FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR APARATULUI DIGESTIV

Aparatul digestiv este ansamblul de organe responsabil cu digestia alimentelor și

eliminarea materiilor ce nu au putut fi digerate. Aparatul digestiv se compune din: tubul digestiv
(cavitatea bucală, faringele, esofagul, stomacul, intestinul subțire, intestinul gros, anusul) și anexele
acestui tub (pancreasul, ficatul, căile biliare).

1. ESOFAGITELE
Reprezintă inflamaţia peretelui esofagului, de diferite cauze şi cu evoluţie variabilă, spre
vindecare sau fibrozare (cicatrizare), în funcţie de natura agentului cauzator, de durata acţiunii
acestuia şi de starea de sănătate a pacientului.
Esofagitele pot fi acute (prin acţiunea imediată a factorului determinant) sau cronice (mo-
dificările histopatologice au loc în luni sau ani).

Factorii etiologici
1.Refluxul gastro-esofagian - ce poate afecta peretele esofagian cu grade diferite de se-
veritate, mai ales la fumători, obezi, consumatori de alcool şi la cei peste 40 de ani. Refluxul,
acţionând dinspre stomac spre esofag, va determina leziuni de jos în sus, începând de la sfincterul
esofagian inferior. Astfel, leziuni de esofagită detectate endoscopic doar în esofagul mijlociu sau
superior, fără afectarea esofagului inferior, nu pot fi determinate de refluxul gastro-esofagian şi
trebuie căutată o altă cauză a esofagitei.
Boala de reflux gastroesofagiană (BRGE) - constituie o entitate clinică independentă,
cauzată de mecanisme complexe de perturbare a motilităţii tractului digestiv superior cu refluarea
conţinutului gastric în esofag.
Raportat la cel mai important factor de agresiune, acidul gastric, BRGE poate fi indusă de
două grupe de mecanisme:
• creşterea duratei de contact a mucoasei esofagiene cu acidul gastric:
o pierderea tonusului SEI (sarcină, obezitate)
o creşterea frecvenţei relaxării tranzitorii a SEI
o creşterea volumului/presiunii gastrice prin evacuare gastrică întârziată
o creşterea secreţiei acide (sindrom Zollinger-Ellison, infecţie cu H. Pylori).
• fără creşterea duratei de contact a mucoasei esofagiene cu acidul gastric:
o scăderea rezistenţei tisulare locale
o expunerea la agresiuni alimentare (alcool, alimente hipertone, fierbinţi).

Consecințele BRGE includ:

• Pătrunderea secreţiei acide în spaţiile paracelulare din epiteliul esofagian şi stimularea
nociceptorilor. Clinic, principala manifestare este arsura retrosternală.
• Pătrunderea acizilor în celulele epiteliale, acidifierea intracelulară, necroza acestora şi
activarea unui răspuns inflamator. Răspunsul inflamator induce disfuncţii motorii, ce închid
cercul vicios iniţiat de cauza BRGE.

Complicaţii:
1. Esofagita de reflux: inflamaţia/hiperemia moderată a mucoasei / ulceraţii
hemoragice / stricturi fibroase benigne
2. Laringita de reflux: răguşeală cronică + tuse iritativă
3. Sindromul Barett: metaplazia epiteliului scuamos normal al esofagului inferior şi
epiteliu columnar, secundar inflamaţiei cronice; este o stare precanceroasă cu risc de
adenocarcinom
1
 2. Substanţe chimice (soda caustică în special) - băute accidental sau în scop suicidal.
În afară de soda caustică, exista leziuni esofagiene determinate de alte substanţe: antigel, diferiţi
detergenţi bazici, soluţii de curăţat toaleta (acide), antiseptice (iod, fenoli) şi chiar otrava de şoareci
(conţine fosfor).
3. Medicamente: unele comprimate, înghiţite seara, imediat înainte de culcare sau cu prea
puţină apă, rămân aderente pe mucoasa esofagiană (frecvent pe esofagul mijlociu). Dintre aceste
medicamente amintim: clorura de potasiu, Doxiciclina, Fossamax, preparatele cu fier.
4.Infecţia cu Candida: este cea mai frecventă esofagită infecţioasă, desigur cu incidenţă
mărită la persoanele cu imunitate scăzută.

2. ULCERUL GASTRIC ŞI DUODENAL

Reprezintă un defect al mucoasei gastrice şi duodenale, ce depăşeşte în profunzime
musculara mucoasei şi este înconjurat de un infiltrat inflamator de tip acut sau cronic. În literatura
anglo-saxonă este întâlnit termenul de „ulcer peptic” pentru a sublinia agresiunea clorhidro-peptică.
Clinic se manifestă prin sindrom ulceros, boala interesând întreg organismul.
Prevalenţa acestei boli în România este de 8-10%. Raportul bărbaţi/femei este de 1,5 pentru
ulcerul gastric şi 2,2 pentru ulcerul duodenal.
Clasificare – formele uzuale de ulcer:
- ulcer asociat cu Helicobacter pylori (75% din ulcerul gastric şi 95% din ulcerul duode-
nal);
- ulcer asociat cu consumul de AINS (antiinflamatoare nesteroidiene);
- ulcer de stres.
Patogeneza ulcerului gastroduodenal
Apare prin alterarea a 2 categorii de factori: exacerbarea factorilor ulcerogeni sau factorii de
agresiune si diminuarea factorilor ulcero-protectori sau factorii de apărare.

