BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Glomerulul
Ghem de capilare in capsula Bowman. Ghemul este sustinut de
celulele mezangiale si de matricea mezangiala.

Elemente cu rol un filtrarea glomerulara: endoteliu, MBG si podocite

Bariera de filtrare (diafragma cu sita):

-alcatuita din endoteliu fenestrat, MBG si podocite
-podocitele sunt atasate la MBG prin procesele podocitare cu ajutorul
moleculelor de adeziune, precum alfa3beta1 si distroglicani
-podocitele adiacente sunt unite latero-lateral prin pedicele (care
formeaza fanta diafragmatica), care realizeaza punti de-a lungul
fantei de filtrare
-proteine care realizeaza fanta diafragmatica: nefrina, proteina
asociata CD2 (CD2AP), TRPC6 (canonical transient receptor
potential channel 6), podocina, P-cadherina, alfa- si beta-
catenina si zonula ocludens-1 (ZO1). -> acestea sunt in domeniul
subcelular si actioneaza ca o sita moleculara
-aceste proteine prezinta rol de suport pt proteinele citoscheletale
(ex: actina filamentoasa) si rol de semnalizare pt mentinerea functiei
normale podocitare
-anomaliile oricarei dintre aceste proteine = intreruperea barierei de
filtrare= pierdere de macromolecule

Modificari ale podocitelor:

a) structura podocitelor este mentinuta de actina (rol de suport al

citoscheletului) -> rearanjarea citoscheletului de actina = stergerea
proceselor podocitare (aplatizare)-> intreruperea fantei de filtrare->
trecerea albuminei in urina (refacerea arhitecturii = proteinuria revine
in limite normale)

b) citoscheletul poate fi modificat prin:

 -anomalii ale proteinelor citoscheletale precum alfa-actinina-4, care
provoaca glomeruloscleroza focala si segmentara
-leziuni/anomalii ale proteinelor diafragmei cu fanta
-modificari MBG
-injuria directa a podocitelor prin infectie virala, medicamente, toxine
sau activarea locala a SRA

1
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Termeni utilizati ( nu cred ca intra la rezi, dar sunt ok de stiut) 

2
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Bolile glomerulare- generalitati

Reprezinta a 3a cea mai frecventa cauza de boala renala

terminala (BRT) dupa DZ si HTA -> 10-15% din aceste cazuri in
Europa si SUA

Acestea sunt boli in care:

-poate exista o leziune inflamatorie a glomerulilor mediata
imunologic, sau leziuni structurale sau functionale glomerulare fara
inflamatie
-afectarea renala interstitiala apare in mod obisnuit
-rinichii sunt implicati simetric
-pot aparea mecanisme secundare de leziune glomerulara in urma
unei insulte imune initiale (ex: depunerea de fibrina, agregarea
plachetara, infiltrarea neutrofilelor si injurii provocate de radicalii liberi)
-consecintele hemodinamice ale unei leziuni primare pot afecta in
continuare functia glomerulara
-leziunile renale pot face parte dintr-o boala sistemica (ex: LES)

Boli glomerulare- Descriere

Dpdv histologic: 

-daca predomina aspectul inflamator, boala glomerulara este

descrisa ca o glomerulonefrita
-daca inflamatia lipseste, termenul de glomerulopatie este mai
corect

In functie de compartimentul predominant afectat, unde MBG

separa podocitele de cel mezangiale si endoteliale:

-Podocitele (in compartimentul urinar): sunt in principal implicate in

boli glomerulare (de obicei glomerulopatii) care se prezinta ca sd
nefrotic, unde proteinuria este adesea importanta

-Cel endoteliale si mezangiale (compartimentul endocapilar) sunt in

principal implicate in boli glomerulare care se prezinta sub forma
de nefrita (glomerulonefrita), unde hematuria, proteinuria si adesea
HTA sunt evidente in egala masura

3
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-podocitele, cel endoteliale si mezangiale pot fi implicate in egala
masura in cazul unei glomerulonefrita care se prezinta cu proteinurie
importanta si sd nefrotic

Clasificarea clinica (nu exista colrelatie completa intre tipuri

histopatologice si carac clinice):

1) sd nefrotic: proteinurie masiva (>3.5g/zi), hipoalbuminemie,

edeme, lipidurie si hiperlipidemie; cauza cea mai frecventa=
malfunctie/lezare podocite

2) Glomerulonefrita (sd nefritic):

 -GNF acuta: debut brusc al hematuriei glomerulare (cilindri hematici
sau hematii dismorfe), proteinurie de rang non-nefrotic, edeme, HTA
si afectare renala tranzitorie

 -GNF rapid progresiva: caracteristici de nefrita acuta + necroza

focala cu/fara semilune si insuficienta renala rapid progresiva pe
parcursul catorva saptamani

3) Prezentari mixte nefritice/nefrotice: in care glomerulonefrita face

parte dintr-o boala sistemica (ex: nefrita lupica, crioglobulinemie sau
purpura Henoch-Schonlein), sd nefritic este adesea asociat cu sd
nefrotic

4) Hematurie asimptomatica, proteinurie sau ambele

4
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Investigarea bolilor glomerulare (tabel)

1) Microscopie urinara: eritrocite, cilindri eritrocitare

2) Proteinurie: proteinurie de rang nefrotic sau sub-nefrotic
3) Ureea serica: poate fi crescuta
4) Creatinina serica: poate fi crescuta
5) Cultura (exsudat faringian, secretie din ureche, prelevare de
pe pielea inflamata): organism care cauzeaza nefrita (nu
intotdeauna)
6) Titru anti-streptolizina-O: crescut in nefrita poststreptococica
7) Nivel C3 si C4: pot fi scazute
8) Ac antinuclear (ANA): prezenti in titru semnificativ in LES
9) Ac anti-citoplasma polinuclearelor neutrofile (ANCA): pozitivi in
unele vasculite
10) Ac anti-MBG: pozitivi in sd Goodpasture
11) Crioglobuline: in crioglobulinemie
12) Rx toracic: Cardiomegalie, edem pulmonar (nu intotdeauna)
13) Imagistica renala: de obicei normala
14) Biopsie renala: orice glomerulopatie

5
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Sd nefrotic- Caracteristici

Se caracterizeaza prin :
-proteinurie >3.5g/24h
-hipoalbuminemie
-dislipidemie
-retentie de sare si apa -> edeme

Sd nefrotic- Fiziopatologie
Hipoalbuminemia:
-pierdere zilnica de 3.5 g sau mai mult de proteine prin urina
(preponderent albumina), la un adult duce la hipoalbuminemie
-aport normal de proteine prin dieta in UK este de aprox 70g/zi, iar
ficatul sanatos poate sintetiza albumina cu o rata de 10-12g/zi
-de ce 3.5g de proteinurie cauzeaza hipoalbuminemie avand in
vedere cele de mai sus?-> explicatie partiala= cresterea
catabolismului proteinelor reabsorbite (in mare parte albumina), in
tubii proximali, chiar si in prezenta unei rate crescute de sinteza a
albuminei

