substanţele medicamentoase şi
auxiliare sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee in forme farmaceutice şi devin astfel din
punct de vedere fizic componentele unui sistem constituit din una sau mai multe faze. Prin
asociere este posibil să apară interacţiuni cu efecte nedorite, avand cauze diferite: chimice,
fizico-chimice sau fizice. O cauză chimică a incompatibilităţilor este prezenţa impurităţilor in
materiile prime in cantitate aşa de mică incat să nu depăşească limitele impuse in normele de
calitate pentru substanţele respective, dar totuşi suficientă pentru a produce interacţii la
asociere şi prelucrare in forma farmaceutică.
In cazul in care interacţiunile nedorite se manifestă repede chiar in timpul preparării,
atunci ele se numesc incompatibilităţi.
Există două tipuri de incompatibilităţi:
a). incompatibilităţi manifeste - sunt cele care duc la modificări perceptibile in mod
nemijlocit pe cale senzorială (de exemplu coagularea ce se produce la amestecarea unui
polimer anionic formator de gel cu o substanţă cationică ce produce desolvatarea prin
formarea unor săruri puţin disociate);
b). incompatibilităţi ascunse (mascate) - care nu se pot observa pe cale senzorială şi
pentru depistarea cărora sunt necesare probe analitice sau teste „in vitro” pentru determinarea
cedării substanţei active.
Incompatibilităţile pot fi de natură fizică: adsorbţia unor componente din preparatul
farmaceutic la suprafaţa materialelor de condiţionare cu o structură de reţea polimerică şi cu
caracter lipofil, dizolvarea unor materiale de condiţionare primară de către unii excipienţi ca
polietilenglicolii; formarea de eutectice, dezomogenizarea unor pulberi in timpul prelucrării
sub formă de comprimate sau la condiţionarea in capsule, ş,a.
Incompatibilităţile de natură chimică duc la numeroase interacţiuni: neutralizarea
sarcinilor electrice cu formarea de compuşi nedisociaţi, schimburi ionice, formarea de
complecşi prin donori şi acceptori de electroni, interacţiuni intre unele componente ale
materialelor de condiţionare şi substanţa din soluţia medicamentoasă, interacţiuni intre
impurităţile prezente in materiile prime (catalizatori de reacţie, oxidanţi, reducători din
polimerii folosiţi la condiţionare) şi unele componente ale preparatului, reacţii speciale
datorită unor grupări reactive din moleculele de substanţă activă sau auxiliare (r. Maillard -
intre grupările NH2 şi zaharuri reducătoare sau reacţii redox dintre vitamina C şi ioni

25
metalici).
Evitarea sau limitarea incompatibilităţilor se poate realiza ţinand seama de cauzele
care le produc, de forma farmaceutică ce urmează a fi preparată şi de procedeul de obţinere
aplicat.
Se recomandă inlocuirea excipienţilor atunci cand au loc schimburi ionice, cand se
produce desolvatarea, formarea de complecşi, modificarea distribuţiei intre fazele sistemului
dispers cu schimbarea concentraţiei de substanţe dispersate, cand se formează eutectice sau
cand au loc reacţii intre substanţele auxiliare şi cele active.
Se recomandă schimbarea sursei de materii prime cand apar impurităţi frecvente in
materiile prime dintr-o anumită sursă.
Cand nu se pot inlocui componentele incompatibile se va incerca evitarea apariţiei
interacţiilor prin separarea componentelor care interacţionează. Aceasta se poate realiza prin
dispersarea componentelor in nesolvenţi, prin incapsulare, prin prelucrarea separată a
componentelor (ex. comprimate cu manta, sau in straturi).
Uneori interacţiunile pot avea loc aşa de incet incat incompatibilităţile se manifestă in
timp şi nu se pot distinge de instabilităţi. Pe de altă parte, incompatibilităţile de natură fizică
şi chimică apar intotdeauna numai in anumite condiţii de stare a preparatului, care depinde de
temperatură, presiune, ş.a. Aceste variabile ale stării preparatului pot fi influenţate şi de
procedeul de fabricaţie şi ulterior, condiţiile de păstrare a medicamentului finit ceea ce face
de asemenea dificilă separarea incompatibilităţilor de instabilităţi.
In timp ce noţiunea de incompatibilitate include in primul rand interacţiunile nedorite
apărute intre componentele individuale in timpul preparării, modificările denumite
„instabilităţi” apar mai ales in preparatul finit in timp, de cele mai multe ori sub influenţa
factorilor de mediu. Asigurarea stabilităţii preparatelor farmaceutice finite in timpul păstrării,
respectiv conservarea lor, este o problemă complexă.
Stabilitatea medicamentelor este limitată deoarece ele nu reprezintă sisteme stabile
termodinamic. Formele farmaceutic sunt sisteme metastabile care prin modificări chimice sau
fizice, cu sau fără participarea factorilor mediului inconjurător, tind spre starea mai stabilă.
Durata de viaţă a unui medicament este limitată de schimbările de natură fizică,
chimică şi biologică. In general, modificările formei farmaceutice care duc la formarea unui
sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai diminuate printr-o
păstrare corespunzătoare.
IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate.
Un medicament este considerat practic stabil, dacă păstrat in condiţii corespunzătoare
işi menţine neschimbate caracteristicile inscrise in monografia respectivă pe o perioadă de
timp stabilită denumită perioadă de valabilitate (F.R. X).
Perioada de valabilitate a unui medicament este perioada de timp care se scurge de
la preparare pană la data limită la care acest medicament mai corespunde incă exigenţelor sau
indicaţiilor stabilite oficial.
Conservarea unui medicament inseamnă păstrarea calităţii specificate a
medicamentului respectiv pană la expirarea termenului (perioadei) de valabilitate
determinat(a) de producător. Calitatea medicamentului este determinată de conţinutul şi de
puritatea substanţei active, de proprietăţile fizice, chimice, microbiologice şi de cele care pot
fi observate pe cale senzorială.
O alterare importantă a calităţii medicamentelor in timpul păstrării o reprezintă
scăderea treptată a conţinutului in substanţă activă datorită unor reacţii de descompunere.
Preparatele oficinale trebuie să aibă pe toată perioada de valabilitate conţinutul in substanţe
active in limita valorilor prevăzute pentru medicamentul respectiv. Pentru preparatele care nu
sunt inscrise in farmacopei, valabilitatea este corespunzătoare cat timp scăderea conţinutului
in substanţă activă nu depăşeşte 10% din cantitatea declarată (sau altfel spus, cat timp
preparatul mai conţine cel puţin 90% din cantitatea declarată).
26
F.R. X prevede obligativitatea inscrierii pe eticheta recipientului atat a datei de
fabricaţie, cat şi a datei de expirare, in cazul produselor realizate in industrie, in special
pentru produsele ce conţin componente a căror stabilitate este limitată. Dacă nu se prevede
data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat in industrie este de 5 ani.
Pentru preparatele oficinale cu stabilitate scăzută F.R. X menţionează la conservare,
in cadrul monografiilor respective: „se prepară la nevoie” sau „se prepară in cantităţi mici”; la
unele preparate specifică chiar durata de păstrare (ex. soluţia de radioiodură de sodiu).
In cazul preparatelor magistrale, farmacopeea prevede numai inscrierea datei de
preparare pe eticheta recipientului. Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate in
farmacie variază de la cateva zile pentru unele soluţii, in special cele extractive ca macerate,
infuzii, decocturi, la cateva săptămani sau chiar luni pentru preparatele semisolide sau solide.
In general trebuie combătută practica de a folosi resturi de medicamente; farmacistul
are rolul de a educa bolnavul in sensul păstrării corespunzătoare şi evitării folosirii
medicamentelor cu termen de valabilitate depăşit.
IV.3. Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor
Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.
Modificările in timp se pot datora şi unor incompatibilităţi intre componentele preparatelor,
interacţiuni lente, ce se manifestă in timpul păstrării.
Ele intervin in special prin impurităţile active cedate de materialele de condiţionare
(ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifianţi ş.a). O formulare judicioasă sau un mod
de condiţionare adecvat pot evita sau limita astfel de interacţiuni nedorite.
Factorii externi au o influenţă mult mai mare asupra modificărilor ce pot surveni in
timpul stocării medicamentelor.
Cei mai importanţi factori externi sunt:
- aerul (factor de natură materială);
- temperatura (factor energetic);
- lumina (factor energetic).
Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze, (in special CO2), umiditate,
particule solide (praf, microorganisme).
Pentru a se evita acţiunea destructivă a aerului F.R. recomandă păstrarea majorităţii
preparatelor farmaceutice şi substanţelor active in recipiente „bine inchise” (care să protejeze
conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, in
condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare şi transport) sau in recipiente „inchise
etanş” (care să asigure pe de o parte izolarea conţinutului de mediul extern cu acţiune nocivă
şi pe de altă parte evitarea unor modificări ale preparatului ca: evaporarea solventului,
pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbţia de apă, fixarea de
oxigen sau de dioxid de carbon - in condiţii corespunzătoare, de conservare, manipulare şi
transport).
Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea, se indică păstrarea „ferit de
umiditate” - respectiv in recipiente bine inchise şi in prezenţa unei substanţe deshidratante,
avand grijă că aceasta să nu vină in contact direct cu produsul respectiv.
Temperatura este un factor extern energetic care influenţează mult stabilitatea
chimică şi fizică a medicamentelor.
Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere şi pot
produce modificări de natură fizică sau chimică.
F.R. X specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură,
condiţiile de păstrare in funcţie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se
indică temperatura sau intervalele de temperatură de conservare sau se folosesc expresiile:
„conservare la rece” sau „la loc răcoros”.
Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activand unele reacţii de
descompunere. Pentru a se evita acţiunea luminii, F.R. X prevede expresia „ferit de lumină”
27
ceea ce inseamnă că se vor folosi recipiente din sticlă de culoare brun-inchis sau din alte
materiale care nu permit trecerea luminii. Dacă se folosesc recipiente dintr-un material
permeabil la lumină, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare inchisă (hartie
neagră) sau trebuie păstrate in dulapuri inchise (la intuneric).
Materialele de condiţionare primară, considerate componente ale medicamentului,
influenţa lor intrand in categoria interacţiunilor, care insă se manifestă in timp, pot cauza
astfel modificări in preparatul farmaceutic. De aceea F.R. X menţionează că recipientele şi
dopurile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.
IV.4. Modificările medicamentelor in timpul conservării
Fenomenele de instabilitate se manifestă prin interacţiuni sau modificări fizice,
chimice şi microbiologice.
IV.4.1. Modificări fizice
Cele mai importante modificări fizice sunt:
- modificarea gradului de dispersie prin mărirea dimensiunii particulelor solide in
suspensie (datorită recristalizării) sau a picăturilor de lichid dispersat in emulsii, cu
producerea cremării sau dezemulsionării;
- modificarea stării cristaline prin trecerea in polimorfi cu energie liberă mai mică,
stabili dar cu solubilitate mai mică. Substanţele auxiliare (de ex. gliceridele) utilizate ca
excipienţi pentru supozitoare pot recristaliza in timp ducand la modificarea punctului de
topire şi a proprietăţii de cedare a substanţelor active;
- modificarea stării de agregare (lichefiere, inmuiere, intărire) datorită in special
adsorbţiei sau desorbţiei vaporilor de apă;
- modificarea proprietăţilor reologice şi altor proprietăţi mecanice ale formelor
farmaceutice fluide şi vascoase prin solicitări termice sau mecanice;
- modificarea proprietăţilor mecanice ale recipientelor de condiţionare primară
(rezistenţa, elasticitatea şi densitatea, porozitatea şi permeabilitatea) datorită variaţiilor de
temperatură şi solicitărilor mecanice.
IV. 4.2. Modificări chimice
Sunt de asemenea transformări profunde care afectează calitatea medicamentelor mai
mult sau puţin intens, in funcţie de viteza reacţiei de descompunere care produce alterarea.
Cele mai multe reacţii de descompunere au loc in mediu lichid şi in special in soluţie
apoasă. Majoritatea substanţelor medicamentoase şi auxiliare sensibile la modificări chimice
sunt de natură organică.
Principalele modificări se produc mai ales prin reacţii de hidroliză, oxidare,
decarboxilare, izomerizare, sau fotoliză şi astfel substanţele active işi diminuează sau işi pierd
activitatea terapeutică.
Unele reacţii chimice pot fi observate prin modificări ale preparatului farmaceutic
(apariţia de precipitate, schimbări de culoare, modificarea mirosului); altele insă nu se pot
decela decat prin metode de control analitic.
Hidroliza poate fi o reacţie ireversibilă sau reversibilă. Produşii de descompunere pot
fi substanţe de sine stătătoare (produse finite ale reacţiei) sau se pot descompune in
continuare, ducand la compuşi formaţi din reacţii secundare. In timpul hidrolizei pot avea loc
şi modificări sterice ca racemizarea sau epimerizarea.
Reacţia de hidroliză este in general o reacţie de ordinul pseudounu şi se produce prin
atac nucleofil al moleculelor de apă asupra legăturilor labile: lactamă, ester, amidă, imidă,
combinaţii halogenate.
Exemple de substanţe de interes farmaceutic care se descompun prin hidroliză:
Tabel nr. 2
Gruparea labilă Substanţă medicamentoasă
Lactamă Derivaţi barbiturici, benzodiazepină, cicloserină, cefalosporine, peniciline
Ester Acid acetilsalicilic, atropină, acetat de hidrocortizon, procaină, rezerpină,
28
cloramfenicol, nicotinamidă
Lactonă Pilocarpină, cumarină
Acetal Eritromicină, neomicină, glicozide cardiotonice
Fenileter Codeina, propranolol
Tiazol Tiamină
Hidroliza este influenţată in special de variaţii mari de pH, de temperatură, de
polaritatea solventului şi tăria ionică, de concentraţie, de prezenţa ionilor metalici şi lumină.
Deoarece unele substanţe active hidrolizabile sunt mai stabile la pH acid (3-4), un
domeniu deseori incompatibil cu pH-ul fiziologic normal in special pentru administrarea
oftalmică sau parenterală, se recurge adesea la un compromis, alegandu-se o valoare de pH la
care să nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici toleranţa. Această valoare se numeşte
valoare euhidrică. In alegerea unei valori optime a pH-ului pentru micşorarea vitezei reacţiei
de hidroliză se are in vedere şi solubilitatea şi coeficientul de partaj al sărurilor acide sau
bazice organice.
Prin includerea moleculelor de substanţe uşor hidrolizabile in micele sau prin legare
de formatori de complecşi se produce o ecranare a acestora faţă de moleculele de apă, ceea ce
intarzie hidroliza. Dar uneori prin aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanţei
medicamentoase.
Protecţia cea mai mare este oferită de absenţa apei. Aceasta poate fi inlocuită uneori
printr-un mediu de dispersie anhidru (un solvent neutru din punct de vedere hidrolitic). O
formă farmaceutică apoasa poate fi transformată intr-o formă anhidră prin liofilizare sau prin
uscare prin spray şi poate fi reconstituită inainte de administrare prin adăugare de apă.
O importanţă deosebită o prezintă şi permeabilitatea la vaporii de apă a materialelor
de condiţionare, mai ales pentru formele solide (pulberi, comprimate, capsule).
Oxidarea
Este de asemenea un proces chimic important care duce la descompunerea
substanţelor capabile să piardă electroni. In chimia organică oxidarea este sinonimă cu
dehidrogenarea. Prin oxidare se produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor
nesaturaţi, a esterilor acestora, respectiv a grăsimilor care suferă procesul de autooxidare.
Reacţiile oxidative ale unor substanţe de interes farmaceutic sunt prezentate in tabelul
următor:
Tabel nr. 3
Nr. crt. Gruparea labilă Substanţa
1. Olefine Carotenoide, acizi graşi nesaturaţi, gliceride şi alţi esteri
ai acizilor graşi nesaturaţi
2. Aldehide Aldehidă cinamică, benzaldehidă
3. Eter PEG, tioglicoli
4. Endiol Acid ascorbic
5. Cetonă Hidrocortizon, predinisolon
6. Fenol Morfină, apomorfină
7. Amină Rezerpină, ergotamină
Principalii factori care influenţează oxidarea sunt oxigenul, lumina, căldura, urmele
de ioni metalici şi agenţii oxidanţi.
Deoarece oxidarea este deseori legată de un proces de transfer de protoni, reducerea
valorii pH-ului acţionează ca stabilizant.
Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reacţiilor de oxidare (Cu2+, Fe2+,
Fe3+,Mn2+) pot fi blocaţi prin legare de formatori de complecşi ca EDTA disodic, acid citric,
fosfaţi.
Oxigenul molecular poate fi indepărtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze
inerte (N2) iar prelucrarea ulterioară, inclusiv umplerea recipientelor trebuie să se efectueze
sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiţionare primară cu permeabilitate mai mică
29
pentru oxigen şi pentru lumină, care acţionează frecvent ca iniţiator de reacţie.
O posibilitate de reducere a reacţiilor de descompunere oxidativă o reprezintă
folosirea de stabilizanţi chimici. Aceştia se impart in trei categorii:
- substanţe uşor oxidabile, substanţe cu un potenţial redox relativ scăzut, care se vor
oxida mai uşor decat substanţa medicamentoasă, consumand astfel oxigenul pătruns in
preparat; simultan, agentul antioxidant acţionează ca donor de protoni. Din această categorie
fac parte: acidul ascorbic şi esterii săi cu acizi graşi, sulfiţii, bisulfiţii, tioureea, cisteina,
metionina, rongalita, şi alţii.
- substanţe cu acţiune sinergică, substanţe auxiliare care patenţează acţiunea
antioxidanţilor prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea
urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidării sau
prin instalarea unei valori de pH care franează oxidarea. Se folosesc: acid citric, tartric,
maleic, adipic, EDTA disodic, fosfaţi s.a.
- captatorii de radicali - agenţi antioxidanţi, care au in molecula lor grupuri fenolice
impiedicate steric şi care transportă uşor radicalii de hidrogen la produsele intermediare
rezultate din oxidarea compuşilor organici, formand ei inşişi radicali mai stabili. Astfel se
intrerupe reacţia oxidativă in lanţ.
Din această grupă fac parte compuşi naturali ca tocoferoli, acidul nordihidroguajaretic
şi benzoatul de coniferil şi unii compuşi sintetici butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen şi
esteri ai acidului galic. Se utilizează pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grăsimi
animale).
Decarboxilarea
Apare deseori la grupele carboxil ale compuşilor aromatici (de ex. la acidul paminocarboxilic)
sau la molecule in care există in vecinătate grupe atrăgătoare de electroni.
Decarboxilările sunt frecvent reacţii secundare ale hidrolizelor (de ex. la acizii
barbiturici).
Racemizarea sau izomerizarea
Este o modificare intalnită in cazul substanţelor optic active şi ea duce de obicei la
scăderea activităţii, deoarece in general formele levo ale substanţelor optic active sunt mai
eficace decat cele dextro sau cele racemice.
Fotoliza
Este o reacţie de oxidare catalizată de lumină. Lumina poate cataliza şi unele reacţii
de hidroliză. Cele mai active radiaţii luminoase sunt cele din domeniul UV.
Compuşii care au duble legături conjugate au tendinţa de a absorbi radiaţii şi de a separa
electroni: in felul acesta se formează radicali stabilizaţi prin mezomerie care apoi se
descompun pe cale fotolitică (ex. menadiona, fenotiazinele, pirazolonele).
Aldehidele (ex. formaldehida) şi antibioticele peptidice au predispoziţie spre
polimerizări. Pentru majoritatea reacţiilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor
accelerator; acesta poate fi creat şi prin cedarea ionilor de sodiu in mediu apos, atunci cand se
foloseşte ca material pentru condiţionare primară o sticlă cu rezistenţă hidrolitică scăzută.
IV.4.3. Modificările microbiologice
Modificările microbiologice sunt produse de microorganisme: bacterii, drojdii,
ciuperci sau chiar alge. Microorganismele pot exista in medicament incă de la preparare
(provenind din materii prime contaminate, din spaţiul de lucru necorespunzător, din utilajele
folosite, de la personal), sau pot pătrunde in medicament in timpul păstrării.
Prezenţa unor microorganisme sau a unor produse de metabolism ale acestora (toxine,
substanţe pirogene) determină apariţia fenomenelor toxice la administrare.
Alterările produse de dezvoltarea ciupercilor sau drojdiilor in preparatele
farmaceutice se manifestă prin schimbarea aspectului şi a caracteristicilor fizice iniţiale.
Dezvoltarea microorganismelor este favorizată de prezenţa apei, de aceea preparatele apoase
lichide şi moi sunt cele mai afectate de microorganisme.
30
Substanţele auxiliare care constituie medii de dezvoltare prielnice (zahărul, amidonul,
gumele, pectina, gelatina) măresc riscul modificărilor microbiologice din preparatele
farmaceutice. Microorganismele produc modificări nedorite şi in preparate solide păstrate
necorespunzător. Pe langă luarea de măsuri pentru prevenirea contaminărilor la preparare şi
in timp, se recomandă folosirea de agenţi antimicrobieni (conservanţi), aleşi in funcţie de
natura formei farmaceutice de stabilizat, de calea de administrare şi de compatibilitatea cu
celelalte componente ale formulării.
Concentraţia conservantului trebuie să fie astfel aleasă incat să asigure protecţia faţă
de microorganisme şi să nu producă efecte secundare nedorite după administrare.
Alte forme de infestări se pot datora atacului de către insecte, furnici, viermi,
rozătoare şi alte surse de contaminare.
IV.5. Controlul şi prevederea conservării
Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic in timpul
conservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare in condiţii normale o perioadă
egală cu termenul de valabilitate prevăzut. Dar această metodă nu este aplicabilă decat pentru
preparate farmaceutice care au o viaţă scurtă şi nu corespunde in cazul majorităţii
preparatelor farmaceutice, al căror termen de valabilitate este de ordinul anilor.
Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost
instituite teste de stabilitate accelerată (sau de imbătranire accelerată sau artificială). Conform
acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiţii externe neprielnice respectiv unor
condiţii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la
atmosferă cu umiditate crescută, la variaţii de pH, la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la
centrifugare. Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce in timpul stocării in
condiţii normale.
In cazul studiilor de imbătranire accelerată trebuie să existe siguranţă că la
extrapolarea datelor la condiţii normale nu dă erori. De aceea se recomandă să se facă in
paralel studii asupra unor probe păstrate in condiţii normale, studii care să valideze rezultatele
obţinute prin testele accelerate.
Cele mai multe teste de imbătranire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura
ridicată. De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea
preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decat cea normală. La anumite intervale
de timp se iau probe din produsul respectiv şi se determină gradul de descompunere prin
dozarea conţinutului in substanţa activă nemodificată, utilizand metode analitice sensibile.
Se folosesc temperaturi ridicate de peste 50°C, de obicei cel puţin 3 valori diferind
intre ele cu 10°C (ex. 50°C, 60°C şi 70°C sau 60°, 70° şi 80°C). Limita superioară aleasă
depinde de proprietăţile fizice ale materialului de cercetat şi de sensibilitatea substanţei active
la modificările induse de căldură.
Cu cat temperatura este mai ridicată, cu atat durata studiului este mai mică (cateva ore
sau zile pentru temperatură de peste 50°C şi de ordinul lunilor pentru temperaturi de 25°-
50°C.
Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei
lui Arrhenius, ecuaţie care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză K a unei
reacţii chimice:
RT
K A Ea