Factorii de protecţie ai mucoasei gastro-duodenale

1. Din punct de vedere al apărării mucoasei, prima barieră o reprezintă celulele secretoare
de mucus. Astfel se crează o barieră fizico-chimică pentru epiteliului gastric.
2. Regenerarea este un alt mijloc de protecţie, deoarece la nivelul mucoasei gastro-duo-
denale ea se realizează rapid după agresiune (15-30 min), prin diviziunea celulelor epiteliale din
criptele glandelor şi deplasarea lor în sus, de-a lungul membranei bazale.
3. Prostaglandinele sunt secretate în primul rând de celulele mucoase, dar şi de celulele
parietale. Cantitatea produsă creşte postalimentar. Dintre prostaglandine, un rol protector deosebit s-
a constatat că are PGE2 (inhibă secreţia celulelor parietale, stimulează secreţia de mucus şi
bicarbonat, creşte fluxul sanguin local, scade retrodifuziunea H+ prin mucoasă).
În ulcerele duodenale se reduce secreţia de PGE 2 , PGF 2 şi prostacicline. Producţia de
prostaglandine este scăzută de antiinflamatoare, fumat, alcool, acizii biliari.
4. Microcirculaţia sanguină
Microcirculaţia din mucoasa gastrică şi duodenală prin aport nutritiv şi oxigenare asigură
integritatea componentelor barierei gastrice. În aria oxintică circulaţia sanguină este mai bine
reprezentată decât în antrum. Curbura mică are cel mai redus aport sanguin. Integritatea mucoasei
gastrice depinde de aportul sanguin.

Factorii de agresiune ai mucoasei gastro-duodenale

1. Principalul factor de agresiune este aciditatea gastrică.
Secreţia de HCl este mărită în majoritatea ulcerelor duodenale.
Secreţia de HCl este stimulată de trei mediatori primari: acetilcolină, gastrină şi histamină.
În acelaşi timp există şi factori ce inhibă acest proces (prostaglandine, somatostatina). Fie-
care element de stimulare sau inhibiţie acţionează pe receptori specifici.
2
 2. Un alt factor de agresiune a mucoasei gastro-duodenale este o enzimă proteolitică,
pepsina. Ea este produsă sub formă de precursori inactivi, pepsinogenii I şi pepsinogenii II.
Implicarea tulburărilor primare ale secreţiei de pepsinogeni în patogenia ulcerelor nu este complet
elucidată. Indirect însă aceasta este afectată de orice modificare a producţiei de HCl: la cei cu ulcer
gastric creşte pepsinogenul II, iar la cei cu ulcer duodenal pepsinogenul I.
3. Infecţia cu Helicobacter pylori a fost constatată la 95% din cazurile de ulcer duodenal.
Este cea mai răspândită infecţie de pe glob, însă doar 10-20% dintre cei infectaţi fac ulcer. Se
asociază deseori cu duodenită şi cu inflamaţie cronică predominant antrală.
Helicobacter pylori este o bacterie spiralată şi ciliată, ce străbate cu uşurinţă mucusul gastric
datorită produşilor săi. Ea acţionează asupra mucoasei în mod direct, inducând o reacţie
inflamatorie locală, cât şi indirect, deoarece stimulează secreţia de gastrină, prin hiperclorhidria
tranzitorie pe care o provoacă. Inflamaţia cronică antrală reprezintă un important factor de
patogenitate în ulcerele duodenale.
Dezvoltarea ulcerelor induse de HP se datorează asocierii a trei categorii de factori: factorii
de virulenţă bacterieni, susceptibilitatea gazdei şi factorii de mediu.
Factorii de virulenţă bacterieni ce predispun la formarea ulcerelor peptice sunt:
• Aderenţă crescută - o proteină de membrană a celulelor epiteliale gastrice (DAF - decay-
accelerating factor) funcţionează ca receptor pentru diferiţi microbi. DAF joacă rolul de
receptor pentru HP, iar HP induce expresia proteinei DAF în celule epiteliale gastrice,
activând astfel un cerc vicios.
• HP induce creşterea secreţiei gastrice acide:
o direct - iniţial se produce infecţia şi inflamaţia zonei antrale, inflamaţia reduce
sinteza de somatostatină în celulele D şi astfel scade reglarea negativă a secreţiei de
gastrină în celulele G; consecinţa este creşterea gastrinemiei şi stimularea crescută a
secreţiei acide in corpul gastric.
o indirect - prin citokinele proinflamatorii.