Proteinuria:
-apare partial din cauza deteriorarii structurale a barierei glomerulare
(podocite, MB, endoteliu fenestrat, alterarea sarcinii electrice) -> trec
mai multe molecule, inclusiv mai mari
-fanta de filtrare dintre podocite, arhitectura podocitara normala si
pedicelele podocitare interdigitate sunt esentiale pt o bariera normala,
la fel cum este si MBG functionala si un endoteliu capilar sanatos (si
a incarcarii sale electrice)

Hiperlipidemia:
-sinteza crescuta a lipoproteinelor (precum apolipoproteina B, C-III
lipoproteina (a)), ca rezultat direct al nivelului scazut de albumina
plasmatica
-LDL cresc, partial din cauza cresterii sintezei unei serin proteaza
hepatice, pro-protein-convertaza subtilisin kexina tip 9 (PCSK9), care
determina internalizarea receptorilor LDL (nu mai sunt preluati de
ficat)
-VLDL si/sau IDL (intermediare) cresc, dar fara modificarea (sau
scaderea) HDL -> raportul LDL:HDL creste
-exista si o eliminare redusa a lipoproteinelor principale ce transporta
trigliceride (chilomicroni si VLDL), deoarece nivelele plasmatice
6
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
crescute de AG liberi (FFA, free fatty acids) induc eliberarea de
proteine ANGPTL4 (appropriately sialylated angiopoietin-like 4) din
tesutul adipos, cord, muschi scheletici, inhiband astfel lipazele
lipoproteice si conducand la hipertrigliceridemie

Edemele in hipoalbuminemie

Sd nefrotic- Tratament (masuri generale)

Tratament initial
-restrictie dietetica de Na si diuretic de ansa (ex: furosemid sau
bumetanid) -> pacientii neresponsivi necesita furosemid 40-120mg
zilnic (sau mai mult), cu adaugarea amiloridului (5mg/zi; cu
monitorizarea K)
-pacientii nefrotici pot avea tulburari de absorbtie a diureticelor (sau
alte medicamente) din cauza edemului mucoasei intestinale-> initial
pot necesita administrare iv
-uneori pacientii au status hipovolemic-> se accepta un grad moderat
de edem pt a evita hTA
Aport normal de proteine deoarece o dieta bogata in proteine (80-
90g/zi) creste proteinuria si poate fi daunatoare pe termen lung
Statusul hipercoagulant:
-predispune la tromboza venoasa
-starea de hipercoagulabilitate se datoreaza pierderii factorilor de
coagulare (ex: antitrombina) prin urina si cresterii productiei hepatice
de fibrinogen
-se evita repausul prelungit la pat-> trombembolism frecvent (mai
ales in nefropatia membranoasa)
-anticoagularea profilactica pe termen lung poate fi indicata, iar daca
apare tromboza de v. renala-> anticoagulare permanenta
Sepsisul (cauza majora de deces):
-susceptibilitate crescuta la infectii partial datorata pierderii de Ig prin
urina
-infectiile pneumococice sunt frecvente -> vaccinare anti-
pneumococica
-depistrea precoce si tratamentul agresiv al infectiilor este superioara
profilaxiei Abx pe termen lung
Anomaliile metabolismului lipidic sunt responsabile de cresterea
riscului CV-> tratament hipercolesterloemie cu inh HMG-CoA
reducataza (statina)
IECA si/sau ARA:

7
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-indicati pt proprietatile lor antiproteinurice in toate tipurile de
glomerulonefropatii, dar mai ales in sd nefrotic
-reduc proteinuria prin scaderea presiunii de filtrare glomerulara (scad
tonusul arteriolei eferente-> scade presiune intraglomerulara-> scade
proteinuria)
-TA si functia renala trebuie monitorizate regulat
Masuri specifice-> tratarea cauzei de baza 

8
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Glomerulopatii asociate cu Sd nefrotic

1) Sd nefrotic:
a) Afectare glomerulara primara:
-Nefropatia cu leziuni minime
-Sd nefrotic congenital
-Glomeruloscleroza focala si segmentara
-Nefropatia membranoasa
b) Afectare glomerulara secundara:
-Amiloidoza
-Nefropatia diabetica

2) Sd mixt nefrotic/nefritic:

a) Afectare glomerulara primara:
-GNF mezangiocapilara
-GNF mezangiala proliferativa
b) Afectare glomerulara secundara:
-LES
-Boala crioglobulinemica
-Sd Henoch-Schonlein
-Glomerulopatia idiopatica fibrilara
-Glomerulopatia imunotactoida
-Glomerulonefropatia cu fibronectica

9
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Nefropatia cu leziuni minime (NLM) (boala cu lez minime)-

generalitati
MO: glomeruli normali
ME: fuziunea proceselor podocitare, cu distructia citoscheletului de
actina podocitara
Imunofluorescenta: nu se observa nici complexe imune si nici Ac
anti-MBG la nivel glomerular
Patogeneza: 
-cel stem CD34 imature diferentiate (mai degraba decat LT mature)
par sa fie responsabile pt NLM 
-functia podocitelor este afectata si de IL-13, de producerea VEGF si
de expresia podocitara crescuta a ANGPTL4
Medicamente implicate in producerea NLM: SLABA
-AINS
-Litiu
-Antibiotice (cefalosporine, rifampicina, ampicilina)
-Bisfosfonati
-Sulfasalazina
Infectii (sunt cauze mai rare):
-VHC
-HIV
-TB
Atopia este prezenta in 30% din cazurile de NLM, iar reactiile
alergice pot declansa sd nefrotic

Nefropatia cu leziuni minime (boala cu lez minime)- Tablou clinic

NLM se intalneste in special la copii (mai ales baieti)-> responsabila
pt maj cazurilor de sd nefrotic in copilarie.
Proteinuria este de obicei inalt selectiva (se pierde albumina, nu si
alte proteine cu GM mai mare, precum Ig)
Edemul este frecvent (la copii- localizare predominant la fata)
La adulti- reprezinta 20-25% din cazurile de sd nefrotic
Este privita ca o afectiune care nu duce la BCR 

Nefropatia cu leziuni minime (boala cu lez minime)- Tratament

1) Aplicarea de masuri generale

2) Terapia cu CS:

10
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-CS in doze mari, cu Prednisolon 60mg/m2 zilnic (pana la max
80mg/zi) pt max 4-6sapt, urmat de 40mg/m2 la fiecare 2zile pt inca 4-
6sapt reduce proteinuria la >95% dintre copii
-ratele de raspuns la adulti sunt mai mici si pot necesita terapie mai
indelungata (12s cu terapie cortizonica zilnica si 12s de terapie in zile
alternative)
-pot avea loc remisiuni spontane-> CS trebuie temporizata daca
proteinuria nu este suficient de mare pt a provoca hipoalbuminemie
sau edeme
-daca remisiunea dureaza 4ani dupa terpaia cu CS, o viitoare
recidiva este f rara (atat pt copii, cat si pt adulit)
-2/3 din copii prezinta recidive si necesita cure suplimentare de CS->
1/3 dintre acestia prezinta recidiva in mod frecvent la sistarea CS->
adaugare agent de linia a2a dupa repetarea terapiei de inductie cu
CS

