Neurodegenerare asociată cu pantotenat kinază

Neurodegenerarea asociată cu pantotenat kinază (PKAN), denumită anterior sindromul Hallervorden –

Spatz [1] , este o boală genetică degenerativă a creierului care poate duce la parkinsonism , distonie , demență și, în
cele din urmă, la moarte. Neurodegenerarea în PKAN este însoțită de un exces de fier care se acumulează progresiv
în creier.

Semne și simptome
Simptomele încep de obicei în copilărie și sunt progresive, ducând adesea la moarte până la vârsta adultă
timpurie. Simptomele PKAN încep înainte de copilăria mijlocie și cel mai adesea sunt observate înainte de vârsta de
10 ani. Simptomele includ:

 distonie (contracții musculare incontrolabile repetitive care pot provoca sacadări sau răsuciri ale anumitor
grupuri musculare)
 disfagie și disartrie datorate grupurilor musculare implicate în vorbire fiind implicate
 rigiditate / rigiditate a membrelor
 tremur
 mișcări de zvârcolire
 demenţă
 spasticitate
 slăbiciune
 convulsii (rare)
 degetul de la picior mergând
 retinita pigmentară , o altă boală degenerativă care afectează retina individului , cauzând adesea alterarea
culorii retinei și deteriorarea progresivă a retinei, provocând la început orbirea nocturnă și, ulterior, ducând la o
pierdere completă a vederii.
25% dintre indivizi se confruntă cu o formă necaracteristică de PKAN care se dezvoltă după vârsta de 10 ani și
urmează un ritm de deteriorare mai lent, mai gradual decât cei de până la 10 ani. Acești indivizi se confruntă cu
deficite semnificative de vorbire, precum și cu tulburări psihiatrice și comportamentale.
Fiind o boală nervoasă progresivă, degenerativă, PKAN duce la imobilitate timpurie și adesea la moarte până la vârsta
adultă timpurie. Moartea are loc prematur din cauza unor infecții precum pneumonia, iar boala în sine nu este
limitată din punct de vedere tehnic.

Genetică [ editați ]
PKAN este o tulburare autosomală recesivă . Ambii părinți ai unui copil afectat trebuie să
fie purtători heterozigoți pentru boală și, prin urmare, trebuie să poarte o alelă mutantă . Deoarece este o tulburare
autosomală, cei heterozigoți pentru tulburare pot să nu prezinte caracteristici atipice care sunt considerate sugestive
pentru tulburare, totuși au fost raportate cazuri de heterozigoză compusă în care indivizii heterozigoți dezvoltă forma
clasică a bolii. [2] [3]
Tulburarea este cauzată de o genă mutantă PANK2 localizată la locusul cromozomial : 20p13-p12.3. PANK2 este
responsabil pentru codificarea proteinei Pantotenat kinaza 2. PANK2 codifică enzima pantotenat kinază, iar mutațiile
genei duc la o eroare înnăscută a metabolismului vitaminei B5 (pantotenat). Vitamina B5 este necesară pentru
producerea coenzimei A în celule. Perturbarea acestei enzime afectează metabolismul energetic și al lipidelor și poate
duce la acumularea de compuși potențial dăunători în creier, inclusiv fierul.
Gena PANK2 codifică, de asemenea, o proteină de 50,5 kDa , care este o pantotenat kinază funcțională ,
o enzimă esențială de reglare în biosinteza coenzimei A (CoA) și care catalizează fosforilarea pantotenatului ( vitamina
B 5 ), N-pantotenilo-cisteinei și panteteinei ( OMIM).

Această tulburare a fost raportată în comunități specifice bazate pe căsătorii intracomunitare în care ambii părinți ai
copilului poartă aceeași mutație. Una dintre comunitățile raportate este Comunitatea Agrawal (Agarwal) cu sediul în
principal în partea de nord a Indiei. 