În ulcerele duodenale colonizarea cu HP este predominant antrală. La acest nivel determină

reducerea sintezei de somatostatină de către celulele D. Deoarece în condiţii normale somatostatina realizează
un feedback negativ pe gastrină, reducerea ei va duce la hipergastrinemie şi creşterea secreţiei acide. Creşterea
acidităţii la nivel duodenal duce la metaplazia gastrică duodenală şi posibilitatea colonizării cu HP, reducerea
secreţiei de bicarbonat, apariţia inflamaţiei şi a ulcerului duodenal.
În ulcerele gastrice HP colonizează corpul gastric sau determină pangastrită. Şi aici apare
hipergastrinemia datorită scăderii somatostatinei, dar datorită procesului inflamator şi a leziunilor gastrice
cronice ce progresează spre atrofia glandelor gastrice, apare lipsa răspunsului la hipergastrinemie şi
hipoclorhidrie.

• HP produce urează, enzimă ce favorizează infecţia în prezenţa mediului gastric acid şi

induce leziuni epiteliale prin toxicitatea NH3.
• Tulpinile cag-pozitive de HP sunt capabile să injecteze proteine bacteriene CagA în
celulele epiteliale gastrice, ceea ce face ca răspunsul inflamator să fie mai intens.
• HP stimulează expresia caspazelor 3 şi 9 în celulele epiteliale, ceea ce activează apoptoza.
• Infecţia cu HP reduce populaţia de celule entero-endocrine care secretă grelina (grelina
are efect antiinflamator, antiapoptotic şi stimulează vindecarea). Reducerea grelinei explică
parţial inapetenţa, scăderea ponderală şi starea proinflamatorie din infecţia cu HP.
Susceptibilitatea gazdei este conferită de polimorfismul genetic al citokinelor, care face ca
la unii subiecți răspunsul inflamator la HP să fie mai intens şi să determine pangastrită, atrofie
gastrică şi chiar adenocarcinom gastric.
Factorii de mediu se referă în special la fumat. Fumatul poate să scadă apărarea (scade
secreția de bicarbonat, mucus, Pg, factor epidermal de creștere și reduce debitul sanguin) și să
crească agresiunea la nivelul mucoasei (crește secreția de HCl, pepsinogeni și viteza de evacuare
gastrică, reduce tonusul sfincterului piloric).
3
 4. Consumul de AINS
Este cea de-a doua cauză frecventă a apariţiei bolii ulceroase. Aceste medicamente pot
afecta mucoasa gastrică prin contact direct, pe cale sistemică sau prin circuit enterohepatic.
Acţiunea acestor medicamente constă în inhibarea producţiei endogene de prostaglandine. În
consecinţă, este afectat mecanismul de apărare şi reparaţie al mucoasei gastrice dependent de
prostaglandine.
6. Factorul genetic are rol important în ulcerogeneză. Se remarcă prezenţa ulcerului la 50 %
dintre gemenii univitelini; predomină la sexul masculin şi grupul sanguin O.
7. Fumatul este factor negativ pentru că intervine pe mai multe căi: scade secreţia de
bicarbonat pancreatică, gastro-duodenală (nicotina are efect inhibitor), creşte viteza de evacuare
gastrică, creşte secreţia de HCl bazală şi stimulată, creşte sinteza pepsinogenului, scade secreţia de
mucus, scade debitul sanguin gastro-duodenal, inhibă secreţia de PG gastro-duodenale.
8. Stresul
Descoperirea peptidelor cerebrale şi a relaţiei lor cu tubul digestiv prin influenţarea secreţiei
şi motilităţii gastrice au dovedit influenţa stresului în ulcerogeneză. Stresul acut determină leziuni
ale mucoasei gastrice determinând ulcerele de stres şi gastrita hemoragică acută. Stresul cronic este
un factor patogenetic ulcerogen şi s-au constatat modificări de personalitate la pacienţii ulceroşi:
ipohondri, personalităţi slabe.

Complicaţiile ulcerelor peptice sunt:

• Hemoragiile
• Perforaţiile cu peritonită acută
• Penetraţiile în organele vecine (pancreas, ficat, colon, plămân, pericard)
• Tulburările de evacuare gastrică
• Sindroamele postoperatorii