3) Ciclosporina sau Tacrolimus (inhibitori de calcineurina)
- eficiente (cu sau fara CS), dar trebuie continuate pe termen lung pt
a preveni recidiva la intreruperea tratamentului
-efectul antiproteinuric este atribuit actiunii lor imunosupresoare, dar
poate rezulta si datorita stabilizarii citoscheletului de actina din
podocite: Ciclosporina inhiba defosforilarea mediata de calcineurina
a sinaptopodinei (un factor de reglare al citoscheletului de actina)
protejand-o de degradarea mediata de catepsina L
-functia excretorie renala si nivelul seric al acestor medicamente
trebuie monitorizate deoarece au potential nefrotoxic

4) Rituximab (Ac anti CD20 de pe LB)

-rezultate promitatoare in reducerea nr de recurente in boala cu
recaderi frecvente si minimalizeaza incarcare cu imunosupresoare in
boala corticodependenta

5) Cliclofosfamida 
-1.5-2mg/kg/zi timp de 8-12s impreuna cu Prednisolon 7.5-15mg/zi ->
creste probabilitatea de remisiune pe termen lung
-non-responsivii la steroizi pot raspunde la ciclofosfamida
-la copii, nu trebuie prescrise mai mult de 2 cure din cauza RA, care
includ infertilitate (azoospermie si insuficienta ovariana prematura)

6) Levamisol (agent antihelmintic)
-la copiii dependenti de CS-> in doza de 2.5mg/kg pana la max
150mg, administrat in zile alternative este util in meninerea remisiunii
11
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-mod actiune: efecte directe asupra podocitelor prin inducerea
expresiei receptorului glucocorticoid (RG) si a semnalizarii RG activat
in podocite

12
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Sd nefrotic congenital
Sd nefrotic congenital (tip finlandez) este o boala AR mostenita din
cauza unor mutatii la nivelul nefrinei (prot transmb). Frecventa=
1:8200 de nasteri vii in Finlanda.
Nefrina (elem al fantei de filtrare) isi pierde functia->proteinurie
masiva la scurt timp dupa nastere.
Poate fi dg intrauterin pe baza AFP (caracteristica frecventa)
Progresie persistenta catre BRT.
Alte sd nefrotice mostenite implica mutatii ale genelor care codifica
alte protein podocitare, precum podocina, alfa-actinina-4 si gena
supresoare a tumorii Wilms.
Sd nefrotice congenitale sunt considerate a fi rezistente la CS (sd
nefrotic rezistent la steroizi, SNRS)-> analiza mutatiilor SNRS a
identificat mai mult de 30 de gene recesive sau dominante-> analiza
mutatiilor ar putea fi efectuata la toti cei care au SNRS inainte de 25
de ani, pt dg si pt explorarea unor posibile terapii -> optiuni de
tratament personalizat bazat pe cauzalitate genetica (medicina de
precizie)

13
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Glomeruloscleroza focala si segmentara- generalitati, tipuri
GSFS= leziune glomerulara care afecteaza unii (nu toti) dintre
glomeruli si unele (nu toate) dintre segmentele fiecarui ghem capilar.
1) GSFS primara este o forma neobisnuita a sd nefrotic primar
2) GSFS secundara arata similar la MO, dar, cu toate ca proteinuria
poate fi importanta, hipoalbuminemia este neobisnuita

GSFS primara-manifestari, etiologie

Se prezinta de obicei printr-o proteinurie
masiva (neselectiva), hematurie, HTA si insuf renala.
Sd nefrotic asociat este adesea rezistent la CS.
Afecteaza toate grupele de varsta.
Recidiveaza pe rinichiul transplantat, uneori chiar la cateva zile
posttransplant, si mai ales la pacientii cu afectare renala primara
agresiva.

Etiologia:
-necunoscuta, dar se pare ca un factor circulant de permeabilitate
provoaca proteinuria, deoarece plasma de la pacientii afectati creste
permeabilitatea mb filtrante glomerulare in glomerulii izolati
-rinchii transplantati in modelele murine de GSFS dezvolta leziunea,
in timp ce rinichii de la soarecii predispusi la GSFS transplantati la cei
normali, sunt protejati
-eliminarea acestui factor prin plasmafereza-> ameliorare tranzitorie a
proteinuriei
-identificarea factorului de permeabilitate ramane necunoscuta, dar
date recente sugereaza ca citokina 1 cardiotrophin-like este probabila
-initial s-a crezut ca receptorul solubil pt activatorul plasminogenului
asemanator urokinazei (SuPAR, soluble urokinase-like plasminogen
activator receptor) ar fi implicat in patogeneza, dar dovezile arata ca
e putin probabil

GSFS primara- Morfopatologie (MO, ME, Tipuri)

MO: scleroza glomerulara segmentara, care progreseaza spre
scleroza globala.
Glomerulii situati profund la jonctiunea corticumedulara sunt primii
afectati (pot fi ratati la biopsia transcutana-> dg gresit de NLM). 
Intre NLM si GSFS poate exista o legatura patogenica, avand in
vedere ca o proportie din cei cu NLM dezvolta BCR progresiva
ME: 
14
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-fuziunea pedicelelor, uneori cu distributie parcelara 
-gradul fuziunii la ME poate ajuta la DD intre GSFS primara si
secundara-> fuziune masiva atat in glomerulii sclerozati cat si in cei
normali=probabil GSFS primara (si e improbabila atunci cand
stergerea pedicelelor este izolata la nivelul glomerulilor sclerozati)
Exista 5 variante histologice de GSFS:
1) Varianta clasica de GSFS: glomerulii implicati prezinta segmente
sclerotice dispuse in intreg glomerului

2) Varianta cu leziunea varfului glomerular ("tip lesion"): se

caracterizeaza in stadiu incipient prin scleroza segmentara la polul
tubular al tuturor glomerulilor afectati ("tip" GSFS). Acesti pacienti au
raspuns favorabil la CS, boala prezentand evolutie mai benigna 

3) Varianta colabanta a GSFS: podocitele sunt tumefiate, crescute

in dimensiuni si vacuolate grosier, iar peretii capilari colabati si
plicaturati. Este frecvent observata la tineri de culoare cu infectie HIV
si este denumita si nefropatie asociata HIV (HIVAN)

4) Varianta perihilara:  scleroza perihilara si hialinoza a mai mult de

50% din glomerulii sclerotici. Frecvent in GSFS secundara

5) Varianta celulara: hipercelularitate segmentara (proliferare), care

determina ocluzia lumenului capilar in cel putin un glomerul.