 
2.303
log log
Din reprezentarea grafică a variaţiei logaritmului constantei de viteza K in funcţie de
inversul temperaturii termodinamice ( T
31
1 ) pe baza rezultatelor obţinute in testele accelerate
la temperaturi inalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteza la alte
temperaturi, cum ar fi şi temperatura normală.
Substituirea acestei valori a lui K in ecuaţia vitezei de reacţie al cărui ordin trebuie
cunoscut in prealabil, se poate calcula cantitatea de substanţă activă descompusă după un
anumit timp şi se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adică
perioada de timp in care concentraţia de substanţă activă din preparatul farmaceutic scade la
90% din valoarea declarată.
In cadrul acestor studii se ia totdeauna in considerare şi modul de condiţionare a
medicamentului (ambalajul şi sistemul de inchidere).
Studiile de imbătranire accelerată reprezintă o latură esenţială a cercetărilor in etapa
de preformulare şi in cea de formulare a medicamentelor.
Testele de imbătranire accelerată au anumite limite. In primul rand există posibilitatea
ca in condiţii de stres să se producă reacţii care in condiţii normale de păstrare să nu aibă loc.
In plus, descompunerile din produsele farmaceutice sunt adesea complexe şi implică reacţii
simultane consecutive sau reacţii in lanţ, deoarece insăşi forma farmaceutică este un sistem
complex. De asemenea ordinul unei reacţii chimice se poate schimba după un anumit timp.
Condiţiile definite drept „condiţii normale de stocare” sunt uneori incerte, fiind foarte
important climatul ţării in care produsul va fi folosit, pentru a se stabili limitele condiţiilor
normale de stocare. De obicei condiţiile normale de conservare se referă la temperatura, la
umiditatea relativă, la iluminare, la limitele posibilelor mirosuri şi altor contaminanţi.
In cazul in care un nou medicament este introdus in terapeutică, atunci pe intreaga
durata de valabilitate se vor preleva probe din producţia in curs. Aceste
probe sunt stocate in condiţii controlate şi supuse unui studiu pe cale statistică, pentru
stabilirea termenului de expirare al tuturor şarjelor efectuate.
Metodele statistice sunt recomandate şi pentru testele de imbătranire accelerată
efectuate in cadrul formulării, ele facilitand selecţionarea numărului de probe luate in lucru, a
timpului de testare şi a altor factori implicaţi in determinări.
IV.6. Supradozarea substanţelor medicamentoase cu stabilitate limitată
Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile (vitamine, antibiotice),
dar care prezintă un domeniu terapeutic mare, se recomandă supradozarea conţinutului lor, in
vederea asigurării cantităţii de substanţă medicamentoasă necesara producerii efectului
terapeutic optim pe toată durata de utilizare.
Supradozarea reprezintă deci majorarea cantităţii de substanţă activă din formularea
preparatului, in medie cu 10-30% faţă de cea declarată. Supradozarea acestor substanţe se
face diferenţiat in funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare.
Supradozarea se recomanda numai in cazul preparatelor farmaceutice care conţin
substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat.
Substanţa medicamentoasă care se supradozează nu trebuie să aibă o posologie
cuprinsă in limite foarte inguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales in prima parte
a duratei de valabilitate, cand supradozarea nu a dispărut.
Procentul cu care se face supradozarea se determină in urma a numeroase studii
clinice preliminare, efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea
medicamentului. Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de imbătranire rapide (la
temperaturi de 25°-50°C timp de cateva luni) sau foarte rapide (la temperaturi intre 40°C şi
80°C timp de zile sau ore).
Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate. Pentru antibiotice,
supradozarea poate varia intre 15% (la preparatele solide), 20-25'% (la supozitoare, aerosoli,
unguente, creme) şi 30% (in cazul preparatelor farmaceutice lichide).
V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITĂŢII
Rolul principal al profesiei de farmacist este acela de a furniza medicamente, alte
32
produse şi servicii pentru ingrijirea sănătăţii şi de a contribui la utilizarea cat mai eficientă a
acestora de către pacienţi şi societate.
Calitatea poate fi definită in general, ca abilitatea unui produs sau a unui serviciu de a
satisface necesităţile celor care-l folosesc.
In cazul particular al unui medicament realizat in industrie calitatea este aceea care
este descrisă in norma sau fişa tehnică, stabilită pe baza dosarului farmaceutic şi unde sunt
incluse toate caracteristicile de calitate care pot interveni in eficacitatea, inocuitatea şi
stabilitatea medicamentului respectiv.
Calitatea activităţii desfăşurată de farmaciştii practicieni (din farmaciile publice sau
de spital) este asigurată de respectarea unor standarde stabilite la nivel naţional, prin care se
asigură: promovarea sănătăţii, aprovizionarea cu medicamente şi cu alte articole de uz
medical, indrumarea pacienţilor pentru autoingrijire, măsurile necesare pentru realizarea unor
medicamente de calitate la nivelul farmaciei, perfecţionarea prescrierii şi folosirii
medicamentelor ş.a.
V.1. Asigurarea calităţii medicamentelor realizate în industrie.
Recomandările de bună practică de fabricaţie
Obţinerea pe scară industrială sau semiindustrială a unui produs farmaceutic de
calitate este o problemă foarte dificilă, mult mai complexă decat fabricarea in serie a altor
produse. Aceasta datorită in special destinaţiei deosebite a preparatului farmaceutic (ingrijirea
sănătăţii) şi varietăţii infinite de factori care intervin in activitatea medicamentului.
Asigurarea calităţii unei specialităţi farmaceutice este un concept care cuprinde o
gamă largă de activităţi. Ele incep cu formularea şi continuă cu toate stadiile fabricaţiei şi mai
departe cu eliberarea produsului spre folosire. Asigurarea calităţii nu are drept scop creşterea
calităţii medicamentului, nivelul calitativ al acestuia fiind stabilit de către prototipul care a
fost realizat in faza de concepere a noului medicament. Obiectivul principal al asigurării
calităţii este garantarea faptului că fiecare lot de produs corespunde specificaţiilor şi este in
concordanţă cu scopul utilizării sale, in termenii siguranţei, eficacităţii şi acceptabilităţii.
Punerea la punct a unui sistem de asigurare a calităţii reprezintă un progres in sensul
că se garantează astfel o mai mare regularitate şi in consecinţă o mai mare fiabilitate a
produsului. Altfel spus asigurarea calităţii nu modifică valoarea medie a produselor ci
diminuează variaţiile in raport cu prototipul.
Odată cu progresul realizat in domeniul realizării medicamentelor profesia de
farmacist s-a transformat, devenind dintr-o profesie bazată pe prepararea după regulile artei
(„Fac secundum artem” fiind o laudă pentru farmacist), intr-una ştiinţifică. S-a dezvoltat
prepararea industrială a medicamentelor simultan cu creşterea exigenţelor privind controlul
de calitate.
Iniţial la fabricarea industrială a medicamentelor s-a acordat o importanţă exagerată
controlului produsului finit care nu se poate face decat pe eşantioane (probe) luate la
intamplare.
Ulterior s-a acreditat ideea conform căreia calitatea omogenă a loturilor se obţine
stăpanind cu stricteţe toate fazele fabricaţiei şi condiţionării şi folosind numai materii prime
perfect controlate.
Pentru a se controla şi a se obţine calitatea cerută unui medicament (cea stabilita in
normele interne sau normele de calitate - standarde elaborate de producător), trebuie să se
conceapă şi să se pună in aplicare un sistem de asigurare a calităţii care cuprinde toate fazele
proiectării (creării porotipului), faza producţiei şi pe cea a distribuţiei medicamentului.
Partea din acest sistem care priveşte producţia constituie „Buna practică de
fabricaţie”.
„Buna practică de fabricaţie” (Good Manufacturing Practices) reprezintă un ansamblu
de recomandări care trebuie să permită asigurarea calităţii unui medicament, in cele mai bune
condiţii economice. Un asemenea ghid a fost stabilit de Comunitatea Europeană şi el
33
cuprinde principiile şi liniile directoare de bună practică de fabricaţie pentru medicamentele
de uz uman şi pentru cele de uz veterinar, reguli ce trebuie respectate de ţările membre ale
Comunităţii.
Acest ghid are rolul de a asigura un inalt nivel de calitate in conceperea (dezvoltarea)
fabricarea şi controlul medicamentelor.
Principiile „Bunei practici de fabricaţie” sunt aplicate tuturor procedeelor de fabricaţie
farmaceutică in serie inclusiv celor efectuate in farmacii de spital sau medicamentelor
destinate incercărilor clinice precum şi activităţilor de distribuire „en gros”.
Aceste recomandări nu sunt restrictive; se admite că pot exista şi alte metode in
măsură să răspundă principiilor de asigurare a calităţii. Nu trebuie oprită evoluţia unor noi
tehnologii sau unor noi concepte, cu condiţia ca ele să fi fost validate şi să dea un nivel de
garanţie cel puţin echivalent cu cel prevăzut de ghid. Acest ghid urmează, a fi revizuit
periodic pentru a fi totdeauna adus la zi.
Recomandările de bună practică de fabricaţie descriu diferitele obiective care trebuie
indeplinite in materie de personal, de documentaţie, de spaţii de lucru şi de materiale, de
organizare a producţiei, de condiţionare şi cele privind modalităţile de control (a materiilor
prime, produselor intermediare in cursul fabricaţiei şi al produsului finit). Ele indică
mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice.
Controlul calităţii este partea din „Buna practică de fabricaţie” care se referă la
operaţiile de verificare a nivelului calităţii: acceptarea sau refuzul materiei prime, a
produselor intermediare şi finite şi estimarea stabilităţii produsului, iar cuvantul „control” se
defineşte prin: „verificarea conformităţii cu caracteristicile (proprietăţile, insuşirile)
prestabilite, urmată de o apreciere sa sau o judecată”.
Legat de asigurarea calităţii apare un termen nou şi anume „validarea”, acea operaţie
destinată a demonstra că tot procesul cat şi toate procedurile utilizate pentru fabricarea,
condiţionarea controlul unui produs duc efectiv la rezultatele aşteptate.
Validarea este deci un element al sistemului de asigurare a calităţii care permite
garantarea pentru medicament a fiabilităţii şi reproductibilităţii principalelor procedee
prevăzute in dosar şi obţinerea calităţii prevăzute.
V.2. Asigurarea calităţii medicamentelor preparate în farmacie.
Recomandări de bună practică farmaceutică
In cazul preparării medicamentelor in farmacie, calitatea acestora este asigurată prin
respectarea „Recomandărilor de bună practică farmaceutică” stabilite de Federaţia
Internaţională Farmaceutică, standarde care urmează a fi adaptate la nivel naţional de către
forurile competente din ţările respective, care au aderat la această Federaţie.
Recomandările de bună practică farmaceutică sunt necesare pentru stabilirea clară şi
punerea in aplicare a obligaţiilor majore ce revin farmacistului practician, aceea de a oferi
fiecărui pacient un serviciu de calitate corespunzătoare. Se consideră că profesia va fi
apreciată prin modul in care este indeplinită obligaţia de a promova superlativul in practică,
in beneficiul celor pe care farmacistul ii serveşte.
Pentru desfăşurarea unei activităţi de calitate in farmacia publică sau in cea de spital
(inclusiv pentru asigurarea calităţi medicamentelor preparate in farmacie) sunt necesare: un
loc corespunzător, o dotare adecvată pentru elaborarea şi eliberarea medicamentelor, un
personal calificat şi un număr suficient, o documentaţie precisă şi bine pusă la punct, un
control riguros asupra materiilor prime folosite şi asupra produselor obţinute in farmacie,
păstrarea ordinei şi a igienei la locul de lucru şi in intreaga farmacie, respectarea condiţiilor
optime de conservare a substanţelor şi produselor farmaceutice.
Medicamentele preparate in farmacie trebuie să corespundă condiţiilor de calitate
prevăzute in farmacopeea in vigoare pentru forma farmaceutică respectivă (soluţie, pulbere.
unguent, etc), iar dacă ele sunt preparate oficinale, trebuie să prezinte caracteristicile de
calitate inscrise in monografiile individuale.
34
VI. NOŢIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE
Biofarmacia este o nouă ramură a ştiinţelor farmaceutice care urmăreşte optimizarea
efectului terapeutic al substanţelor medicamentoase, prin formularea şi prepararea unor
medicamente cu biodisponibilitate corespunzătoare şi prin administrarea raţională a acestora
in funcţie de proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active şi de caracteristicile
individuale ale organismului.
Cercetările biofarmaceutice au ca obiectiv major asigurarea pentru medicament a
celui mai bun efect terapeutic atat din punct de vedere cantitativ cat şi calitativ precum şi
ameliorarea toleranţei sale prin eliminarea efectelor secundare nedorite.
Datorită apariţiei şi dezvoltării biofarmaciei şi progreselor realizate in ultimele decenii
in toate ramurile ştiinţelor farmaceutice, Tehnica farmaceutică a evoluat şi ea in sensul că la
realizarea unui medicament de calitate se pune accent tot mai mare pe asigurarea
biodisponibilităţii, respectiv a eficacităţii terapeutice a substanţelor active din forma
farmaceutică. Deşi totdeauna prepararea medicamentelor a fost subordonată scopului
terapeutic urmărit, aceasta problemă a fost inţeleasă iniţial in mod simplist. Pană nu de mult
se considera că prin obţinerea unui preparat farmaceutic corect dozat, intr-o formă şi cu un
aspect care să-1 facă cat mai acceptabil la administrare se realizează dezideratul major al
preparării formei farmaceutice respectiv obţinerea unui medicament de calitate. Pentru
aprecierea calităţii erau socotite ca suficiente evaluările proprietăţilor inscrise in Farmacopee
şi in norme şi fişe tehnice. In prezent se acordă o atenţie tot mai mare influenţei pe care forma
farmaceutică respectiv formularea şi prepararea o au asupra acţiunii substanţelor active in
organism, după administrarea medicamentului.
Apariţia Biofarmaciei a fost posibilă datorită progreselor realizate in domeniul
Farmacologiei (ştiinţa care se ocupă cu studiul acţiunii substanţelor medicamentoase sub
toate aspectele) şi in special datorită dezvoltării Farmacocineticii (ramură a Farmacologiei
care urmăreşte evoluţia medicamentelor in organism de la administrare pană la eliminare) şi a
Farmacodinamiei - cea care studiază efectele medicamentelor asupra organismului.
Biofarmacia poate fi definită ca ramura ştiinţelor farmaceutice care se ocupă cu
stabilirea relaţiilor dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor active şi ale formelor
farmaceutice pe de o parte şi efectele observate după administrare pe de altă parte şi cu
studierea factorilor fiziologici susceptibili de a modifica efectul medicamentelor.
Conceptul de Biofarmacie este destul de complex şi nu poate fi inţeles fără
cunoaşterea noţiunii de biodisponibilitate. Biofarmacia se mai poate defini ca studiul
interrelaţiilor fizice şi biologice ale unei substanţe active şi a unui sistem de eliberare a
acesteia (forma farmaceutică) cu performanţa sa terapeutică. Aceasta din urmă este
considerată ca biodisponibilitatea (existenţa) substanţei active la locul receptorului pentru o
perioadă de timp şi la o concentraţie corespunzătoare stării de boală.
VI.1. Fazele drumului parcurs de substanţa medicamentoasa in organism după administrarea
formei farmaceutice
Este unanim recunoscut că scopul terapiei medicamentoase poate fi atins numai prin
menţinerea unei concentraţii corespunzătoare a substanţei active la locul de acţiune pe durata
tratamentului. Substanţele active se administrează in forme farmaceutice pe diferite căi.
Indiferent de calea de administrare, intre momentul administrării şi cel al obţinerii efectului,
substanţa activă trebuie să străbată mai multe etape - grupate in 3 faze numite:
I. faza biofarmaceutică (sau farmaceutică):
- eliberare (sau cedare);
- dizolvare.
II. faza farmacocinetică:
- absorbţie;
- distribuţie, metabolism;
- eliminare.
35
III. faza farmacodinamica: răspunsul farmacodinamic rezultand din interacţia unui
principiu activ cu un receptor.
I. Faza biofarmaceutică (farmaceutica) cuprinde etapele punerii la dispoziţia
organismului a substanţei active din forma farmaceutică şi anume:
1. eliberarea din forma farmaceutică, primul pas al drumului parcurs pentru punerea
la dispoziţia organismului a principiului activ după administrare extravasală. Această
eliberare (cedare) se poate face rapid in cazul unei forme farmaceutice cu cedare rapidă sau
mai lent in cazul unei forme cu cedare prelungită. Ea se face in general prin dezintegrarea
formei solide (desfacerea comprimatului in granulate sau desfacerea invelişului capsulelor)
urmată de dezagregarea in particule fine care se vor dizolva uşor.
2. dizolvarea - este o etapă absolut necesară deoarece pentru a traversa membranele
biologice principiul activ trebuie dispersat molecular in mediu apos la locul de absorbţie.
Viteza de dizolvare a principiului activ este funcţie de caracteristicile sale fizico-chimice şi
de pH-ul mediului de absorbţie.
II. Faza farmacocinetică corespunde distribuirii substanţei active in organism şi
poate fi definită ca studiul in funcţie de timp al diferitelor aspecte (absorbţie, distribuţie,
metabolism şi eliminare) ale mersului substanţei active in organism. Etapele fazei
farmacocinetice sunt:
- absorbţia care reprezintă pătrunderea moleculei de substanţă activă prin membrana
biologică in circulaţia sistemică.
- distribuţia reprezintă difuzarea substanţei active prin circulaţie in unele organe sau
ţesuturi ce conţin sau nu receptori farmacologici. Fiecare substanţă activă este caracterizata
printr-un anumit volum de distribuţie şi printr-un anumit procentaj de legături cu proteinele
plasmatice, ceea ce determină amplasarea distribuţiei sale in spaţiul vascular şi extravascular.
- eliminarea sa sub formă nemodificată, sub formă de metaboliţi in general neactivi
sau sub ambele forme are loc in special prin rinichi iar biotransformarea se face in special in
ficat.
In faza farmacocinetică, doza, frecvenţa administrării şi calea de administrare nu
influenţează evoluţia concentraţiei substanţei medicamentoase in timp in organism.
III. În faza farmacodinamică mărimea efectului produs va fi determinată de
concentraţia substanţei medicamentoase la locul acţiunii. Principiul activ liber sau legat de
proteinele plasmatice difuzează la locul de acţiune in organul ţintă şi se combină cu un
receptor, o enzimă sau o structură celulară oarecare pentru a provoca un răspuns
farmacodinamic. Sensibilitatea receptorului faţă de principiul activ poate varia de la un
individ la altul şi poate fi modificată de mulţi factori ca: varstă, sex, stare patologică,
tratament cu alte medicamente, ritmuri biologice, ş.a.m.d.
Răspunsul farmacodinamic rezultat din interacţia substanţei active cu receptorul poate
influenţa in proporţie mai mare sau mai mică sau poate să nu influenţeze deloc efectul
terapeutic observat.
Formularea medicamentului (felul cum a fost concepută forma farmaceutică)
determină viteza de eliberare a substanţei active, deci acţionează in faza biofarmaceutică.
Rezultă deci că pentru influenţarea biodisponibilităţii şi implicit pentru asigurarea efectului
terapeutic farmacistul poate interveni in faza farmaceutică, cea de eliberare a substanţei
active din forma farmaceutică la locul de absorbţie.
In cazul medicamentelor care acţionează sistemic (adică medicamentele care ajung la
locul de acţiune prin sistemul circulator) este acceptată ideea că există un echilibru dinamic
intre concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune şi concentraţia sa in plasma
sanguină. O consecinţă importantă a acestui echilibru dinamic este aceea că se poate realiza o
concentraţie terapeutică eficientă la locul de acţiune prin ajustarea concentraţiei
medicamentului respectiv in plasmă. Se consideră deci că efectul clinic al unui medicament
este direct proporţional cu concentraţia sa in plasmă. Concentraţia unui medicament in sange
36
depinde de mai mulţi factori şi anume:
- cantitatea relativă dintr-o doză de medicament ce intră in circulaţia sistemică;
- viteza cu care se produce trecerea medicamentului in sange;
- viteza şi gradul de distribuţie al medicamentului intre circulaţia sistemică şi alte
ţesuturi;
- viteza de eliminare a medicamentului din organism.
VI.2. Conceptul de biodisponibilitate
Un parametru biofarmaceutic foarte important al unui medicament este
biodisponibilitatea sa. Cu excepţia administrării pe cale i.v. cand medicamentul este introdus
direct in circulaţia sanguină, in cazul tuturor celorlalte căi de administrare sistemică, pentru a
se asigura acţiunea terapeutică trebuie să se producă mai intai absorbţia in sange a substanţei
active de la locul de administrare.
Principiul activ trebuie absorbit intr-o cantitate suficienta pentru a se ajunge la o
concentraţie sanguină care să producă o concentraţie corespunzătoare la locul de acţiune şi
implicit efectul terapeutic dorit.
In practica medicală sunt două aspecte importante ale absorbţiei substanţei
medicamentoase şi anume:
1. viteza cu care şi,
2. gradul (sau mărimea), respectiv proporţia in care doza administrată este
absorbită.
In afara medicamentelor administrate i.v, nu există nici o garanţie că toată doza va
ajunge in circulaţia sistemică. Fracţiunea din doza administrată dintr-o substanţă
medicamentoasă care ajunge in circulaţia sistemică este cunoscută sub numele de doza
biodisponibilă.
Biodisponibilitatea este diferită prin: cantitatea in care şi viteza cu care forma intactă,
terapeutic activă a unei substanţe medicamentoase apare in circulaţia sistemică sau la locul de
acţiune, după administrarea medicamentului ce o conţine. Biodisponibilitatea prezentată de
un medicament este foarte importantă pentru a stabili dacă după administrare se ajunge la o
concentraţie eficientă a substanţei active la locul său de acţiune.
In termeni mai largi, biodisponibilitatea este acea caracteristică a unui medicament
administrat unui organism viu intact care exprimă viteza şi intensitatea cu care acest
medicament pune la dispoziţia organismului principiul activ pe care-l conţine. Exista 3 tipuri
de biodisponibilitate:
1. biodisponibilitate absolută
2. biodisponibilitate relativă şi
3. biodisponibilitate relativă optimă.
Biodisponibilitatea absolută (sau randamentul absolut al absorbţiei) este de obicei
destinată a evalua eficienţa unei căi de administrare in raport cu cea i.v. care este considerată
ca referinţă.
Biodisponibilitatea absolută poate fi măsurată prin compararea cantităţii totale de
substanţă intactă care ajunge in circulaţie după administrarea unei doze cunoscute a
substanţei active din forma farmaceutică respectivă cu cantitatea totală de substanţă activă
care ajunge in circulaţie după administrarea unei doze echivalente din aceeaşi substanţă
activă sub formă de injecţie i.v. (din care absorbţia este totală).
Biodisponibilitatea absolută
2
(%) 1
S
S
1 S concentraţia sanguină a substanţei active obţinute cu preparatul testat;
2 S concentraţia sanguină a substanţei active după administrarea i.v.

37
Biodisponibilitatea relativă a fost propusă iniţial pentru a aprecia cantitatea relativă a
principiului activ absorbit pe o cale de administrare oarecare in comparaţie cu altă cale, luată
drept etalon in cazul in care nu se poate utiliza calea i.v. In prezent această caracteristică se
foloseşte mai ales pentru a compara intre ele performanţele a două forme farmaceutice
identice sau diferite, administrate fie pe aceeaşi cale, fie pe alte căi.
Pentru evaluarea biodisponibilităţii relative nu este suficientă numai compararea
cantităţii totale de substanţă activă din sange după administrarea celor două forme
farmaceutice ci mai este necesară şi determinarea şi compararea vitezelor de absorbţie a
substanţei active (viteza de punere la dispoziţie) după administrare.
Biodisponibilitatea relativă optimă foloseşte ca termen de comparare pentru forma
farmaceutică a cărei biodisponibilitate se apreciază, o formă farmaceutică de referinţă, care
teoretic este cea mai bună in ceea ce priveşte biodisponibilitatea (sau forma farmaceutică
standard).
Pentru calea orală se consideră că cea mai bună biodisponibilitate o prezintă soluţiile
(deşi uneori acest lucru nu este valabil şi se recomandă o suspensie sau o emulsie). Pentru
calea rectală de exemplu ca formă de referinţă se poate folosi o soluţie administrată rectal
(microclismă).
VI.3. Bioechivalenţa medicamentelor
Legat de biodisponibilitate apare termenul de bioechivalenţă. Echivalenţa
medicamentelor este de mai multe feluri şi ea reprezintă un termen relativ care compară un
medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiţii de calitate. Cele mai importante tipuri de
echivalente sunt:
- echivalenţa farmacologică. Două preparate farmaceutice sunt echivalente
farmacologic cand conţin molecule chimice diferite de substanţă activă dar
care conduc la aceeaşi activitate farmacologică datorită prezentei „in vivo” a
aceluiaşi substrat molecular activ (ex. sărurile sau esterii unei substanţe
active ca stearat sau estolat de eritromicină sunt echivalente, farmacologic
deoarece „in vivo” generează acelaşi principiu activ).
- echivalenţa chimică. Două medicamente sunt echivalente chimic cand
conţin cantităţi egale din aceleaşi principii active şi sunt destinate aceleaşi
căi de administrare (ex. comprimate şi capsule).
- echivalenţa farmaceutică. Două medicamente sunt echivalente farmaceutic
cand sunt formulate in acelaşi tip de formă farmaceutică, in doze identice
din acelaşi principiu activ şi care răspund exigenţelor normelor de calitate
din farmacopee, chiar dacă adjuvanţii inerţi, (sau excipienţii) sunt diferiţi.
- bioechivalenţa sau echivalenţa biologică. Două medicamente echivalente
chimic sau farmaceutic sunt bioechivalente cand prezintă criterii de
biodisponibilitate identice (viteza şi cantitatea) la acelaşi individ, in aceleaşi
condiţii experimentale in doză unică sau in doză repetată. Bioechivalenţa
exprimă deci valoarea egală biofarmaceutică a două preparate ce conţin
aceeaşi substanţă activă in acelaşi dozaj, in aceeaşi formă de prezentare sau
in forme de prezentare diferite dar administrate pe aceeaşi cale.
- echivalenţa clinică sau terapeutică. Medicamentele echivalente
farmacologic, chimic sau farmaceutic, care conduc pentru o posologie
identică la aceeaşi eficacitate terapeutică controlată la un individ sunt
echivalente clinic. Echivalenţa terapeutică este prezentată de două
medicamente bioechivalente avand aceeaşi substanţă activă, care se
manifestă la aceeaşi doză prin aceeaşi activitate şi/sau toxicitate.
S-a stabilit că postulatul admis pană nu de mult conform căruia totalitatea principilor
active conţinute intr-o formă farmaceutică sunt disponibile organismului căruia ii sunt
administrate este complet depăşit, fiind infirmat de datele experimentale şi de observaţiile
38
clinice.
Mai mult s-a observat că medicamente cu aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă a
substanţei active, in aceeaşi formă farmaceutică deci medicamente echivalente chimic şi
farmaceutic nu oferă o bioechivalenţă (adică o biodisponibilitate comparabilă) şi o
echivalenţă terapeutică apărand cazurile de neechivalente, cu efecte nedorite, putand duce fie
la subdozaj fie la supradozaj.
Rolul farmacistului este acela de a evita aceste situaţii şi el poate interveni, cunoscand
factorii care pot modifica absorbţia unui principiu activ din forma farmaceutică (deci
biodisponibilitatea) printr-o formulare şi o preparare corespunzătoare.
Bioechivalenţa are o importanţă deosebită şi in cazul cand este nevoie ca un
medicament să fie inlocuit cu altul.
VI.4. Determinarea biodisponibilităţii
Determinarea biodisponibilităţii este necesară atunci cand o substanţă nouă este
prelucrată intr-o formă farmaceutică sau cand se realizează un nou preparat cu o substanţă
activă cunoscută. Probleme speciale de biodisponibilitate au substanţele active cu interval
terapeutic ingust, şi cu o resorbţie digestivă scăzută, cele care suferă efectul primului pasaj
sau cele care se elimină repede.
Ideal, pentru evaluarea biodisponibilităţii ar trebui stabilit răspunsul clinic al unui
pacient sau determinată cantitatea de medicament la locul de acţiune la anumite intervale de
timp după administrare.
Totuşi, cu excepţia catorva răspunsuri clinice (viteza bătăilor inimii, presiunea
sanguină, electrocardiogramele) o măsurare cantitativă corectă a răspunsului clinic al
medicamentului este greu de realizat sau chiar nepracticabilă.
De asemenea, măsurarea concentraţiei medicamentului la locul (locurile) de acţiune
este in general imposibilă deoarece fie că nu se cunoaşte cu precizie acest loc, fie că deşi el
este cunoscut, măsurarea concentraţiei medicamentului la acest punct este impracticabilă.
Metodele de evaluare a biodisponibilităţii utilizate in prezent pornesc de la presupunerea că
măsurarea concentraţiei substanţei medicamentoase intr-un fluid al organismului (de obicei
plasma sanguină, urina sau ocazional saliva) după o perioadă de timp de la administrare intr-o
formă farmaceutică, poate fi corelată cu eficacitatea clinică a medicamentului in tratarea unei
anumite stări de boală.
Cea mai cunoscută metodă de evaluare a biodisponibilităţii este reprezentarea grafică
a variaţiei sanguine a substanţei active in funcţie de timp.
Dacă se determină biodisponibilitatea unui comprimat administrat per oral, după
administrarea unei doze se iau la diferite intervale de timp egal (ore) probe de sange şi se
dozează conţinutul in substanţa activă.(figura următoare).
După ce comprimatul a ajuns in stomac şi/sau in intestin şi s-a desfăcut, substanţă
activă se dizolvă şi se absoarbe prin mucoasa gastrointestinală şi trece in sange. La inceput
concentraţia in sange creşte deoarece viteza de absorbţie depăşeşte viteza cu care
medicamentul este indepărtat din sange prin distribuţie şi eliminare. Concentraţia creşte pană
ce ajunge la un maxim (varf). Acesta reprezintă nivelul maxim al concentraţiei substanţei
active in sange după administrarea unei doze şi este atins cand viteza de apariţie a substanţei
active in sange este egală cu viteza de indepărtare prin distribuţie şi eliminare. Porţiunea
ascendentă a curbei de absorbţie se numeşte faza de absorbţie a curbei.
In continuare, viteza de absorbţie este depăşită de viteza de indepărtare a substanţei
active din sange. Este de notat că absorbţia medicamentului nu se opreşte brusc la timpul
varfului de concentraţie ci continuă şi in porţiunea descendentă a curbei, dar in faza
descendentă, viteza de indepărtare din sange a substanţei active depăşeşte viteza de absorbţie
şi concentraţia de substanţă activă din sange scade (faza de eliminare).
Pe baza curbei concentraţiei sanguine/timp se pot stabili caţiva parametri importanţi
pentru studiile de biodisponibilitate:
39
- concentraţia minimă eficientă (sau terapeutică) din plasmă. Este concentraţia
minimă ce trebuie atinsă in plasmă pentru apariţia efectului terapeutic sau farmacologic
(variază in funcţie de substanţa activă, de bolnav, de starea de boală);
- concentraţia maximă (de siguranţă) - nivelul maxim de substanţă activă in sange
deasupra căruia apar efecte toxice sau adverse;
- domeniul terapeutic - un domeniu al concentraţiei substanţei active in sange in care
se manifestă efectul terapeutic, cuprins intre concentraţia minimă eficientă şi concentraţia
maximă.
- debutul (timp de latenţă) timpul cerut pentru apariţia concentraţiei minime eficiente
a substanţei active in sange.
- durata - timpul in care concentraţia substanţei active in plasmă depăşeşte valoarea
minimă eficientă.
- vârful de concentraţie - concentraţia maximă atinsă de substanţa activă.
- intensitatea - diferenţa dintre concentraţia minimă eficientă şi varful concentraţiei.
- timpul vârfului de concentraţie - perioada de timp necesară pentru ca substanţa
activă să atingă nivelul maxim de concentraţie.
- aria de sub curbă - este cantitatea totală de medicament aflată in circulaţie după
administrarea unei doze din acea substanţă activă. Totuşi variaţia in valoarea ariei de sub
curbă nu trebuie să reflecte in mod necesar variaţia cantităţii totale de substanţă activă
absorbită ci ea se poate datora şi unor modificări in cinetica de distribuţie, metabolism şi
eliminare a substanţei active.
La aprecierea biodisponibilităţii unui preparat farmaceutic se mai poate utiliza
măsurarea concentraţiei substanţei active intacte şi/sau a metaboliţilor săi in urină.
Colectarea probelor de urină este mai simplă decat prelevarea probelor de sange. In
plus concentraţia substanţei active intacte şi/sau a metaboliţilor săi in urină este adesea mai
mare decat cea a substanţei active in sange şi astfel se poate doza mai uşor (mai ales că sunt
prezente cantităţi mai mici de proteine şi alte materiale endogene ce pot interfera).
Determinarea biodisponibilităţii prin determinarea excreţiei urinare se bazează pe
presupunerea că apariţia substanţei active şi/sau a metaboliţilor săi este o funcţie a vitezei şi a
intensităţii absorbţiei substanţei active.
Proporţionalitatea intre viteza de excreţie şi concentraţia substanţei active in sange nu
se respectă in unele cazuri cum ar fi:
1. excreţia substanţei active şi/sau a metaboliţilor săi prin transport activ in tubul renal
distal;
2. caracterul slab acid sau slab bazic al substanţei active şi/sau al metaboliţilor săi in
urină (cand viteza de excreţie depinde de pH-ul urinei), sau
3. dependenţa vitezei de excreţie de debitul urinar.
Parametrii importanţi in studiul excreţiei urinare sunt: cantităţile cumulative de
substanţă activă şi/sau de metaboliţi excretate şi viteza la care excreţia are loc.
Pentru a determina biodisponibilitatea absolută a unei substanţe active dintr-o formă
farmaceutică se poate face raportul dintre aria de sub curba obţinută prin urmărirea variaţiei
concentraţiei sanguine a substanţei active - in funcţie de timp pentru forma farmaceutică
respectivă şi aria de sub curba obţinută după administrarea dozei echivalente de substanţă
activă şi absorbţia ei pe cale i.v. la acelaşi subiect.
Aspectul curbelor şi aria de sub curbă pentru o doză dintr-o substanţă activă (1)
administrată per oral şi aceeaşi doză dintr-o soluţie administrată i.v.(2), sunt prezentate in
figura următoare:
Biodisponibilitatea relativă a unui medicament se poate afla făcand raportul dintre
aria de sub curba obţinută după administrarea formei farmaceutice de cercetat şi aria de sub
curba obţinută după administrarea formei farmaceutice standard (ambele preparate conţinand
aceeaşi substanţă activă, in aceleaşi doze, administrate pe aceeaşi cale şi la acelaşi subiect la
40
timpi diferiţi) şi prin compararea constantelor vitezelor de absorbţie. Pentru aceasta se
determină Cmax, Tmax şi Tlatenţă. In cazul preparatelor farmaceutice absolut echivalente curbele
ce reprezintă variaţia concentraţiei sanguine a substanţei active in funcţie de timp şi/sau cele
care reprezintă excreţia urinară cumulativă a substanţei active şi/sau a metaboliţilor in timp
trebuie să fie superpozabile (adică să aibă acelaşi aspect).
Pentru a inlocui un medicament cu altul trebuie ca ele să aibă acelaşi principiu activ şi
să fie bioechivalente. Regulile ce trebuie respectate la inlocuirea medicamentelor ce conţin
acelaşi principiu activ sunt:
1. verificarea dozei substanţei active;
2. verificarea biodisponibilităţii relative a principiului activ din forma
farmaceutică;
3.verificarea bioechivalenţei celor două forme farmaceutice;
4. verificarea biodisponibilităţii absolute a căii de administrare, dacă aceasta se
schimbă.
Substituirea nu este recomandabilă in următoarele cazuri:
a). cand substanţele active au un indice terapeutic ingust;
b). pentru principii active utilizate in tratamentul maladiilor cu morbiditate ridicată ca:
antiaritmice, cardiotonice, antianginoase, antidiabetice;
c). principii active posedand caracteristici fizico-chimice ce nu permit dizolvare
rapidă;
d). pentru medicamente la care raportul dintre cantitatea de excipienţi şi cea de
substanţă activă este mai mare de 5:1;
e). pentru principii active instabile in tractul gastro-intestinal şi care necesită inveliş
de protecţie;
f).pentru principii active ale căror caracteristici farmacocinetice relevă:
- o absorbţie localizată la un anumit nivel al intestinului;
- probleme de absorbabilitate;
- biotransformare hepatică presistemică importantă;
- eliminare prea rapidă care necesită o dizolvare şi o absorbţie accelerata
pentru atingerea de concentraţii sanguine eficace;
- proces de absorbţie şi de eliminare de ordin zero (saturaţie).
g). pentru forme farmaceutice cu eliberare prelungită.
De asemenea nu trebuie inlocuit un medicament deja folosit in mod cronic de către
bolnav şi avand efect satisfăcător.
Satisfacerea cerinţelor legale şi recunoaşterea bioechivalenţei plecand de la studierea
biodisponibilităţii in doză unică la subiecţi sănătoşi nu asigură totdeauna biochivalenţa sau
echivalenţa terapeutică a medicamentelor respective in doză unică sau in doze repetate la
bolnavi care pot prezenta variabile fiziopatologice ce duc la modificarea biodisponibilităţii.
Doua produse pot răspunde exigentelor legale (identificarea şi dozarea substanţei
active, puritatea ingredientelor, timpul de dezagregare şi de dizolvare), dar pot să prezinte
diferenţe considerabile „in vivo” la o categorie de bolnavi.
Două loturi din aceeaşi formă farmaceutică pot prezenta probleme de bioechivalenţă
şi datorită modificărilor accidentale ale formulării sau fabricării.
Testele de dezagregare şi dizolvare (teste „in vitro”) nu garantează totdeauna
bioechivalenţa.
Biodisponibilitatea este un parametru foarte important pentru alegerea unei căi de
administrare a unei forme farmaceutice şi a unui medicament de substituţie.
Asigurarea biodisponibilităţii necesită respectarea regulilor stricte intr-un protocol
riguros determinat şi ea nu poate fi evaluată decat pe subiecţi perfect sănătoşi. Variaţiile
admise privind echivalenţa vor depinde de factori ca: toxicitate, domeniul terapeutic şi
utilitatea terapeutică a substanţei active. In cazul substanţei active cu un domeniu terapeutic
41
mare şi la care efectele toxice apar doar la nivele sanguine inalte, preparate echivalente
chimic cu diferenţe relativ mari intre curbele de absorbţie in sange pot fi considerate
satisfăcătoare din punct de vedere terapeutic deşi nu sunt bioechivalente.
In cazul produselor echivalente chimic, care conţin substanţe active care au un
domeniu terapeutic ingust (ex. digoxina) conceptul de bioechivalenţă este de o importanţă
fundamentală, deoarece diferenţe mici in curbele ce reprezintă concentraţia plasmatică a
substanţei active/timp ale preparatelor echivalente chimic pot duce la supradozaj, deci la
efecte toxice, sau la subdozaj deci la ineficienţa terapeutică.
VI.5. Factorii care influenţează biodisponibilitatea substanţei active din formele farmaceutice
Se disting trei categorii mari de factori care influenţează biodisponibilitatea substanţei
active:
1. factori dependenţi de organism (factori fiziologici);
2. factori dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active
(factori farmaceutici);
3. factori dependenţi de forma farmaceutică (factori tehnologici).
Influenţa tuturor acestor factori a fost studiată in special in cazul absorbţiei substanţei
active din tubul digestiv, deci pentru preparatele farmaceutice administrate pe cale orală.
Factorii fiziologici cei mai importanţi sunt cei legaţi de calea de administrare şi
respectiv de locul de cedare şi de absorbţie a substanţei active (mărimea suprafeţei de
absorbţie, cantitatea, compoziţia şi pH-ul fluidului intern in care se produce cedarea,
stabilitatea substanţei active in mediul de cedare) şi cei legaţi de pacient (varsta, starea de
boală).
In cazul administrării orale, mai intervine prezenta altor medicamente sau a
alimentelor ce pot interfera cu absorbţia substanţei active, viteza de evacuare a stomacului şi
motilitatea intestinală, metabolismul hepatic.
Factorii specifici substanţei active (factori farmaceutici sau fizico-chimici) se referă in
special la solubilitate şi la viteza de dizolvare in apă; la constanta de disociere (pka) şi la
coeficientul de partaj lipide/apă, la stabilitatea chimică a substanţei medicamentoase in
fluidele de cedare şi la complexarea acesteia cu alţi constituenţi ai medicamentului.
Factori tehnologici sunt cei legaţi de forma farmaceutică şi se referă la tipul de formă
farmaceutică din care substanţa medicamentoasă este eliberată, la prezenţa unor excipienţi ce
pot modifica cedarea, la unii parametri tehnologici, la varsta preparatului şi la condiţiile de
păstrare.
Farmacistul poate optimiza biodisponibilitatea, respectiv răspunsul terapeutic al
medicamentelor influenţand punerea la dispoziţia organismului, respectiv eliberarea şi
dizolvarea substanţei active dintr-o formă farmaceutică administrată extravasal, prin
controlarea factorilor specifici substanţei active (factori farmaceutici) şi factorilor
tehnologici.
Astfel se poate alege:
- starea fizică: mărimea particulelor de substanţă solidă, forma cristalină sau cea
amorfă, starea anhidră sau hidratată a substanţei active;
- starea chimică: derivatul sau forma chimică optimă a substanţei active pentru
absorbţie (acid, baze, sare, ester, eter, complex);
- forma farmaceutică (soluţie, suspensie, comprimat etc.);
- substanţele auxiliare cele mai adecvate (solvenţi, vehicule, excipienţi, coloranţi,
aromatizanţi, stabilizanţi);
- tehnologia de preparare corespunzătoare, care să ducă la o biodisponibilitate optimă
a substanţei active.
VI.5.1. Factorii care depind de substanţa activă
Rolul substanţei active in biodisponibilitate este deosebit de important. Pentru
asigurarea unui efect terapeutic cert al unui medicament nu este intotdeauna suficient ca
42
substanţa activă să indeplinească condiţiile de calitate tradiţionale inscrise in farmacopee sau
norme interne (identificare, puritate, dozare, stabilitate). Cercetările recente au demonstrat că
unele variaţii ale proprietăţilor fizico-chimice considerate nesemnificative pană nu de mult,
pot modifica mai mult sau mai puţin efectul farmacologic al unei substanţe active. In cazul
preparatelor administrate pe cale orală, coeficientul de solubilitate şi viteza de dizolvare a
substanţei active sunt proprietăţi care influenţează in mod deosebit absorbţia şi respectiv
disponibilitatea biologică a medicamentului. Orice substanţă pentru a fi absorbită trebuie să
se afle dizolvată in fluidul de la locul de absorbţie. Pentru substanţele uşor solubile, fie că se
administrează sub formă de soluţie, fie că se dizolvă după eliberarea lor din forme
farmaceutice (suspensie, pulbere, capsule gelatinoase, comprimate) biodisponibilitatea este
influenţată in special de viteza cu care moleculele dizolvate migrează spre locul de absorbţie,
de viteza şi gradul de absorbţie prin mucoasa biologică şi de proporţia in care substanţa activă
este metabolizată in timpul trecerii prin bariera gastrointestinală şi/sau prin ficat.
In cazul substanţelor solide greu solubile biodisponibilitatea este influenţată in special
de viteza de dizolvare. Ecuaţia vitezei de dizolvare a particulelor sferice, cand procesul de
dizolvare este controlat de difuziune şi nu este implicată nici o reacţie chimica (acesta fiind
cazul majorităţii substanţelor medicamentoase) este dată de ecuaţia Noyes-Whitney:
kS (C C)
dt
dc
S  