3. FIZIOPATOLOGIA PANCREATITELOR

PANCREATITA ACUTĂ
Procesul inflamator acut al pancreasului, poate rămâne localizat la nivelul glandei sau se
extinde variabil la ţesuturile peripancreatice şi retroperitoneale sau la organe situate la distanţă de
loja pancreatică.
Este consecinţa morfofuncţională a autodigestiei pancreatice şi peripancreatice prin
activarea intraglandulară a enzimelor proprii, prin diverse mecanisme, sub acţiunea unor multipli
factori etiologici. Asocierea a doi sau trei factori este frecventă.
Etiologia pancreatitei acute
Cauze extrapancreatice:
a. Litiaza biliară - a fost evidenţiată la 30-65% dintre pacienţi
b. Abuzul de alcool etilic - reprezintă un important factor etiologic al pancreatitei acute
care concurează cu litiaza biliară. Frecvenţa este de până la 40-50%.
c. Iatrogenă - pancreatita acută poate fi indusă de: administrare de medicamente, explorări
diagnostice invazive, tehnici chirurgicale
d. Traumatică
e. Boli metabolice - hipertrigliceridemiile primare de tip I, IV şi V asociate cu pancreatita
acută, deseori recidivantă în 30%, 40% din cazuri.
f. Boli endocrine - hiperparatiroidismul asociat altor factori etiologici
g. Boli infecţioase
Cauze pancreatice:
a. Congenitale
b. Câştigate: tumori pancreatice, stenoze ductale, stenoze duodenale, litiaza Wirsungiană.
4
 Fenomenele fiziopatologice necesită o sistematizare: faza de declanşare (preenzimatică),
faza locoregională a cascadei activărilor enzimatice şi răspunsul inflamator local, faza sistemică a
răspunsului inflamator şi faza de restituţie.
1.Etapa de declanşare
Se consideră că activarea enzimatică intraglandulară şi generarea unor cantităţi infime de
tripsină reprezintă momentul esenţial al declanşării pancreatitei acute.
Colecistokinina, factor iniţiator al pancreatitei acute duce la activarea tripsinogenului la
tripsină şi la activarea altor proteaze. Aceasta ar declanşa pancreatita acută prin activarea enzimelor
celulare distructive şi apariţia leziunilor celulare.
2.Etapa locoregională
Cascada activărilor şi autoactivărilor enzimatice cuprinde mai multe modificări.
Are loc transformarea intraglandulară a tripsinogenului în tripsină, care exercită efecte
locale multiple: neutralizarea inhibitorilor antitripsinici, autodigestia prin proteoliza structurilor
glandulare şi periglandulare, explozia răspunsului inflamator local şi cataliza reacţiilor de activare a
celorlalte enzime pancreatice.
Chimotripsina determină edem şi alterări vasculare.
Fosfolipaza A 2 scindează fosfolipidele în compuşi toxici cu efecte citotoxice, citolitice şi
hemolitice; induce steatonecroză cu sechestrare de calciu şi hipocalcemie.
Din hidroliza fosfolipidelor membranare rezultă şi acizi graşi liberi şi acid arahidonic, care
sub acţiunea ciclooxigenazei şi lipooxigenazei se transformă în produşi bioactivi cu efecte asupra
tonusului vascular şi coagulării.
Elastaza activată produce eroziune vasculară cu hemoragie şi leziuni ischemice în pancreas.
Leziunile ischemice vor determina trombi cu activarea trombinei şi apoi instalarea necrozei
pancreatice care va determina deficit de insulină şi hiperglicemie.
Lipaza este activată în prezenţa sărurilor biliare şi produce necroze grăsoase locale sau
metastatice. Ea lezează adipocitele şi scindează grăsimile neutre în glicerină şi acizi graşi.
Amilaza pancreatică este singura enzimă secretată de pancreas în stare activă, fiind eliberată
în cantităţi excesive în cursul proceselor de autodigestie şi necroză celulară.
La rândul său activarea complementului contribuie la acumularea locală şi activarea
leucocitelor cu generarea de fosfolipază C care participă la producerea necrozei; complementul
induce şi toxicitate celulară cu eroziuni vasculare şi hemoragii
Tripsina activează şi sistemul kalikreină/ kinină cu obţinerea de bradikinină cu puternice
efecte vasculare şi sistemice (vasodilataţie şi exudarea plasmei).