15
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

GSFS primar- Tratament

Prednisolon 0.5-2mg/kg/zi este utilizat la maj pacientilor si continuat
timp de 6l inainte ca pacientul sa fie considerat rezistent la terapie
(frecvent)

Ciclosporina sau Tacrolimus: eficiente in reducerea sau oprirea

excretiei urinare de proteine. Recidiva dupa reducerea/oprirea
tratamentului este frecventa -> necesara utilizarea pe termen lung

Ciclofosfamida, Clorambucilul sau Azatioprina:
-terapie de linia a doua la adulti
-GSFS cu hipercelularitate mezangiala si leziunea varfului
glomerular-> ciclofosfamida 1-1.5mg/kg/zi cu 60mg prednisolon timp
de 3-6l, urmate de prednisolon si azatioprina, pot fi utilizate ca terapie
de intretinere

Aprox 50% dintre pacienti progreseaza spre BCR terminala in decurs

de 10 ani de la dg, mai ales cei rezistenti la terapie.
Rata de aparitie a leziunilor dupa transplant este mare-> progn
rezervat.
Plasmafereza sau Imunoabsorbtia a fost principalul tratament al
pacientilor cu recidiva posttransplant, dar a avut rezultate modeste

Ac anti-CD80 (Abatacept), utilizati in reumatologie, au fost utilizati

cu un anumit succes la pacientii cu hiperexpresie podocitara a CD80

Gel cu ACTH aplicat topic a fost utilizat cu succes in cazurile

refractare de GSFS post-transplant

GSFS secundara

Este considerata GSFS secundara atunci cand apar modificari

glomerulare secundare in urma reducerii nr nefronilor functionali de
orice cauza.->  in acest caz GSFS reprezinta leziunea glomerulara
finala, produsa ca raspuns la suprasolicitare hemodinamica.

Pe masura ce nefronii devin nefunctionali-> flux crescut prin nefronii

restanti-> hipertrofie, hiperfiltrare glomerulara si hiperpresiune ->
modificari secundare de GSFS
Este descrisa si ca nefropatie reziduala
16
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Asocieri frecvente:
-nr redus de nefroni (ex: nefrectomie, HTA, obezitate importanta,
ischemie, nefropatia asociata siclemiei, nefropatie de reflux,
nefropatie cronica de alogrefa, nefropatie IgA si leziuni sclerotice
produse de puseele de vasculita renala)
-mutatii ale genelor specifice podocitare
-virisuri (ex: HIV tip 1, parvovirus B19, CMV, EBV si virusul simian
40)
-Medicamente/droguri: heroina, toate tipurile de interferoni, steroizii
anabolizanti, Litiu, Sirolimus, Pamidronat si inhibitorii de calcineurina
(ex: ciclosporina) pot provoca GSFS
-mutatii ale genei APOL1 de pe cr 22, varianta G1/G2 de boala
renala, la pacientii cu descendenta africana (mutatie dobandita pt a
oferi protectie impotriva tripanosomiozei africane) confera
susceptibilitate la GSFS ca raspuns la insulte precum HTA, LES si
HIV

17
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Nefropatia asociata HIV (HIVAN)

MO: 
-glomeruli colabati
-podocitele sunt marite de volum, hiperplazice si vacuolate goriser,
continand picaturi de absorbtie ale proteinelor
-capilarele adiacente prezinta diferite grade de colaps si plicaturare a
peretilor

Infectia directa a podocitelor cu HIV-1 este asociata cu pierderea

markerilor specifici podocitelor, precum factorul tumoral
Wilms si sinaptopodina

HIVAN se prezinta cu:

-proteinurie de rang nefrotic
-edeme 
-BCR care poate fi cu progresie rapida

Terapia antiretrovirala poate reversa leziunile renale, functia renala

fiind recuperata daca tratamentul este initiat precoce

18
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Glomerulonefrita membranoasa- manifestari

GNF mb autoimuna apare in principal la adulti si predominant la

barbati.
Se prezinta clinic prin:
-proteinurie asimptomatica sau sd nefrotic franc
-hematuria microscopica, HTA si/sau insuf renala pot insoti sd
nefrotic
HTA si un grad mai mare de IR sunt semne nefavorabile de progn.

O treime din pacienti prezinta remisiune spontana sau indusa de

terapie, aprox 40% dezvolta BCR (de obicei in asociere cu proteinurie
nefrotica persistenta).
Tinerii, femeile si cei cu proteinurie modesta asimptomatica la
momentul prezentarii au progn favorabil

Glomerulonefrita membranoasa- Patogeneza

75% din cei cu glomerulopatie mb idiopatica sau autoimuna prezinta

AutoAc de tip IgG4 impotriva receptorului fosfolipazei A2 (PLA2R) de
tip M, constituent glicoproteic al glomerulilor normali.
PLA2R este  prezent in podicitele normale si in depozitele imune la
pacientii cu GNF mb idiopatica ->indica faptul ca poate fi AutoAg
major in aceasta boala. Acesta este legat de HLA-DQA1
Ac impotriva unui nou Ag podocitar, thrombospondin type 1 domain-
containing 7A (THSD7A) au fost identificati in 3% din cazurile
PLAR2R-pozitive si la 10% din cazurile PLA2R-negative si
glomerulopatie membranoasa asociata unei neoplazii subiacente.

In GNF mb secundara, unde nu sunt detectabili Ac anti-PLA2R sau

anti-THSD7A (si nici Ag respectiv nu poate fi identificat in glomerul),
histologia glomerulara este identica cu cea din boala autoimuna.
Cauzele includ:
1) medicamente (ex: penicilamina, aur, AINS, probenecid, mercur,
captopril)
2) alte boli autoimune (LES, tiroidita)
3) infectii (VHB, VHC, schistosomioza, Plasmodium malarie)
4) cancere (carcinom de plaman, colon, stomac, san si limfom)
5) alte cauze (sarcoidoza, siclemie)
MO:
-ansele capilare ingrosate
19
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-colartii PAS sau argentice (care evidentiaza mb bazala)->
excrescente ale mb bazale
ME: depozite mici, electronodense pe versantul subepitelial al
peretilor capilari, inconjurate de excrescente ale mb bazale
perpedinculare paceasta
Imunofluorescenta: depozite uniforme granulare la niv peretelui
capilar formate din Ag PLA2R si subclasele IgG (predominant IgG4 in
GNF mb idiopatica), precum si fractiunea C3 a complementului.
Tarziu in evolutie, depozitele devin complet inconjurate de MB si sunt
resorbite, ceea ce apare la MO ca o ingrosare uniforma a MB
capilare.