in care:
k - constanta vitezei de dizolvare se exprima prin relaţia hV
k D

unde:
D = coeficientul de difuziune (direct proporţional cu temperatura şi invers
proporţional cu vascozitatea);
h = grosimea stratului de difuziune;
V = volumul de lichid de dizolvare;
S = suprafaţa de solid in contact cu mediul de dizolvare;
S C = concentraţia la saturaţie a substanţei active (sau solubilitatea sa) in stratul de

difuziune;
C = concentraţia substanţei active in tot volumul de suc gastric sau duodenal la un
moment dat.
Conform acestei ecuaţii, o creştere a suprafeţei efective a particulelor solide, realizată
prin micşorarea dimensiunilor acestora, va mări viteza de absorbţie.
De aici importanţa pe care o are mărimea particulelor in biodisponibilitate. Au fost
puse in evidenţă o serie de cazuri in care gradul de diviziune al unei substanţe incorporată
intr-o formă farmaceutică joacă un rol primordial in activitatea terapeutică a medicamentului.
Dintre substanţele a căror biodisponibilitate creşte prin micşorarea dimensiunilor particulelor
se pot cita: griseofulvina, sulfadiazina, fenotiazina, tolbutamida, spironolactona, aspirina,
digoxina, indometacinul. S-a demonstrat că griseofulvina işi dublează absorbţia, respectiv
biodisponibilitatea prin reducerea dimensiunii particulelor de la 10 μm la 2,7 μm - fiind
necesare doze de 0,25 in loc de 0,50 g pentru a se obţine aceleaşi nivele sanguine după
administrare orală. Pulberile cu particule de dimensiuni mici şi de ordinul micronilor, se
numesc pulberi micronizate, iar particulele respective se numesc microparticule.
De obicei prin micşorarea dimensiunilor particulelor se măreşte şi toleranţa substanţei
active de ex. aspirina care sub formă de particule foarte fine dă mai rar hemoragii gastrice.
Sunt insă şi cazuri cand particulele mici dau efecte secundare toxice datorită absorbţiei
crescute şi deci depăşirii pragului terapeutic maxim. Este situaţia nitrofurantoinei, care
administrată sub formă de microparticule in comprimate per orale dă greţuri, vărsături, in
43
schimb particule mai mari (in jur de 150 μm) reduc tulburările gastro-intestinale, absorbinduse
totuşi in cantităţi suficiente pentru a-şi exercita activitatea antibacteriană.
Medicamentele care trebuie să acţioneze local ca antiseptice intestinale sau
antihelmintice şi care nu trebuie să se absoarbă, se recomandă să se administreze sub formă
de particule mai mari (in jur de 100 μm).
Este posibilă şi situaţia inversă, adică reducerea dimensiunii particulelor de substanţă
activă să micşoreze biodisponibilitatea. Unele substanţe hidrofobe, in timpul mărunţirii se pot
incărca cu sarcini electrostatice sau pot absorbi aer, avand din această cauză tendinţa de a se
aglomera in fluidele gastrointestinale, cu consecinţa reducerii capacităţii de umectare şi
respectiv a vitezei de dizolvare şi deci a absorbţiei.
Pentru unele substanţe instabile in suc gastric (penicilina, eritromicina) degradarea
poate fi grăbită prin mărirea vitezei de dizolvare in sucul gastric. Deci micşorarea dimensiunii
particulelor poate produce prin mărirea vitezei de dizolvare, creşterea vitezei de
descompunere şi micşorarea proporţiei de substanţă activă disponibilă absorbită.
Dispersiile solide (sau amestecurile eutectice solide) au fost realizate pentru a se mări
absorbţia unor substanţe greu solubile. Ele constau intr-o dispersie microcristalină a unei
substanţe greu solubile (ca de exemplu sulfatiazol) intr-o matrice constituită dintr-o substanţă
solidă, solubilă in apă, inertă fiziologic denumită purtător (transportor sau cărăuş). Uneori
aceste dispersii sunt soluţii solide, alteori numai microdispersii de solid in solid. Din
dispersiile solide, după dizolvarea matricei, substanţa greu solubilă este expusă fluidelor
gastrointestinale intr-o stare care-i uşurează viteza de dizolvare şi biodisponibilitatea.
O altă caracteristică ce poate influenţa viteza de dizolvare a substanţei active după
eliberarea din forma farmaceutică şi respectiv absorbţia este starea fizică in care se află
(starea cristalină, polimorfismul, forma amorfă sau cristalină, starea anhidră sau hidratată). O
substanţă solidă poate fi amorfă sau cristalină. Aceasta din urmă poate fi anhidră sau hidratată
cu un număr variabil de molecule de apă incluse in structura cristalului. Multe substanţe pot
exista in mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit in reţeaua cristalină.
Această proprietate se numeşte polimorfism, iar fiecare formă cristalină a unei specii
de molecule se numeşte polimorf. Polimorfii se obţin prin varierea condiţiilor de lucru
(solvent, temperatură, viteză de răcire). Polimorfii aceleiaşi substanţe au structură chimică,
identică dar prezintă proprietăţi fizice diferite (solubilitate, viteză de dizolvare, stabilitate in
stare solidă proprietăţi optice şi electrice, duritate, presiunea de vapori). Din punct de vedere
al biodisponibilităţii polimorfilor, interesează in mod deosebit solubilitatea respectiv viteza
de dizolvare in sucurile digestive. Dintre substanţele de interes farmaceutic prezintă mai
multe forme polimorfe palmitatul de cloramfenicol, acetatul de cortizon, tetraciclina,
sulfatiazol.
Dintre polimorfii aceleiaşi substanţe, există in anumite condiţii de temperatura şi
presiune o formă stabilă şi una sau mai multe forme metastabile. Polimorful metastabil se
caracterizează printr-un coeficient de solubilitate mai mare in apa, respectiv printr-o absorbţie
crescută comparativ cu polimorful stabil. In timp polimorfii metastabili au tendinţa de a trece
in forma stabilă mai puţin solubilă.
Formele stabile ale unui polimorf se notează cu prima cifră romană iar polimorfii
metastabili in funcţie de ordinea obţinerii lor se notează cu cifrele romane II, III, IV, sau
polimorful stabil primeşte litera a şi cei metastabili literele următoare in ordine alfabetică. In
cazul palmitatului de cloramfenicol există la temperatură şi presiune normală 3 polimorfi:
forma A - polimorf stabil;
forma B - polimorf metastabil;
forma C - polimorf instabil.
In cazul administrării perorale a suspensiei de palmitat de cloramfenicol s-a observat
că prin administrarea unui amestec de polimorfi A şi B s-a mărit absorbţia antibioticului in
sange. Creşterea concentraţiei plasmatice a cloramfenicolului s-a atribuit unei absorbţii mai
44
rapide a formei polimorfe metastabile de palmitat de cloramfenicol. In urma dizolvării,
palmitatul este hidrolizat pentru a da cloramfenicol liber care apoi este absorbit. Se pare că
viteza de dizolvare a polimorfului A (stabil) nu este suficient de mare pentru a permite
hidroliza şi absorbţia cloramfenicolului intr-o concentraţie care să asigure nivelul terapeutic.
In amestecurile de polimorfi A şi B de palmitat de cloramfenicol se limitează proporţia de
formă A (de obicei pană la 10%) pentru a se asigura o biodisponibilitate optimă preparatului
farmaceutic.
Unele substanţe se pot găsi atat in stare cristalină cat şi in stare amorfă. Deoarece
forma amorfă este de obicei mai solubilă, ea se absoarbe cu o viteză mai mare. Este cazul
novobiocinei care in stare amorfă după administrarea per orală a unei suspensii apoase este
absorbită mai rapid decat sub forma cristalină.
In timp intr-o suspensie apoasă forma amorfă mai solubilă dar mai instabilă are
tendinţa de a trece in novobiocina cristalizată, cu eficacitate mai mică, datorită vitezei mici de
dizolvare şi de absorbţie.
Starea hidratată. Unele substanţe se pot prezenta fie sub formă de solvaţi (sau hidraţi
cand solventul este apa) fie in stare anhidră. In general prin formare de hidraţi şi prin
creşterea hidratării (respectiv a numărului de molecule de apa cu care substanţa se asociază in
cristal) se micşorează solubilitatea şi viteza de dizolvare in apă. In cazul unor substanţe greu
solubile la care viteza de dizolvare limitează biodisponibilitatea, aceste diferenţe duc la
răspunsuri terapeutice diferite. S-a demonstrat că forma anhidră a ampicilinei, mai solubilă in
apă, este absorbită din capsule operculate şi din suspensii per orale intr-un grad mai mare
decat forma trihidrat care are o viteză de dizolvare mai lentă. La aceste diferenţe in
biodisponibilitate pot contribui pe langă starea de solvatare a ampicilinei variaţiile de
formulare din preparatele testate.
Alţi factori fizico-chimici care pot influenţa absorbţia din tractul gastrointestinal.
Un alt factor care influenţează biodisponibilitatea unei substanţe după administrare
per orală este solubilitatea acesteia in stratul de difuziune (soluţia saturată ce inconjoară
fiecare porţiune de substanţă solidă).
In cazul electroliţilor slabi, solubilitatea lor in apa depinde in cea mai mare parte de
pH. Prin utilizarea unei sări alcaline tari a unui acid slab cu o solubilitate crescută se măreşte
pH-ul din stratul de difuziune. Sarea respectivă se va dizolva mult mai rapid şi va difuza către
sucul gastric in care pH-ul este mai mic. Datorită pH-ului scăzut al volumului total al sucului
gastric se va produce precipitarea acidului liber. Acest precipitat este de obicei foarte fin iar
particulele mici formate din molecule neionizate şi umectate avand o suprafaţă de contact
mare cu fluidul din stomac se vor dizolva mai repede decat atunci cand s-ar administra
substanţele acide ca atare. Redizolvarea rapidă a acidului liber va asigura o soluţie
concentrată de substanţă activă in sucul gastric şi o absorbţie corespunzătoare. Deci luminalul
sodic va fi mai bine absorbit decat acidul feniletilbarbituric la nivelul stomacului.
Viteza de dizolvare şi de absorbţie a aspirinei din comprimate este mărită in prezenţa
unor excipienţi cu reacţie alcalină cum ar fi MgCO3. Tolbutamida sodică dă concentraţii
sanguine mai mari decat tolbutamida după administrare sub formă de comprimate orale.
Aceasta se observă prin scăderea mai rapidă a concentraţiei de zahar in sange. Dar forma mai
solubilă şi care se absoarbe cu viteză mare are un efect de scurtă durată, concentraţia de zahăr
in sange crescand din nou la scurt timp după administrare. In schimb după administrarea
tolbutamidei acide se obţine un efect mai bun deoarece deşi concentraţia in zahar in sange
scade mai incet, această concentraţie scăzută se menţine un timp mai mare. Deci nu totdeauna
o biodisponibilitate mai mare asigură un efect terapeutic optim.
Şi substanţele greu solubile cu reacţie slab bazică işi măresc biodisponibilitatea prin
inlocuirea cu săruri puternic acide (ex. inlocuirea clorpromazinei cu clorhidrat). In cazul
acestor substanţe, dacă staţionarea in stomac este suficient de mare, substanţa bazică se
transformă in sare solubilă in mediul acid al sucului digestiv şi nu ar mai fi justificată
45
inlocuirea cu sare solubilă. Aflandu-se in stare ionizată, conform teoriei partiţiei in funcţie de
pH, sărurile bazelor slabe nu se vor absorbi la nivelul stomacului ci după ce ajung in
intestinul subţire, unde trec in forma neionizată lipofilă mai uşor absorbabilă prin difuzie
pasivă.
Stabilitatea substanţelor active in sucul digestiv este un alt factor ce poate influenţa
biodisponibilitatea acestora din preparate orale.
Unele substanţe pot suferi hidrolize acide sau enzimatice (ex. penicilina G şi
eritromicina care se degradează in mediul acid din stomac).
Pentru a evita descompunerea acestor substanţe se recomandă acoperirea lor cu
invelişuri rezistente la suc gastric şi care se dizolvă uşor in suc intestinal, obţinandu-se aşa
zisa acţiune intarziată.
O metodă alternativă de protejare a substanţei active sensibile la sucul gastric este
administrarea unor derivaţi denumiţi prodroguri.
Aceşti derivaţi chimici ai substanţei active au o solubilitate mică in fluidul gastric,
nefiind astfel expuşi hidrolizei (deci se dizolvă in cantitate minimă), dar ajunşi in intestinul
subţire se dizolvă şi eliberează substanţa activă de bază care este absorbită.
Un exemplu de prodrog este stearatul de eritromicina insolubil in stomac, care se
dizolvă şi disociază in sucul intestinal formand baza liberă care se absoarbe.
Un alt derivat de eritromicină este estolatul de eritromicină - sarea laurilsulfurică a
propionatului de eritromicină. Ea asigură biodisponibilitatea substanţei active in două faze: in
stomac sarea rămane nedizolvată deci nu se degradează. Ajunsă in intestinul subţire sarea se
dizolvă şi disociază dand esterul - propionatul de eritromicină. In continuare acesta, in
virtutea lipsolubilităţii sale crescute este mai bine absorbit decat baza liberă, eritromicina.
Odată prezent in sange, propionatul hidrolizează pentru a elibera eritromicina, forma activă a
antibioticului.
VI.5.2. Factorii tehnologici care influenţează biodisponibilitatea
VI.5.2.1. Influenţa formei farmaceutice asupra biodisponibilităţii
Tipul de formă farmaceutică şi metoda de preparare pot influenţa biodisponibilitatea
prin viteza şi gradul in care substanţa activă este eliberată la locul de absorbţie.
Rolul pe care il are forma farmaceutică in asigurarea disponibilităţii substanţei active
este evident in cazul medicamentelor administrate pe cale orală. Pentru aceste forme
farmaceutice se poate prezenta schematic ordinea etapelor drumului de parcurs de substanţa
activă din momentul administrării pană la absorbţia in sange.
Cu cat numărul etapelor care intervin pană la dizolvarea substanţei active in sucurile
digestive (singura formă in care ea devine absorbabilă) este mai mare, cu atat obstacolele in
calea absorbţiei sunt mai multe şi deci probabilitatea de micşorare a biodisponibilităţii este
mai mare.

VI.5.2.2. Influenţa excipienţilor asupra biodisponibilităţii

Substanţele auxiliare sunt folosite in formulare fie pentru a facilita prepararea formei
farmaceutice, fie pentru a mări acceptabilitatea de către bolnav sau pentru a asigura
stabilitatea preparatelor farmaceutice.
In această categorie sunt incluşi excipienţi pentru comprimate, agenţii de suspensie,
agenţii de emulsie, aromatizanţii, coloranţii, stabilizanţii chimici, excipienţii pentru
supozitoare, baze pentru unguente. Deşi excipienţii au fost consideraţi inerţi, prin aceea că nu
au acţiune terapeutică sau biologică proprie şi că nu modifică acţiunea biologică a substanţei
active din forma farmaceutică, astăzi este recunoscut faptul că excipienţii pot influenta viteza
şi/sau gradul de absorbţie a substanţei active. Unele substanţe utilizate ca excipienţi diluanţi
sau aglutinanţi in tablete sau capsule pot micşora biodisponibilitatea substanţei active fie prin
complexare fie prin adsorbţie.
Se semnalează astfel reducerea biodiponibilităţii tetraciclinei prin formare de
46
complecşi greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant.
S-a mai observat reducerea biodisponibilităţii amfetaminei prin complexare cu CMCNa
sau a fenobarbitalului prin complexare cu PEG 4000. Uneori inlocuirea unui diluant cu
altul fără a se ţine seama de posibilele influenţe asupra substanţei active poate duce la
fenomenul invers, respectiv la supradozare cu efecte nedorite. Astfel au fost citate cazuri de
intoxicaţii prin folosirea de capsule operculate cu fenitoină - substanţă antiepileptică - in
acelaşi dozaj - dar in care diluantul folosit anterior cu rezultate bune (CaSO4 dihidratat) s-a
inlocuit cu lactoza. Explicaţia este că intre o parte din fenitoină şi CaSO4 se formează un
complex greu solubil ceea ce duce la micşorarea fracţiunii de substanţă activă disponibilă
biologic, cantitate care insă dă efectul terapeutic dorit. In prezenţa lactozei, fracţiunea
biodisponibilă a fenitoinei a fost mai mare depăşindu-se concentraţia maximă admisă in
substanţa activă şi apărand astfel supradozare şi efecte toxice.
Diluanţii pot micşora biodisponibilitatea substanţei active prin adsorbţie. Dacă
adsorbţia este reversibilă se reduce numai viteza de adsorbţie a substanţei active, dar dacă
fenomenul este ireversibil sau dacă substanţa adsorbită este cedată cu o viteză mică se poate
reduce şi proporţia de substanţă activă care ajunge in sange.
Ex. atapulgitta (silicat din grupa montmorilnitelor) adsoarbe reversibil promazina
micşorand doar viteza de absorbţie a substanţei active in sange, in schimb cărbunele prin
adsorbţie ireversibilă reduce atat viteza cat şi gradul de absorbţie al acestei substanţe.
Talcul utilizat ca agent de curgere in prepararea comprimatelor poate micşora prin
adsorbţie biodisponibilitatea vitaminei B12.
Substanţele tensioactive (STA) utilizate ca agenţi de emulsie, solubilizanţi,
stabilizanţi pentru suspensii sau agenţi de umectare nu pot fi considerate drept excipienţi
„inerţi” deoarece pot produce fie o creştere fie o descreştere a absorbţiei substanţelor active
prin membranele biologice. In plus ele pot produce modificări semnificative in activitatea
biologică a substanţelor medicamentoase influenţand enzimele metabolice ale acestora,
acţionand asupra legării substanţelor active de proteinele receptoare. După studii pe animale,
care nu se ştie cat pot fi extinse la om, s-au arătat unele posibilităţi prin care STA pot
influenta absorbţia substanţelor active din tubul digestiv.
Surfactanţii (monomeri) cu greutate moleculară mică pot distruge integritatea şi
funcţia unei membrane. Ca urmare se poate mări penetrarea substanţei şi deci absorbţia prin
bariera gastrointestinală.
Inhibarea absorbţiei se poate produce ca o consecinţă a incorporării substanţei active
in micelele surfactantului. Dacă micelele nu se absorb atunci solubilizarea poate duce la
reducerea cantităţii de substanţă activă aflată in soluţie moleculară in sucul gastrointestinal -
aptă pentru absorbţie. Inhibarea absorbţiei substanţei active in prezenţa substanţelor
tensioactive la concentraţia nucleară critică se poate produce in cazul substanţelor care sunt
solubile in sucurile gastrointestinale in absenţa acestora.
Creşterea solubilităţii prin solubilizare micelară poate duce la o dizolvare mai rapidă
şi deci la absorbţie crescută. Concentraţii foarte mari de STA, in exces faţă de cele necesare
pentru solubilizare pot descreşte absorbţia prin descreşterea potenţialului chimic al substanţei
active.
In concentraţii mici STA au acţiune umectantă, cedarea substanţei greu solubile din
comprimate şi capsule gelatinoase tari poate creşte prin introducerea unei STA in formularea
acestora. Reducerea de către surfactant a tensiunii interfaciale solid/lichid va permite
fluidelor din tubul digestiv să aibă o acţiune umectantă mai bună şi să vină mai intim in
contact cu forma farmaceutică solidă. Efectul de umectare poate astfel să ajute penetrarea
fluidelor gastrointestinale in materialul din interiorul capsulei care rămane adesea compact
după dizolvarea invelişului, sau să reducă tendinţa particulelor de substanţe greu solubile să
se aglomereze in sucurile digestive. In fiecare caz rezultă creşterea suprafeţei efective a
substanţei active in contact cu lichidele gastrointestinale şi se produce creşterea vitezei de
47
dizolvare şi de absorbţie a principiilor active.
Astfel acţiunea de umectare a tween-ului 80, la concentraţii mai mici decat
concentraţia micelară critică, a dus la creşterea absorbţiei gastrointestinale a fenacetinei din
suspensii apoase, probabil prin prevenirea aglomerării substanţei active.
Se pare că mecanismele prin care STA influenţează absorbţia sunt variate şi foarte rar
va funcţiona un singur mecanism. In cele mai multe cazuri efectul total asupra absorbţiei
implică un număr de diferite acţiuni ale STA (unele avand efect contrar asupra absorbţiei) şi
efectul observat va depinde de acela dintre efecte care predomină. Abilitatea unei STA de a
influenţa absorbţia depinde de asemenea de caracteristicile fizico-chimice şi de concentraţia
STA, de natura substanţei active şi de tipul de membrană biologică prin care se face
absorbţia.
Agenţii de mărire a vâscozităţii (utilizaţi in preparate lichide - soluţii sau suspensii) -
pot influenţa in mod diferit biodisponibilitatea. Administrarea unor soluţii sau suspensii
vascoase poate avea următoarele efecte:
1. micşorarea vitezei de golire a stomacului;
2. descreşterea motilităţii intestinale;
3. descreşterea vitezei de dizolvare a substanţei active;
4. descreşterea vitezei de deplasare a moleculei de substanţă activă dizolvată către
membranele de absorbţie.
Aceste efecte au influenţe diferite asupra absorbţiei substanţei active. Descreşterea
vitezei de dizolvare nu se aplică in cazul soluţiilor, cu excepţia cazului cand prin diluarea
soluţiilor in sucul gastrointestinal se produce precipitarea substanţei active.
In cazul suspensiilor ce conţin substanţe active a căror biodisponibilitate este
influenţată de viteza de dizolvare, o creştere a vascozităţii poate duce la micşorarea acestei
viteze in tubul digestiv. Metilceluloza reduce viteza absorbţiei nitrofurantoinei din suspensiile
apoase datorita celor 4 efecte dar se mai poate produce şi complexarea nitrofurantoinei cu
MC care reduce absorbţia.
Prin mărirea duratei de staţionare in stomac şi incetinirea tranzitului intestinal se poate
prelungi timpul in care substanţa activă se dizolvă, ceea ce duce la creşterea absorbţiei din
suspensii in special pentru soluţiile acizilor slabi cu valoare pka mică.
Deci prin staţionarea un timp mai mare in stomac substanţele cu valoarea pka mică se
vor absorbi mai bine din suspensii cu vascozitate mare.
Creşterea duratei tranzitului intestinal va favoriza mărirea cantităţii de substanţă
absorbită pentru majoritatea substanţelor active (indiferent de valoarea pka) deoarece
intestinul este locul optim de absorbţie pentru substanţele active.
Se observă că substanţele adjuvante aşa zise inerte pot influenţa in mod variat
absorbţia substanţelor active administrate in forme dozate şi care, se desfac la nivelul tubului
digestiv. Acest lucru este valabil şi pentru formele farmaceutice administrate pe alte căi.
Substanţele auxiliare utilizate ca baze la obţinerea preparatelor dermatologice determină
gradul de penetrare a substanţelor active şi deci biodisponibilitatea acestora, iar excipienţii
pentru supozitoare influenţează cedarea şi resorbţia substanţelor active administrate rectal.
VI.5.2.3. Influenţa tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra
biodisponibilităţii
Procesul tehnologic poate de asemenea influenţa eficacitatea preparatelor
farmaceutice. De multe ori s-a constatat că produse din surse diferite au caracteristici
deosebite. Astfel de comportări inconstante se datorează unor modificări nesemnificative ale
condiţiilor de lucru, care duc la modificarea unor proprietăţi ale substanţei active, greu de
descoperit. S-a observat ca unele operaţii ca granularea sau comprimarea pot duce la
modificări in structura cristalină a substanţei active.
Pentru a evita modificările nedorite este necesar un studiu amănunţit al tuturor fazelor
de lucru urmărindu-se modul in care se transformă materiile prime in medicamente.
48
VI.6. Influenţa timpului de administrare asupra biodisponibilităţii şi efectului terapeutic al
medicamentelor. Cronofarmacologia
Cercetările din ultimii 20 de ani au arătat că cinetica şi efectul unui medicament pot
varia in funcţie de momentul administrării lui. Astfel s-a născut un nou domeniu de cercetare
- cronofarmacologia.
Cronofarmacologia poate fi definită ca studiul:
1. variaţiilor periodice şi previzibile in farmacocinetică şi efectul medicamentelor in
funcţie de timpul biologic al administrării lor;
2. mecanismelor responsabile de variaţiile temporale observate in farmacocinetică şi
in farmacodinamie şi
3. efectelor medicamentelor asupra bioritmurilor.
In cronofarmacologie apar definiţii şi concepte noi cum ar fi:
Cronofarmacocinetica sau cronocinetica unei substanţe medicamentoase desemnează
variaţiile ritmice ale parametrilor ce caracterizează biodisponibilitatea unui medicament,
metabolismul sau eliminarea sa in urină, fecale, transpiraţie, salivă sau pe altă cale.
Cronoestezia reprezintă ritmurile circadiene ale susceptibilităţii sistemului ţintă la un
agent chimic.
Cronoenergia, care corespunde la schimbările circadiene ale efectului
medicamentului (atat efectele dorite - cronoeficacitate, cat şi cele nedorite - cronotoleranţă).
Cronoenergia unui medicament rezulta atat din cronoestezia biosistemelor ţintă, cat şi
din cronocinetica medicamentului respectiv. Acrofaza, respectiv momentul din zi in care se
observă efectul maxim al reacţiei cronoenergiei, nu corespunde in mod necesar cu timpul
concentraţiei plasmatice maxime a substanţei active considerate.
Cronoterapia consta in folosirea faptelor ţi conceptelor ce se desprind din
cronofarmacologie pentru optimizarea unui tratament medicamentos.
S-a demonstrat că programand ora de administrare a unui medicament in funcţie de
datele cronofarmacologice, este posibilă creşterea efectului terapeutic şi/sau diminuarea
efectelor nedorite.
VI.6.1. Eliberarea substanţei active din formele farmaceutice în funcţie de
periodicitatea condiţiilor fiziologice
Cedarea substanţei active din forma farmaceutică poate fi influenţata de periodicitatea
condiţiilor fiziologice ale organismului, precum modificările de temperatură corporală in
cursul celor 24 de ore. Dependent de regiunea corporală la nivelul căruia se efectuează
determinările, diferenţele de temperatură sunt intre 0,5-2°C. Temperatura rectală minimă se
inregistrează la ora 6 dimineaţa, iar valoarea maximă intre orele 18-20. Administrarea unor
supozitoare la aceste ore diferite duce la o rezorbţie variabilă. Pentru asigurarea unei
biodisponibilităţi constante pe tot parcursul zilei se recomandă folosirea, pentru aceeaşi
substanţă activă, de excipienţi diferiţi, cu punct sau interval de topire mai scăzut pentru
administrarea in cursul dimineţii şi cu punct sau interval de topire mai ridicat pentru
supozitoarele administrate după amiaza sau seara.
Anumite mişcări ritmice ce se pot produce diferit in stare de veghe sau de somn pot
afecta eliberarea substanţei active din unele preparate farmaceutice. Astfel acţiunea de
forfecare exercitată asupra unguentelor oftalmice prin clipire la aplicare oculară este intensă
in stare de veghe (5-10 bătăi pe minut) şi nulă noaptea - in timpul somnului.
VI.6.2. Variaţiile temporale ale absorbţiei, transportului, metabolismului şi eliminării
substanţei active
După eliberarea substanţei active din forma farmaceutică, farmacocinetica sa va fi
mult influenţată de ritmurile biologice ale nictemerei (ritmurile circadiene), ale lunii sau
anului.
Se cunoaşte puţin despre variaţiile temporale ale pasajului prin membrane sau ale
legării substanţei medicamentoase de proteinele plasmatice.
49
Studiile experimentale au arătat că difuzia pasivă a lidocainei prin membrana
eritrocitelor se face mai rapid in perioada fazei de activitate decat in timpul repausului
organismului iar legarea de proteinele plasmatice este mai importantă la sfarşitul după
amiezii şi seara.
Absorbţia medicamentului variază in funcţie de timpul de administrare in cazul
substanţelor active puţin solubile (indometacin, fenilbutazonă), pe cand in cazul substanţelor
solubile (fenazona) variaţiile sunt minime.
Absorbţia medicamentelor cu eliberare prelungită va fi mai mare la inceputul
perioadei de activitate şi mai lentă după 12 ore.
Dintre factorii fiziologici care influenţează absorbţia medicamentelor administrate
oral mai importanţi sunt: variaţiile circadiene ale golirii stomacului, ale motilităţii intestinale
şi ale debitului sanguin intestinal.
Golirea stomacului se face mai repede dimineaţa decat seara, deci majoritatea
substanţelor active care se absorb prin difuzie pasivă se vor absorbi mai uşor dimineaţa, pe
cand cele care se absorb prin transport activ şi cele care se dizolvă lent au o absorbţie scăzută
in timpul dimineţii.
Tranzitul intestinal este de două ori mai rapid in timpul zilei decat noaptea.
Debitul sanguin intestinal este de două ori mai rapid in perioada de activitate şi
excreţia biliară este de asemenea mai mare in această perioadă. Metabolismul hepatic este şi
el supus variaţiilor temporale, ceea ce explică diferenţele observate in efectele farmacologice
ale unor substanţe medicamentoase metabolizate la nivelul ficatului.
Variaţiile circadiene in cinetica medicamentoasă se pot de asemenea explica in parte
prin prezenţa ritmurilor biologice in funcţia renală. pH-ul urinar este crescut la sfarşitul serii
şi noaptea (cca. 7) şi ajunge la minimum (5) la trezire. Deci medicamentele acide vor fi
excretate mai repede seara decat dimineaţa.
VI.6.3. Periodicitatea acţiunii medicamentului
Bioritmurile intervin in activitatea unui medicament, administrarea aceleaşi doze
dintr-o substanţă activă la momente diferite ale zilei putand avea efecte foarte diferite. Există
pentru anumite substanţe medicamentoase, intervale de administrare cu acţiune maximă
(intervale optime terapeutice). Un timp de administrare corect, adică la momentul cel mai
potrivit din punct de vedere al reactivităţii organismului, este foarte important pentru
farmacoterapie. In general omul prezintă o sensibilitate mai mare faţă de medicamente
dimineaţa, comparativ cu orele serii. Odată cu variaţiile circadiene de activitate, fluctuează şi
pragul terapeutic inferior şi superior, aşa numita „fereastră terapeutică”.
In cazul preparatelor retard (cu acţiune prelungită) daca se asigură medicamentului o
cedare constanta fără a se ţine seama de bioritmicitate, pot apărea variaţii ale cedării
substanţei active cu repercursiuni asupra efectului terapeutic.
Pentru evitarea variaţiilor in doza terapeutic utilă disponibilă după administrare, in
prezent se prepară forme farmaceutice la care dozajul diferă dependent de momentul din zi
cand urmează să se facă administrarea.
Există deja preparate industriale, in ambalaje speciale, care ţin seama de calendarul
administrării şi care pe ambalaj poartă specificaţia „In concordanţă cu bioritmul”.
Eufilina, sub forma de capsule operculate, este eliberată in unele preparate cu
indicaţia: „A se administra dimineaţa o capsulă, seara două capsule”.
Prin dezvoltarea sa şi prin datele experimentale furnizate, cronofarmacologia tinde să
devină parte integrantă a practicii medicale şi farmaceutice, făcand posibilă o utilizare mai
raţională şi mai lipsită de riscuri a medicamentelor.
VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUPĂ PRESCRIPŢIE
MEDICALĂ
Eliberarea medicamentelor se face pe baza prescripţiilor medicale sau la cererea