5
 3.Răspunsul inflamator local
Proteazele activate realizează peroxidarea lipidelor membranare, creând un stres oxidativ
celular propice. Macrofagele activate, leucocitele activate si celulele endoteliale activate participă la
eliberarea mediatorilor cu activarea în reţea a altor sisteme (complement, coagulare, sistem kininic)
şi marginalizarea şi migrarea intratisulară a leucocitelor.
4.Etapa coafectării sistemice
Activarea sistemică a inflamaţiei caracterizează formele acute severe de pancreatită acută şi
creează premisele sindromului de disfuncţie pluriviscerală. Infecţia apare de obicei, după a 2-a
săptămână de evoluţie şi este guvernată de bacterii de origine enterică.
Insuficienţa multiplă de organ însoţeşte ambele formele de şoc pancreatic.
Insuficienţa respiratorie acută se produce prin mecanisme corelate: dereglări ale raportului
perfuzie-ventilaţie în cadrul şocului hipovolemic, embolii în vasele mici pulmonare, acumularea
intrapulmonară de citokine proinflamatorii, eliberarea de proteaze leucocitare şi radicali liberi de
oxigen.
Insuficienţa renală acută are cauze multiple în special prerenale: reducera fluxului sanguin şi
hipoxie în microcirculaţia renală, leziuni ale membranei bazale a nefronului proximal.
Afectarea miocardică se datorează hipovolemiei şi hipoxiei, tulburările electrolitice de tipul
hiperpotasemiei şi hipocalcemiei.
Afectarea hepatică se produce prin mecanisme intricate: hipoperfuzie şi hipoxie în cazul
şocului, leziuni directe ale microcirculaţiei hepatice prin complexe toxico-enzimatice, colestază.
Encefalopatia pancreatică este consecinţa hipoxiei din şoc, tulburărilor hidroelectrolitice.
Ulcerele de stres pot complica evoluţia pancreatitei acute prin hipoperfuzia mucoasei
gastrice, reflux biliar.
Sindromul CID poate fi declanşat prin difuzarea sistemică a proteazelor pancreatice active
cu declanşarea consecutivă a cascadei coagulării.
5.Etapa de restituţie sau „postenzimatică”
6
 În pancreatita acută uşoară, etapa de refacere începe de obicei după 15 zile de la debutul
bolii. Ea se caracterizează prin predominanţa proceselor anabolice şi restabilirea mecanismelor
homeostatice cu normalizarea glicemiei, a ionogramei serice şi a echilibrului acidobazic. Acestea
împreună cu normalizarea titrului amilazelor serice şi urinare sunt consideraţi indicatori ai evoluţiei
favorabile.

PANCREATITA CRONICĂ
Este cea mai frecventă cauză de insuficienţă pancreatică la adult. Determină leziuni
morfologice ireversibile cu deteriorarea funcţiei endo şi exopancreatice.
Este afecţiunea inflamatorie persistentă a pancreasului ce se defineşte prin modificarea
ţesutului glandular şi cicatrizarea (fibroza) acestuia, determinând alterarea secreţiei enzimelor
pancreatice şi a hormonilor.
Pacienţii cu pancreatită cronică vor avea perturbări în digestia alimentelor, malabsorbţie şi
diabet.

Etiologie
• alcoolismul cronic este implicat în 70-90% dintre calcifierile cronice pancreatice;
• obstrucţiile biliare: chiste, litiaza, tumori, diverticul, oddite, polipi, procese
inflamatorii şi infiltrative cronice;
• malnutriţia protein calorică : deficit de aport, absorbţie inadecvată, anomalii
metabolice;
• pancreatita metabolică : hiperlipoproteinemii, hiperpararatiroidism, DZ;
• pancreatita prin deficit de oligoelemente şi vitamine : deficit de zinc, cupru,
magneziu, seleniu.

Fiziopatologia pancreatitelor cronice

1. Teoria obstrucției și a litiazei pancreatice
Când sunt secretate excesiv, proteinele din sucul pancreatic precipită și formează dopuri pe
ductele pancreatice mici. Obstrucția duce la staza secreției și activarea enzimelor pancreatice, cu
apariția pancreatitei. S-a evidențiat existența unui deficit de inhibitori ai activării tripsinei.
În timp calciul se leagă de proteinele din dopuri, apare infiltratul inflamator, atrofia acinilorși
fibroza țesutului exocrin. S-a propus ca factor declanșator al litiazei pancreatice, deficitul
proteinelor ce ar trebui să inhibe legarea calciului de proteine.
2. Teoria necrozei și fibrozei pancreatice propune ca mecanism necroza și fibroza
consecutivă puseelor de inflamație acută pancreatică.
3. Teoria toxico-metabolică propune ca mecanism efectul alcoolului de a induce
acumularea de lipide intracelular acinar, cu degenerescență grasă, necroză și eventual fibroză.
4. Teoria stresului oxidativ propune ca mecanism stresul oxidativ indus de oxidazele
hepatice, cu inflamație cronică consecutivă.

Consecințele pancreatitelor cronice sunt determinate de insuficiența pancreatică. Aceasta

afectează atât funcția exocrină cât și pe cea endocrină:
• Deficitul de lipază determină malabsorbție lipidică și rezultă steatoree, scădere ponderală
• Deficitul de secreție a bicarbonatului determină acidoză, care inhibă lipaza
• Deficitul de tripsină scade digestia și absorbția proteinelor și rezultă hipoproteinemie,
hipoalbuminemie, edem
• Deficitul de amilază scade digestia și absorbția amidonului și consecutiv apare diaree
osmotică
• Deficit de insulină și glucagon determină diabet zaharat.