20
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Glomerulonefrita membranoasa- Tratament

O tremie sau mai multi au remisiune spontana daca sunt urmariti timp
de cel putin 6-12l, in special daca functia renala este normala, Ac
Anti-PLA2R au titru redus si proteinuria este mica. 
Sunt luati in considerare pt initierea precoce a tratamentului, pacientii
cu proteinurie importanta, disfunctie renala progresiva si titru ridicat
de Ac anti-PLA2R

Toti pacientii trebuie sa primeasca IECA la doza maxim tolerata,

anticoagulare, diuretice si statina, daca este indicat.
Rituximabul:
-Ac anti-CD20 -> ablatia LB (au CD20 pe suprafata, necesar pt prolif)
-eficient in inducerea remisiunii, mentinerea sau imbunatatirea
functiei renale si reducerea proteinuriei
-putine RA pe termen scurt
Agentii alchilanti:
-Ciclofosfamida (1.5-2.5mg/kg/zi, 6-12l cu 1mg/kg/zi Prednisolon po
in zile alternative in primele 2l) 
-Clorambucil (0.2mg/kg/zi in lunile 2,4,6, alternand cu Prednisolon po
0.4mg/kg/zi in lunile 1,3,5) 
Ciclosporina sau Tacrolimus: utile, dar recidiva e frecventa iar
curele de tratament sunt mai lungi
CS orali nu prezinta beneficiu singuri, dar au beneficiu aditiv cu alte
medicamente

21
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Amiloidoza-def, clasificare

Def: Tulburare sistemica a plierii proteinelor, in care proteinele sau

fragmentele in mod normal solubile sunt depozitate extracelular, ca
fibrile insolubile anormale (de obicei, foi beta-plisate care sunt
rezistente la proteoliza), provocand disfunctie progresiva a organelor
si deces
Boala poate fi mostenita sau dobandita

Clasificarea se bazeaza pe natura proteinelor plasmatice

precursoare (cel putin 20) care formeaza depozite fibrilare. Cele mai
frecvente forme sunt:
1) amiloidoza AL: proteina anormala poate fi derivata din lanturi
usoare sau imunoglobulina
2) amiloidoza AA: depozite din proteina serica amiloid A

Consecintele renale sunt similare, chiar daca caracteristicile

sistemice difera.

Amiloidoza- Fiziopatologie: amiloidoza AL

Discrazie a plasmocitelor, inrudita cu mielomul multiplu, in
care plasmocitele clonale din MO produc Ig amiloidogene.
Boala poate fi consecinta destabilizarii lanturilor usoare din cauza
substitutiei anumitor aa in regiunea variabila.
Exista o predominanta clonala a lanturilor usoare de amiloid (AL)- fie
izotipul κ (kappa) sau γ (gamma) dominant- care sunt excretate in
urina (sub forma proteinelor Bence Jones)
Acest tip de amiloid se poate asocia cu tulburari limfoproliferative,
precum mielomul, macroglobulinemia Waldenstrom sau limfomul non-
Hodgkin. Rareori apare inainte de 40de ani.
 
Tabloul clinic:
-depinde de organele implicate
-pe langa sd nefrotic, inima poate fi afectata (tablou clinic de IC),
iar neuropatiile autonome si senzoriale sunt relativ frecvente
-sd de tunel carpian cu slabiciune si parestezii ale mainilor poate fi o
manifestare precoce

La examinare, se poate observa hepatomegalie si,

rareori, splenomegalie, cardiomiopatie, polineuropatie si echimoze.

22
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Macroglosia apare in aprox 10% din cazuri si purpura periorbitala in
15% din cazuri.

Amiloidoza- Fiziopatologia: amiloidoza sistemica reactiva (AA

secundara)
Datorata depozitelor formate din amiloidul serica A (SAA), o proteina
de faza acuta care creste ca raspuns la stimulii inflamatori intr-un
mod similar cu CRP -> deci este legata de tulburari inflamatorii
cronice si de infectii cronice.
Tabloul clinic depinde de natura bolii de baza.
Tulburari inflamatorii:
-PAR
-BII
-febra mediteraneana familala netratata

In tarile in curs de dezvoltare, este inca asociata cu boli infectioase

precum TB, bronsiectaziile si osteomielita
In tarile cu venituri mai ridicate: observata la utilizatorii de droguri
inejctabile, care pot avea abcese cutanate cronice legate de locurile
de injectare.

Pacientii se prezinta deseori cu:

-sd nefrotic
-BCR
-hepatomegalie si splenomegalie
-macroglosia nu este o caracteristica
-afectarea cardiaca este rara

Amiloidoza- Fiziopatologie: Amiloidozele familiale

Boli cu transmitere AD in care proteina mutanta formeaza fibre
amiloide incepand cu varsta mijlocie. 
Cea mai frecventa forma se datoreaza unei transtiretine mutante,
cauzand amiloidoza asociata cu transtiretina (ATTR)
Transtiretina este o proteina tetramerica cu 4 subunit identice, care
functioneaza ca prot de transport pt tiroxina si proteina de legare a
retinolului, fiind sintetizata in principal in ficat.

Sunt descrise peste 80 de substitutii de aa; de ex:

-o substitutie comuna este a Valinei cu Metionina in pozitia 30 (Met
30) la toate rasele, si

23
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-Reonina cu Alanina (Ala 60) la englezi si irlandezi

Substitutiile destabilizeaza proteina care precipita dupa stimulare si

poate provoca sd nefrotic, desi mai frecvent predomina alte
probleme, inclusiv polineuropatia sau cardiomiopatia.

Clinic:
-neuropatia senzitivomotorie periferica si autonoma este frecventa, cu
simptome de disfunctie autonoma, diaree si pierdere in greutate
-boala renala este mai putin frecventa decat in cazul amiloidozei AL
-macroglosia nu apare
-afectiunile cardiace sunt cel mai frecvent reprezentate de tulburari
de conducere
-este posibil sa exista un istoric familial de boala neurologica
neidentificata.

Alte amiloidoze sistemice ereditare includ diverse polineuropatii

amiloide familiale (ex: portugheza, islandeza, olandeza). Creierul este
o localizare comuna a depunerii amiloide, desi nu este afectat direct
in nicio forma de amiloidoza sistemica dobandaita. Depozite de
amiloid intracerebral si cerebrovascular sunt observate in boala
Alzeheimer.

Amiloidoza- Diagnostic
Diagnosticul poate fi pus clinic atunci cand caracteristicile
amiloidozei sunt prezente in alte organe.
Imagistic, rinichii sunt adesea crescuti in dimensiune.
Scintigrafia cu amiloid seric P (SAP, serum amyloid P)
radiomarcat-> cuantifica depozitele de amiloid in vivo, pt a detecta
rata de regresie sau progresie a amiloidozei intr-o perioada de timp

Biopsia renala: 
-este necesara in toate cazurile cu suspiciune de afectare renala
-se pot observa depozite eozinofilice multiple in mezangiu, in ansele
capilare si peretii arteriolari
-depozitele se coloreaza roz, cu bi-refringenta verde in lumina
polarizata, la coloratia Rosu Congo

ME: fibrile caracteristice de amiloid

24
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Imunohistochimie: poate identifica amiloidul format din lanturi
usoare de Ig (AL amiloid) in doar 40% din cazuri, comparativ cu
100% la pacientii cu amiloidoza secundara (amiloid AA) 

Biopsii din rect, gingii, grasime abdominala sau miocard-> daca

prezentarea amiloidozei este cu afectare non-renala, sau daca
histologia renala nu poate fi obtinuta
In amiloidoza AL, pot fi prezente paraproteinemia, lanturi usoare in
urina, impreuna cu o posibila crestere a plasmocitelor la biopsia
maduvei osoase.
In amiloidoza secundara sau reactiva, se identifica o boala
inflamatorie de baza.
In amiloidoza ereditara, trebuie intreprinsa o testare genetica acolo
unde exista istoric familial relevant.