Diagnostic [ editați ]

Imaginea RMN arată depozitele de fier în ganglionii bazali, așa-numitul semn ochiul tigrului (secvența T2w GRASE).
Un examen neurologic ar arăta dovezi ale rigidității musculare; slăbiciune; și posturi, mișcări și tremurături
anormale. Dacă sunt afectați și alți membri ai familiei, acest lucru poate ajuta la determinarea diagnosticului. Testele
genetice pot confirma o genă anormală care cauzează boala. Cu toate acestea, acest test nu este încă disponibil pe scară
largă. Trebuie excluse alte tulburări de mișcare și boli. Persoanele care prezintă oricare dintre simptomele enumerate
mai sus sunt adesea testate utilizând RMN (imagistica prin rezonanță magnetică) pentru o serie de tulburări legate de
neuro. Un RMN prezintă de obicei depozite de fier în ganglionii bazali . Dezvoltarea criteriilor de diagnostic continuă
în speranța separării în continuare a PKAN de alte forme de boli neurodegenerative care prezintă NBIA.
Neuropatologie [ editați ]
Caracteristicile microscopice ale PKAN includ niveluri ridicate de fier în globul pallidus și pars reticulata
din substanța neagră , evidentă ca o decolorare caracteristică brun-ruginiu [6] într-un model numit semnul ochi-
tigru [7] ; lipofuscina și neuromelanina concentrate în zonele care acumulează fier; structuri ovale, nonnucleate,
reprezentând axoni umflați, ale căror citoplasme se umflă cu vacuole , denumite sferoide , axon schollen sau distrofie
neuroaxonală ; și corpuri Lewy . [6]

Tratament [ editați ]
S-a demonstrat că fosfopantotenatul tratează PKAN la om și, de asemenea, la un model de șoarece al
bolii. Pantetina (un precursor al panteteinei ) a fost studiată și s-a dovedit a fi eficientă la un șoarece și la un model al
bolii cu muște de fructe . [8] [9] [10] [11]

Prognoză [ editați ]
Ratele de supraviețuire pentru cei diagnosticați cu PKAN tipic și rămași netratați sunt de 11,18 ani, cu o abatere
standard de 7,8 ani. A fost efectuat un studiu care a raportat rezultate bune la un singur pacient cu PKAN cu debut
tardiv. [10]

Epidemiologie [ editați ]
Datele privind prevalența cu privire la această tulburare rămân incomplete, totuși se estimează că între 1 din 1.000.000
și 3 din 1.000.000 de persoane vor fi afectate de această tulburare (pe baza cazurilor observate într-o populație), dar
încă o dată aceasta este doar o estimare ca boală este atât de rar încât este dificil să se stabilească statistic și cu
acuratețe.

Istorie [ editați ]
PKAN a fost descris pentru prima dată de Hallervorden și Spatz (1922). Descoperirea lor a fost adusă de diagnosticul
unei familii de 12 persoane, în care cinci surori au prezentat demență și disartrie în creștere progresivă. Autopsiile au
dezvăluit decolorări maronii în diferite zone ale creierului (în special, au fost interesate regiunile globus pallidus și
substantia nigra). O investigație și o descriere ulterioare au fost aduse de Meyer (1958) care a diagnosticat 30 de cazuri
separate de PKAN. Meyer (1958) a fost urmat de Elejalde și colab. (1978) care a descris 5 membri ai familiei afectați
și a emis ipoteza că tulburarea își are originea în Europa centrală, susținându-și ipoteza cu analize clinice și
genetice. Investigații și informații suplimentare au fost furnizate de Malmstrom-Groth și Kristensson (1982) [12] și
Jankovic și colab. (1985). [13]
Diagnosticul PKAN a atins un punct de reper cu disponibilitatea RMN-urilor, precum și descrierile aprofundate ale
RMN-urilor furnizate de Littrup și Gebarski (1985), [14] Tanfani și colab. (1987), [15] Sethi și colab. (1988), [16] Angelini
și colab. (1992), [17] Casteels și colab. (1994), [18] și Malandrini și colab. (1995). [19] Gena a fost localizată la
cromozomul 20p de Taylor și colab. (1996) [20] care au sugerat că această tulburare ar trebui denumită neurodegenerare
cu acumulare de fier cerebral (NBIA1) pentru a evita eponimul inacceptabil [21]de Hallervorden-Spatz. Boala a fost
redenumită „neurodegenerare asociată cu pantotenat kinază” sau PKAN de către Zhou și colab. (2001) [2] care a
sugerat numele pentru a evita interpretarea greșită și pentru a reflecta mai bine adevărata natură a tulburării. Cel mai
recent Pellecchia și colab. (2005) au publicat un raport de 16 pacienți afectați de PKAN, confirmat de analiza
genetică. [22]