7
 PANCREATITA CRONICĂ

Distrucţia celulelor acinare Distrucţia celulelor insulare

- Insuficienţa exocrină - - Insuficienţa endocrină -

Scade eliberarea Scade eliberarea Scade eliberarea Creşte

lipazei enzimelor proteolitice insulinei eliberarea
glucagonului
Scade lipoliza Scade digestia
proteinelor
Scade toleranţa la
glucide
Scade formarea Azotoree
miceliilor Creatoree
Diabet zaharat
Maldigestia Hipoalbuminemie
lipidelor

Steatoree

Edeme
Malnutriţie

Scădere în
greutate

4. FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR HEPATICE

HEPATITELE ACUTE
Sunt procese inflamatorii hepatice acute determinate de:
- infecţii virale
- expunerea la medicamente
- expunerea la toxice (ex. acoolul).

Patogeneza
Patogeneza variază în funcţie de natura agentului etiologic. Mecanismele patogenetice sunt
consecinţa unei infecţii sistemice, ce afectează predominant hepatocitele. În faza de incubaţie
replicarea virală intensă determină moartea hepatocitelor şi activează secundar un răspuns
inflamator. Apoi, manifestările clinice sunt consecinţa răspunsului imun mediat de limfocitele T
citotoxice faţă de antigenele virale exprimate pe suprafaţa hepatocitelor. Citokinele
proinflamatorii, celulele NK şi anticorpii intervin ca modulatori ai răspunsului imun.

8
 HEPATITELE CRONICE
Hepatitele cronice formează un grup de afecţiuni caracterizate prin leziuni hepatice
necrotico-inflamatorii cronice, ce durează de cel puţin 6 luni. Ele pot evolua ca forme stabile
asimptomatice, sau ca forme progresive ce pot duce la ciroză, insuficienţă hepatică severă şi chiar
deces.
În patogeneza hepatitelor cronice au fost sugerate câteva mecanisme:
 Răspuns imun determinat de persistenţa expunerii la factorii etiologici
 Activarea unui răspuns autoimun
 Mecanisme neidentificate.

STEATOZA HEPATICĂ ŞI STEATOHEPATITELE

Patogeneza steatozei hepatice presupune acumularea iniţială de lipide în hepatocite,
datorită unui ritm mai scăzut de îndepărtare a lipidelor (betaoxidare, secreţie) decât aportul şi
sinteza acestora. Asociat poate apare un răspuns inflamator şi o secreţie de colagenaze tip IV ce
distrug matricea extracelulară. Ca urmare a modificărilor matricei extracelulare, în stadiu de
perpetuare o serie de citokine stimulează proliferarea celulară şi fibrogeneza.
Steatohepatitele (SH) sunt stadii intermediare între steatoze şi ciroze. Ele pot apare după
consum crescut de alcool (steatohepatite alcoolice-SHA) sau fără legătură cu alcoolul
(steatohepatite nonalcoolice- SHNA). SHNA sunt frecvent asociate cu sindromul metabolic şi
rezistenţa la insulină, dar pot apare şi în lipodistrofii sau după administrarea unor medicamente.
Mecanismul leziunilor hepatice din SH implică expunerea excesivă a hepatocitelor la acizi graşi,
creşterea secreţiei de mediatori inflamatori de tipul TNF-α şi SRO. SRO activează apoptoza
hepatocitară. Hepatocitele apoptotice preluate de celulele stelate stimulează în acestea sinteza de
colagen. Nedistrugerea hepatocitelor în care a fost activată apoptoza, poate predispune la mutaţii
maligne.

CIROZA HEPATICĂ
Ciroza este un proces de fibroză hepatică difuză ce duce la distorsonarea arhitecturii
hepatice, asociat cu formarea de noduli de regenerare la care lipseşte organizarea lobulară.
Principalele caracteristici ale cirozei sunt cronicitatea şi progresivitatea.
Ciroza poate fi consecinţa mai multor afecţiuni: alcoolism, hepatite cronice, steatohepatite
nonalcoolice, boli metabolice, etc.

Complicaţiile cirozei
1. Hipertensiunea portală
2. Insuficienţa hepatică

Hipertensiunea portală
Hipertensiunea portală este definită prin creşterea gradientul de presiune venos hepatic > 5
mmHg.
!!! Hipertensiunea portală poate fi consecinţa mai multor procese patologice (nu doar a cirozei),
care determină:
- creşterea rezistenţei la fluxul portal
- creşterea fluxului portal

Principalele consecinţe ale hipertensiunii portale (HTP) sunt:

1. Varicele gastroesofagiene
2. Gastropatia hipertensivă portală
3. Splenomegalia, hipersplenismul
4. Ascita

9
 5. Peritonita bacteriană spontană
6. Sindromul hepatorenal
7. Encefalopatia portală
8. Sindromul hepatopulmonar
9. Malnutriţia
10. Coagulopatia portală
11. Anomalii hematologice
12. Disfuncţia osoasă portală