Amiloidoza- Tratament
Tratamentele care reduc productia de proteine amiloidogene pot
imbunatati functia si supravietuirea organelor:
1) Terapia orientata spre mielom (ex: Bortezemib sau Rituximab)
este utilizata pt tratarea amiloidozei AL, cu sau fara transplant de
celule stem
2) In amiloidoza AA, productia de amiloid seric A poate fi uneori
scazuta prin tratamentul conditiei inflamatorii de baza, dar nu
poate fi complet suprimata. Colchicina poate fi de ajutor in febra
mediteraneana familiala.
3) In amiloidoza ATTR, transtiretina fiind sintetizata predominant in
ficat, transplantul hepatic (determinand disparitia proteinei mutante
din sange) este considerat terapia definitiva

Trebuie initiate masuri renoprotectoare (vezi in alt card), la fel cum

trebuie initiat tratamentul relevant pt sd nefrotic si insuficienta
cardiaca.
Pe masura ce insuf renala progreseaza, succesul dializei sau
transplantului renal depinde de gradul de depunere a amiloidului la
nivel extrarenal, in special cardiac.

25
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Renoprotectia
Tintele tratamentului:
-TA <130/80 mmHg
-proteinuria <0.3g/24h

Masuri terapeutice
Pacientii cu boli renale cronice si proteinurie >1g/24h:
a) IEC crescand progresiv la doza maxima -> ARA daca obiectivele
nu sunt atinsa (in DZ II se incepe cu ARA)
b) Adaugarea de diuretice pt a preveni hiperK si pt a ajuta la controlul
TA -> adaugarea de BCC (Verapamil sau Diltiazem), daca obiectivele
nu sunt atinse

Tratament suplimentar:
-Statine pt a scadea colesterolul la <4.5mmol/L
-Incetarea fumatului (rata de 3x mai mare de progresie a BCR)
-Tratamentul diabetului (HbA1c<7%, 54mmol/mol)
-Dieta normoproteica (0.8-1g/kg)

26
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Nefropatia diabetica- generalitati
Boala renala diabetica este cauza principala de BCR terminala in
Occident, aparand in mare parte ca o complicatie a DZ II
Boala renala diabetica apare la apro 20-30% dintre cei cu DZ I sau II-
> istoria naturala este similara de la momentul debutului proteinuriei,
iar leziunea histologica specifica este aceeasi.

FR pt nefropatie includ:
-control glicemic inadecvat
-HTA
-sex masculin
-etnia
-deprivare sociala

Nefropatia diabetica- Morfopatologie

Hiperfiltrare glomerulara (GFR creste >150ml/min/m2) si marirea
initiala a volumului renal apar pe masura ce factorii vasoactivi locali
cresc fluxul.
MBG se ingroasa si mezangiul se extinde
Epuizarea progresiva a podocitelor din bariera de filtrare (apoptoza
sau detasare) duce la podociturie la inceputul bolii.
Proteinuria evolueaza pe masura ce presiunile de filtrare cresc si
filtrul glomerular este compromis.
Mai tarziu, glomeruloscleroza se dezvolta cu prezenta
nodulilor (leziune Kimmelstiel-Wilson) si depozite hialine in
arteriolele glomerulare.
Expansiunea mezangiala si hialinoza se datoreaza partial
depozitelor de amilina (proteina amiloida specifica insulelor beta), cu
proteinurie in crestere.

Societata de anatomopatologie renala a dezvoltat o clasificare care

combina nefropatiile asociate DZ I si II. Aceasta discrimineaza
leziunile cu diferite grade de severitate pt utilizarea in practica clinica
internationala.

27
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Nefropatia diabetica- Tratament

Modificarile stilului de viata (incetarea fumatului, atentie la consumul
de sare, pierdere in greutate si exercitii fizice) sunt necesare pt a
preveni progresia oricarei complicatii diabetice.
Scopul unui control glicemic bun (intensiv):
-daca se realizeaza chiar si pt o scurta perioada de timp, reduce
incidenta ESKD (end-stage kidney disease) si a altor complicatii
microvasculare pe termen lung (asa numitul efect de mostenire in DZ
I si II)
-inhibitorii SGLT2 (Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin) si
agonostii de GLP-1, cum ar fi Liraglutida, Semaglutida, Dulaglutida
(in conditii de siguranta in insuf renala) au efecte cardioprotectoare
specifice (in special insuficienta cardiaca) si beneficii
renoprotectoare, pe langa controlul glicemic
Controlul dislipidemiei
Controlul TA :
- <130/80 mmHg cu IECA/ARA-> acestea trebuie utilizate odata cu
dezvoltarea microalbuminuriei, chiar daca controlul TA este bun
-cursul injuriei renale este silentios dpdv clinic-> scopul interventiei
medicale in faza silentioasa este de a incetitini declinul RFG in timp
28
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-in ciuda controlului metabolic si TA, multi continua sa dezvolte BCR
terminala

Interventii cu o baza de evidenta mai putin solida:

-Pentoxifilina (utilizata anterior pt boli vasculare periferice)
incetineste rata de scadere a RFG si proteinuria (prin reducerea
productiei de TNFalfa). Aceasta observatie necesita validare
suplimentara
-Atrasentan (antagonist selectiv al R endotelinei A, ETAR), 
combinat cu inhibitori ai SRA este in general sigur si eficient in
reducerea albuminuriei reziduale-> posibil rezultate renale 
imbunatatite la pacientii cu nefropatie diabetica tip II (necesita
confirmare in studii de urmarie pe termen lung) 

29
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Proteinuria izolata fara hematurie

La pacientii asimptomatici, aceasta este adesea o constatare
incidentala.
Proteinuria masoara de obicei <1g/24h, in prezenta unei functii
renale normale

Peste 50% dintre pacienti au proteinurie posturala (benigna), desi

aceasta poate fi un semn precoce al unei leziuni glomerulare grave,
cum ar fi glomerulonefrita membranoasa, GSFS, nefropatia IgA,
nefropatia diabetica sau amiloidoza.

Proteinuria usoara sau tranzitorie poate acompania starile febrile,

ICC sau bolile infectioase, insa fara o semnificatie clinica renala. 