50
bolnavilor. Se eliberează la cerere unele preparate oficinale şi specialităţile farmaceutice din
categoria aşa numitelor medicamente familiale sau produselor OTC (over the counter), adică
a medicamentelor in afara celor etice, stabilite de forurile competente şi pentru care trebuie să
existe recomandarea scrisă a medicului.
Preparatele magistrale se eliberează numai pe baza reţetei dată de către medic.
VII.1. Reţeta
Reţeta (ordonanţa sau prescripţia medicală) este o dispoziţie scrisă care precizează
medicaţia şi reprezintă mijlocul de legătură cel mai important intre medicul care a consultat
bolnavul, a stabilit diagnosticul şi tratamentul şi farmacistul care urmează să prepare
medicamentul prescris, dacă este o formulă magistrală, şi să-1 elibereze bolnavului.
Reţeta este o blanchetă de hartie, un formular tip de anumite dimensiuni, prevăzut cu
un antet tipărit in care trebuie completat numele instituţiei sanitare in care s-a efectuat
consultul medical şi datele referitoare la bolnav.
Această parte a reţetei se numeşte Superscriptio.
Formularea corectă de către medic a unui medicament magistral, care urmează după
completarea antetului, are următoarele părţi componente:
1. Invocatio: Rp. (recipe = ia, primeşte, să se ia)
2. Praescriptio: formula medicamentului respectiv, cu componentele scrise una sub
alta, in limba romană sau latină, in ordine crescandă a cantităţilor care sunt precizate in
dreptul fiecărui component. Este necesar ca substanţele să se scrie sub denumirea oficializată
de farmacopee, fie numai in limba latină, fie numai in limba romană, şi fără prescurtări care
ar putea crea confuzii.
3. Subscriptio: este partea reţetei ce cuprinde indicaţia dată de medic farmacistului
asupra formei farmaceutice ce se prepară din ingredientele respective şi de obicei este
reprezentată de prescurtările: M. f. (misce fiat = amestecă şi prepară) sau M.S.A. (misce
secundum artae - amestecă după artă), urmate de forma farmaceutică respectivă, iar in cazul
unei forme farmaceutice care se eliberează in mai multe doze unitare, după indicarea formei
mai urmează alte indicaţii cum ar fi: D.t.d. (detur tales doses = dă asemenea doze) Nr. x.
4, Instructio (signatura) reprezintă instrucţiuni importante privind modul de.
intrebuinţare şi se adresează atat farmacistului, prin termenii D. S. Int. sau D. S. Ext. (detur
signatur = dă sub semnătură intern sau extern) cat şi bolnavului căruia i se precizează
frecvenţa dozelor şi modul de administrare (de exemplu de 3 ori pe zi cate o linguriţă după
mese).
5. Adnotatio: o parte separată a reţetei care reprezintă adnotările făcute de farmacist
este constituită din ştampila farmaciei, număr de inregistrare, preţul şi eventual substanţele
adăugate sau modificările impuse de tehnologia de preparare.
Toate reţetele trebuie să aibă data intocmirii de către medic, semnătura şi parafa
acestuia şi ştampila unităţii unde işi desfăşoară activitatea.
Dacă bolnavului i se prescriu mai multe medicamente, ele pot fi trecute pe acelaşi
formular, cu numere de ordine, fiecare constituind o reţetă separată cu toate părţile ei.
Preparatele prescrise pe reţete se obţin in farmacie, la receptură şi efectuarea lor cere
din partea farmacistului atat cunoaşterea proprietăţilor substanţelor prescrise, a modului de
realizare a formei farmaceutice, cat şi stabilirea corectitudinii medicaţiei prescrise in funcţie
de starea bolnavului.
Referitor la modul de formulare a medicamentului, farmacistul poate evidenţia unele
fenomene ca: sinergism de acţiune, interreacţii, incompatibilităţi farmaceutice, alergie,
toleranţă naturală sau dobandită.
VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanţele foarte active, substanţele toxice şi
stupefiante
Farmacistul are un rol important in verificarea dozelor substanţelor active prescrise in
forme farmaceutice, verificare necesară pentru a se evita riscul supradozării.
51
Posologia unui medicament depinde atat de acţiunea substanţei medicamentoase cat şi
de factorii fiziologici, legaţi de bolnav şi de maladia de tratat.
Orice substanţă activă, pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie să se afle in
organism intr-o anumită concentraţie, şi pentru aceasta se administrează intr-a anumită doză,
prelucrată intr-o formă farmaceutică.
Sunt medicamente care se administrează deodată („in dosis plena”) - este cazul
purgativelor. In alte cazuri medicaţia este prevăzută pentru mai multe zile, de aceea
preparatul farmaceutic conţine mai multe doze. Cantitatea totală de preparat prescris depinde
de numărul total de doze, respectiv de numărul de zile pentru care a fost prescris, de numărul
de doze pentru o zi şi de mărimea fiecărei doze.
Pentru fiecare substanţă medicamentoasă există o anumită cantitate minimă care
produce apariţia unui efect terapeutic. Această cantitate se numeşte „doza minimă utilă” sau
„doza liminară” (DE25 sau doza care produce efect terapeutic la 25% din subiecţii trataţi).
Crescand cantitatea de medicament administrat şi absorbit, efectul terapeutic creşte şi
devine optim cand se administrează o doză „utilă medie” sau „terapeutică” (DES50 sau doza
care produce efect terapeutic la 50% din pacienţi).
Există insă o cantitate maximă care dacă este depăşită poate să producă efecte
secundare nedorite.
Această limită superioară a cantităţii de substanţă activă care poate fi administrată
pentru a se evita efectele secundare se poate referi la o singură doză - denumită doză
terapeutică maximă pentru o dată sau la doza terapeutică maximă pentru 24 de ore (doza
maxima „pro die”).
Pentru fiecare substanţă activă, valorile cuprinse intre doza minimă utilă şi doza
terapeutică maximă reprezintă domeniul (zona) terapeutic(ă) sau maniabil(ă).
Dependent de doza utilă, respectiv de cantitatea de substanţă activă la care apare
efectul terapeutic dorit, substanţele medicamentoase se impart in:
- substanţe toxice - cu doze terapeutice foarte mici (de ordinul miligramelor sau
zecimilor de miligram) şi cu o zonă maniabilă foarte ingustă, de unde pericolul apariţiei
efectelor toxice. Substanţele toxice se păstrează la „Venena” - dulap inchis cu cheie şi
recipientele respective sunt prevăzute cu etichete cu inscripţie albă pe fond negru şi cu
menţiunea „atenţie otravă”.
- „Stupefiantele” reprezintă o categorie aparte de substanţe active sau de produse
farmaceutice care produc obişnuinţă prin inhibarea centrilor nervoşi. Deşi au doze utile mai
mari decat substanţele toxice, stupefiantele se păstrează in dulapul „Venena” fiind etichetate
la fel (inscripţie albă pe fond negru).
- substanţe foarte active - cu doze utile de ordinul centigramelor - se păstrează in
dulapul „Separanda” şi se etichetează cu inscripţie roşie pe fond alb.
- substanţe active (obişnuite, anodine) cu doza utili de ordinul zecimilor de gram,
uneori putand depăşi un gram; aceste substanţe se păstrează in dulapuri obişnuite sau pe
rafturi in oficină, in recipiente avand etichete cu inscripţia neagră pe fond alb.
In F.R. X sunt trecute intr-un tabel dozele terapeutice uzuale şi cele maxime pentru
adulţi ale produselor farmacologic active inscrise ca monografii (substanţe active, produse
vegetale şi unele preparate farmaceutice) pentru o dată şi pentru 24 de ore.
Dozele sunt exprimate in general in grame sau ml, iar in cazul dozelor mici şi foarte
mici sunt folosite ca unităţi de măsură miligramul sau microgramul. Dacă este cazul, dozele
sunt exprimate in unităţi internaţionale.
Dozele terapeutice uzuale ale majorităţii produselor medicamentoase nu sunt strict
delimitate, şi sunt stabilite de cel care prescrie medicamentul in funcţie de unele caracteristici
ale bolnavului. F.R. consideră că valorile dozelor utile inscrise in tabel sunt orientative.
Dozele terapeutice maxime (cele mai mari doze terapeutice suportate de majoritatea
pacienţilor fără apariţia unor fenomene toxice) sunt mai precis delimitate şi nu trebuie
52
depăşite decat in cazul in care prescripţia medicala specifică „sic volo”.
Pentru unele produse practic netoxice, s-au inscris in tabel numai dozele terapeutice
uzuale. Dozele sunt diferenţiate in funcţie de calea de administrare (p.o., i.v., i.m.) iar la
observaţii cand este cazul, sunt prevăzute unele caracteristici privind posologia (doza de atac,
dozaj progresiv, interval minim intre doze, dozaj diferit in funcţie de indicaţii ş.a.).
Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adulţilor. Pentru calcularea dozelor la
copii se pot folosi diferite formule, fie in funcţie de varstă, fie in funcţie de masa corporală,
fie dependent de suprafaţa totală a corpului.
Varsta copilului este parametrul cei mai imprecis pentru calcularea dozelor.
De aceea formula lui Young pentru aflarea dozei maxime la copii in funcţie de varstă
(A) - inscrisă in F.R. IX, respectiv:
12
 
A
dDA
nu mai figurează in FR X.
Nici raportarea dozei pe Kg/masă a adultului la masa corporală a copilului nu este
satisfăcătoare, ducand in general la subdozaj pentru sugar şi copilul mic şi la supradozaj
pentru noul născut.
Pentru calcularea unor doze terapeutice cat mai adecvate s-au propus formule in care
sunt incluşi mai mulţi factori: varstă, suprafaţă, masă corporală. Conform F.R. X aceste
formule au caracter orientativ şi nu pot fi aplicate la nou născut sau la sugar, fiind utile in
general după varsta de 1 an.
Pentru copii de peste 2 ani se poate folosi formula lui Clark care ţine seama de masa
corporală a copilului şi anume:
d G  DF
70 , in care:
d = doza terapeutică pentru copil;
D = doza terapeutică pentru adult;
G = masa corporală a copilului (in Kg);
F = factor de corecţie a masei corporale:
2 pentru masa corporală 10 - 16 Kg
1,5 pentru masa corporală sub 36 kg
1,25 pentru masa corporală sub 56 kg
O formulă mai precisă de calcul (indicată de F.R. X) care are in vedere raportul
suprafeţelor şi al maselor corporale ale copilului şi adultului şi permite calcularea dozei
copilului pe Kg masa corporală, este:
m
d D S 70
1,73
   , in care:

d = doza terapeutică pe Kg masă corporală la copil
D = doza terapeutică pe Kg masă corporală la adult
S = suprafaţa corporală la copil (m2)
m = masa corporală la adult (Kg)
1,73 = suprafaţa corporală la adult (m2)
70 = masa corporală la adult
Calcularea dozei pentru copil folosind suprafaţa corporală, se efectuează cu ajutorul
unor tabele (nomograme) in care sunt inscrise inălţimea şi masa corporală a copilului, din
care se obţin suprafaţa corporală şi procentul pe care aceasta il reprezintă in raport cu
suprafaţa corporală a adultului.

53
Doza pentru copil reprezintă acelaşi procent din doza pentru adult ca şi suprafaţa sa
corporală faţă de cea a adultului:
corporala a adultului
corporala a copilului
S
S
dD
..

 . . , in care:
d = doza copil,
D = doza adult.
Calcularea dozelor după suprafaţa corporală poate fi folosită toata viaţa - deoarece
multe din procesele fiziologice sunt in relaţie stransă cu suprafaţa corporală. Aplicarea acestei
teorii la sugar nu poate fi generalizată pentru orice medicament.
O atenţie deosebită se acordă calculării dozelor pentru nou născuţi, care sunt mult mai
supuşi riscurilor depăşirii de doze.
Posologia pentru noii născuţi la termen (0-1 lună) şi mai ales pentru prematuri este
foarte mult individualizată şi de aceea dozele uzuale pentru noii născuţi in varstă de pană la o
lună sunt de obicei inscrise in tabele.
Medicamentele curent folosite la noii născuţi sunt limitate ca număr, datorită
sensibilităţii sugarilor in primele luni la multe substanţe medicamentoase precum şi lipsei
informaţiilor privind eficacitatea şi posologia in cazul unora dintre acestea.
Bătranii au de asemenea doze terapeutice mai mici decat adulţii. Aceasta se datoreşte
in special variaţiilor volumelor de lichide la subiecţii varstnici. Datorită diminuării progresive
a eficacităţii funcţiei renale, eliminarea unui medicament va fi cu atat mai incetinită, cu cat
excreţia renală reprezintă un procent mai important al eliminării totale a medicamentului.
Pentru medicamentele eliminate prin filtrare glomerulară, doza de intreţinere scade
progresiv de la 30 la 90 de ani.
Posologia unui medicament trebuie de asemenea adaptată unor anumite stări
anormale: la pacienţi renali, la cei hepatici sau la persoane obeze.
Uneori medicul poate prescrie şi doze mai mari decat dozele maxime indicate de F.R.
X dar in acest caz va menţiona pe reţetă, in dreptul substanţei şi cantităţii respective „sic
volo!”. In cazul depăşirii dozelor maxime fără această menţiune, farmacistul este obligat să
reducă doza la cea maximă din farmacopee, făcand modificarea pe prescripţie şi semnand.
Substanţele şi produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se
dau numai pe reţete prescrise pe formulare speciale, numerotate şi prevăzute cu timbru sec
completate corect, cu cerneală sau pix, fără ştersături.
Reţeta cu timbru sec este o reţetă cu ştampilă in relief, cu o evidenţă strictă.
Datorită pericolului toxicomaniei, cantitatea totala de produs sau substanţă stupefiantă
prescrisă pe o reţetă nu trebuie să depăşească doxa maximă de F.R.X calculată pentru 3 zile.
Valabilitatea prescripţiilor cu stupefiante este de maximum 7 zile de la data emiterii.
Preparatele magistrale neridicate in termen de 5 zile nu se mai eliberează şi se propun a fi
distruse. In cazuri excepţionale se pot prescrie cantităţi mai mari de stupefiante (pentru 10-15
zile) pe reţete eliberate pe baza unui certificat şi a autorizaţiei date de foruri sanitare
superioare.
Există o legislaţie stricta privind modul de inregistrare şi de păstrare a acestor acte şi a
reţetelor respective, precum şi de urmărire a eliberării de produse stupefiante in farmacie,
putandu-se justifica in orice moment consumul stupefiantelor. Se asigură astfel folosirea
medicaţiei numai in scopul ameliorării durerilor şi se evita riscurile toxicomaniei.
Toxicomania sau dependenţa, fenomen ce reprezintă un pericol social, se
caracterizează prin dorinţa nestăpanită de a consuma medicamentul, prin creşterea dozei
datorită fenomenului de obişnuinţă.