Varicele gastroesofagiene
În ciroză modificarea iniţială este creşterea rezistenţei vasculare sinusoidale, prin:
o depunerea de ţesut fibros (componenta fixă)
o disfuncţie endotelială intrahepatică = vasoconstricţie activă (componentă
funcţională) determinată de deficitul intrahepatic de NO şi excesul de substanţe
vasoconstrictoare.
Consecinţa este creşterea presiunii portale şi dezvoltarea unei circulaţii colaterale, cu apariţia
varicelor în diferite teritorii. Pe măsură ce se dezvoltă circulaţia colaterală, la nivel sistemic apare
vasodilataţie, secundar unui exces de NO endotelial. Acest exces de NO va determina
vasodilataţia splachnică şi apoi sistemică, ducând la sindromul de circulaţie hiperdinamică. În
acelaşi timp, NO stimulează şi angiogeneza şi formarea de noi colaterale.
Vasodilataţia sistemică scade debitul arterial efectiv, ceea ce stimulează sistemul RAA şi
simpatic cu apariţia retenţiei de apă şi sodiu. Astfel, se adaugă componenta de creştere a
fluxului sanguin portal.

Splenomegalia, hipersplenismul
HTP induce timpuriu creşterea presiunii în vena splenică, hipersplenism şi sechestrarea
celulelor sanguine, cu anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

Coagulopatia portală
• trombocitopenie prin distrucţie crescută sau sechestrare hepatică/splenică
• sinteză deficitară de factori ai coagulării

Ascita
Ascita este determinată de mai multe mecanisme:
 creşterea presiunii portale prin hipertensiune portală
 hipoalbuminemie prin insuficienţă hepatică
 depăşirea capacităţii limfaticelor de drenare în ductul toracic
 vasodilataţia sistemică
 retenţia de sodiu şi apă stimulată compensator la vasodilataţia sistemică.

Sindrom hepatorenal (SHR)

SHR este o formă de insuficienţă renală funcţională, apărută în lipsa unei patologii renale,
dar asociată la 10% din cazurile de hipertensiunie portală sau insuficienţă hepatică. Mecanismul
este o vasoconstricţie renală severă indusă de endotelină în stadiul de subumplere al ascitei.

Encefalopatia portală
EH este un sindrom neuropsihiatric (tulburări de somn, cognitive, motorii) determinat de
creşterea concentraţiei serice a unor compuşi toxici pentru SNC. Au fost propuse mai multe
mecanisme patogenetice:
 datorită şuntului porto-sistemic toxice din lumenul intestinal (amoniacul, glutamina,
mercaptanii) ajung în circulaţia sistemică şi cerebrală, unde determină lezarea celulelor
10
 nervoase şi a astrocitelor: edemul cerebral, facilitarea sinapselor inhibitorii, inhibarea
sinapselor stimulatorii
 creşterea permeabilităţii barierei hemato-encefalice
 creşterea producerii de GABA are efecte inhibitorii sporite
 creşterea sintezei de falşi neurotransmiţători şi reducerea neurotransmiţătorilor normali.

Malnutriţia
În ciroză malnutriţia este consecinţa aportului scăzut, malabsorbţiei intestinale şi a creşterii
catabolismului proteic.

Disfuncţia osoasă portală

Osteoporoza și osteomalacia sunt o consecinţă comună, determinate de deficitul de
vitamină D secundar colestazei, deficitul de calciu și malnutriţia.

FIZIOPATLOGIA INSUFICIENŢEI HEPATICE

Insuficienţa hepatică (IH) reprezintă reducerea semnificativă a funcţiilor hepatice, cu
potenţial letal. Simptomatologia apare atunci când capacitatea funcţională hepatică este redusă cu
mai mult de 80-90%.
Sunt două mecanisme principale ce pot induce insuficienţa hepatică:
- Decompensarea parenchimatoasă, când funcţiile hepatocitare devin insuficiente.
- Decompensarea vasculară, când apar complicaţii ale hipertensiunii portale.

Consecinţele fiziopatologice ale IH

1. Alterarea funcţiilor de sinteză afectează metabolismele intermediare.
Metabolismul proteic:
- Reducerea sintezei hepatide determină hipoalbuminemie, ceea ce predispune la formarea
ascitei şi a edemelor. Secundar reducerii volumului plasmatic apare hiperaldosteronism
secundar, cu hipokalemie şi alcaloză metabolică
- Deficitul de factori ai coagulării determină sindrom hemoragic
Metabolismul lipidic:
- Sinteza scăzută de colesterol
- Reducerea formării acizilor biliari şi scăderea absorbţiei lipidelor, vitamine liposolubile.
Metabolismul glucidic:
- reducerea masei de hepatocite funcţionale determină hipoglicemie
- formarea şunturilor porto-sistemice scad extracţia postprandială a glucozei din sângele portal
de către hepatocite şi cresc concentraţia plasmatică a acesteia cu apariţia hiperglicemiei.

2. Alterarea funcţiilor de depozitare determină deficitul compuşilor respectivi: ex. acidul

folic şi vitamina B12, care determină anemii macrocitare.