30
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Glomerulonefrita (asimptomatica, acuta si rapid progresiva)

Glomerulonefrita (GN) este mediata imunologic, cu
implicarea imunitatii celulare (LT, Mf/celule dendritice), imunitatii
umorale (Ac, complexe imune, complement)
si alti mediatori (citokine, chemokine si cascada coagularii).
Raspunsul imun poate fi indreptat impotriva Ag cunoscute (mai ales
cand e vorba de infectii, cancere sau medicamente), dar de multe ori
Ag poate ramane necunoscut.
GN primara poate aparea la indivizii cu susceptibilitate genetica (de
obiecei determinati de gene ale MHC, precum HLA-A1, B8, DR2 si
DR3), pe fondul factorilor de mediu
AutoAc circulanti si/sau tulburarile complementului seric,
si depunerea glomerulara a Ac, complexelor
imune, complementului si a fibrinei caracterizeaza boala.

GN se poate prezenta ca:
-afectiuni urinare asimptomatice
-nefrita acuta (sd nefritic)
-glomerulonefrita rapid progresiva (GNRP)

Aceeasi histologie de baza poate fi adesea prezenta in oricare

dintre acestea si ar trebui privite ca sd clinice pe un spectru comun,
mai degraba decat boli distincte 

31
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Afectiuni urinare asimptomatice- generalitati
Hematuria cu/fara proteinurie sub-nefrotica la un pacient
asimptomatic paote duce la descoperirea timpurie a unei boli
glomerulare potential grave, cum ar fi LES, purpura Henoch-
Schonlein, GN postinfectioasa sau hipercalciurie idiopatica la copii.

Hematuria asimptomatica este principala manifestare a unui numar

de boli glomerulare specifice (discutate in continuare) 

Afectiuni urinare asimptomatice- Nefrita acuta (sd nefritic)

Aceasta se prezinta clasic ca:
-hematurie (micro- sau macroscopica)- cu cilindri eritrocitari la
microscopia urinara
-proteinurie
-HTA
-edem (periorbital, picior sau sacral)
-oligurie temporara si uremie

Nefrita acuta poate fi asimptomatica, descoperita intamplator, fiind de

obicei diferentiata de GNRP prin lipsa necrozei celulare (si a
formarii semilunelor) in glomeruli, observata la biopsie si prin modul
in care evolueaza declinul functiei renale. -> aceste sindroame
trebuie privite ca pe un continuum

Afectiuni urinare asimptomatice- Glomerulonefrita rapid progresiva

GNRP este un sd care se prezinta cu:
-hematurie glomerulara (cilindri eritrocitari sau hematii dismorfice)
-dezvoltarea rapida a insuf renale acute (in descurs de saptamani
sau luni)
-necroza glomerulara focala cu sau fara dezvoltarea de semilune
glomerulare la biopsie (semiluna este un agregat de Mf si celule
epiteliale in spatiul Bowman)

GNRP se poate dezvolta cu depozite imune (anti-MBG sau tipul cu

complexe imune, ex:LES) sau fara depozite imune [pauci-imune,
ex:vasculite cu Ac anti-proteaza 3(PR3) si/sau cu Ac anti-
mieloperoxidaza-anti-citoplasma-neutrofilica(MPO-ANCA) pozitivi]

32
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Poate sa se dezvolte ca boala glomerulara primara idiopatica sau
poate sa fie suprapusa bolilor glomerulare secundare (precum
nefropatia IgA, GN membranoasa si GN postinfectioasa)

Dupa modelul de depunere a complexelor imune in

glomeruli (observat la imunofluorescenta), poate fi clasificata in: 
-liniari
-granulari
-modele imunofluorescente negative

33
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Afectiuni urinare asimptomatice- Glomerulonefrita post-

streptococica- Generalitati
Glomerulonefrita post-streptococica (GNPS) apare in copilarie. O
nefrita acuta urmeaza la 1-3sapt dupa o infectie
streptococica (angina streptocica, otita medie sau celulita).
Patogenul implicat este streptococul beta-hemolitic de grup A
Lancefield de tip nefritogenic.

Intervalul latent dintre infectie si dezvoltarea semnelor si simptomelor

de afectare renala reflecta timpul necesar complexelor imune sa se
formeze si sa se depuna, precum si timpul necesar ca injuria
glomerulara sa se produca.

GNPS este acum rara in tarile dezvoltate.

Biopsia renala arata inflamatie acuta, difuza, activa in glomerul (fara
necroza, dar ocazional cu semilune celulare), cu neutrofile si
depunere de IgG si complement. (rezultate similare ale biopsiei pot fi
observate in glomerulonefrita postinfectioasa non-streptocica)

34
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

*hump, adica semiluna (traducere de retardati)

*nu semiluna, ci depozite

35
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Afectiuni urinare asimptomatice- Glomerulonefrita post-
streptococica- Tratament

Se urmareste obtinerea unui control bun al TA, administrarea de

diuretice si restrictia de sare pt tratamentul edemelor, si
instituirea dializei, daca este necesar.
Daca recuperarea este lenta, CS pot fi de ajutor.
Prognostic:
-la copii este bun
-un nr mic de adulti dezvolta HTA si/sau BCR mai tarziu pe parcursul
vietii -> monitorizarea anuala a TA si determinarea creatininei serice
sunt recomandate

Nu exista dovezi pt profilaxia cu penicilina pe termen lung dupa GN

In GN post-infectioase non-streptococice, prognosticul este la fel de
bun daca infectia subiacenta este eradicata

Boli asociate frecvent cu sd nefritic acut (tabel)

1) Glomerulonefrita post-streptococica
2) Glomerulonefrita postinfectioasa non-streptococica:
-bacteriana: stafilococ, pneumococ, Legionella, sifilis
-virala: oreion, varicela, hepatita B si C, echovirus, EBV
-parazitar: toxoplasma, schistosomioza, trichinoza
3) Endocardita infectioasa
4) Nefrita de sunt
5) Abcesul visceral
6) LES
7) Sd Henoch-Schonlein
8) Crioglobulinemie

Afectiuni urinare asimptomatice- Glomerulonefrita cu

endocardita infectioasa

GN apare rar la pacientii cu EI sau cu sunturi ventriculoperitoneale

infectate (nefrita de sunt) -> aspectele histologice seamana cu cele
ale GN postinfectioase, dar leziunile sunt de obicei focale si
segmentare
GN cu semilune si injurie renala acuta au fost descrise, in special in
infectia cu S. aureus 

36
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Tratamentul antibiotic adecvat sau eradicarea chirurgicala a
infectiei in cazuri fulminante are de obicei ca rezultat recuperarea
functiei renale normale. 