54
Dependenţa de anumite droguri are caracter complex psihic şi fizic, toxicomanul
prezentand grave tulburări psihice şi somatice la intreruperea tratamentului.
VIII. SOLUŢII MEDICAMENTOASE
VIII.1. Generalităţi
O soluţie poate fi definită ca un amestec omogen intim, de două, sau mai multe
componente, care formează o singură fază. Componenta care determină faza soluţiei (starea
sa de agregare) se numeşte „solvent” şi de obicei se află in proporţia cea mai mare in sistem
(deşi sunt şi excepţii, cand solventul se află in proporţie mai mică, cum este cazul siropurilor,
soluţii apoase concentrate de zahăr). Cealaltă componentă (pot fi mai multe) se numeşte
„solvat” sau „solut” şi se află dispersată ca molecule sau ioni printre moleculele solventului,
este deci dizolvată in solvent. Contrar sistemelor disperse eterogene, soluţiile se
caracterizează prin aceea că multe din proprietăţile fizice ale substanţei ce urmează a fi
dizolvată se pierd odată cu procesul de dizolvare. Spre deosebire de alte amestecuri, soluţiile
se caracterizează in primul rand printr-o intrepătrundere reciprocă a componentelor in urma
căreia nu există suprafeţe de separaţie, astfel că in soluţie lipsesc fenomenele de interfaţă.
Noţiunea de soluţie nu se utilizează de obicei in cazul sistemelor gazoase, deoarece
gazele sunt in general indiferente unul faţă de altul şi ca atare sunt miscibile intre ele in orice
proporţie, iar multe din proprietăţile fizice ale amestecului global se pot deduce din cele ale
componentelor, luandu-se in consideraţie proporţia lor in amestec.
Soluţiile pot fi deci sisteme lichide moi sau solide, solventul fiind componenta care
imprimă sistemului starea de agregare. In mod obişnuit insă termenul de soluţie este rezervat
pentru sistemele omogene lichide in care solventul este un lichid, solutul putand fi gaz, lichid
sau solid. Aceste sisteme sunt cel mai des intalnite şi prezintă importanţă din punct de vedere
farmaceutic. De aceea F.R. X (ca de altfel toate farmacopeile) prezintă soluţiile
medicamentoase drept „preparate farmaceutice lichide care conţin una sau mai multe
substanţe active dizolvate intr-un solvent sau intr-un amestec de solvenţi; sunt destinate
administrării interne sau externe”.
Din definiţia dată soluţiilor medicamentoase de farmacopee rezultă o clasificare a
acestora, şi anume după modul (calea) de administrare şi locul de acţiune, respectiv soluţii de
uz intern (cu acţiune sistemică) şi soluţii de uz extern (cu acţiune locală).
Mai sunt şi alte criterii de clasificare a soluţiilor şi anume:
- după concentraţie: soluţii diluate şi soluţii concentrate;
- după numărul componentelor: soluţii simple (cu o substanţă dizolvată) şi soluţii
compuse (cu două sau mai multe substanţe);
- după natura solventului: soluţii apoase, alcoolice, hidroalcoolice, glicerinate, in
solvenţi anhidri: propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale;
- după metoda de preparare (mod de obţinere): soluţii obţinute prin dizolvare simplă
sau prin intermediu, soluţii obţinute prin distilare sau antrenare cu vapori de apă, soluţii
obţinute prin amestecare.
Observaţie.
De obicei sunt considerate soluţii medicamentoase soluţiile moleculare sau soluţiile
adevărate, constituite din microunităţi - molecule sau ioni - cu dimensiuni apropiate intre ele,
in general cuprinse intre 0,1 - 1 nm (< de 10-7 cm) (ex.: apă, alcool, glucoză, ioni, clor, sodiu
etc.). Un caz particular il reprezintă soluţiile micelare in care faza dispersată este formată din
agregate moleculare sau ionice (micele). In cazul acestor soluţii proprietăţile de claritate şi
vascozitate sunt asemănătoare cu cele ale soluţiilor adevărate, dar valorile unor proprietăţi
fizice ca presiunea de vapori, presiunea osmotică, conductibilitatea electrica şi altele, sunt
mult diferite de ale soluţiilor adevărate. Micelele sunt definite ca agregate polimoleculare sau
poliionice care pot atinge dimensiuni coloidale, de aceea soluţiile micelare se mai numesc
soluţiile asociaţiilor coloidale.
Mucilagiile (soluţii de macromolecule naturale, de semisinteză sau de sinteză) conţin
55
solvatul in dispersie moleculară ca şi soluţiile moleculare, dar diferă de acestea din urmă prin
greutatea moleculara mare şi dimensiunea uriaşă a macromoleculelor solvatului (mult mai
mare ca a moleculelor solventului), ceea ce conferă unele proprietăţi diferite acestor soluţii:
presiunea osmotică, vascozitatea, fenomenul de imbibare care precede solvatarea. Ele sunt
considerate sisteme disperse ultramicroeterogene, avand particulele fazei dispersate de
dimensiuni coloidale (10-7 - 10-5 cm).
Deoarece soluţiile micelare şi cele macromoleculare se formează spontan şi sunt
stabile din punct de vedere termodinamic, sunt considerate de unii autori soluţii şi astfel apare
şi clasificarea soluţiilor in 3 categorii:
- soluţii micromoleculare;
- soluţii micelare;
- soluţii macromoleculare.
Soluţiile medicamentoase prezintă o serie de avantaje comparativ cu alte forme
farmaceutice şi anume:
- distribuţia uniformă a substanţei medicamentoase in toată masa preparatului;
- posibilitatea de modificare a dozajului prin diluare;
- inlăturarea acţiunii iritante a unor substanţe medicamentoase asupra mucoasei
gastrice in cazul administrării lor sub formă de comprimate sau capsule;
- acţiunea promptă prin rezorbţia rapidă a principiului activ, respectiv o
biodisponibilitate superioară celorlalte forme farmaceutice administrate pe cale orală;
- posibilitatea de aromatizare şi indulcire ceea ce le face recomandabile in special
pentru copii şi persoane care nu pot inghiţi uşor preparate farmaceutice solide.
Dezavantajele principale ale soluţiilor sunt:
- volumul mare de preparat şi fluiditatea lor, care le fac greu de manipulat şi
transportat;
- stabilitatea redusă, datorită solventului, in majoritatea cazurilor apa, care favorizează
degradările sub influenţa factorilor externi (hidrolize, oxidări, fotolize, contaminări
microbiologice). O serie de reacţii intre componente pot avea loc cu uşurinţă in mediu apos,
in soluţiile compuse survenind o serie de incompatibilităţi.
VIII.2. Formularea soluţiilor medicamentoase
Principalele componente ale unei soluţii medicamentoase sunt:
1. substanţa activă dizolvată (poate fi una sau mai multe) şi
2. solventul (substanţa auxiliară).
Alături de acestea se mai pot include in formularea unei soluţii o serie de alte
substanţe auxiliare (aditivi sau adjuvanţi) cu diferite roluri: corectori de gust sau miros,
substanţe sau sisteme tampon. solubilizanţi, conservanţi.
VIII.2.1. Substanţe active
Constituie solvatul unei soluţii şi in majoritatea cazurilor sunt solide. Raportul dintre
cantitatea de substanţă dizolvată şi cantitatea de solvent reprezintă concentraţia soluţiei şi ea
se poate exprima in diferite feluri: procentual, cantitate la cantitate (m/m), (v/v), (m/v), părţi
solut dizolvate intr-un anumit număr de părţi solvent, molaritate (număr de moli solut in 1000
ml solvent) ş.a.
Cea mai importantă proprietate a substanţei active, de care trebuie să se ţină seama in
formularea unei soluţii este solubilitatea ei in solventul respectiv.
Solubilitatea unei substanţe intr-un anumit solvent reprezintă concentraţia soluţiei
saturate a substanţei respective in solventul dat la o anumită temperatură. Ea poate fi deci
definită prin cantitatea din acea substanţă care se află in soluţie in momentul cand se
stabileşte un echilibru intre soluţie şi excesul de substanţă nedizolvată.
Solubilitatea (coeficientul de solubilitate) se mai poate defini ca (sau se poate exprima
prin numărul de părţi de solvent in volume (in ml conform F.R. X) necesare pentru a dizolva
o parte (1 gram substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă la temperatura de 20 }2 0°C) din
56
substanţa considerată. F.R. X menţionează că diferitele solubilităţi pot fi exprimate şi cu
ajutorul unor expresii; in acest caz prevederile de solubilitate se referă la temperatura de
20}50C. Semnificaţia expresiilor este următoarea:
Expresii folosite
Volumul de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g
substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă
Foarte uşor solubil
Uşor solubil
Solubil
Puţin solubil
Foarte puţin solubil
Greu solubil
Foarte greu solubil
Practic insolubil
cel mult 1 ml
1 – 10 ml
10 – 30 ml
30 – 100 ml
100 – 500 ml
500 – 1.000 ml
1000 – 10.000 ml
mai mult de 10.000 ml
Pentru majoritatea substanţelor de interes farmaceutic farmacopeea indică la
monografia respectivă, solubilitatea in principalii solvenţi utilizaţi la prepararea
medicamentelor. Prevederile de la aliniatul „solubilitate” au un caracter orientativ.
Deoarece uneori in timpul preparării soluţiilor se lucrează la diferite temperaturi, se
pot consulta curbele de solubilitate ale substanţei respective in funcţie de temperatură. Este
necesar să se cunoască modificările coeficientului de solubilitate in anumite condiţii (variaţii
de pH, temperatură, prezenţa altor componente).
Solubilitatea este funcţie de natura chimică a substanţei de dizolvat şi de cea a
solventului. Substanţele cu un număr mare de grupări hidrofile sunt solubile in solvenţi polari
iar substanţele hidrofobe se dizolvă in solvenţi apolari. O importanţă deosebită o are valoarea
constantei dielectrice a produsului de dizolvat şi a solventului.
VIII.2.2. Solvenţii
Solventul reprezintă de asemenea o componentă importantă a unei soluţii. Alegerea
solventului se face in principal după inrudirea chimică cu substanţa de dizolvat, sau
dependent de constanta dielectrică. Regula inrudirii chimice ia in considerare faptul că
substanţele se dizolvă in solvenţi cu structură chimică asemănătoare.
Substanţele cu reţea ionică se dizolvă preponderent in solvenţi cu constantă dielectrică
ridicată (avand loc dizolvarea prin ionizare sau disociere in ioni), pe cand substanţele cu reţea
moleculară avand molecule polare se dizolvă in solvenţi cu constantă dielectrică medie, iar
cele cu reţea moleculară avand molecule nepolare se dizolvă in solvenţi cu constantă
dielectrică mică (in ambele cazuri are loc dizolvare prin polaritate sau prin afinitate intre
grupele funcţionale ale solventului şi ale corpului de dizolvat).
Solvenţii utilizaţi la obţinerea soluţiilor medicamentoase trebuie să indeplinească
anumite condiţii: să prezinte inerţie fiziologică şi chimică, să aibă putere mare de dizolvare,
să fie puri, incolori, stabili, neinflamabili şi economici.
Apa
Este solventul cel mai frecvent utilizat la prepararea soluţiilor medicamentoase.
Apa este constituentul major al organismului, procesele vitale avand loc in mod
normal in mediu apos. In consecinţă, acest solvent este foarte bine tolerat de ţesuturi şi uşor
57
asimilat, fiind lipsit de toxicitate. Apa dizolvă un număr mare de substanţe active şi prin
comportarea sa la incălzire permite aplicarea unor tehnici speciale la prepararea
medicamentelor (cum ar fi sterilizarea).
Principalul dezavantaj il reprezintă accelerarea unor procese de descompunere a
medicamentelor in mediu apos, deci diminuarea stabilităţii substanţelor labile din soluţie.
Datorită structurii şi configuraţiei moleculelor sale, apa are o mare putere de dizolvare.
Apa are insuşirea de a forma legături de hidrogen prin cei doi atomi de hidrogen şi
electronii neparticipanţi ai atomului de oxigen. Posibilitatea formării legăturilor de hidrogen
explică atat puterea de dizolvare cat şi existenţa atracţiei intre moleculele de apă şi formarea
unei reţele tridimensionale prin punţi de hidrogen cu următoarea configuraţie:
Formarea legăturilor de hidrogen intre moleculele de apă depinde de temperatură, la
diferite temperaturi, proporţia dintre moleculele de apă libera şi cele cu una, două, trei sau
patru legături de hidrogen fiind variabilă. Prezenţa ionilor, substanţelor tensioactive,
macromoleculelor sau a solvenţilor influenţează de asemenea legăturile de hidrogen dintre
moleculele de apă.
Molecula apei este asimetrică, avand un moment dipolar ridicat (1,84 Debye). Alături
de momentul dipolar, constanta dielectrică anormal de mare a apei (cca. 80 la temperatura
camerei), datorită legăturilor de hidrogen, explică puterea de dizolvare a substanţelor ionice.
Sărurile disociabile introduse in apă se desfac in cei doi ioni. Anionii atrag polii pozitivi ai
moleculelor de apă invecinate iar cationii, de obicei mai mici, atrag polii negativi ai
moleculelor de apă, astfel că fiecare ion se inconjoară de un inveliş de apă, formand un
hidrat. La unele substanţe invelişul de hidratare, puternic legat, rămane şi după evaporarea
sau indepărtarea solventului prin alt procedeu constituind apa de cristalizare.
Apa poate desface şi legăturile covalente, de aceea substanţele polare, la care legătura
polară nu necesită energie mare pentru a fi desfăcută, sunt uşor solubile in apă.
Apa folosită ca solvent in farmacie este exclusiv apă distilată, farmacopeea inţelegand
prin „apa” numai „aqua destillata” (apa distilată).
Pentru obţinerea apei distilate se aplică procedeul de distilare, operaţie prin care apa
potabilă, corespunzătoare prevederilor sanitare in vigoare, este transformată in vapori, iar
aceştia sunt apoi condensaţi.
Distilarea se face in aparate ale căror suprafeţe in contact cu lichidul şi vapori sunt din
sticlă neutră, cuarţ sau un metal potrivit.
Apa colectată prin distilare trebuie să corespundă condiţiilor de calitate din
farmacopee privind proprietăţile organoleptice şi puritatea (limita pentru aciditate,
alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu prin evaporare, controlul prezenţei calciului şi
magneziului, clorurilor, dioxidului de carbon, sulfaţilor, nitriţilor, nitraţilor, substanţelor
reducătoare).
Calitatea apei distilate depinde de mai mulţi factori şi anume:
- calitatea apei potabile din care se obţine;
- modul de preparare (tipul de distilator şi felul in care este condusă distilarea);
- modul de colectare;
- condiţiile de păstrare.
Apa distilată are un timp de conservare limitat, putandu-se uşor contamina cu
microorganisme. Păstrarea se face in recipiente de sticlă neutră, bine inchise (F.R. recomandă
conservarea apei distilate in recipiente adecvate).
In scopuri farmaceutice, in afara apei distilate se mai poate folosi apa purificată prin
demineralizare, „apa demineralizată”, obţinută fie prin electroosmoză (osmoză inversă), fie
cu schimbători de ioni. In ambele cazuri se colectează fracţiunea care are rezistenţa specifică
de cel puţin un milion de ohmi.
Apa demineralizata, in special cea obţinută cu schimbători de ioni, este mai
economică, iar puritatea chimică este comparabilă cu cea a apei distilate (uneori este
58
superioară). Se utilizează in special in industrie, unde consumul de apă este foarte ridicat. Nu
se va folosi insă niciodată la prepararea soluţiilor injectabile sau oftalmice, care trebuie sa fie
sterile, deoarece apa demineralizată nu este lipsită de microoorganisme.
Apa potabilă, care conţine impurităţi solubile (săruri anorganice sau organice), gaze,
impurităţi insolubile şi microorganisme, nu se foloseşte la prepararea medicamentelor,
utilizarea fiind limitată la spălarea preliminară, atat in industrie cat şi in farmacie.
Alcoolul etilic
Cel mai folosit solvent din grupa alcoolilor monohidrici este alcoolul etilic (etanolul),
produsul de distilare a lichidelor zaharate fermentate, un solvent puternic polar care se
amestecă in orice proporţie cu apă, glicerină, eter, cloroform.
Concentraţia alcoolică, respectiv proporţia de alcool şi apă din amestec exprimată de
obicei prin grade alcoolice (număr de volume de alcool aflate in 100 volume de amestec
alcool:apă), joacă un mare rol in capacitatea sa de dizolvare. In F.R. sunt prevăzute două
monografii de alcool:
1) „Alcoholum” (alcool, alcool etilic, etanol); alcool concentrat, alcool de 96° (care
conţine 96% V/V respectiv 92,5%o m/m alcool, in amestec cu apa,
2) „Alcoholunn dilutum” (alcool diluat, alcool de 70°, 70% V/V şi 63% m/m alcool in
amestec cu apă la 20°C).
Se mai folosesc şi alte proporţii de amestec hidroalcoolic, (respectiv alcool de diferite
grade), in special la prelucrarea unor soluţii extractive, la obţinerea unor soluţii
medicamentoase sau chiar a unor soluţii injectabile.
La amestecarea alcoolului cu apă, la temperatură joasă, punţile de hidrogen intre
moleculele de acelaşi fel se desfac in mare parte şi apar complecşi hidraţi ai alcoolului cu
apa. Legăturile de hidrogen nou formate intre apă şi alcool produc degajare de căldură şi
contracţie de volum cu eliminare de gaze dizolvate, de aceea pentru obţinerea de diferite
concentraţii nu se aplică formulele de diluţie obişnuite ci se folosesc tabelele alcoometrice
din farmacopee.
Amestecul de apă şi alcool are uneori o putere de dizolvare mai mare decat fiecare
solvent in parte.
Alcoolul are capacitatea de a dizolva substanţe organice polare: acizi, baze şi sărurile
lor, anumite glicozide, rezine, uleiuri volatile, materii colorante, principii amare, metaloizi
(iodul), nipaesteri, polisorbaţi, lecitina, ulei de ricin, ş.a. Se foloseşte ca atare (alcool de
diferite grade) sau in amestec cu alţi solvenţi: glicerină, propilenglicol, polietilenglicoli fluizi,
ş.a.
O soluţie este considerată alcoolică atunci cand solventul este un alcool de minimum
30-40°. Soluţiile alcoolice se folosesc mai ales extern. Alcoolul poate fi folosit şi pentru
administrarea internă a unor substanţe medicamentoase care sunt greu solubile in apa sau care
au o stabilitate limitată in mediu apos. Soluţiile alcoolice pentru administrarea orală se
măsoară in picături şi se diluează totdeauna inainte de inghiţire cu o băutură nealcoolică sau
se amestecă cu alimentele.
Soluţiile alcoolice care conţin componente volatile (camfor, ulei de mentă, eter, ulei
de anis) se numesc de obicei spirturi.
Alcoolul este un solvent volatil şi inflamabil, deci se va manipula şi păstra in mod
corespunzător.
Vinul
Este un solvent cu proprietăţi de dizolvare asemănătoare cu ale apei, iar alcoolul (in
concentraţie de 9-16%) şi acidul tartric din compoziţia sa ii măreşte capacitatea solubilizantă.
Se utilizează in farmacie, in special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un conţinut
in alcool sub 9% se alterează uşor prin fermentare acetică.
Oţetul
Are caractere asemănătoare vinului, cu deosebirea că puterea sa solubilizantă se
59
datorează acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului. Concentraţia in acid acetic trebuie
să fie de 6-9%. Oţetul se foloseşte pentru obţinerea oţetului aromatic.
Glicerolul
Este un alcool polihidric cu trei grupări OH in molecula (1, 2, 3 propantriol), obţinut
prin saponificarea grăsimilor, solvent polar şi hidrofil, miscibil in orice proporţie cu apa şi
alcoolul. Dizolvă polioli, zaharuri, multe săruri minerale şi organice. Puterea solubilizantă a
glicerolului. lichid dens, siropos, creşte prin incălzire, cand vascozitatea scade. Nu trebuie
depăşită temperatura de 130°C cand se descompune formand acroleina.
Pentru soluţii de uz intern glicerolul se foloseşte in asociere cu apa, sirop, soluţie de
sorbitol, avand rol de cosolvent sau de cosolubilizant.
Mai frecvent şi in concentraţii mai mari (uneori ca unic solvent) se foloseşte in
preparate de uz extern: picături auriculare (glicerina fenicată), soluţii pentru badijonări sau
tamponări (glicerină boraxată, glieerină boricată). In aplicaţii topice, glicerolul exercita şi un
rol protector asupra tegumentelor, menţinand datorită higroscopicităţii, starea de umectare a
pielii.
El nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetată pe cale orală putand
provoca gastrită şi avand efect laxativ iar extern determinand iritarea ţesuturilor sau
mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns, produs de glicerolul
anhidru, unele farmacopei prevăd o monografie de glicerol diluat cu apă, un amestec cu 87%
(v/v) glicerol, produs cu acţiune emolientă şi umectantă.
Glicerolul se conservă in vase bine inchise (in aer umed absoarbe pană la 25% apă).
Propilenglicolul
Este cel mai utilizat solvent din grupa glicolilor (alcooli dihidrici cu grupările OH
ataşate la diferiţi atomi de carbon dintr-un lanţ hidrocarbonat). Din punct de vedere chimic
este 2, 3 propandiol şi se prezintă ca un lichid limpede incolor, vascos, higroscopic, fără
miros, cu gust caracteristic, oarecum asemănător glicerinei.
Este miscibil cu apa, acetona, alcoolul, glicerina, cloroformul, nemiscibil cu uleiurile.
Este un solvent anhidru cu capacitate de dizolvare superioară comparativ cu glicerina, pentru
unele substanţe ca: esenţe, alcaloizi bază, cloramfenicol, anestezină, sulfamide, barbiturice,
mentol, timol, vitamine din grupul B, steroizi, coloranţi, substanţe anorganice ca iod, iodură
de potasiu, fosfaţi, clorură, hidrogencarbonat de sodiu.
Se recomandă pentru dizolvarea unor substanţe puţin solubile in apă sau pentru
evitarea descompunerii hidrolitice a unor substanţe medicamentoase ca fenobarbital sau
acetilcolină. Administrat sistemic, propilenglicolul prezintă avantajul că se transformă prin
metabolizare in acid piruvic şi acid lactic, produşi netoxici, spre deosebire de omologul sau
inferior, etilenglicolul, care se metabolizează in acid oxalic produs toxic, motiv pentru care
etilenglicolul se foloseşte numai extern.
Propilenglicolul se poate utiliza ţi in preparate de uz extern, pentru aplicaţii pe piele,
avand capacitate de aderare, datorită vascozităţii sale crescute. Fiind bine tolerat de mucoasa
oculară, se recomandă ca dizolvant pentru picături oftalmice. Este incompatibil cu substanţe
oxidante. Se păstrează in flacoane bine inchise.
Polietilenglicolii fluizi
Oficializaţi de F.R. sub denumirea de „Macrogola” (macrogoli, sin. carbowaxuri),
polietilenglicolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula
generală: HO-CH2(CH2-O-CH2)n-CH2OH.
Ca solvenţi se utilizează macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este mic, iar
masa moleculară nu depăşeşte 600, aceştia fiind fluizi la temperatura normală.
Cel mai folosit solvent este polietilenglicolul 400, lichid limpede, incolor, vascos, cu
miros caracteristic.
Polietilenglicolii sunt uşor higroscopici, se amestecă cu apa, alcoolul, cloroformul,
acetona, glicerina şi sunt practic nemiscibili cu eterul, uleiurile grase şi uleiul de parafină.
60
Au o densitate mai mare ca a apei (l,l 1 - 1.13).
Polietilenglicolul 400 dizolvă mai bine decat apa unele substanţe ca: neomicina,
tetraciclina, cloramfenicol, sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon,
nitrofuran.
Datorită posibilităţilor multiple de a forma punţi de hidrogen, polietilenglicolii fluizi
pot constitui in amestec cu apa in diferite proporţii vehicule bune pentru unele soluţii cu
derivaţi barbiturici sau cu etinilsuccinat de eritromicină.
Se recomandă in special pentru preparate de uz extern, datorită vascozităţii ridicate.
Polietilenglicolii prezintă dezavantajul că pot duce la inactivarea unor antibiotice ca
bacitracina, penicilina, ampicilina.
Sunt incompatibili cu fenoli, ioduri, săruri de argint, tioderivaţi, tanin, timol, terpin
hidrat.
Uleiuri fixe (grase)
Ca solvenţi se folosesc in special uleiurile fixe de origine vegetală, amestecuri de
trigliceride ale acizilor graşi saturaţi (lauric, miristic, palmitic, stearic, arahidic) şi nesaturaţi
(cu una, două, sau trei duble legături, respectiv acizii oleic, linoleic, şi linolenic). Uleiurile
vegetale mai conţin proporţii mici de acizi graşi liberi, fosfolipide şi substanţe insaponifiabile
(pigmenţi, steroli, vitamine liposolubile).
Uleiurile vegetale se utilizează pentru obţinerea de soluţii medicamentoase de uz
extern şi mai rar de uz intern sau pentru realizarea de soluţii oftalmice şi de soluţii injectabile
uleioase.
Ele servesc de asemenea la formularea altor preparate farmaceutice: emulsii,
linimente, unguente, emplastre, săpunuri, ş.a.
In scop farmaceutic se pot folosi toate uleiurile comestibile, cu condiţia ca ele să
corespundă unor condiţii de calitate privind caracterele organoleptice (aspect, claritate,
culoare, miros, gust), proprietăţile fizice (densitate, indice de refracţie) şi proprietăţile
chimice (indice de aciditate, indice de saponificare, indice de iod, indice de peroxid, conţinut
in substanţe nesaponificabile).
Se recomandă ca uleiurile să fie limpezi, cu culoarea, mirosul şi gustul caracteristice,
cu un pH cat mai apropiat de neutralitate (cu un conţinut minim in acizi graşi liberi) şi cu
tendinţă minimă de rancezire.
Uleiurile trebuie să fie bine tolerate atat pe piele cat şi pe mucoase; cele folosite in
preparate oftalmice să nu irite corneea iar cele din preparate injectabile să se resoarbă repede
fără a forma noduli cand se administrează i.m. sau s.c. Uleiurile care se folosesc intern
trebuie să fie lipsite de gust şi de miros.
In compoziţia fiecăruia dintre uleiurile vegetale de uz farmaceutic predomină anumite
componente şi se găsesc in diferite proporţii elemente care le imprimă calităţi specifice,
justificand alegerea unui anumit ulei pentru obţinerea unei soluţii cu o anumită destinaţie (uz
topic, intern, intranazal, oftalmic, parenteral).
Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei vegetal, fiind un produs oficinal
(Helianthi Oleum), indicat de F.R. pentru obţinerea soluţiilor uleioase, ori de cate ori nu este
specificat solventul. Uleiul de floarea soarelui se obţine prin presare la rece şi centrifugare
sau prin alte procedee mecanice din seminţele de Helianthus anuus (Compositae) şi este
format din gliceride ale acizilor graşi, nesaturaţi şi saturaţi, predominand cele ale acizilor
oleic şi linolic, alături de D.stigmasterol, acizi graşi liberi, fosfatide, vitamine, ş.a.
Pentru uleiul de floarea soarelui oficinal, conţinutul in acid oleic liber nu trebuie să
depăşească o anumită limită, exprimată prin indice de aciditate (se admite un indice de
aciditate de maximum 2, corespunzător la 1% acid oleic liber).
Uleiul de floarea soarelui se foloseşte ca solvent pentru soluţii de uz extern sau intern;
pentru soluţiile oftalmice şi pentru cele injectabile se foloseşte ulei de floarea soarelui
neutralizat prevăzut ca monografie separată in F.R. (Helianthi Oleum neutralisatum) şi care
61
are un indice de aciditate de maximum 0,2.
In afara uleiului de floarea soarelui se mai pot folosi:
Uleiul de germeni de porumb, obţinut prin presare (in cursul preparării amidonului de
porumb) din embrionii de porumb, cu proprietăţile asemănătoare uleiului de floarea soarelui
şi cu aceleaşi posibilităţi de utilizare.
Uleiul de soia, obţinut prin presarea boabelor de soia (Soja hispida) sau prin extracţie
cu solvenţi, este un amestec de trigliceride cu un conţinut mare de lecitină, steroli, vitamine şi
fermenţi.
Uleiul de arahide, este un ulei in compoziţia căruia predomină gliceride ale acizilor
arahidic, behenic şi linocoric, motiv pentru care se conservă destul de bine şi rezistă la
temperaturi mai inalte putand fi folosit şi pentru soluţii injectabile uleioase.
Uleiul de sesam, ulei gras constituit in cea mai mare parte din gliceride ale acizilor
oleic şi linoleic, este un lichid galben deschis, cu miros slab şi gust dulceag plăcut.
Uleiul de măsline obţinut din pericarpul fructelor de măslin (Olea europea), lichid
galben verzui, prezintă tendinţă accentuată la rancezire datorită cantităţii mari de gliceride ale
acidului oleic. Aceasta il face iritant la aplicare pe tegumente.
Uleiul de măsline brut se foloseşte pentru prepararea unor forme farmaceutice de uz
extern (linimente, emplastre, săpunuri, unguente). Ca solvent pentru soluţii injectabile se
foloseşte un ulei de măsline rafinat şi dezodorat.
Uleiul de migdale, obţinut din samburii de migdale dulci, cu un conţinut mare de
gliceride ale acidului oleic şi cu o proporţie mai mică de gliceride ale acizilor linolic,
palmitic, miristic, cu un indice de aciditate mic şi cu punct de solidificare foarte scăzut se
foloseşte in special pentru preparate de uz topic (lapte demachiant sau creme).
Uleiul de in este un ulei obţinut prin presarea seminţelor de in şi conţine o proporţie
mare de gliceride ale acizilor oleic şi linoleic. Lichid galben-brun, cu miros caracteristic şi cu
proprietăţi sicative (la aer formează peliculă care se intăreşte in timp), in farmacie se
foloseşte extern, la prepararea linimentului oleo-calcar (indicat in arsuri, cu rol cicatrizant
datorită acizilor graşi nesaturaţi).
Uleiul de ricin este un ulei prevăzut de F.R. X şi provine din seminţele de ricin
(Ricinus communis - f. Euphorbiaceae) prin presare.
In compoziţia sa predomina gliceride ale acidului ricinoleic, şi este singurul ulei
vegetal miscibil cu alcoolul. Este un ulei vegetal care se foloseşte ca atare, intern, pentru
acţiunea purgativă. Ca vehicul se foloseşte in preparate de uz extern, avand capacitatea de a
incorpora unele substanţe cu caracter hidrofil. Se mai poate utiliza ca solvent pentru soluţii
injectabile cu hormoni, fiind bine tolerat la administrare i.m. şi mai uşor absorbit ca alte
uleiuri.
Uleiul de avocado grăsime comestibilă obţinută din fructele asemănătoare perelor
recoltate de la avocado (Persea gratissima) plantă tropicală şi subtropicala. Uleiul obţinut din
pulpa uscată sau proaspătă (cu randament mai mic) este un lichid transparent de culoare
verzuie cu reflexe roşietice care conţine o proporţie foarte mare de gliceride ale acidului oleic
şi este bogat in vitamine şi provitamine liposolubile (A, D, E) precum şi in vitamine
hidrosolubile (B şi C).
Se foloseşte cu succes in cosmetică, datorită calităţilor sale deosebite (toleranţă
cutanată, onctuozitate, etalare uşoară pe epidermă, capacitate de penetrare asemănătoare cu a
lanolinei, rezistenţă la rancezire). Este insă un produs costisitor.
Uleiurile sunt solvenţi apolari care dizolvă substanţe cu molecule nepolare: uleiuri
volatile şi componente ale acestora (mentol, camfor, timol), alcaloizi bază, vitamine
liposolubile.
Uleiurile pot suferi in timp sub influenţa oxigenului, luminii, căldurii şi umidităţii
descompuneri hidrolitice şi oxidative, polimerizări şi gelificări. Ele se conservă in flacoane
uscate, la loc răcoros, nu sub 10°C (cand gliceridele acizilor graşi saturaţi se solidifică şi
62
uleiul se tulbură), eventual cu adaus de antioxidanţi liposolubili.
Uleiul de parafină este un ulei mineral, amestec de hidrocarburi parafinice nesaturate,
produs obţinut la distilarea fracţionată a petrolului şi se comportă ca un solvent neutru,
oleofil. Dizolvă substanţe nepolare sau slab polare (grăsimi, uleiuri volatile). Administrat
intern are acţiune laxativă.
Ca solvent se foloseşte pentru dizolvarea unor substanţe medicamentoase cu acţiune
topică, iar pentru ca preparatele să fie plăcute la aplicare pe piele soluţia uleioasă se
emulsionează.
Este contraindicată folosirea sa ca solvent pentru picături nazale, deoarece produce
pneumonie lipoidală (parafinoame), prin inhalare in plămani.
Miristatul de izopropil şi palmitatul de izopropil, produse de sinteză cu caractere
uleios, sunt folosite ca solvenţi pentru preparate de uz extern, in special in loţiuni cosmetice,
datorită vascozităţii scăzute şi lipsei de senzaţie de corp grăsos, calitate care le face plăcute la
aplicare.
Ca solvenţi in formula soluţiilor de uz extern sau pentru obţinerea unor preparate
extractive se mai pot folosi:
Alcoolul izopropilic solvent miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul, se
foloseşte pentru dizolvarea crezotului. Se mai utilizează ca dezinfectant al pielii in loţiuni şi
in preparate pentru păr.
Eterul produs de sinteză, solvent apolar volatil şi inflamabil, işi măreşte polaritatea
prin amestecare cu alcool. Este miscibil cu apa in proporţie de aproximativ 10% şi dizolvă
apă in proporţie de 2%. Este complet miscibil cu alcoolul, benzenul, cloroformul, uleiurile
grase şi eterul. Dizolvă produşi nepolari, lipide, uleiuri eterice, alcaloizi bază. Se utilizează la
prepararea soluţiei alcoolice eter (spirt de eter) şi la obţinerea unor soluţii extractive (tincturi,
extracte).
Eterul etilic se foloseşte drept cosolvent alături de alcool pentru obţinerea aşa
numitelor „colodioane” (sol. de polimeri ca nitrat de celuloză).
Acetona, solvent mai puţin polar decat alcoolul, este miscibilă cu apa, alcoolul,
eterul, cloroformul şi uleiurile volatile şi dizolvă compuşi cu grupări hidrofile. Se utilizează
pentru extracţia oleorezinelor şi ca solvent pentru grăsimi, derivaţi mercuriali, rezine. Este
inflamabilă, de aceea se manipulează atent şi se conserva ca şi ceilalţi solvenţi inflamabili.
Acetatul de etil, solvent cu polaritate medie, parţial miscibil cu apa (1:10), miscibil cu
alcoolul, acetona, eterul, cloroformul, uleiurile fixe şi volatile, se utilizează pentru corectarea
mirosului unor preparate şi la obţinerea esenţelor artificiale. Mirosul specific ce poate să
apară in tincturi vechi sau in preparate alcoolice care conţin acid acetic, denotă formarea prin
alterare a acetatului de etil.
Cloroformul este un solvent apolar miscibil cu cei mai mulţi solvenţi organici şi cu
putere mare de dizolvare a grăsimilor, uleiurilor fixe şi volatile, alcaloizilor bază, ş.a.
Dimetilsulfoxidul, dimetilformamida şi dimetilacetamida - solvenţi polari care
favorizează penetrarea substanţelor active prin piele, se folosesc in preparate de uz veterinar -
fiind toxici pentru om. Dimetilsulfoxidul s-a folosit cu succes ca vehicul pentru idoxuridină -
agent antiviral pentru specia umană.
Xilenul se foloseşte rar, intrand in compoziţia unor picături pentru urechi ca dizolvant
pentru dopurile de ceară.
VIII.2.3. Alte substanţe auxiliare folosite în formularea soluţiilor
In soluţii se mai pot intalni substanţe auxiliare cu diferite roluri: corectarea gustului şi
mirosului, colorarea, ajustarea pH-ului, mărirea vascozităţii, stabilizarea chimică, evitarea
contaminării cu microorganisme.
Edulcoranţii se folosesc pentru corectarea gustului; ei sunt produse naturale: zahăr,
sorbitol, manitol, glucoză, maltoză, fructoză, xilită şi mai puţin glicerină sau produse de
sinteză: zaharina sodică, ciclamatul de sodiu, sau aspartam, (un compus al acidului L-aspartic
63
şi al L-fenilalaminei), indulcitor alimentar, mai rar folosit in preparate farmaceutice.
Aromele contribuie la ameliorarea gustului alături de edulcoranţi şi se utilizează mai
ales in soluţii pentru copii. Prin aromatizare se uşurează şi identificarea preparatului lichid.
Pentru corectarea gustului şi mirosului se pot folosi produse naturale: sucuri de fructe, uleiuri
aromatice şi esenţe sau fracţiuni distilate din acestea. Aromele artificiale sunt obţinute prin
sinteză, neavand adesea nici un component natural. Sunt mai stabilite şi uşor de procurat, au o
compoziţie mai puţin variabilă şi se pot folosi ca soluţii alcoolice sau apoase ori sub formă de
pulberi.
Aromele se aleg in funcţie de gustul ce trebuie mascat: arome de vanilie, caise, cacao,
piersică, licviriţie pentru gustul sărat, arome de ciocolată, mentă, cireşe amare pentru gustul
amar, arome de vanilie, măceş pentru gust dulce, arome de citrice, licviriţie, zmeură pentru
gust acru.
Coloranţii se folosesc de obicei asociaţi cu anumite arome pentru a da o mai mare
atractivitate preparatului. O altă motivaţie a folosirii coloranţilor este recunoaşterea uşoară a
unor produse dăunătoare (de exemplu spirtul medicinal) sau pentru a diferenţia diferitele
tipuri de antiseptice folosite ca soluţii dezinfectante in spitale.
Se pot folosi produsele naturale şi anume: coloranţi carotenoidici, clorofilici,
antociani, şi alţi coloranţi ca riboflavina, caramelul, extractul de sfecla roşie. Coloranţii
sintetici sunt mult mai stabili ca cei naturali; cele mai indicate sunt sărurile sodice ale acizilor
sulfonici numite şi „culori de gudron de huilă”, dar trebuie evitată asocierea lor cu substanţe
cationice.
Sistemele tampon sunt necesare pentru aducerea la neutralitate a unor soluţii aplicate
pe mucoase (ca mucoasa nazală) sau pe pielea lezată. Se foloseşte sistemul tampon fosfat sau
alte sisteme sau substanţe netoxice (citraţi, carbonaţi, lactaţi, gluconaţi). Picăturile pentru nas
mai pot
avea in compoziţia lor clorura de sodiu pentru a aduce soluţiile respective la o presiune
osmotică egală cu a serului sanguin.
Agenţii de mărire a vâscozităţii se folosesc in unele soluţii aplicate pe mucoasa
nazală pentru prelungirea timpului de contact cu epiteliul ciliat.
Se utilizează macromolecule: carbopoli, alcool polivinilic, derivaţi de celuloză - in
soluţii diluate, cu vascozitate scăzută, pentru a nu stanjeni mişcarea cililor.
Stabilizanţii chimici - sunt incluşi in soluţii cu substanţe uşor oxidabile. Ca agent
antioxidant pentru soluţiile de uz intern se poate folosi acidul ascorbic care este netoxic şi are
un gust plăcut. Se mai recomandă metabisulfitul de sodiu şi alţi agenţi reducători sau unii
agenţi de complexare, iar in soluţiile uleioase, antioxidanţi liposolubili (tocoferoli, nipagalaţi,
ş.a).
Conservanţii - sunt necesari pentru combaterea creşterii microorganismelor in soluţii
apoase in timpul păstrării. In soluţiile de uz intern se folosesc in special nipaesterii - (dar pot
fi adsorbiţi de substanţele tensioactive), cloroformul, acidul benzoic sau benzoatul de sodiu.
In soluţiile de uz extern se utilizează clorocrezol, clorbutanol, sau borat de fenilmercur.
VIII.3. Prepararea soluţiilor
VIII.3.1. Procesul de dizolvare
Prepararea soluţiilor are la bază procesul de dizolvare. Cunoaşterea acestui proces este
importantă atat din punct de vedere tehnologic, pentru a se stabili modul de obţinere a soluţiei
cat şi din considerente biofarmaceutice, pentru prevederea biodisponibilităţii şi eficacităţii
medicamentului administrat sub alte forme farmaceutice (suspensie, capsule, comprimate) şi
din care substanţa activă este absorbită numai după o prealabilă dizolvare in apă.
Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil, omogen, din
două sau mai multe componente.
Dizolvarea unei substanţe solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la
interfaţa solid/lichid (asemănătoare unei reacţii chimice) urmată de o difuziune a moleculelor
64
sau ionilor desprinşi de la suprafaţa solidului in interiorul soluţiei.
Ca orice reacţie care implică mai multe stadii consecutive, viteza totală a transportului
de masă ce se produce in timpul dizolvării va fi determinat de viteza celui mai lent din cele
două stadii.
In absenţa unei reacţii chimice intre solvat şi solvent, (care ar face ca cel mai lent
proces să fie desprinderea moleculelor de solut din cristal), cel mai incet stadiu este cel al
difuzării moleculelor dizolvate, prin stratul limită (reprezentat de soluţia saturată formată in
jurul particulelor de substanţă solidă), in toată masa de solvent.
In aceste condiţii, viteza de dizolvare poate fi descrisă cantitativ de ecuaţia lui Noyes
şi Whitney:
( S t ) kS C C
dt
dc 
in care:

dt
dc viteza de dizolvare,
S = suprafaţa totală a solidului nedizolvat in contact cu solventul,
Cs = concentraţia soluţiei la saturaţie (sau solubilitatea) la temperatura dată,
Ct = concentraţia soluţiei la timpul t,
k = constanta vitezei de dizolvare intrinsecă a cărei valoare depinde de un număr mare
de
factori (temperatură, vascozitate, gradul de agitare) şi care conform legii difuziunii a lui Fick
se
exprimă prin raportul hV
D , in care:
D = coeficientul de difuziune al solutului in mediul de dizolvare, direct proporţional
cu temperatură şi invers proporţional cu vascozitatea,
h = grosimea stratului limită, dependent de agitare,
iar V = volumul mediului de dizolvare.
VIII.3.1.1. Factorii care influenţează procesul de dizolvare
Pe baza ecuaţiei Noyes-Whitney se pot stabili factorii care influenţează procesul de
dizolvare, aşa cum reiese din următorul tabel:
Tabel nr. 5
Termenul Factorii care îl influenţează Observaţii
S(suprafaţa
solidului
nedizolvat)
Marimea particulelor solide.
Cu cat particulele sunt mai mici cu atat S
este mai mare şi deci viteza de dizolvare
este mai mare. In general pulverizarea
mareşte viteza de dizolvare.
Dispersabilitatea pulberii Pentru pulberi cu tendinţă de aglomerare se
solide in mediul de dizolvare. pot adăuga agenţi de umectare.
Porozitatea solidului.
Porii trebuie să fie suficienţi de mari pentru
a permite accesul solventului in masa
solidului şi difuziunea moleculelor
dizolvate spre exterior.
Cs (solubilitea
65
substanţelor
solide in
mediul de
dizolvare)
Temperatura Procesul de dizolvare poate fi endoterm sau
exoterm
Natura mediului de dizolvare Polaritatea, constanta dielectrică, prezenţa
cosolvenţilor, valoarea pH-ului.
Structura moleculară a
solutului
Forma de sare, ester
Starea fizică a substanţei
solide.
Polimorfismul, starea amorfă sau forma
anhidră sau hidratată.
Prezenţa altor compuşi Efectul ionului comun, formarea de
complecşi efectul agenţilor de solubilizare.
C
(concentraţia
solutului la
timpul t)
Volumul mediului de
dizolvare (V)
Dacă V este mic, C se apropie Cs; dacă V
este mare C poate avea o valoare neglijabilă
faţă de Cs, deci vor exista condiţii aparente
„sink”.
Orice proces care
indepărtează solutul din
mediul de dizolvare.
Adsorbţia pe adsorbant inert, partiţia intr-un
lichid nemiscibil cu mediul de dizolvare,
indepărtarea solutului prin dializă sau prin
inlocuirea continuă a soluţiei cu solvent
proaspăt favorizează procesul de dizolvare.
k (constanta
vitezei
de dizolvare.)
Grosimea
stratului limită (h)
Influenţat de gradul de agitare care depinde
la randul lui de viteza şi modul de agitare,
de volumul mediului de dizolvare, de forma
recipientului, de vascozitatea mediului.
Coeficientul de difuziune (D) Influenţat de vascozitate şi de mărimea
moleculelor care difuzează, de temperatură
Practic, viteza de dizolvare poate fi mărită prin:
1. mărirea suprafeţei de contact solut/solvent, realizată prin pulverizarea prealabilă
a substanţei solide.
2. mărirea difuziunii prin agitare şi prin micşorarea vâscozităţii mediului de
dizolvare.
66
Difuziunea moleculelor de solut desprinse de la suprafaţa solidului poate avea loc fie
prin convecţie liberă; fie prin convecţie forţată. Prin convecţie liberă se produce deplasarea
unei particule de substanţă intr-un lichid de la o poziţie la alta datorită diferenţei de densitate.
Practic acest fenomen este destul de limitat, deoarece el există numai dacă particulele
sunt foarte mici şi se găsesc libere (izolate) in solvent. De cele mai multe ori se intalneşte
difuziunea prin convecţie forţata, care se realizează in general prin agitare. In acest caz
deplasarea unui element de materie in masa fluidului are loc sub acţiunea altor forţe decat
cele care cauzează convecţia liberă. Cand lichidul este in repaus sau chiar in mişcare
moderată, se formează o zonă de fluid, imobilizată la suprafaţa cristalului, un film denumit
strat limită, care franează difuziunea. Viteza de trecere a corpului solid in faza lichidă
depinde de natura regimului difuzional şi de fenomenele de la nivelul interfeţelor solid/lichid.
Rolul agitării mecanice este acela de a favoriza deplasarea moleculei de solut din stratul
limită spre masa de solvent.
In solvenţi cu vascozitate mare, viteza de difuziune a moleculelor dizolvate de la
suprafaţa activă in toată masa de solvent este redusă. In aceste cazuri micşorand vascozitatea
(prin incălzirea solvenţilor ca glicerină, propilenglicol, ulei) se măreşte viteza de dizolvare a
multor substanţe active.
3. Ridicarea temperaturii, care acţionează prin mărirea concentraţiei la saturaţie
(Cs), in cazul substanţelor care au o căldură de dizolvare pozitivă.
Pentru majoritatea substanţelor de interes farmaceutic dizolvarea este un proces
endotermic şi deci incălzirea măreşte viteza de dizolvare. Căldura creşte energia cinetică a
moleculelor de solvent şi de solvat şi in plus scade vascozitatea solventului şi accelerează
procesele de difuziune.
Fac excepţie gazele a căror solubilitate scade cu creşterea temperaturii şi unele
substanţe solide cu căldura de dizolvare negativă (hidroxidul, citratul, glicerofosfatul de
calciu, metilceluloza). Exista şi substanţe a căror solubilitate este foarte puţin influenţată de
temperatură (clorura de sodiu). Căldura este utilizată pentru accelerarea procesului de
dizolvare in cazul substanţelor termostabile.
Prezenţa altor substanţe poate mări sau micşora viteza de dizolvare in special prin
modificarea solubilităţii solutului. In general unele din aceste substanţe, şi anume cele care
măresc viteza de dizolvare prin creşterea coeficientului de solubilitate al substanţei de
dizolvat, se folosesc mai mult pentru obţinerea de soluţii cu substanţe greu solubile şi mai
puţin pentru accelerarea procesului de dizolvare.
Este totuşi interesant de ştiut cum influenţează diferitele substanţe adăugate in soluţie,
procesul de dizolvare.
Adăugarea de săruri poate influenţa diferit procesul de dizolvare. In sistemele
gaz/lichid adausul de electroliţi (sau chiar de neelectroliţi cum ar fi zaharoza) micşorează
solubilitatea, producand degajarea gazelor din soluţie, datorită reducerii densităţii solventului
prin interacţiunea puternică a acestuia cu electroliţii sau cu substanţe polare. Acelaşi fenomen
se produce la adaus de electroliţi săruri foarte solubile, in soluţiile apoase ale unor compuşi
organici, şi care determină de obicei precipitarea (sau separarea) compusului organic.
Fenomenul (numit salefiere) este atribuit competiţiei dintre sare şi compusul organic pentru
moleculele solventului şi este definit ca o creştere a coeficientului de activitate a solventului
după adaus de sare.
In general adăugarea unei sari care are un ion comun cu electrolitul greu solubil
produce reducerea solubilităţii acestuia (efectul ionului comun), cu excepţia cazului cand
ionul comun formează un complex cu electrolitul.
Sărurile care nu au ioni comuni cu electrolitul greu solubil pot acţiona invers, mărind
solubilitatea acestuia din urmă prin coborarea coeficientului sau de activitate.
Electroliţii pot influenţa şi solubilitatea neelectroliţilor, substanţe care exista ca solut
in soluţie apoasă diluată numai sub formă de moleculele nedisociate. Solubilitatea
67
neelectroliţilor in apă depinde de formarea de legături slabe (legături de hidrogen) intre
moleculele lor şi cele ale apei. Prezenţa electroliţilor foarte solubili, ai căror ioni au afinitate
mare pentru apă, duce la micşorarea solubilităţii neelectroliţilor prin competiţie pentru
moleculele de solvent şi ruperea legăturilor intermoleculare dintre neelectrolit şi apă
(exemplu precipitarea proteinelor in prezenţa sulfatului de amoniu).
Efectul neelectroliţilor asupra solubilităţii electroliţilor se explică prin modificarea
constantei dielectrice a solventului. Dacă la o soluţie apoasă de electroliţi cu solubilitate mică
se adaugă alcool, atunci solubilitatea electrolitului se va diminua, deoarece alcoolul scade
constanta dielectrică a solventului şi in consecinţă, disocierea electrolitului, care se află in
soluţie numai sub formă de ioni, va fi mai dificilă.
Adăugarea de compuşi formatori de complecşi este in general favorabilă procesului
de dizolvare prin mărirea solubilităţii aparente a solutului intr-un anumit solvent deşi se
cunosc şi situaţii inverse (scăderea solubilităţii prin formare de complecşi).
Prin folosirea de cosolvenţi (de obicei alcool şi propilenglicol alături de apă), de alte
substanţe hidrotope sau de agenţi de solubilizare micelară se poate de asemenea favoriza
procesul de dizolvare, in cazul substanţelor cu solubilitate scăzută.
Adausul de acizi sau baze (influenţa pH-ului) se manifestă prin modificarea
coeficientului de solubilitate al unor electroliţi slabi. Solubilitatea electroliţilor cu caracter
slab acid creşte prin mărimea valorii pH-ului, cu formarea de săruri uşor solubile in prezenţa
alcalilor (exemple: aspirina, sulfamide acide, acizi barbiturici). Dacă insă pH-ul soluţiei
electrolitului slab se micşorează, atunci proporţia de molecule nedisociate in soluţie creşte şi
se produce precipitarea, deoarece solubilitatea speciilor nedisociate este mai mică decat a
formei ionizate (exemplu: precipitarea luminalului din soluţia de luminal sodic la pH sub
8,3).
Invers, o serie de compuşi organici cu un atom de azot bazic in moleculă (alcaloizi,
unele antihistaminice sau anestezice locale), electroliţi slabi greu solubili in apă, se dizolvă in
soluţii de acizi cand se formează săruri solubile. La ridicarea pH-ului prin adaus de alcali,
precipită baza liberă nedisociată.
VIII.3.2. Aducerea în soluţie a substanţelor greu solubile sau insolubile
Realizarea de soluţii apoase cu substanţe greu solubile sau insolubile are o importanţă
practică deosebită, deoarece multe substanţe medicamentoase sunt puţin solubile sau sunt
practic insolubile in apă, iar pentru obţinerea unui efect terapeutic optim sunt necesare
concentraţii ridicate ale acestora in soluţie, la locul absorbţiei şi la cel de acţiune din
organism.
Se consideră ca aducerea in soluţie a substanţelor greu solubile, operaţie denumită
„solubilizare”, este diferită de dizolvare. Prin „dizolvare” se inţelege mecanismul prin care
solventul şi solvatul tind in mod natural să-şi micşoreze diferenţierile dintre proprietăţile lor
intrinsece pentru a forma o soluţie, in timp solubilizarea (aducerea in soluţie a substanţelor
greu solubile) este un fenomen care presupune intervenţia operatorului, prin adaus de
substanţe intermediare sau prin alte artificii care modifică mecanismul de trecere in soluţie.
Termenul de solubilizare a fost introdus de Mc Bein şi Hutchinson, inţelegand prin
acest cuvant posibilitatea de a trece in soluţie substanţe insolubile in apă sub formă de soluţie
apoasă coloidală. Mecanismul este denumit „solubilizare micelară”. Ulterior termenul de
solubilizare a capătat o semnificaţie mai largă, fiind atribuit obţinerii de soluţii stabile din
punct de vedere termodinamic, dintr-o substanţă in mod normal insolubilă sau puţin solubilă
intr-un solvent dat, prin introducerea unuia sau mai multor coadjuvanţi, ori prin modificări
aduse solventului sau substanţei de dizolvat.
Solubilizarea cu tensioactivi (solubilizarea micelară) este considerată de unii autori
adevărata solubilizare; celelalte metode (formarea de săruri, introducerea de grupări hidrofile
in molecula solvatului, formarea de complecşi sau de asociaţii moleculare), sunt artificii al
căror rezultat este de obicei o soluţie adevărată, moleculară, reprezintă deci aplicaţii ale
68
dizolvării clasice.
VIII.3.2.1. Formarea de săruri solubile în apă
Este o metodă veche care işi găseşte aplicabilitate la substanţe medicamentoase cu
caracter alcalin ca alcaloizii sau cu caracter acid ca acidul acetilsalicilic, acizi barbiturici ş.a.
Prin transformare in săruri se obţin soluţii adevărate moleculare, de aceea acest
procedeu este considerat mai mult o dizolvare. Procedeul de transformare in sare se utilizează
ori de cate ori nu există in farmacie derivatul corespunzător şi este indicat numai atunci cand
nu este influenţată acţiunea terapeutică sau stabilitatea preparatului.
In tabelul următor sunt prezentate solubilităţile unor acizi sau baze slabe şi ale
sărurilor respective:
Substanţa medicamentoasă Solubilitatea in apă Sarea Solubilitatea in apă
Fenobarbital 1:1000 – 1:5000 Na+ 1:1,5
Fenoximetilpenicilină 1:1700 Ca2+ 1:120
Acid acetilsalicilic 1:300 Ca2+ 1:4
Papaverină 1:50000 Cl- 1:40
Procaină 1:770 Cl- 1:1
VIII.3.2.2. Introducerea de grupări hidrofile în moleculă
Pentru hidrofilizare se pot introduce in molecula substanţei greu solubile grupări
polare. Acest lucru se realizează prin carboxilare, sulfurare, sulfonare, aminare, amidare,
metansulfonare, hidroxialchilare, polioximetilare, ş.a. Posibilităţile folosirii acestei metode
chimice pentru mărirea solubilităţii sunt restranse, deoarece de multe ori prin modificările de
structură se pot reduce, mări sau schimba proprietăţile farmacologice esenţiale (de exemplu
prin modificarea coeficientului de partaj). Uneori se poate produce şi o micşorare a stabilităţii
substanţei medicamentoase respective.
VIII.3.2.3. Formarea de complecşi
Sub denumirea de complecşi se inţeleg compuşii care iau naştere prin legături de tipul
punţilor de hidrogen sau a forţelor dipol-dipol şi prin reacţii de schimb intre diferite substanţe
medicamentoase, ori intre substanţele medicamentoase şi cele auxiliare.
Formarea complexului este deseori legată de modificarea unor proprietăţi importante
ale substanţei active ca: stabilitate, rezorbţie, compatibilitate, de aceea in fiecare caz este
necesară o testare prealabilă atentă.
Un exemplu de mărire a solubilităţii unor substanţe organice prin formare de
complecşi este asocierea cofeinei cu anestezina, a teofilinei cu salicilat de sodiu sau a
cofeinei cu benzoat de sodiu.
Prin asociere cu substanţe auxiliare macromoleculare: derivaţi de celuloză,
polivinilpirolidona, polietilenglicol, ş.a. se produce de asemenea creşterea vitezei de
dizolvare a unor substanţe greu solubile datorită unor reacţii de schimb.
In ultima vreme se folosesc cu succes ciclodextrinele care dau complecşi de
incluziune cu multe substanţe active greu solubile.
Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice, constituite din 6, 7 respectiv 8 unităţi de
glucoză legate sub forma unui cilindru gol avand ca urmare a acestui fapt diferite mărimi ale
inelelor şi prezentand solubilităţi diferite, fiind caracterizate drept α, β şi γ- ciclodextrine. In
spaţiul inelar gol al acestor legături, cu un volum limitat (diametrul exterior al unui cilindru
de ciclodextrină avand valori de 1,4 - 1,7 nm) se pot include numai medicamente cu o
structură corespunzătoare şi cu o mărime moleculară limitată, compatibilă cu spaţiul
respectiv.
Prin complexarea cu ciclodextrine s-a obţinut o creştere semnificativă a solubilităţii
unor medicamente ca: glicozide cardiotonice, benzodiazepine, prostaglandine, vitamine
liposolubile. Prin includere se poate mări şi stabilitatea substanţei active sensibilă la oxidare,
hidroliză, fotoliză. Prin formare de complecşi de incluziune uleiurile eterice trec in stare
solidă şi astfel se pot prelucra ş comprimate, capsule, suspensii. Sunt insă şi situaţii cand
69
complecşii cu ciclodextrinele au solubilitate mai mică decat substanţele active respective.
Prin formare de complex se realizează şi solubilizarea unor compuşi anorganici: a
iodului cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formează complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul
polivilpirolidonei in sol. 10-15%, sau a iodurii mercurice cu ajutorul iodurii de potasiu cu
care formează complex K2[HgI4].
Cum mulţi complecşi sunt macromoleculari, şi ca atare nu pot străbate membranele
lipidice este important ca formarea lor să fie reversibilă pentru ca substanţa activă liberă să
fie cedată la locul de absorbţie.
VIII.3.2.4. Mărirea solubilităţii prin hidrotropie
Compuşii cu grupări puternic polare hidrofile in molecula lor pot mări solubilitatea
substanţelor greu solubile prin efectul denumit „hidrotropie”.
Hidrotropia se bazează in esenţă pe activarea punţilor de hidrogen, pe formarea de
complecşi, pe scăderea tensiunii interfaciale.
Punţile de hidrogen influenţează structura apei (sunt spărgători de structură) şi astfel
influenţează solubilizarea unor substanţe.
„Hidrotropia” a fost definita de Neuberg drept mărirea solubilităţii in apă a unei
substanţe prin includere de aditivi. Proprietatea soluţiilor concentrate ale unor acizi organici
de a dizolva numeroşi compuşi in apă, semnalată de Neuberg, este considerată de Klevens ca
o extensie a solubilizării micelare, deşi acest punct de vedere nu este recunoscut de alţi
cercetători ca Ruyssen şi Molle.
La baza efectului hidrotrop stau reacţii moleculare specifice (formare de complecşi
slabi) şi reacţii nespecifice.
Hidrotropia se bazează in esenţă pe activarea punţilor de hidrogen, pe formarea de
complecşi şi pe scăderea tensiunii interfaciale. Punţile de hidrogen afectează structura apei
(sunt spărgători de structură) şi astfel influenţează solubilizarea unor substanţe active.
Ca substanţe hidrotrope se folosesc in special alcooli mono şi polivalenţi (etanol
propilenglicol, glicerol), esteri (mono sau diacetat de glicol), eteri (dietilenglicol –
monoetileter), săruri de acizi organici (benzoat, acetat, salicilat), acizi hidroxipolibazici
alifatici şi sărurile lor (tartric, citric), acizi aromatici, (4-aminobenzoic).
VIII.3.2.5. Solubilizarea micelară
Aducerea in soluţie a unor substanţe greu solubile sau insolubile cu ajutorul
substanţelor tensioactive, este denumită solubilizare micelară.
Prin solubilizare micelară se inţelege o imbunătăţire a solubilităţii prin legături active
la suprafaţă, care sunt capabile să transfere substanţe active greu solubile sau insolubile in
apă in soluţii apoase clare sau cel mult opalescente, fără ca prin acest proces să se modifice
structura chimică a substanţei medicamentoase.
Solubilizarea micelară se aplică atat substanţelor polare (acizi graşi, alcooli, amine cu
lanţ hidrocarbonat) cat şi celor nepolare (hidrocarburi).
Ca agenţi de solubilizare (consideraţi de Mc Bain şi Hutchinson un tip important de
mediatori de dizolvare) se folosesc substanţe tensioactive, substanţe bipolare, in molecula
cărora se găseşte cel puţin un grup activ care are afinitate pentru solvenţi polari (gruparea
polară) şi un radical care prezintă afinitate pentru solvenţi apolari (gruparea apolară).
Raportul dintre gruparea polara şi cea apolară a moleculei este dat de balanţa hidrofillipofilă
(HLB), valoare cifrică stabilita de Griffin. Acesta a alcătuit o scară a valorilor
raportului stoechiometric dintre porţiunea hidrofilă şi cea lipofilă a moleculelor bipolare, de
la l la 40, inşiruind substanţele tensioactive de interes farmaceutic in ordinea crescandă a
HLB. Pe măsură ce valoarea HLB creşte, se măreşte şi hidrofilia substanţei bipolare. Punctul
de echilibru (la care hidrofilia este egală cu lipofilia) s-a fixat la cifra 10. Pentru a avea efect
solubilizant, o substanţă tensioactivă trebuie să aibă balanţă hidrofil-lipofilă intre 15 şi 18.
Ca solubilizanţi se folosesc mai ales substanţe tensioactive neionice de tipul
polisorbaţilor (eteri polioxietilenici ai esterilor anhidridei sorbitolului cu acizi graşi
70
superiori), cremoforilor (esteri ai acizilor graşi cu macrogoli) sau esterilor de zaharoză. Se
mai pot folosi substanţe tensioactive anionice (săpunuri) sau amfotere.
Capacitatea de solubilizare a tensidelor se bazează pe formarea agregatelor
moleculare, sau micelelor (nume provenit de la mica - micella = părticică, firimitură).
Micelele se formează in soluţia de substanţă tensioactivă peste o anumită concentraţie,
denumita „concentraţie micelară critică” (prescurtat c.m.c.) care este diferită, ca valoare
pentru fiecare agent tensioactiv in parte.
Cel care a constatat pentru prima oară fenomenul şi a dat denumirea de micelă a fost
Mc Bain. Formarea micelelor rezidă in insăşi structura amfifilă (bipolară) a moleculelor
acestor substanţe. Gruparea polară, cu mare afinitate pentru apă, se hidratează şi tinde să
tragă moleculele spre interiorul fazei. Gruparea nepolară se opune acţiunii grupării hidrofile,
căutand să tragă molecula spre aer (faza mai puţin polară). Acţiunea ei depinde de lungimea
catenei şi de gradul de nesaturare. La o anumită concentraţie, contrabalansarea dintre energia
de atracţie Van der Waals a lanţurilor hidrocarbonate şi energia de repulsie caulombiană a
grupelor polare determină formarea de micele.
La concentraţia micelară critică odată cu apariţia micelelor are loc o modificare
esenţială a proprietăţilor fizice ale soluţiei apoase (conductibilitatea, presiunea osmotică,
scăderea punctului de congelare, tensiunea superficială, vascozitatea, indicele de refracţie
ş.a.).
Problema formei, mărimii şi structurii micelelor a fost şi este incă mult dezbătută,
pentru că particulele de acest tip suferă modificări importante sub diferite acţiuni exterioare.
Mc Bain a studiat micelele folosind o soluţie de săpun (substanţă tensioactivă
anionică) şi a imaginat diferite forme de micele funcţie de concentraţie.
Conform ipotezei lui Mc Bain micela are la o concentraţie puţin peste C.M.C. o
structură sferică, iar cu creşterea concentraţiei are loc o trecere spre structura cilindrică sau
elipsoidala şi in final apar structuri laminare.
După Hartley, micelele au o forma sferică, punct de vedere impărtăşit şi de alţi autori.
Din măsurători cu raze Roengen reiese o structură stratificată, de forma unor benzi
sau a unor baghete (beţişoare) modele preconizate de Debye şi Anacker. Nici cu metodele
electronoptice nu s-a reuşit pană acum elucidarea clară a structurii micelelor.
In figura următoare sunt prezentate schematic modelele de structură a micelelor.
Figura 3.
Micelele se formează spontan iar sistemele micelare sunt stabile din punct de vedere
termodinamic.
Fenomenul de solubilizare a substanţelor relativ insolubile incepe la concentraţia
micelară critică, prin orientarea lor unitara in micele şi in funcţie de structura chimică se
localizează la suprafaţă (cele hidrofile), in interior (cele lipofile) sau in stratul palisadic al
micelelor (substanţele, amfifile).
Figura 4
Substanţele care pătrund in interiorul micelei sunt protejate de reacţiile de degradare
in special prin hidroliză. Cele inglobate in zona palisadică sau adsorbite la suprafaţă se pot
desprinde mai uşor de sistem, (efectul de solubilizare este mai redus) şi sunt mai expuse la
acţiunea factorilor externi oxigen, lumină).
Deoarece solubilizarea se produce după momentul atingerii concentraţiei micelare
critice, mărime care este proprie fiecărei substanţe tensioactive, este indicat, pentru a se
reduce la minim cantitatea de agent de solubilizare necesar, să se aleagă un tensioactiv cu o
concentraţie micelară critică cat mai mică.
Solubilizarea este influenţată in primul rand de tipul şi de cantitatea de tensioactiv, dar
şi de natura solubilizatului (structura moleculară, polaritatea, lungimea catenei sau
ramificaţiile ei), de temperatură şi de prezenţa altor substanţe - electroliţi şi in special
neelectroliţi.
71
Alcoolii (glicerol, sorbitol), precum şi zaharurile imbunătăţesc capacitatea de
solubilizare a tensioactivilor neionogeni. Efectul creşte cu numărul de grupe hidroxil şi se
explică printr-o influenţare directă a formării micelelor, alcoolii incorporandu-se peste punţile
de hidrogen in stratul sadic şi potenţand tăria acestora.
Fenomenul este cunoscut sub numele de cosolubilizare iar substanţele respective se
numesc cosolubilizatori.
VIII.3.2.5.1. Aplicaţii ale solubilizării micelare
Dintre aplicaţiile solubilizării prezintă importanţă realizarea de hidrodispersii de
vitamine liposolubile (A, D, E, K) pentru administrare orală sau parenterală. Pentru preparate
orale - siropuri sau picături - cei mai utilizaţi solubilizanţi sunt polisorbaţii, cremoforii, esterii
de zaharoză, alături de cosolubilizatori: zaharoza, sorbitol, glicerină (care au şi proprietăţi
edulcorante).
Se obţin soluţii cu o biodisponibilitate superioara şi cu o stabilitate mai mare a
vitaminelor incluse in micele.
Se mai pot obţine soluţii cu hormoni steroidici pentru aplicare topică, oftalmică sau
parenterală, soluţii cu antibiotice, sau sulfamide (cloramfenicol, tirotricină, griseofulvină,
sulfonamide). Solubilizarea micelară se foloseşte şi pentru obţinerea de soluţii apoase cu
uleiuri volatile sau cu substanţe componente ale acestora (ca mentol, camfor, terpinhidrat).
Prin intermediul solubilizării se obţin ape aromatice (soluţii apoase de uleiuri volatile) mult
mai concentrate.
Prezenţa tensioactivelor din grupa polisorbaţilor favorizează extracţia uleiurilor
eterice şi a altor principii active din produse vegetale.
Polisorbaţii se folosesc şi pentru solubilizarea altor substanţe medicamentoase ca:
teofilină, benzocaină, derivaţi barbiturici, acid salicilic.
Pentru realizarea unor soluţii apoase concentrate de antiseptice: clorcrezol, crezol,
clorxilenol, timol, hexaclorofen se folosesc tensioactivi anionici din grupa săpunurilor: laurat,
ricinoleat, oleat de potasiu ş.a.
Concentraţiile de substanţe tensioactive necesare solubilizării variază intre 0,2 şi 10%.
In timp, din soluţiile obţinute prin solubilizare micelară pot precipita substanţele
solubilizate datorita suprasaturării micelelor. Excesul de tensioactiv poate influenţa negativ
stabilitatea substanţelor solubilizate sensibile la oxidare sau a altor substanţe aflate in soluţie
micelară. Mai mulţi autori au constatat o creştere a vitezei de oxidare a acizilor linolici şi a
acidului ascorbic in soluţii cu tenside (unele tenside ca polisorbaţii sunt ele insele
autooxidabile). In schimb, substanţele incorporate in micele au o viteză de hidroliză mult mai
mică (de ex. benzocaina, homatropina, salicilatul de fenil, acetilcolina, aspirina). Acţiunea de
protecţie este proporţională cu concentraţia substanţei tensioactive. In general nu se pot face
afirmaţii precise, dacă sau cum este influenţată stabilitatea unei substanţe medicamentoase de
prezenţa tensioactivelor. Se presupune că tipul de includere al substanţei in micelă are o
influenţă esenţială asupra stabilităţii.
La folosirea substanţelor tensioactive pentru solubilizare trebuie să se ţină seama de
faptul că acestea nu sunt complet inerte din punct de vedere fiziologic, putand prezenta efecte
toxice acute sau cronice.
La administrarea orala, tensidele imprimă preparatului un gust neplăcut, ceea ce
limitează folosirea lor şi necesită corectori de gust.
In cazul folosirii in soluţii injectabile şi perfuzabile sunt necesare teste farmacologice
şi clinice pentru a evidenţia lipsa, in special, a acţiunii hemolitice.
La unele substanţe solubilizate (anestezice, antibiotice), se observă o diminuare a
acţiunii terapeutice. Tensioactivii neionici pot forma cu substanţe active ce conţin azot
complecşi greu solubili şi săruri cu efect terapeutic limitat.
Soluţiile micelare pot fi invadate de microorganisme şi necesită conservanţi, dar unii
dintre aceştia pot fi inactivaţi de către agenţii tensioactivi.
72
VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluţiilor
Prepararea soluţiilor, atat in farmacie cat şi in industrie, este relativ simplă şi nu
necesită o dotare deosebită. Dizolvarea se face in vase de capacitate potrivită, care permit
amestecarea prin agitare şi eventual incălzirea. După dizolvarea tuturor componentelor şi
completarea la masa totală cu solvent, dacă este necesar soluţiile sunt trecute prin sisteme de
filtrare adecvate, pentru a se asigura claritatea preparatului final.
Pentru substanţele care se dizolvă uşor, soluţiile se obţin rapid şi simplu, introducand
de obicei intai solventul şi apoi substanţele asociate, pe rand, sub agitare, pană la dizolvarea
completă. Agitarea se foloseşte in majoritatea cazurilor, pentru a favoriza procesul de
dizolvare. Fără agitare, concentraţia soluţiei din jurul particulelor de substanţă solidă se
apropie treptat de saturaţie (C tinde spre Cs) şi astfel viteza de dizolvare scade. De aceea
după introducerea substanţei de dizolvat in solvent, amestecul se agita fie manual, folosind
recipiente bine inchise dacă există pericolul pierderii componentelor prin volatilizare, fie cu
agitatoare de diferite tipuri: cu elice, electromagnetice, cu palete, sau turbine diverse de
agitare:
Figura 5.
Se mai pot folosi agitatoare cu ultrasunete, capabile să realizeze o agitare intensă in
toată masa solvent.
Tipul, forma şi dimensiunile agitatorului se aleg in funcţie de:
- cantitatea de amestec ce trebuie agitat (cantitatea de solvent şi cantitatea de corp de
dizolvat );
- gradul de mărunţire al corpului solid care se dizolvă;
- vascozitatea amestecului;
- diferenţa de densitate dintre componente.
In cazul dizolvării pulberilor foarte uşoare trebuie ca agitarea să formeze un ciclon
care să atragă in lichid particulele de la suprafaţă. Trebuie insă evitată includerea de aer in
masa soluţiei. Cea mai mare parte a agitatoarelor sunt astfel concepute incat să creeze o
turbulenţă cat mai mare, pentru ca toate particulele substanţei de dizolvat să rămană in
suspensie in interiorul lichidului pană la dizolvarea completă. Este importantă orientarea axei
agitatorului şi poziţia sa in vasul in care se face dizolvarea. Cu ajutorul unor deflectoare fixe
se poate evita rotirea intregii mase de lichid odată cu agitatorul.
Pentru accelerarea dizolvării se foloseşte uneori căldura. In farmacie, incălzirea
vaselor in care se prepară soluţia se face fie direct la flacăra, pe o sita de asbest, fie pe baie de
apă (după sensibilitatea substanţelor din soluţie la temperatură).
In industrie se folosesc vase mari, de obicei cazane cu manta, incălzite cu vapori de
apă sub presiune (pană la 10 atm şi cu o temperatură pană la 180°C). Vaporii pot circula intre
manta şi pereţii recipientului sau prin serpentine, ţevi metalice introduse in interiorul
cazanului.
In vasele in care se face dizolvarea la cald se pot introduce şi agitatoare grăbindu-se
astfel dizolvarea.
Pentru substanţele volatile care se dizolvă la cald se utilizează recipiente cu manta
prevăzute cu refrigerent descendent.
Sunt şi substanţe care prezintă o căldură de dizolvare negativă; pentru dizolvarea
acestor substanţe sunt uneori necesare instalaţii frigorifice.
Unele substanţe uşor oxidabile se dizolvă in absenţa aerului; amestecarea
componentelor este realizată prin barbotare de gaz inert (azot, dioxid de carbon) sub presiune
suficientă pentru a invinge presiunea hidrostatică a stratului de lichid.
Amestecarea lichidelor cu densităţi diferite se efectuează adăugandu-se lichidele cu
densitate mai mare peste cele cu densitate mai mică.
In cazul substanţelor greu solubile, dizolvarea se face in prezenţa mediatorilor de
dizolvare. Substanţele solubile prezente in concentraţii mici (in special coloranţi) sunt adesea
73
dizolvate separat intr-o cantitate mică de solvent şi apoi aduse in restul soluţiei.
Substanţele volatile se aduc la sfarşit (şi după răcire dacă restul componentelor s-au
dizolvat la cald), pentru a se reduce pierderile prin evaporare.
După dizolvarea tuturor substanţelor se completează la masa prescrisă cu solvent.
VIII.3.4.1. Filtrarea soluţiilor
Conform FR X filtrarea nu este obligatorie; după dizolvare, dacă este cazul, soluţiile
se filtrează.
Filtrarea este operaţia de separare a unui fluid (lichid sau gaz) de particulele solide
care se află in suspensie, cu ajutorul unui mediu poros (filtru).
Reţinerea particulelor solide se face prin două mecanisme principale:
1). cernere - fenomen mecanic prin care filtrul reţine particule cu dimensiuni mai mari
decat porii reţelei filtrante şi
2). adsorbţie - fenomen fizic care constă in reţinerea unor particule mai mici decat
diametrul porilor; aceasta se poate produce prin forţe electrostatice in cazul particulelor
ionizate. Fenomenele care intervin in filtrare sunt variate şi complexe, de aceea in fiecare caz,
trebuie controlată eficacitatea procedeului aplicat (filtrarea este corespunzătoare dacă sunt
reţinute toate particulele in suspensie, dar substanţele solubile trec cantitativ in soluţia filtrată,
deci nu sunt adsorbite pe suprafaţa filtrantă).
O instalaţie de filtrare este definita prin porozitatea filtrului şi prin debitul asigurat in
condiţii determinate.
Porozitatea filtrelor este determinată de diametrul mediu al porilor. Debitul filtrării
poate fi stabilit teoretic prin formula lui Poisseuille:
L
V N dP r
 