3. Alterarea funcţiilor de detoxifiere şi excreţie

Incapacitatea ficatului de a degrada amoniacul la uree contribuie la inducerea encefalopatiei
hepatice.
Tot la nivel hepatic se realizează clearanceul angiotensinei II, aldosteronului şi altor factori
implicaţi în reglarea funcţiei renale. De aceea în IH tulburarea funcţiei de detoxifiere reprezintă una
din verigile patogenetice ce contribuie la disfuncţia renală asociată.
Reducerea secreţiei biliare se asociază cu o acumulare de bilirubină, ceea ce duce la apariţia
icterului. Icterul este coloraţia galbenă a tegumentelor şi mucoaselor din cauza hiperbilirubinemiei.

11
 5. FIZIOPATOLGIA AFECŢIUNILOR BILIARE

COLESTAZA
Colestaza este retenția sistemică a secreției biliare. Colestaza este definită ca fiind
incapacitatea bilei de a ajunge în duoden. Consecințele depind de cauza și localizarea obstrucției, de
răspunsul inflamator asociat.
Poate fi intrahepatică sau extrahepatică; se asociază cu icter.
1. Cauze intrahepatice
- hepatite – prin proces inflamator
- ciroza hepatică – prin fibroză
- administrarea unor medicamente (clorpromazina, steroizi) – mecanism necunoscut
2. Cauze extrahepatice:
- obstrucţii intraductale – neoplazii, calculi, strictura căilor biliare, paraziţi
- obstrucţii extraductale – prin neoplazii; prin calculi ; prin stricturi biliare; prin infecţii
parazitare.
În urma colestazei apar:
 manifestări clinice:
o prurit intens, persistent cu semne de grataj ce precede icterul (prin
creşterea concentraţiei plasmatice şi tisulare a acizilor şi sărurilor biliare)
o icter (prin creşterea bilirubinei directe)
o scaune decolorate (prin lipsa/scăderea pigmenţilor biliari în intestin)
o colurie (urină închisă la culoare) – prin prezenţa pigmenţilor biliari în
urină
o steatoree (consecinţa deficitului de săruri biliare la nivelul intestinului
subţire şi maldigesţia consecutivă a lipidelor)
o xantelasmă, xantoame (prin scăderea secreţiei şi regurgitarea în plasmă a
lipidelor biliare)
o osteopatia din colestaza cronică
 manifestări biochimice:
o creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor de colestază: fosfataza
alcalină, γ-glutamiltranspeptidaza, 5 nucleotidaza, leucinaminopep-tidaza
o creşterea bilirubinemiei pe seama celei directe
o creşterea concentraţiei plasmatice a acizilor şi sărurilor biliare
o hipercolesterolemie şi hiperfosfolipidemie
o lipoproteină anormală LpX (ce migrează electroforetic în spatele β Lp)
patognomonică pentru colestază
 manifestări funcţionale:
o malabsorbţie lipidică însoţită de steatoree ce poate determina un sindrom
de malabsorbţie complex
o malabsorbţia vitaminelor liposolubile
o malbsorbţia calciului
o malnutriţie proteică ⇒ osteopatia
o scăderea sintezei proteice
 manifestări histologice: bilirubinostază

LITIAZA BILIARĂ
Apariţia acesteia este favorizată de mai mulţi factori de risc (vârstă, sexul feminin,
obezitate, scădere rapidă în greutate, hipertrigliceridemia, tratamente cu estrogeni, rezecţie ileală
terminală, hipomobilitatea vezicii biliare, nutriţie parentarală totală, leziuni medulare, gene

12
litogene). Pentru a se forma calculii biliari este nevoie însă de anumite modificări asociate ale
secreţiei biliare, aşa numita bilă litogenă:
o Creşterea concentraţiei de colesterol în secreţia biliară (obezitate, vârstă
înaintată, scădere rapidă în greutate, estrogeni)
o Scăderea rezervei de acizi biliari (colecistită acută, rezecţie ileală)
o Scăderea fosfolipidelor
o Stază în vezica biliară.
Toate acestea duc la suprasaturarea secreţiei biliare, imposibilitatea de menţinere a
solubilităţii şi apariţia unor nuclei de formare a calculilor.
Consecinţele litiazei biliare pot fi:
o Colica biliară
o Colestază
o Colecistită acută/cronică
o Colangită bacteriană acută prin prezența unor calculi în canalul biliar comun,
obstrucție, creșterea presiunii retrograd și suprainfectarea secreției biliare. Clinic
apare triada Charcot (febră, durere, icter), dar se poate complica cu CID și disfuncție
renală acută.
o Pancreatită acută prin obstruarea secundară a canalului pancreatic cu microcalculi
sau prin compresiune
o Ileus secundar formării unor fistude în intestin ce permit migrarea unor calculi in
acesta și obstrucția lui.

13