  
8  
4

in care:
V = debitul in ml/minut,
N = numărul de canale proporţional la suprafaţa filtrantă,
dP = diferenţa de presiune intre cele două părţi ale filtrului,
r = raza medie a canalelor,
= vascozitatea lichidului,
L = rezistenţa filtrului exprimată prin lungimea canalelor capilare (grosimea
filtrului).
Debitul de filtrare creşte cu diametrul şi cu numărul porilor (respectiv cu suprafaţa
filtrului), şi cu diferenţa de presiune intre cele două feţe ale filtrului şi scade cu creşterea
grosimii filtrului şi cu mărirea vascozităţii lichidului.
Debitul filtrării scade de asemenea pe măsură ce se produce colmatarea prin
depunerea particulelor insolubile in porii filtrului. Debitul intervine in calitatea filtrării in
special in cazul reţinerii prin adsorbţie.
Filtrele pot fi rigide, suple sau pulverulente. Materialele care servesc la confecţionarea
filtrelor pot fi clasificate in următoarele categorii:
1. fibre de celuloză: fibre de bumbac, ţesături de bumbac, plăci, discuri şi hartii
filtrante.
2. materiale adsorbante aglomerate care inlocuiesc asbestul, - silicat de magneziu, -
material natural fibros, folosit mai inainte in asociere cu fibre de celuloză pentru filtrare şi
dovedit ulterior cu efect cancerigen.
Se utilizează asocieri de fibre de celuloză, fibre de sticlă, de pulbere de Kieselguhr şi
o rezină sintetică pentru mărirea coerenţei, sub formă de placi sau cartuşe (filtre pliate in
acordeon intr-un manşon cilindric).
74
3. filtre din materiale plastice care se pot prelucra sub formă de ţesături (poliamide,
poliuretani poliesteri).Sunt filtre rezistente care nu cedează fibre in filtrat.
4. membrane filtrante organice obţinute din esteri de celuloză, membrane cu pori
foarte fini, folosite mai ales pentru filtrarea sterilizantă. Sunt subţiri, fragile şi necesită suport
rigid pentru filtrare.
5. bujiuri filtrante (lumanări filtrante) - tip Chamberland sau tip Berkefeld sunt filtre
ceramice de formă cilindrică, utilizate pentru filtrare clarificantă sau sterilizantă.
6. sticlă fritată (sinterizată) - o reţea poroasă rigidă, cu sarcini electrice negative,
constituită prin fuziunea parţială a particulelor de sticlă in prealabil calibrate, mărimea
acestor particule condiţionand porozitatea.
7. pudre filtrante - se adaugă peste filtrele flexibile sau rigide pentru a se evita
colmatarea. Ele reţin o parte din impurităţi prin adsorbţie. Se poate folosi cărbune, kaolin,
pulpă de hartie, pămant de infuzori. Prin amestecarea lor prealabilă cu lichidul de filtrat se
evită astuparea porilor.
Inconvenientul acestor pulberi este puterea mare de adsorbţie a unor substanţe
dizolvate - pe care le reţin pe filtru.
Filtrele (sistemele de filtrare) pot fi de forme foarte diferite: membrane, foi plisate sau
netede, plăci, cartuşe, manşete, bujiuri.
Se disting trei tipuri principale de metode de filtrare:
l. filtrarea hidrostatică,
2. filtrarea la suprapresiune,
3: filtrarea la presiune redusă.
1. Filtrarea hidrostatică (filtrarea obişnuită) se face la presiune normală. Trecerea
prin filtru este condiţionată de inălţimea coloanei de lichid aflată deasupra filtrului. Se
folosesc palnii conice pe care se aşează materialul filtrant: hartie de filtru sau vată ori
asocierea acestora şi uneori ţesături singure sau asociate cu vată).
Viteza de filtrare este mărită prin folosirea de filtru plisat sau de palnii prevăzute cu
şanţuri drepte sau spiralate longitudinale, pe faţa internă. Pentru a grăbi filtrarea unor soluţii
vascoase se recurge la filtrarea la cald, folosind palnii cu pereţii dubli.
2. Filtrarea la suprapresiune (sau filtrarea sub presiune) accelerează viteza de
filtrare fie prin aducerea lichidului de filtrat sub presiune, fie prin mărirea presiunii deasupra
filtrului cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert comprimat.
Figura 6
Pentru filtrarea unor cantităţi mari de lichide, in industrie se folosesc filtre presă,
constituite prin juxtapunerea de platouri şi de rame alternate. Platourile sunt pline şi suprafaţa
lor, adesea acoperita cu striaţiuni, serveşte drept suport pentru filtrare. Ramele lasă spaţii
libere in aşa fel incat intr-un filtru presă se succed astfel: un platou, un filtru, un spaţiu gol, un
filtru, un platou, ş.a.m.d.
Figura 7
Lichidul de filtrat ajunge in interiorul unei rame, traversează filtrul şi se scurge după
filtrare de-a lungul striaţiunilor platoului. Canalizările (formate prin suprapunerea orificiilor
ce se găsesc in partea periferică a platourilor şi ramelor) permit sosirea lichidului de filtrat
sub presiune in spaţiul gol al ramelor, apoi scurgerea lichidului filtrat.
Filtrarea mai poate fi grăbită prin centrifugare, in storcătoare ai căror pereţi exteriori
sunt formaţi din materiale filtrante.
3. Filtrarea la presiune redusă (filtrarea prin aspirare sau la vid) se poate aplica pe
scară mică folosind palnii de porţelan cu fund plat poros pe care se aşează materialul filtrant
(palnii Buchner) sau creuzete filtrante constituite dintr-o placă de sticlă fritată inserată intr-o
palnie de sticlă (filtre Schotts).
Ambele dispozitive de filtrare sunt montate de fiole de Kitasato branşate la o sursă de
vid (trompă de apă sau pompă de vid).
75
Pentru filtrarea amestecurilor ce conţin o mare cantitate de solid, in industrie se
folosesc nuce filtrante (asemănătoare cu palnia Buchner), dispozitive confecţionate din oţel
inoxidabil, gresie sau cupru cositorit - formate din două compartimente despărţite printr-un
strat perforat, peste care se aplică un material filtrant (bumbac, iută, panză de in, lană sau
plăci filtrante din material fibros sau ceramică).
Recipientul de dedesubt este prevăzut cu un tub lateral prin care se realizează vidul şi
se aspiră lichidul.
Figura 10.
Filtrarea industrială la vid poate folosi şi filtre Seitz, filtre cu membrană sau bujii
filtrante. Aceste filtre se pot utiliza şi la filtrarea sub presiune.
Filtrarea sub presiune redusă are un randament mai mic, deoarece diferenţa de
presiune rezultată nu depăşeşte o atmosferă; in schimb filtrarea la suprapresiune asigură un
debit de filtrare mult mai mare, prin crearea unei presiuni de cateva atmosfere pe suprafaţa
filtrului.
VIII 3. 5. Condiţionarea soluţiilor
Soluţiile se condiţionează de obicei in flacoane confecţionate din sticlă incoloră sau
colorate ori din material plastic rigid sau flexibil, prevăzute cu sisteme de inchidere prin
inşurubare. Pentru evitarea confuziilor se preconizează folosirea unor flacoane diferite pentru
soluţiile administrate pe cale orală şi pentru cele de uz extern.
Pentru soluţiile orale sunt indicate flacoane de sticlă incoloră sau sticlă brună cu pereţi
netezi şi cu fundul rotund sau oval.
Pentru soluţiile de uz extern se recomandă recipiente de sticlă cu fund oval, cu
striaţiuni longitudinale pe partea dorsală, care pot fi recunoscute şi pe intuneric, cu ajutorul
simţului tactil diferenţiindu-le de preparatele de uz intern.
Figura 11
Soluţiile administrate sub formă de picături se condiţionează in recipiente de sticlă de
capacitate mai mică (maximum 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, inchise cu dop
picător, sau in recipiente din material plastic, cu pereţii supli, cu racord picător.
Figura 12.
In industrie condiţionarea soluţiilor este automatizată. Metodele mecanizate de
umplere a recipientelor cu soluţii medicamentoase variază foarte mult. Metoda gravimetrică
de umplere este o metodă limitată la lichidele vascoase şi nu se pretează la automatizare.
Liniile automatizate folosesc mai mult metoda volumetrică (cu piston) şi metoda de umplere
la nivel constant (pe principiul sifonului).
Inchiderea recipientelor se face de obicei tot automat. Aplicarea manuală a
dispozitivelor de inchidere diminuează randamentul condiţionării şi necesită dotarea
operatorului cu manuşi pentru a se evita contaminarea microbiană a soluţiilor.
Flacoanele inchise, pe care s-a aplicat eticheta, insoţite de prospecte, se introduc in
cutii pliante de carton (ambalaj secundar) imprimate corespunzător.
Recipientele astfel ambalate se grupează in 20-50 bucăţi in hartie de ambalaj
rezistentă, iar pe pachet se aplică eticheta produsului şi eticheta: „Nu răsturnaţi”. Produsele se
pot introduce şi fără ambalajul secundar, direct in cutii colective.
Există posibilitatea ambalării automate a flacoanelor, grupate in număr variabil, in
cutii de carton care apoi sunt acoperite şi inchise cu banderole din folii transparente.
VIII. 4. Caracterele şi controlul soluţiilor. Conservarea
Soluţiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea şi gustul
caracteristice componentelor (F.R. X).
In farmacopee se mai prevede verificarea pH-lui soluţiilor (care se determină
potenţiometric), controlul masei totale pe recipient şi dozarea conţinutului in substanţa activă.
Conform farmacopeei, soluţiile se păstrează in recipiente bine inchise.
Pe durata de valabilitate, soluţiile trebuie să-şi păstreze caracteristicile de calitate
76
iniţiale. Stabilitatea soluţiilor este mai mică decat cea a altor forme farmaceutice lichide, moi
sau solide, mai ales dacă solventul este apa, deoarece reacţiile de descompunere ale unor
componente sunt amplificate prin dizolvare.
In timpul păstrării soluţiile pot suferi o serie de alterări fizico-chimice şi biologice
sesizabile schimbarea aspectului, culorii, gustului, mirosului, vascozităţii, apariţia de
flocoane, filamente, mucegaiuri, etc.
Soluţiile apoase care conţin sirop sunt medii prielnice pentru dezvoltarea
microorganismelor. Agenţii externi (aerul, lumina, căldura) precum şi alcalinitatea cedată de
sticlă sau unii fermenţi grăbesc alterarea soluţiilor.
Din aceste motive, verificarea stabilităţii soluţiilor este deosebit de importantă.
Claritatea soluţiilor in timpul păstrării se poate aprecia prin examinare vizuală sau
prin măsurarea densităţii optice după agitare.
Culoarea se poate controla de asemeni vizual sau spectrofotometric.
Proprietăţile reologice ale soluţiilor se determină cu ajutorul vascozimetrelor.
Verificarea gustului şi mirosului soluţiilor in timpul conservării este mai greu de
realizat. Se pot folosi metode cromatografice sau aprecierea senzorială de către controlori
specializaţi. Aceştia trebuie să aibă ca termen de comparaţie soluţia proaspăt preparată.
Controlul este completat de determinarea pH-ului şi a conţinutului in substanţa activă
ce trebuie să se menţină in limitele admise pe toată perioada de valabilitate.
VIII.5. Biodisponibilitatea soluţiilor medicamentoase
Soluţiile reprezintă in principiu forma farmaceutică din care substanţa activă este cel
mai uşor disponibilă pentru absorbţie, deoarece ea se află deja dizolvată in momentul
administrării medicamentului.
Totuşi natura solventului şi a adjuvanţilor pot determina o absorbţie parţială sau chiar
nulă. Din acest punct de vedere soluţiile pot fi clasificate in:
1. soluţii in solvenţi miscibili cu fluidele din tubul digestiv (soluţii hidromiscibile).
2. soluţii in solvenţi nemiscibili cu fluidele digestive (soluţii nehidromiscibile).
1. In solvenţii miscibili cu sucurile digestive, substanţa activă poate fi dizolvată ca
atare (molecular) sau poate fi solubilizată (cu ajutorul substanţelor tensioactive).
In cazul substanţei dizolvate (cazul soluţiilor adevărate, moleculare), dacă ea nu
interferează cu celelalte componente ale preparatului, moleculele sale vor fi imediat puse la
dispoziţie pentru absorbţie.
Dacă insă moleculele sale formează cu alte componente ale soluţiei (substanţe active
sau adjuvanţi, respectiv conservanţi sau macromolecule), un complex solubil dar
neabsorbabil, eliberarea propriu-zisă va fi dependentă de echilibrul dintre fracţiunea liberă şi
cea legată precum şi de natura solventului (pH-ului mediului).
Dacă substanţa activă este greu solubilă şi a fost, adusă in soluţie prin solubilizare
micelară, se va crea de asemenea un echilibru intre fracţiunea libera şi cea inglobată in
micele, echilibru ce se va deplasa spre faza liberă pe măsura absorbţiei moleculelor libere.
Atat in cazul soluţiilor adevărate cat şi in cel al soluţiilor micelare, vascozitatea poate
influenţa punerea la dispoziţie a substanţelor active pentru absorbţie. Agenţii de mărire a
vascozităţii pot incetini viteza de difuzie a substanţei active in solvent.
Macrovascozitatea unei soluţii (denumita şi vascozitate aparentă, fiind cea creată de
macromolecule) poate avea efecte diferite şi asupra procesului de absorbţie propriu-zis cum
ar fi antrenarea unei modificări a timpului de golire a stomacului, modificarea condiţiilor de
miscibilitate cu mucusul, ş.a.
2. Soluţiile nemiscibile cu fluidele digestive sunt de natură lipidică şi se folosesc
pentru administrarea substanţelor liposolubile sau uneori pentru a favoriza
biodisponibilitatea.
Dacă natura componentelor şi volumul soluţiei administrate permit acest lucru,
vehiculul va fi emulsionat in fluidele digestive datorită agenţilor tensioactivi biologici (săruri
77
biliare) precum şi sub acţiunea mecanică a peristaltismului intestinal sau a mişcării bolului
alimentar.
Dacă insă volumul de soluţie ingerată este prea mare sau dacă solventul este greu de
emulsionat, eliberarea substanţei active va depinde in parte de proprietăţile reologice ale
vehiculului şi de capacitatea sa de a se etala de-a-lungul peretelui intestinal.
Comportarea soluţiilor medicamentoase după administrarea pe cale orală, in ceea ce
priveşte punerea la dispoziţie pentru absorbţie a substanţei active, este prezentată schematic
astfel de către Pierre Buri şi Eric Boelker:
VIII. 6. Exemple de soluţii medicamentoase
VIII. 6.1. Soluţii de uz intern
Pe cale orală se administrează o gamă largă de soluţii medicamentoase simple sau
compuse, magistrale, oficinale sau specialităţi farmaceutice, unele intalnite sub denumiri
convenţionale ca: poţiuni; limonade, elixire, ş.a.
Anumite forme farmaceutice din categoria soluţiilor de uz intern, datorită unor
proprietăţi specifice, sunt inscrise in farmacopei ca monografii separate. Astfel, apele
aromatice (soluţii apoase de uleiuri volatile), care nu mai figurează in F.R. X, au fost
prevăzute in farmacopeile anterioare sub denumirea „Aquae aromaticae”. O altă grupă de
preparate din categoria soluţiilor de uz intern, cu o utilizare largă, avand de asemenea
monografii distincte in farmacopee (de generalităţi şi de exemple o reprezintă siropurile,
(„Sirupi”), preparate lichide apoase dense, cu un conţinut mare de zahar.
VIII 6. 1. 1. Exemple de soluţii medicamentoase de uz intern
Vehicolul de bază al soluţiilor medicamentoase de uz intern, il constituie apa. Ea se
poate asocia cu alcool, propilenglicol, glicerol (care joacă rol de cosolvenţi) şi cu soluţii
concentrate de zahăr, glucoză, sorbitol sau manitol (care sunt in special agenţi de mărire a
densităţii preparatelor şi indulcitori).
Se pot intalni şi soluţii alcoolice (cu alcool de diferite concentraţii), soluţii
hidroglicerinate, soluţii in vehicol compus (apă:alcool; glicerol; apă; alcool; propilenglicol) şi
mai rar soluţii uleioase. Dozele acestor soluţii se măsoară in picături şi se administrează
numai după o prealabilă diluare (cu apă, ceai ori lapte) sau amestecare (cu un aliment, de
obicei zahăr).
Dintre soluţiile medicamentoase de uz intern intalnite sub anumite denumiri
convenţionale, cele mai importante sunt: limonadele, poţiunile (mixturile), elixirele,
picăturile buvabile, soluţiile buvabile condiţionate in fiole.
„Limonadele” sunt soluţii apoase de acizi minerali sau organici ori de săruri indulcite
şi aromatizate şi care se administrează ca laxative, antivomitive sau ca băuturi răcoritoare (in
stări febrile). In F.R. X figurează două soluţii din această categorie: Soluţia efervescenta
(Limonada gazoasă sau Poţiunea Riviere) şi Soluţia de citrat de magneziu (Limonada Roge).
Limonadele pot fi negazoase sau gazoase. Cele gazoase au in componenta lor dioxid
de carbon, fie rezultat in urma reacţiei chimice dintre componente in timpul păstrării
preparatului, fie introdus in soluţie sub presiune.
Fiind medii prielnice dezvoltării microorganismelor, limonadele au o conservare
limitată, de aceea se prepară la nevoie.
Denumirea de „Poţiuni” este dată preparatelor farmaceutice apoase indulcite, care
conţin una sau mai multe substanţe medicamentoase şi care se administrează intern cu lingura
sau linguriţa. Sunt forme farmaceutice magistrale, cu o durată de păstrare limitată (cateva
zile). Denumirea vine de la cuvantul „Potio” = băutura şi desemnează cu precădere
preparatele magistrale lichide care pot avea ca vehicul apa, ape aromatice sau soluţii
extractive apoase, alături de un edulcorant (sirop sau un indulcitor sintetic pentru diabetici) şi
uneori de aromatizanţi.
In ţările anglosaxone se foloseşte denumirea de „mixtură” care insă are o semnificaţie
mai largă, incluzand pe langă soluţii şi suspensii apoase magistrale care se administrează cu
78
lingura sau linguriţa.
Deasemenea se mai intalnesc aşa numitele „draughts” (doze, inghiţituri), mixturi care
se eliberează in cantităţi de aproximativ 25-50 ml, şi care reprezintă una sau cel mult două
doze (deşi adesea pentru copii sunt necesare doze mai mici).
„Elixirele” sunt soluţii hidroalcoolice indulcite şi aromatizate care pot avea una sau
mai multe substanţe active. Concentraţia in alcool a elixirului variază intre 10-35%; de obicei
este suficientă o concentraţie alcoolică de 20° pentru solubilizarea substanţelor active. In
vehicul pot intra alături de alcool, sirop simplu, soluţie de sorbitol, soluţie de glucoză,
glicerină ş.a. Se poate adăuga şi polisorbat 80 pentru solubilizarea aromelor sau a unor
substanţe active.
Concentraţia in zahar a elixirelor ce conţin sirop este de minimum 20%. Se cunosc
elixire cu fenobarbital, amobarbital, fenobarbital şi bromuri, cu terpin hidrat, cu vitamine B
complex şi fier ş.a. In practica medicală engleză elixirele se confundă adesea cu mixturile
deşi elixirele se referă strict la soluţiile care conţin o substanţă puternic activă sau o substanţă
care provoacă greaţa. Administrarea se face cu linguriţa sau in picături.
Picăturile buvabile sunt soluţii de un intern administrate in picături avand de obicei ca
solvent alcool de diferite concentraţii, un vehicul compus sau un ulei vegetal, şi care se obţin
prin dizolvare sau prin amestecarea de tincturi sau de extracte fluide (soluţii obţinute prin
extracţie).
Soluţiile buvabile in fiole preparate introduse recent in terapeutică, sunt doze unitare
de medicamente lichide, condiţionate in fiole (recipiente de sticlă sau din material plastic,
inchise ermetic prin sudare) şi destinate administrării interne. in general sub această formă se
condiţionează soluţii cu stabilitate limitată (vitamine, produse opoterapice).
Sunt preparate realizate in industrie şi conţin stabilizanţi chimici şi conservanţi şi dacă
este necesar sunt infiolate sub gaz inert şi sterilitate. In compoziţia soluţiei intră corectori de
gust şi de miros.
In general soluţia din fiolă de diluează inainte de intrebuinţare.
Fiolele in care se condiţionează soluţiile buvabile sunt de obicei prevăzute cu capilare
la ambele capete iar umplerea se face sub vid (umplere colectivă).
Acest mod de condiţionare asigură stabilitatea preparatului farmaceutic dar este
costisitor şi poate produce răniri la desfacerea flaconului de sticlă; există de asemenea riscul
impurificării conţinutului cu fragmente de sticlă care nu se observă cu ochiul liber. Pentru
evitarea acestui neajuns unii producători au introdus fiole autocasabile cu o porţiune care
cedează uşor la tăiere, fără a produce cioburi.
VIII.6.1.2. Siropuri
In majoritatea cazurilor siropurile medicamentoase sunt soluţii apoase (soluţii
adevărate. moleculare). Apar insă inscrise in farmacopei ca monografii distincte sub
denumirea de „Sirupi”' (siropuri), din cauza unor proprietăţi specifice: gust dulce pronunţat şi
densitate, respectiv vascozitate mare, datorate conţinutului crescut de zahăr.
VIII.6.1.2.1. Definiţie. Caractere generale
Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un conţinut ridicat de zahăr, de
consistenţă vascoasă, destinate administrării interne (F.R. X).
Monografia de generalităţi „Sirupi” a fost introdusă in Farmacopeea romana ed. III-a,
deşi exemple de siropuri figurau şi in prima ediţie a Farmacopeei romane.
Atat Farmacopeea romană, cat şi alte farmacopei (cum este cea franceză) consideră
siropuri numai preparatele fluide apoase, care conţin o proporţie mare de zahar (de obicei 2/3
din masa totală a soluţiei, limita minimă a concentraţiei in zahar pentru ca preparatul să se
numească sirop fiind de 40%). Conţinutul mare in zahar le conferă consistenţă
corespunzătoare, le asigură conservarea in anumite condiţii şi permite mascarea gustului
neplăcut al unor substanţe active.
In mod obişnuit insă termenul de sirop medicamentos include toate preparatele fluide
79
dulci şi vascoase, care conţin substanţe terapeutic active. In categoria siropurilor intră toate
preparatele farmaceutice lichide oficinale, magistrale sau industriale de uz intern care au ca
vehicul un sirop sau soluţii de indulcitori artificiali.
Siropurile medicamentoase se administrează ca atare de către bolnav, dozate cu
linguriţa ori sunt asociate cu alte componente in diferite forme farmaceutice lichide.
Vehiculul siropurilor poate fi o soluţie de zahăr, o soluţie de polioli sau un amestec de
soluţie de zahăr, soluţie de glucoză şi soluţie de polioli. Vehiculul mai poate să conţină
alcool, utilizat pentru dizolvarea unor substanţe active sau a unor substanţe auxiliare
(aromatizanţi, conservanţi) dar proporţia alcoolului nu trebuie să depăşească 10% din masa
totală a siropului.
O definiţie mai cuprinzătoare consideră siropuri toate preparatele lichide dense, cu
gust dulce, utilizate intern. Conform acestei definiţii, siropurile pot fi soluţii, emulsii sau
suspensii care conţin zaharuri (zaharoză, glucoză, zahăr invertit, fructoză) sau polioli
(manitol, sorbitol, xilitol) precum şi indulcitori de sinteză.
In afara siropurilor propriu zise, in industrie se prepară şi se condiţionează ca atare
pulberi sau granulate pentru siropuri, preparate solide care urmează a se amesteca in
momentul intrebuinţării cu o anumită cantitate de apa (flacoanele in care se condiţionează
amestecul solid au de obicei un semn care indică nivelul pană la care se adaugă apă). Se
obţine o soluţie sau o suspensie cu caracter de sirop cu o stabilitate corespunzătoare timp de 7
zile, la temperatura normală. Se prelucrează sub această formă substanţe active cu o
stabilitate limitată in prezenţa apei (antibiotice).
Soluţia sau suspensia zaharată obţinută (in care insă de multe ori concentraţia in zahăr
este sub limita de 40%) se administrează cu o linguriţă dozatoare, care insoţeşte flaconul in
ambalajul sau. Pulberile şi granulatele pentru siropuri se pot condiţiona şi in doze unitare, in
pungi speciale, ermetic inchise.
Concentratele pentru siropuri sunt preparate extractive cu volum redus, obţinute prin
diferite procedee de dizolvare, extracţie şi concentrare a unor principii active din produse
vegetale. Soluţiile concentrate obţinute sunt diluate cu sirop şi alcool pentru a se obţine o
concentraţie alcoolică finală de 15° maximum 20°, care favorizează conservarea.
VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele şi dezavantajele siropurilor
Clasificarea siropurilor se poate face după mai multe criterii:
a) după modul de preparare:
- siropuri obţinute prin dizolvarea la rece sau la cald a zahărului in apă, sucuri de
plante, soluţii, extractive, ş.a.
- siropuri obţinute prin amestecarea siropului simplu cu alte forme farmaceutice
lichide: soluţii, tincturi, extracte.
b) după rolul lor în formularea preparatului farmaceutic:
- siropuri aromatizante (corectori de gust şi de miros);
- siropuri medicamentoase:
c) după modul de formulare:
- siropuri oficinale;
- siropuri realizate in industrie.
d) după acţiunea terapeutică:
- siropuri expectorante,
- siropuri sedative,
- siropuri purgative,
- siropuri tonice,
- siropuri antiparazitare, etc.
Principalele avantaje ale siropurilor sunt:
- gustul dulce, aromat, culoare atractivă şi mirosul plăcut, calităţi care determină o
preferinţă pentru această formă farmaceutică in special din partea copiilor;
80
- posibilitatea asocierii de diferite substanţe active;
- conservarea asigurată de concentraţia mare de zahăr;
- valoarea nutritivă imprimată de conţinutul mare in zahăr;
- o biodisponibilitate superioară comparativ cu preparatele farmaceutice solide
(avantaj comun tuturor soluţiilor).
Dezavantajele siropurilor sunt cele ale soluţiilor medicamentoase in general
(stabilitatea redusă a substanţei in soluţie, volumul şi masa mare care produc greutăţi in
transport şi depozitare). In plus, in siropuri se pot produce mai frecvent alterări datorită
microorganismelor care găsesc un mediu prielnic dezvoltării mai ales in preparatele cu pH
acid şi cu un conţinut mic de zahăr, uşor fermentescibile.
VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor
La prepararea siropurilor se acordă o atenţie deosebită calităţii zahărului, principala
materie primă ce intră in formularea acestor soluţii. Se va folosi totdeauna produsul oficinal,
zahărul alb (sau zaharoza) sub formă de cristale incolore sau pulbere cristalină albă, de
puritate corespunzătoare şi cu un conţinut in apă de maximum 0,5%.
Conform F.R. X, siropurile se prepară prin dispersarea substanţelor active sau a
extractelor vegetale in soluţii concentrate de zahăr sau in siropul simplu şi completarea la
masa prevăzuta (m/m). Se pot folosi substanţe auxiliare (agenţi pentru corectarea gustului sau
mirosului, agenţi de ingroşare, conservanţi antimicrobieni potriviţi).
Dacă este necesar siropurile se prepară prin incălzire şi se filtrează imediat in
recipiente uscate, de capacitate mică.
In Farmacopeea romană ed. a IX-a se dădeau indicaţii mai precise referitor la
preparare arătandu-se că siropurile se pot obţine prin dizolvarea zahărului in apă sau in
diferite soluţii medicamentoase ori prin amestecarea siropului simplu cu soluţii
medicamentoase sau soluiii extractive.
Prepararea siropului simplu (soluţie apoasă de zahăr 64% m/m) şi a siropurilor
obţinute prin dizolvarea zaharului intr-o soluţie medicamentoasă sau extractivă se desfăşoară
in general in următoarele etape:
- dizolvarea zahărului,
- aducerea la concentraţia prescrisă in zahăr (completarea la masa finală) şi
- filtrarea.
Uneori, după dizolvarea zaharului mai poate interveni faza de clarificare sau
decolorare, necesară cand rezultă o soluţie tulbure sau prea colorată.
1. Dizolvarea zahărului in vehicul, (apa distilată pentru siropul simplu sau diferite
soluţii extractive sau ape aromatice in cazul unor siropuri medicamentoase) se poate face la
rece sau la cald, dependent de termolabilitatea componentelor.
Dizolvarea la rece se aplică in cazurile cand vehiculul conţine principii termolabile
(apă de flori de portocal, soluţie extractivă din rădăcină de alteea ş.a.) Metoda prezintă
avantajul că se evită alterarea substanţelor active, precum şi hidroliza şi caramelizarea
zaharozei dar este o metodă care durează mai mult, operaţiunea de filtrare a siropului decurge
de asemenea cu viteză mică şi există posibilitatea contaminării cu microorganisme şi
fermentare a siropurilor provocată de eventualele enzime existente in unele vehicule (soluţii
extractive din plante). Siropurile obţinute nu sunt intotdeauna limpezi (claritatea depinde de
sortul de zahăr sau de vehiculul utilizat).
Prepararea la rece se poate face prin metoda „per descensum”, prin percolare, sau prin
simpla dizolvare prin agitare (pentru cantităţi mici de sirop).
Dizolvarea zahărului la cald este metoda cea mai folosită. Ea este avantajoasă
deoarece operaţiile de dizolvare şi filtrare decurg rapid, iar posibilitatea de contaminare cu
microorganisme şi fermentare a siropului sunt mai reduse, deoarece prin incălzire, la fierbere
are loc şi o sterilizare a siropului. In plus se obţin preparate clare, limpezi, prin coagularea
substanţelor albuminoide eventual prezente in zahăr sau in soluţii extractive, sucuri, etc.
81
Ca dezavantaje ale preparării prin dizolvare la cald se semnalează: hidroliza,
invertirea sau chiar caramelizarea zaharozei cu consecinţe nedorite ca: apariţia de cristale de
zaharuri reducătoare mai greu solubile sau fermentarea siropului.
In farmacie, pentru dizolvarea zahărului la cald, se folosesc vase din oţel inoxidabil,
pahare de sticlă sau patentule de capacitate potrivită, in care se aduc zaharul şi solventul, iar
incălzirea se poate face pe baie de apă sau pe foc direct, la flacără moderată. Inainte de
incălzire se recomandă umectarea totală a zahărului, iar pe tot parcursul operaţiei de dizolvare
este necesară agitarea amestecului.
In industrie se folosesc recipiente din oţel inoxidabil, prevăzute cu sistem de incălzire
(vapori de apa sau electric) şi agitator.
Temperatura se reglează in jur de 60-100°C in funcţie de termostabilitatea
substanţelor ce urmează a fi dizolvate in continuare.
După dizolvarea zaharului urmează aducerea siropului la concentraţia sau densitatea
necesară.
2. Completarea cu apă la masa sau concentraţia dorita se face intotdeauna inainte de
filtrare.
Concentraţia in zahăr a siropului simplu este de 64% (62-66%) şi ea corespunde la
densitatea medie 1,312 la temperatura camerei (sau de 1,26 pentru sirop fierbinte), precum ţi
1a indicele de refracţie 1,4464 - 1,4532.
Pentru a determina concentraţia in zahăr a siropurilor şi pentru a se ajunge la
concentraţia cerută se pot folosi mai multe mijloace:
a) introducerea unui termometru in siropul in fierbere. Pentru siropul cu concentraţia
siropului simplu oficinal, temperatura de fierbere este 105°C. Metoda nu este suficient de
sigură, fiind nevoie de termometre cu tijă lungă, pentru a se distinge variaţiile mici de
temperatură, un grad reprezentand diferenţe apreciabile in concentraţia siropului.
b). folosirea de diferite densimetre. Se poate determina direct densitatea siropului
fierbinte sau după răcire.
Folosind areometre se citeşte densitatea in grade Baume (pentru siropul simplu
fierbinte este de 30° Be iar pentru cel răcit de 35°Be). Există formule de calcul pentru
aducerea unui sirop mai concentrat la concentraţia, respectiv la densitatea celui oficial:
E 0,35 S D
in care:
E = cantitatea de apă necesară in grame,
S = masa siropului,
D = nr. de grade Be peste 35.
Zaharimetrele sunt areometre speciale cu scară gradata astfel incat se poate citi direct
concentraţia de zahar. Zaharimetrul trebuie să plutească tot timpul fierberii in sirop, iar
fierberea se opreşte la momentul oportun.
c) aducerea la masa finală prin cantărire. Este metoda cea mai utilizată, in special in
farmacie. Este necesară tararea vasului in care se prepară siropul şi cantărirea acestuia
imediat după preparare (fierbinte), completand dacă este nevoie la masa totală cu apă
fierbinte. Dacă siropul este mai diluat (cantăreşte mai mult), se continuă incălzirea pană la
eliminarea excesului de apă.
3. Clarificarea şi/sau decolorarea siropului nu este obligatorie. Operaţia se impune
cand prin dizolvarea zaharului rezultă un sirop cu aspect opalescent, cu particule solide in
suspensie sau cu o culoare ce depăşeşte limitele admise de F.R.
Clarificarea şi decolorarea se realizează prin metode fizice, şi mai rar prin metode
chimice sau biochimice.
Clarificarea prin procedee fizice permite separarea mecanică a impurităţilor in
suspensie din sirop, fără a influenţa calitatea (compoziţia) acestuia.
Deoarece filtrarea prin pori foarte fini pentru reţinerea impurităţilor este greoaie,
82
datorită vascozităţii siropului, pentru clarificare se folosesc substanţe sau materiale inerte,
insolubile, care introduse de obicei in siropul care se mai fierbe 1-2 minute, antrenează
impurităţile prin adsorbţie, urmand ca prin filtrare să fie indepărtate impreună.
Ca agenţi de clarificare se folosesc: hartie de filtru sub formă de pastă (1-5‰),
cărbune activ (2-5‰ in special pentru decolorare), caolin, Kieselguhr, dioxid de siliciu, talc
(2-10), carbonat sau oxid de magneziu (care insă imprimă siropului, un pH alcalin).
Clarificarea prin metode chimice se utilizează rar (albumina in soluţie diluată
precipită taninurile din siropurile obţinute cu soluţii extractive).
Procedeele biochimice se bazează pe clarificarea prin reacţii enzimatice şi se folosesc
la limpezirea sucurilor de fructe (cireşe, zmeură) prin precipitarea materiilor proteice, a
gumelor, mucilagiilor, pectinelor.
Cand clarificarea şi/sau decolorarea, se fac in timpul fierberii siropului, după
terminarea acesteia, urmează aducerea la masa finală prin completare cu apă fierbinte. Dacă
operaţia se face prin simpla agitare a siropului deja completat la masa totală, cu materialul
clarificant, urmează filtrarea.
4. Filtrarea siropurilor este o operaţie obligatorie şi ea se face cand siropul este incă
fierbinte şi numai după completare la masa totală.
In general prin simpla filtrare se obţin siropuri limpezi, fără să mai fie necesară o
prealabilă clarificare.
In farmacie, filtrarea siropurilor fierbinţi se face prin vată şi tifon sau hartie de filtru
dar in acest ultim caz numai folosind palnie de filtrare la cald.
In industrie, ca materiale filtrante se folosesc hartia de filtru sau plăcile filtrante din
ţesături diverse (bumbac, lană, fibre sintetice) adaptate la vascozitatea siropului. Filtrarea se
face la cald, in filtre presă sau in nuce filtrante.
Siropurile se condiţionează in recipiente de capacitate mică, uscate, complet umplute
şi bine inchise.
VIII.6.1.2.4. Condiţii de calitate pentru siropuri Conservarea
In afară de gust, care este predominant dulce la toate siropurile, aceste preparate
prezintă caractere organoleptice, fizice şi chimice dependente de proprietăţile substanţelor pe
care le conţin. Conform F.R. X, siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu
gustul, mirosul şi culoarea caracteristice componentelor.
Siropurile industriale pot conţine coloranţi admişi de M.S.
Alegerea culorii se face de obicei in legătura cu aromele preparatului (de exemplu
culoarea verde-albastră pentru mentă, roşie pentru vişine, portocalie pentru portocale).
Controlul siropurilor constă in: determinarea densităţii, a indicelui de refracţie, a pHului,
a masei totale pe recipient, identificarea şi dozarea zaharului şi a substanţelor active,
cercetarea conservanţilor pentru siropurile ce conţin asemenea substanţe, probe pentru
depistarea edulcoranţilor artificiali (zaharină, ciclamat).
Siropurile se conservă in general bine datorită conţinutului ridicat in zahăr. Prepararea
la cald favorizează o păstrare mai bună, datorită clarificării şi sterilizării produse prin
fierberea siropului. Totuşi siropurile suferă in timp modificări, mai ales dacă nu sunt păstrate
in condiţii corespunzătoare, dacă nu s-a respectat concentraţia de zahăr sau dacă nu au fost
perfect clarificate. Un sirop mai diluat este cu uşurinţă invadat de microorganisme şi devine
sediul unor fermentaţii, in urma cărora se tulbură, spumifică datorită degajării de dioxid de
carbon rezultat prin fermentare. Fermentaţia se produce mai uşor in siropurile acide, in care o
cantitate de zaharoză este hidrolizată in zaharuri reducătoare.
Se cunosc două enzime care favorizează hidroliza: glucozidaza (maltaza) care
acţionează in mediu neutru şi zaharaza (invertaza) care are acţiune optimă la pH 4,7.
Concentraţia in zahăr nu trebuie să depăşească limita superioară admisă (65%
deoarece la o temperatura mai scăzută decat cea normală, soluţia devenind suprasaturată,
excesul de zahăr poate recristaliza). Astfel siropul se diluează şi devine mai uşor alterabil.
83
Prin invertire, gustul dulce al siropurilor nu este diminuat, deoarece fructoza formată
este mai dulce ca zaharoza. In schimb, glucoza care ia naştere alături de fructoză prezintă
tendinţă de cristalizare, şi preparatul pierde transparenţa iniţială. Se produce de asemenea o
reducere a presiunii osmotice, ceea ce permite dezvoltarea microorganismelor.
Chiar prin conservare corespunzătoare in siropuri se produce o oarecare hidroliză in
timp. Pentru a se evita o fermentare avansată, s-a propus ca siropul păstrat un timp mai
indelungat să fie fiert din nou pentru distrugerea fermenţilor. Metoda nu este indicată,
deoarece sporii microorganismelor nu sunt distruşi şi ei vor altera in continuare siropul.
La siropurile care conţin numai zahăr există tendinţa ca in timp să se producă lipirea
dopului de flacon. Pentru evitarea acestui neajuns se recomandă asocierea siropului de zahăr
cu soluţie de glucoză, soluţie de sorbitol şi glicerină in anumite proporţii, amestecuri care dau
preparate cu densitate şi gust corespunzător (dulce răcoritor datorită sorbitolului).
Pentru evitarea invadării de către microorganisme este recomandabil să se adauge
conservanţi, mai ales dacă siropurile au o concentraţie mai mică de zahăr. De altfel şi F.R.
recomandă ca la siropurile cu o concentraţie de zahăr mai mică decat aceea prevăzută la
siropul simplu, să se adauge 1,5‰ amestec de p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzaat
de etil in proporţie de 9:1 sau alţi conservanţi antimicrobieni potriviţi. Pe eticheta
recipientului trebuie să se menţioneze conservantul antimicrobian adăugat.
Drept conservanţi se mai pot folosi: benzoatul de sodiu sau acidul benzoic, acidul
salicilic, alcoolul sau cloroformul. Benzoatul de sodiu şi cloroformul imprimă siropului
gustul lor, in plus benzoatul de sodiu dă o reacţie slab alcalină, nefavorabilă stabilităţii unor
substanţe active. Acizii benzoic şi salicilic au mare putere de conservare, dar favorizează
hidroliza zaharozei. Alcoolul este un bun conservant dar este contraindicat in siropurile
pentru copii.
Conservanţii uşor solubili in alcool se adaugă in sirop sub formă de soluţie alcoolică.
F.R. X recomandă ca siropurile să se păstreze in flacoane de cel mult 1000 ml, pline,
bine inchise, la loc răcoros (intre 8-15°C).
VIII.6.1.3. Ape aromatice
Sunt soluţii apoase de uleiuri volatile, destinate a fi utilizate ca atare sau ca vehicul la
prepararea unor medicamente de uz intern. Ele se pot obţine prin distilarea cu vapori de apă a
produselor vegetale care conţin uleiuri volatile sau prin dizolvarea uleiurilor volatile (F.R.
IX).
Apele aromatice obţinute prin distilare se numesc „hidrolate”. Ele sunt primele ape
aromatice cunoscute mai intai de arabi şi introduse in Europa in sec. XII. Mai tarziu, au fost
izolate uleiurile volatile şi s-au realizat apele aromatice prin dizolvarea acestor uleiuri in apă.
Preparatele respective se numesc şi „ape aromatice artificiale”, majoritatea apelor aromatice
obţinandu-se prin această ultimă metodă.
Exemple de ape aromatice au fost inscrise in F.R. ed. I, dar abia in ediţia a IV-a este
inscrisă monografia de generalităţi „Aquae destillatae” sau „Hydrolata”, in care sunt incluse
şi soluţiile cu substanţe volatile pe langă cele obţinute din plante. Delimitarea netă este
realizata de F.R. VI, care inscrie monografia „Aquae aromatique”.
Apele aromatice se folosesc mai rar ca atare, ele intră de obicei in formularea unor
preparate magistrale. La ora actuală apele aromatice se utilizează aproape exclusiv pentru
aromatizarea medicamentelor, dar prin componentele lor pot avea şi acţiune terapeutică
proprie.
Apele aromatice pot fi incluse şi in preparate de uz extern in special in ape de gură
sau in soluţii şi creme pentru ingrijirea tenului.
Cele mai folosite sunt: apa de mentă, de melisă, de scorţişoară, de coriandru, de
foenicul, de tei, de roze, de levănţică.
Pentru prepararea prin dizolvarea de uleiuri volatile F.R. IX recomandă triturarea a 1
g ulei volatil cu 10 g talc şi cu 1000 g soluţie conservantă incălzită la 35-40°C (cand
84
solubilitatea uleiului volatil creşte fără a exista pericolul volatilizării), adăugată treptat.
Amestecul se agită puternic 3 minute, apoi din 5 in 5 minute timp de o oră, după care se lasă
in repaus 24 ore in vas inchis, la intuneric, apoi se filtrează pană se obţine o soluţie limpede
sau cel mult opalescentă şi dacă este nevoie se completează prin acelaşi filtru cu apă la
volumul prescris.
Alte procedee, cum ar fi diluarea cu apă a unei soluţii alcoolice de ulei volatil sau
folosirea de substanţe tensioactive pentru obţinerea unei soluţii mai concentrate care apoi se
diluează, sunt interzise de F.R. IX. Fiecare dintre aceste metode prezintă şi unele avantaje
(preparare mai rapidă, posibilitatea realizării unor soluţii mai concentrate in ulei volatil) dar şi
dezavantaje (in special modificarea caracteristicilor organoleptice), care au dus la interzicerea
lor.
Soluţiile obţinute sunt soluţii saturate in ulei volatil, deşi au o concentraţie de
aproximativ 0,30 g‰.
Uleiurile volatile au o compoziţie variabilă. Componentele solubile in apă sunt de
obicei terpene, alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, acizi volatili, esteri. Din 1 g ulei
volatil utilizat la prepararea a 1000 ml apă aromatică trece in soluţie apoasă numai o cantitate
de 0,3-0,4 g (in funcţie de natura uleiului volatil), restul format din componente insolubile
(hidrocarburi terpenice) este reţinut prin adsorbţie pe talc şi pe materialul filtrant.
Prin distilare cu vapori de apă se prepară Apa de tei. Antrenarea cu vapori de apă
(hidrodistilarea) este un procedeu folosit şi pentru izolarea uleiurilor volatile din produsele
vegetale bogate in aceste principii active.
Aparatele pentru antrenare cu vapori de apă au diferite construcţii. In principiu sunt
formate dintr-un distilator, un condensator şi un vas de culegere. Rezultate bune se obţin prin
producerea separată a vaporilor de apă intr-un generator, din care trec in distilator peste
produsul vegetal in prealabil macerat (cu amestec de apa şi alcool).
La inceputul operaţiei de antrenare, cand produsul vegetal este bogat in uleiuri
volatile, producerea de vapori trebuie sa fie moderată, răcirea refrigerentului puternica şi
condensarea rapidă, pentru a se evita pierderile.
Cand distilarea este prea rapidă vaporii de apă antrenează o cantitate mai mică de ulei
volatil. Pentru a evita condensarea vaporilor de apă veniţi din generator peste produs, acesta
din urmă trebuie incălzit.
Sfarşitul hidrodistilarii este marcat de lipsa de miros a distilatului. El se poate urmări
şi prin reacţii de identificare efectuate pe tot parcursul antrenării.
Primele porţiuni de distilat conţin cantitatea cea mai mare de principii cu caracter
hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) şi au aroma mai plăcută.
Următoarele porţiuni sunt mai opalescente şi au aromă mai puţin plăcută, deoarece
conţin hidrocarburi terpenice, mai greu solubile in apă.
Industria prepară ape aromatice hidroalcoolice concentrate de 2, 3 sau 10 ori (de
exemplu, Aqua Tiliae duplex, triplex, decemplex) care se diluează in momentul intrebuinţării.
Se favorizează astfel conservarea preparatelor.
Apele aromatice sunt soluţii neutre sau slab acide, limpezi sau opalescente, cu mirosul
şi gustul uleiului volatil, cu densitate apropiată de a apei. Nu trebuie să conţină cloruri, fier,
metale grele, alcool (cele preparate prin dizolvarea uleiului volatil), polisorbaţi. In general
trebuie să conţină in jur de 0,03 g% ulei volatil.
Apele aromatice sunt soluţii apoase alterabile; ele pot pierde din componentele
volatile sub influenţa căldurii; oxigenul şi lumina favorizează reacţiile oxidative. Aldehidele
din uleiurile volatile trec in acizi şi aciditatea preparatelor se măreşte, altele se colorează prin
oxidare.
Microorganismele produc fermentaţii, degajări de gaze, precipitate, coloraţii.
F.R. IX limitează conservarea apelor aromatice la 6 luni. Apele aromatice care
prezintă flocoane, mucegaiuri, miros modificat sau care şi-au pierdut aroma nu se mai
85
folosesc.
Se recomandă folosirea de conservanţi de aceea solventul indicat de F.R. IX este
Soluţia conservantă.
Apele aromatice hidroalcoolice mai concentrate sunt mai stabile.
VIII.6.1.4. Corectarea gustului şi mirosului soluţiilor de uz intern
Deoarece prin dizolvare gustul neplăcut al unei substanţe active se accentuează, apare
imperios necesară mascarea acestuia, respectiv folosirea de corectori de gust şi de miros in
formularea soluţiilor de uz intern.
Imbunătăţirea calităţilor organoleptice ale soluţiilor favorizează in ultimă instanţă
biodisponibilitatea acestor preparate farmaceutice, deoarece ingerarea unui medicament
neplăcut la gust este de obicei urmată de inapetenţă, ameţeli, vomismente sau alte reflexe şi
de crearea unei senzaţii de repulsie a pacientului faţă de medicament, repulsie care odată
instalată este greu de invins. Copiii, cărora le sunt destinate multe din soluţiile de uz intern,
au simţul gustului mai dezvoltat decat adulţii, avand un număr mai mare de papile gustative.
Gustul unei forme farmaceutice ar putea fi definit ca fiind acel complex de senzaţii
care se manifestă inainte, in cursul şi după ingerarea medicamentului şi acest complex de
senzaţii poate fi diferenţiat in trei fenomene principale:
- senzaţia gustativă propriu-zisă,
- senzaţia olfactivă şi
- impresia senzorială termică şi tactilă.
Cele patru gusturi primare: dulce, amar, sărat şi acru, apar ca rezultat atat al acţiunii
fizico-chimice (datorită structurii chimice a substanţei respective) cat şi al acţiunii fiziologice
- papilele gustative fiind specializate in funcţiile lor, formează pe limbă suprafeţe specifice
pentru un singur tip de gust (cele ce percep senzaţia de dulce şi sărat se găsesc in special pe
varful limbii, cele pentru acru se află pe părţile laterale, iar cele pentru amar sunt localizate la
baza limbii). Senzaţia de gust este insă percepută la nivelul creierului (la care ajung şi sunt
prelucrate aceste senzaţii), ca o senzaţie compusă.
Senzaţia gustativă este mărită cand saliva este fluidă şi se diminuează in stări febrile,
cand saliva este mai vascoasă. Limba acoperita şi uscăciunea gurii modifică sau distrug
senzaţia gustativă. De asemenea se remarcă senzaţii gustative anormale in timpul sarcinii.
Senzaţiile gustative se percep diferit in timpul zilei (după mese gustul salin este mai puţin
pronunţat).
Senzaţiile olfactive se datorează epiteliului specializat din mucoasa cavităţii nazale.
Pentru perceperea unui miros, este necesar ca el să fie aspirat.
Impresiile senzoriale (termice sau tactile) pot surveni in afara senzaţiei gustative
propriu zise, pentru a stabili că o substanţă are un gust proaspăt, arzător, picant, astringent sau
caustic.
Pentru mascarea gustului sau mirosului unor substanţe in soluţie se folosesc in
special edulcoranţi şi aromatizanţi.
Edulcoranţii pot fi naturali sau artificiali.
Cei mai folosiţi edulcoranţi naturali sunt: zahărul sub formă de sirop, soluţia de
sorbitol 70%, soluţia de glucoză, de fructoză, de manitol sau de xilitol, glicerolul, mierea,
sucurile de fructe. Dintre edulcoranţii de sinteză (artificiali) se utilizează un număr restrans şi
anume: sarea de sodiu sau de calciu a zaharinei, sarea de sodiu a acidului ciclamic şi
aspartamul (compus al acidului aspartic şi al L-fenil-alaninei, intalnit mai ales in produse
alimentare).
Edulcoranţii artificiali au o putere mult mai mare de indulcire deci se folosesc in
cantităţi mici şi sunt lipsiţi de conţinut caloric deci pot fi administraţi diabeticilor.
Asocierea de zaharină sodica şi ciclamat de sodiu in proporţie de 1:10 are un efect
edulcorant sporit faţă de fiecare in parte şi in plus se elimină parţial gustul neplăcut, amărui şi
metalic-astringent al zaharinei.
86
Aromatizanţii sunt substanţe auxiliare care alături de edulcoranţi joacă un rol
important in mascarea gustului şi mirosului neplăcut al medicamentelor.
Aromatizanţii naturali proveniţi din regnul vegetal pot fi sucuri de fructe, uleiuri
volatile, ape aromatice, substanţe aromate din produse vegetale, extracte fluide, moi sau
uscate, tincturi, sucuri liofilizate.
Aromatizanţii artificiali sunt substanţe pure obţinute prin sinteză, cu o stabilitate
chimică crescută, şi care caută să imite aromele naturale. Se folosesc in cantităţi mici, deci
sunt economici. In domeniul farmaceutic se utilizează un număr mic de aromatizanţi
artificiali, sub formă de soluţii alcoolice sau apoase, sau ca pulberi.
Exemple de aromatizanţi artificiali: etil-vanilina, etil-naftolul, p-metilbenzaldehida.
Corectarea gustului este bazată in principal pe aromatizare combinată cu indulcire şi uneori
cu colorare, ţinand seama de faptul că acceptarea sau neacceptarea unui produs poate fi
influenţată de aspectul sau (coloraţie, miros, formă).
Gusturile mai atenuate se bucură mai mult de preferinţele pacienţilor, pe cand cele
mai intense plac unui număr mai restrans de persoane. Deci corectarea trebuie să ducă la un
gust final plăcut, nu prea intens, excepţie făcand cazurile cand trebuie să se acopere un gust
prea persistent.
Mascarea gustului neplăcut al unui medicament nu se realizează cel mai bine prin
acoperirea (copleşirea) gustului propriu al substanţelor farmaceutice cu o cantitate mare de
substanţe aromatizante şi edulcorante. In schimb o mare importanţă o are alegerea unei arome
care fiind in armonie cu gustul natural al preparatului farmaceutic, poate masca parţial sau
total gustul neplăcut al acestuia.
Astfel, gustul sărat se corectează cel mai bine cu arome de caise, cacao, piersici,
vanilie, licviriţie; cel amar este mascat de aromă de anason, mentă, ciocolată, cafea, cireşe
amare, licviriţie, vanilie; pentru gustul acru se recomandă arome de fructe citrice, licviriţie,
zmeură; gustul dulce se asociază cel mai bine cu esenţa de vanilie, sau cu aroma de măceşe.
In afara celor patru gusturi primare se mai poate intalni gustul uleios care este dificil
de mascat. Se recomandă asocieri de esenţe de portocale, lămaie, mentă, bergamot pentru
aromatizarea uleiului de ricin sau uleiului de peşte.
Se preferă emulsionarea uleiurilor (inclusiv a uleiului de parafină care este insipid şi
totuşi greu de inghiţit ca atare) şi aromatizarea emulsiilor indulcite cu vanilină sau ulei de
mentă.
Gustul metalic se poate masca cu sirop de mentă sau cu glutamat de sodiu. Pentru
sărurile de fier se preferă ca vehicule lichide care conţin o proporţie mică de alcool, cum ar fi
vinurile fără taninuri sau elixirele aromatizate.
VIII. 6. 2. Soluţii medicamentoase de uz extern
Soluţiile de uz extern sunt preparate farmaceutice cu acţiune locală, care se aplică pe
piele sau pe mucoase şi se folosesc fie in tratamentul afecţiunilor otorinolaringologice, fie ca
tamponări, spălături, sau comprese pentru tratarea, curăţirea sau umectarea altor porţiuni ale
corpului (tegumente, mucoase, cavităţi) ori ca preparate care servesc la umectarea sau
spălarea pielii capului, părului, feţei sau mainilor (aşa numitele loţiuni).
Formularea soluţiilor de uz extern se face dependent de destinaţie, ca vehicule
folosindu-se apa, alcoolul, glicerina, amestecuri hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol,
polietilenglicoli, uleiuri, ş.a. Substanţele active sunt variate, alese in funcţie de scopul
terapeutic şi locul de aplicare. In soluţii de uz extern nu se pune de obicei problema dozelor,
deoarece medicamentele au acţiune locală. Uneori insă ţesuturile tratate pot fi destul de
sensibile şi receptive, permiţand absorbţia şi acţiunea sistemică a substanţelor active aplicate
local. Din aceste motive se cere atenţie din partea medicului şi farmacistului, privind
cantităţile de substanţe toxice şi puternic active administrate extern sub formă de soluţie.
VIII.6.2.1. Soluţii şi alte preparate farmaceutice utilizate în O.R.L.
VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auriculară
87
Medicamentele folosite pentru tratarea afecţiunilor urechii sunt in general preparate
farmaceutice lichide, administrate sub formă de picături (aşa numitele picături auriculare) sau
sub formă de spălături (băile auriculare).
Se folosesc mai rar şi preparate farmaceutice semisolide (unguente otologice) sau
solide, spray-urile uscate.
Picăturile auriculare prevăzute in Farmacopeea romană sub denumirea „Otogttttae”
sunt preparate farmaceutice lichide sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii, destinate
administrării in conductul auditiv.
Băile auriculare sunt soluţii apoase care se folosesc pentru spălarea conductului
auditiv, operaţie efectuată de către personalul medical. Băile au in special rolul de a inmuia şi
indepărta dopul de cerumen (produs glandular, amestec de sebum, epiteliu descuamat şi
impurităţi externe), dar servesc şi la combaterea infecţiilor.
Unguentele otologice sunt preparate farmaceutice semisolide, realizate cu baze
lipofile anhidre sau cu baze hidrofile (polietilenglicoli) care au efect osmotic sau capacitatea
de a emulsiona eventualele secreţii şi care conţin diferite substanţe active.
Spray-urile uscate, sunt formate din pulberi micronizate, care se administrează uşor,
prezintă o dispersie avansată şi au acţiune mai rapidă.
Preparatele otologice sunt destinate in special combaterii inflamaţiilor, infecţiilor,
durerii sau pentru indepărtarea cerumenului intărit (dopurilor de ceară).
Prin folosirea preparatelor otologice se urmăreşte deci numai o acţiune locală. Se
administrează in special antibiotice, singure sau asociate cu corticosteroizi şi anestezice
locale.
Aplicarea locală a medicamentelor se face de obicei in urechea nelezată şi numai in
conductul auditiv extern. Medicamentele administrate pe cale auriculară pun mult mai puţine
probleme decat cele folosite pe alte căi, deoarece ele nu vin in contact direct cu lichidele
biologice. Este insă foarte importantă starea timpanului. care poate fi mai mult sau mai puţin
lezat, sau chiar deschis, dand acces liber preparatului in urechea medie. De aceea
automedicaţia in cazul afecţiunilor urechii este periculoasă.
Ca vehicule pentru picăturile auriculare (cele mai frecvente preparate otice) se
utilizează solvenţi polari sau apolari, preferabil cu o vascozitate mare, pentru a permite o
bună aderenţă in conduct sau pe timpan, un timp de contact cat mai lung şi cedarea uşoară a
substanţelor active către ţesuturi.
Conform F.R. X solvenţii cei mai folosiţi sunt: apa, glicerolul, alcoolul diluat,
propilenglicolul, uleiurile vegetale. Nu se admite folosirea uleiului de parafină.
Soluţiile apoase ca atare au avantajul că pot fi pulverizate, dar pentru aplicarea sub
formă de picături se recomandă adăugarea de agenţi de ingroşare ca metilceluloza pentru
creşterea vascozităţii şi de umectanţi pentru a uşura contactul cu mucoasa auriculară.
Glicerina şi propilenglicolul au o capacitate de dizolvare mai mare a unor substanţe
folosite in afecţiunile auriculare şi prin higroscopicitatea lor favorizează exudaţiile.
Uleiurile pot asigura o eliminare progresivă a principiilor active.
Instilaţiile se introduc incălzite la temperatura corpului pentru a se evita iritarea
labirintului vestibular, care ar produce o senzaţie de vertij. In timpul aplicării, bolnavul stă
culcat, iar cel ce administrează instilaţiile se află inapoia pacientului, ridicand şi trăgand
inapoi pavilionul urechii pentru a facilita penetrarea preparatului in conduct.
Preparatele se mai pot administra prin intermediul unui tampon de vată sau mici meşe
de tifon imbibate cu soluţie.
Pentru inmuierea cerumenului se recomandă amestec de apă, alcool şi polietilenglicoli
fluizi, soluţii hidroglicerinate sau soluţii apoase hipertonice care au şi efect dezinfectant.
Soluţiile destinate dizolvării cerumenului şi curăţirii conductului auditiv inaintea
intervenţiilor chirurgicale in urechea medie, mai pot conţine solvenţi ca glicerină şi
propilenglicol sau substanţe tensioactive ca polisorbaţi.
88
Pentru băi auriculare se pot folosi soluţii apoase şi mai rar soluţii uleioase (cum ar fi
uleiul de sunătoare) care prezintă dezavantajul că nu au efect osmotic.
Băile auriculare se aplică prin umplerea conductului auditiv cu lichid medicamentos,
lăsarea in repaus 5-10 minute şi evacuarea lui prin inclinarea capului. Operaţia se execută in
aceleaşi condiţii ca pentru administrarea picăturilor auriculare şi se poate repeta de mai multe
ori. După fiecare aplicare se recomandă efectuarea unui masaj uşor extern pentru a favoriza
pătrunderea medicamentului in toate diverticulele cavitaţii timpanului.
Preparatele destinate a fi folosite intr-o ureche lezată, cu timpanul perforat, sau
inaintea unei intervenţii chirurgicale, sunt numai soluţii apoase izotonice şi sterile, fără
conservanţi.
Picăturile pentru ureche şi băile auriculare administrate in urechea nelezată pot să
conţină substanţe auxiliare, agenţi antimicrobieni potriviţi.
pH-ul picăturilor pentru ureche trebuie să fie cuprins intre 5 şi 7,5 (un pH mai alcalin
favorizează propagarea infecţiilor).
Picăturile pentru ureche sunt condiţionate in flacoane bine inchise, cu dop picător din
sticlă sau din material plastic suplu, cu o capacitate de 10-30 ml.
Evitarea contaminării microbiene intre două utilizări se realizează mai eficient prin
condiţionarea in flacoane presurizate, cu valvă dozatoare şi cu deschidere adaptată
administrării sub formă de aerosoli.
Figura 13.
VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringiană (endonazală)
Calea mucoasei nazale oferă in primul rand o terapie locală, preparatele pentru nas,
cunoscute şi sub numele de erine, fiind utilizate pentru tratamentul afecţiunilor
rinofaringiene. Formele farmaceutice cu efect local pot fi: soluţii, suspensii sau emulsii
administrate sub formă de picături („Picături pentru nas” sau „Rhinoguttae”), soluţii pentru
spălaturi nazale, unguente şi mai rar pulberi.
Administrarea endonazală permite şi pasajul substanţei medicamentoase prin mucoasa
nazală in circulaţia generală, după aplicarea unei forme farmaceutice cu cedare lentă in fosele
nazale. In acest scop se folosesc sistemele bioadezive, preparate recent introduse in
terapeutică, realizate sub forma de hidrogeluri, de pulberi liofilizate, de microsfere sau de
sisteme membranare (sau rezervoare). Mucoasa nazală cu o suprafaţă mare (140-170 cm2)
sensibilă, vascularizată şi receptivă, permite o absorbţie transnazală rapidă, timpul de latenţa
şi doza administrată fiind reduse; prin administrare transnazală se evita efectul primului pasaj
hepatic şi inactivarea substanţei medicamentoase in fluidele digestive.
Totuşi cea mai mare parte a medicamentelor administrate intranazal sunt destinate a
acţiona local, contra infecţiilor microbiene, astfel că pentru formularea preparatelor nazale se
va ţine seama de mijloacele naturale de apărare ale căilor respiratorii superioare. Există un
mijloc de apărare imunologic, reprezentat de celulele limfoplasmocitare care eliberează
imunoglobulinele şi un mijloc de apărare mecanic, reprezentat de mişcările ciliare, care sunt
eficace contra tuturor particulelor mai mari de 1 μm.
Nasul, organul care reprezintă inceputul căilor respiratorii superioare şi segmentul
periferic al analizorului olfactiv, are insuşiri fiziologice speciale: miros, respiraţie şi protecţie
realizată in special prin mişcarea cililor. Mucoasa nazală este constituită in porţiunea sa
respiratorie dintr-un epiteliu stratificat, format din celule epiteliale cilindrice ciliate şi celule
senzoriale tactile, alături de celule mucoase care secretă mucină, şi un corion de natură
conjunctivă; care conţine vase sanguine, nervi şi glande.
Epiteliul ciliat reprezintă 70-80% din suprafaţa mucoasei foselor nazale; cilii vibratili
cu o lungime de 6-7 μm şi un diametru de 0,2 μm, se afla intr-o mişcare ondulatorie.
Mişcările ciliare se efectuează intr-un film de mucus, ansamblu de cili şi mucus formand un
strat rulant care se deplasează cu o viteză de caţiva mm pe oră, mucusul reinoindu-se la
fiecare una-două ore şi asigurand evacuarea particulelor străine. In acest fel sunt indepărtate
89
numeroase antigene.
Mişcările cililor din fosele nazale şi din faringe se produc in direcţia
anteroposterioară, astfel că toate particulele străine sunt eliminate spre esofag. Epiteliul ciliar
lipseşte la nivelul sinusurilor. Mişcările ciliare pot fi condiţionate de diferiţi factori ca:
temperatură, starea higrometrică a aerului, presiunea atmosferică, echilibrul ionic, valoarea
pH-ului, stări inflamatorii, prezenţa unor substanţe alergene ş.a.
Numeroase iritaţii locale tulbură mişcările ciliare (de ex. fumatul). Unele afecţiuni
virale, ca gripa, duc la alterarea sistemului ciliar care constituie prima linie de apărare a căilor
respiratorii superioare şi ca urmare cresc riscurile de suprainfecţii şi de apariţie de reacţii
alergice.
Mucusul (care este format din 1-2% mucină, 2,5-3% săruri şi apă pană la 100% şi
care este secretat in cantitate de pană la 1000 ml in 24 de ore), trebuie sa aibă o vascozitate
optimă pentru ca mişcările ciliare sa aibă loc, de unde şi importanţa umectării
corespunzătoare a căilor respiratorii superioare.
Mucusul are in mod normal un pH slab alcalin (7-8); valoarea acestuia variază cu
varsta, starea fiziologică a pacientului, mediul extern, ş.a. Ziua, la aer, secreţiile nazale au un
pH mai alcalin, iar noaptea, după odihna şi la cald, pH-ul devine mai acid.
In caz de rinite acute sau alergice şi sinuzite, pH-ul tinde spre alcalinitate. Iritaţiile
nervoase duc de asemenea la creşterea pH-ului, in schimb inflamaţiile acute produc scăderea
pH-ului.
La formularea medicamentelor nazale se urmăreşte menţinerea unui pH care să
asigure mişcările ciliare; domeniul de pH convenabil pentru soluţiile nazale este cuprins intre
6,5 şi 7,6 iar conform F.R. X intre 6 şi 7,5.
După unii autori, pentru a nu se opri mişcările ciliare, pH-ul picăturilor pentru nas
trebuie sa fie intre 6,4 şi 9.
De obicei se realizează un compromis intre compatibilitatea fiziologică şi asigurarea
stabilităţii substanţelor active din soluţiile endonazale. Capacitatea de tamponare a secreţiilor
nazale este mică, de aceea efectul unui pH nefavorabil se menţine cateva ore, ceea ce duce la
lezarea mucoasei (prin comparaţie, soluţiile oftalmice sunt tamponate instantaneu).
La formularea picăturilor pentru nas trebuie de asemenea respectată osmolaritatea
mucusului. In general apa produce o paralizie temporară a cililor, după un contact indelungat.
De aceea F.R. X recomandă ca vehicul pentru picăturile nazale soluţii apoase izotonice sau
ulei de floarea soarelui neutralizat. Este interzisă folosirea uleiului de parafină. Tot
farmacopeea prevede că se pot folosi ca substanţe auxiliare solubilizanţi, agenţi pentru
creşterea vascozităţii sau corectarea pH-ului, conservanţi antimicrobieni potriviţi.
Ca soluţii izotonice se utilizează in special soluţia de clorură de sodiu 9‰ sau cea de
glucoză 50‰.
Agenţii de mărire a vascozităţii sunt: metilceluloza. carboximetilceluloza sodică,
alcool polivinilic, polivinilpironidona, hidroxipropilceluloza, carbopolii, in concentraţii nu
prea mari pentru ca soluţiile coloidale respective să nu stanjenească mişcarea cilică. Adausul
de macromolecule in soluţii apoase măreşte timpul de contact al medicamentului cu mucoasa,
intarziind trecerea soluţiei in faringe.
Uleiurile vegetale măresc de asemenea timpul de contact cu mucoasa nazală dar nu
sunt miscibile cu mucusul şi formează o pătură staţionară care poate perturba fiziologia
nazală. De aceea utilizarea lor este in prezent in scădere.
Uleiurile vegetale sunt recomandate pentru dizolvarea uleiurilor esenţiale, a
substanţelor volatile liposolubile ca mentol, camfor, a efedrinei bază ş.a.
Folosirea abuzivă a substanţelor vasoconstrictoare in picăturile nazale este
periculoasă. La inceputul tratamentului, mai ales prin asociere cu alte principii active
vasconstrictoarele sunt utile prin acţiunea de liniştire pe care o produc, dar după aplicări
repetate pot duce la rinite medicamentoase. Mucoasa devine uscată şi chiar aspră, cilii dispar,
90
glandele mucoase se atrofiază şi vasoconstricţia este urmată de o vasodilataţie secundară
permanentă.
Picăturile nazale sub forma de suspensii sau emulsii se folosesc pentru administrarea
unor substanţe insolubile. Se aleg agenţi de suspensie şi emulgatori compatibili cu mucoasele
(derivaţi de celuloză, polisorbaţi, lecitine).
Picăturile pentru nas se condiţionează in flacoane bine inchise, prevăzute cu sisteme
de picurare, de capacitate pană la 30 ml.
Soluţiile pentru spălaturi nazale sunt soluţii izotonice, cu pH 7-8, utilizate pentru
curăţire sau ca antiseptice.
Unguentele nazale - se utilizează pentru inmuierea şi menţinerea umidităţii foselor
nazale in cazul anumitor rinite care produc uscarea mucoasei sau in scop medicamentos. Ele
se aplică in partea anterioară a nasului şi au acţiune de durată. Se recomandă ca baze de
unguent hidrogelurile şi baze emulsie U/A, iar preparatele trebuie să aibă o consistenţă
scăzută.
Pulberile pentru aplicare endonazală sunt condiţionate in flacoane cu pereţi supli,
dispersia pulberii fiind asigurată prin presiunea manuală exercitată asupra pereţilor flaconului
care provoacă expulzarea conţinutului pulverulent prin orificiile foarte fine ale sistemelor de
inchidere.
In cazul recipientelor cu pereţii rigizi compresia conţinutului este obţinută printr-un
sistem de pompă acţionat manual.
Se folosesc şi recipiente presurizate care permit eliberarea conţinutului (solid sau
lichid) sub formă de spray. Acestea asigură o administrare uşoara şi rapidă.
VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringiană
Formele farmaceutice pentru aplicare pe mucoasa buco-faringiană pot fi produse
lichide (soluţii, emulsii, suspensii) solide (pulberi, comprimate) şi mai rar semisolide (geluri,
paste, sisteme bucoadezive).
Cavitatea bucală, primul segment al tubului digestiv, este acoperita cu o mucoasă pe
care in mod normal se dezvoltă o floră microbiană saprofită, favorizată de umiditate,
substanţe nutritive şi temperatură.
Deşi expusă unor multiple iritaţii exogene de ordin mecanic, chimic şi toxic, mucoasa
bucală prezintă in mod normal o mare rezistenţă mecanică şi antimicrobiană. In cazul unor
leziuni ale mucoasei, această rezistenţă scade şi se pot dezvolta infecţii microbiene şi mai ales
fungice.
Mucoasa faringiană este o prelungire a mucoasei nazale şi a mucoasei cavitaţii bucale
şi este acoperită in mod normal de un mucus cu rol de apărare (antiseptic şi neutralizant).
Acest mucus dispare in faringita atrofică.
In formularea preparatelor buco-faringiene se va ţine seama de pH-ul secreţiei
salivare, care este aproape neutru: 6,7-7.
Formele farmaceutice lichide, mai ales soluţiile, utilizate in afecţiuni buco-faringiene
sunt:
- gargarismele,
- spălăturile bucale (apele de gură),
- colutoriile,
- soluţiile stomatologice şi dentifricele.
Gargarismele sunt preparate lichide folosite pentru tratamentul afecţiunilor faringelui
şi cavităţii bucale, aplicate prin barbotarea soluţiei cu aer şi menţinerea la acest nivel,
evitandu-se inghiţirea preparatului. Ele sunt agitate in aşa fel incat să ajungă in toate pliurile
cavitaţii buco-faringiene.
Sunt formulate ca soluţii apoase (nu se prescriu soluţii vascoase sau uleiuri). Uneori
se prepară soluţii mai concentrate (apoase, alcoolice, glicerinate sau in vehicul compus) care
se diluează in momentul folosirii.
91
Gargarismele pot conţine substanţe, auxiliare pentru corectarea sau stabilizarea pHului
care trebuie să fie pe cat posibil aproape de neutralitate.
Au o acţiune dezinfectantă şi o acţiune mecanică de detaşare a falselor membrane sau
depozite, precum şi o acţiune de umezire a mucoasei, micşorand senzaţia de uscăciune şi
mirosul fetid. Gargarismele nu sunt indicate in faringite congestive şi in angine, cand se
preferă o imobilizare, o liniştire, şi nu o iritare a faringelui.
Pe eticheta gargarismelor trebuie specificat că nu se folosesc decat extern şi trebuie
indicat modul de diluare inainte de folosire dacă, sunt soluţii concentrate.
Gargarismele conţin de obicei permanganat de potasiu, apă oxigenată, borax; salol,
anestezină, mentol, uleiuri volatile, infuzie de muşeţel.
Spălaturile bucale (apele de gura) sunt soluţii apoase sau hidroalcoolice utilizate pentru clătirea gurii,
avand efect dezodorant, răcoritor sau antiseptic. Conţin substanţe cu acţiune locală antibacteriană (săruri
cuaternare de amoniu), aromatizanti, edulcoranţi, coloranţi.
In general apele de gură au un pH slab alcalin (7-9,5), care favorizează inlăturarea
mucusului şi salivei. Soluţiile acide sunt contraindicate deoarece afectează dentiţia iar cele prea alcaline pot
provoca vătămări tisulare.
Ca şi gargarismele, se pot prepara in concentraţie mai mare, urmand a se dilua in momentul folosirii, iar
etichetarea se face intr-un mod similar.
Colutoriile sunt preparate de consistenţa siropoasă, lichide vascoase, care se aplică pe
gingii, pe pereţii interiori ai cavităţii bucale şi pe faringe.
Se mai numesc badijonaje sau pensulaţii (după modul de folosire) şi se aplică cu un dispozitiv portvată la capătul
căruia se infăşoară puţină vată care se imbibă cu soluţie medicamentoasă.
Ca vehicul se utilizează glicerolul, ca atare sau amestecat cu apă, eventual cu adaus de alcool, soluţie de
macromolecule, amestec de apă cu miere şi sirop, propilenglicol, polietilenglicol. Ca substanţe active se utilizează
antiseptice, dezinfectante, astringente, antibiotice, anestezice locale, antimicotice (ex. albastru de metil, clorură de
zinc, iod, rezorcină, mentol, nistatin, metronidazol, anestezină, cocaină ş.a.).
Administrarea colutoriilor se face la intervale scurte pentru a se menţine o concentraţie cat mai mare a
medicamentului la locul de aplicare.
Soluţiile stomatologice conţin anestezice locale, analgezice şi dezinfectante pentru prevenirea cariilor,
dizolvate in apă, alcool, glicerină, propilenglicol sau amestecuri ale acestora. Se pot utiliza ca badijonări in
regiunea gingivodentară (ex. soluţia de clorură de zinc) sau prin imbibarea unor tampoane de vată care apoi se
introduc in alveola dentară.
Unele din aceste preparate sunt amestecuri eutectice lichide ca atare (ex. Soluţia Bonain, amestec de
cocaină, mentol şi fenol) sau in asociere cu alcool (ex. soluţie Clumski, eutectic din camfor şi fenol cu 10%
alcool.
Pentru curăţarea dinţilor cu ajutorul periei de dinţi se pot utiliza dentrificele terapeutice, preparate care
conţin uree, fosfat amoniacal bibazic, clorofilă cuprică, fosfaţi organici, EDTA, agenţi antimicrobieni, fluoruri ş.a.
Ele sunt destinate tratamentului paradontopatiilor, reducerii incidenţei cariilor, modificării suprafeţei dintelui sau
imbibării enzimatice.

VIII.6.2.2. Soluţii pentru aplicare topică

Tamponările, spălăturile şi compresele sunt preparate lichide folosite pentru a trata, spăla sau umecta unele
porţiuni ale corpului (tegumente, mucoase, cavităţi), unele aplicate cu ajutorul irigatorului (spălăturile vaginale),
altele (in special compresele) cu ajutorul unor tampoane de vată sau tifon.
Conţin substanţe dezinfectante, astringente, calmante, antiinflamatoare, avand ca vehicul apă, amestec
hidroalcoolic, soluţii extractive apoase (mai ales infuzie de flori de muşeţel).
Loţiunile sunt soluţii care servesc la umectarea sau spălarea pielii capului, a părului, feţei, mainilor.
Loţiunile pentru pielea capului sau pentru păr sunt destinate să stimuleze circulaţia şi să infrumuseţeze părul.
Loţiunile pentru faţă conţin substanţe astringente, tonice, antiseptice, emoliente, odorante, iar ca vehicul se
utilizează apă, alcool diluat, apă de roze, ş.a.

92