Gn apare si in asociere cu abcese viscerale (in principal pulmonare)

si nu se distinge de GN postinfectioase -> nivelurile de complement
sunt normale si depozitele imune sunt absente la biopsie.
Terapia cu antibiotice si drenajul chirurgical al abcesului duc la
recuperarea completa a functiei renale in aprox 50% din cazuri

Afectiuni urinare asimptomatice- Nefropatia cu IgA- generalitati,

histologie, clasificarea oxford

A devenit cea mai frecventa forma de GN la nivel mondial (a inlocuit

GNPS).
Exista contributie genetica in patogeneza nefropatiei IgA:
-studiile care arata care gene sunt implicate sunt inconsistente
-un studiu la europeni-> asociere puternica pe cr 6p in regiunea
locusurilor CMH/DQ si HLA-B

Histologie:
-se evidentiaza GN proliferativa focala si segmentara cu depozite
mezangiale de IgA1 polimerice
-in unele cazuri, IgG, IgM si C3 sunt de asemenea obiectivate in
mezangiul glomerular. 
-formarea concomitenta de semiluna este frecventa, mai ales ca
urmare a hematuriei macroscopice asociata cu infectii de tract
respirator superior 
-caracteristicile histologice au semnificatie prognostica si trebuie luate
in considerare pt prezicerea progn independent de tabloul clinic (atat
la prezentare cat si pe parcurs)

37
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Afectiuni urinare asimptomatice- Nefropatia cu IgA- Patogeneza

Boala poate fi rezultatul mai multor evenimente, incluzand:

38
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
1) raspuns imun exagerat al maduvei osoase si al amigdalelor la Ag
virali sau de alta natura cu productie crescuta de IgA1
2) anomalie in galactozilarea O-linkata in regiunea balama a
moleculei de IgA1
3) anomalii functionale a doi receptori IgA: CD89 exprimat pe celulele
mieloide din sange si receptorul de transfer (CD71) exprimat pe cel
mezangiale 
4) complexe imune circulante compuse dintr-un IgG glican specific si
un Ac IgA1 cu deficit de galactoza.

Complexele imune bogate in IgA depuse in mezangiu induc activarea

si proliferarea celulelor mezangiale, dar si sinteza si depunerea
de matrice
Indepartarea acestor complexe de catre proteazele bacteriene
atenueaza leziunile si se crede ca Ac specific anti-glicani joaca un rol
in patogeneza mai mult decat IgA1.

Pana la 50% dintre pacienti prezinta IgA seric crescut (policlonal)

Mai multe boli sunt asociate cu depozite de IgA, inclusiv:
-purpura Henoch-Schonlein
-boli hepatice cronice
-tumori maligne (in special carcinoamele bronsice)
-spondilartrita seronegativa
-boala celiaca
-mycosis fungoides 
-psoriazis

Afectiuni urinare asimptomatice- Nefropatia cu IgA- Tablou clinic

Apare mai frecvent la copii si barbati tineri.

Manifestari:
-hematurie microscopica asimptomatica sau hematurie macroscopica
recurenta, dupa o infectie respiratorie superioara sau gastro-
intestinala de origine virala.
-proteinuria (5% pot fi cu proteinurie nefrotica)

Prognostic: 
-bun, mai ales la cei cu TA normala, functie renala normala si
absenta proteinuriei la prezentare
-hematuria macroscopica recurenta este semn de prognostic bun (pt
ca astia cu hematurie evidenta vin la medic intr-o etapa precoce a
bolii)
39
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-riscul dezvoltarii BCR terminale este de aprox 25% la cei cu
proteinurie >1g/zi, creatinina serica crescuta, HTA, polimorfism al
genei ECA (izoforma DD) si fibroza tubulointerstitiala la biopsia
renala

Afectiuni urinare asimptomatice- Nefropatia cu IgA- Tratament

Toti pacientii, cu/fara HTA si proteinurie, ar trebui sa primeasca

un IECA /ARA, pt a reduce proteinuria si a prezerva functia renala.
1) pacientii cu proteinurie >1-3g/zi, modificari glomerulare usoare si
functie renala normala pot fi tratati cu steroizi, cu scopul de a reduce
proteinuria si a stabiliza functia 

2) la pacientii cu boala progresiva cu risc crescut, cu proteinurie de

>750mg/zi si eRFG care scade la <60ml/min, Prednisolonul singur
sau cu Ciclofosfamida timp de 3 luni, urmata de intretinere cu
Prednisolon, nu a reusit sa demonstreze beneficiu (si de ce plm il
mai scrii atunci?)

3) amigdalectomia poate reduce proteinuria si hematuria la cei cu

amigdalita recurenta 

Afectiuni urinare asimptomatice- Sd Alport

Sd Alport este o nefrita ereditara rara cu hematurie, proteinurie (<1-

2g/zi), boala renala progresiva si surditate neurologica.
Aprox 15% din cazuri pot avea anomalii oculare, precum lenticonus
anterior bilateral(protruzie conica pe capsula cristalinului si cortexul
subiacent) si pete retiniene maculare si perimaculare.

La aprox 85% dintre pacienti exista o mutatie mostenita X-linkata, in

gena COL4alfa5 care codifica lantul de colagen COL4alfa5
(componenta critica a MBG). La purtatorii de sex feminin, penetranta
este variabila si depinde de tipul de mutatie sau de gradul
de mozaicism care urmeaza hibridizarea cr X.
Aceste mutatii se prezinta ca defecte post-translationale in lanturile
alfa3, alfa4 si alfa5 si duc la asamblarea sau plierea incorecta a
monomerilor-> monomerii defecti se degradeaza rapid-> in timp mb
bazala sufera procese proteolitice selective si mb glomerulare se
ingroasa inegal, se despart si se deterioreaza
Desi mb bazala este anormala, functia podocitara si fanta de filtrare
nu sunt afectate-> proteinuria fiind cel mai adesea usoara, aparand
40
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
ca rezultat al sclerozei glomerulare, mai degraba decata pierderii
primare de pori.

La unii pacienti cu sd Alport si la purtatori, o mb bazala subtire,

precum cea observata in hematuria familiala benigna, este singura
anomalie detectata histologic (din acest motiv granita dintre cele 2 a
devenit mai vaga)

Tratament:
-boala este progresiva si reprezinta aprox 5% din cazurile cu
progresie spre ESKD in copilarie sau adolescenta
-pacientii cu BCR usoara pot fi tratati cu IECA pt a atenua proteinuria
-cel stem mezenchimale (dovezi experimentale) se pot diferentia in
podocite, pot repara anomaliile mb bazale si pot incetini rata de
progresie 

Afectiuni urinare asimptomatice- Boala mb bazale glomerulare

subtiri

Afectiune cu transmitere AD.
Se prezinta cu hematurie glomerulara microscopica
persistenta (cilindri hematici sau hematii dismorfe)

Dg se face cu ajutorul biopsiei renale, care demonstreaza subtierea

mb bazale capilare la ME.
Afectuinea a fost sub-diagnosticata si este mult mai frecventa decat
se credea anterior

Progn functiei renale este de obicei foarte bun, dar unii pacienti

dezvolta insuf renala de-a lungul deceniilor
Niciun tratament nu are un beneficiu cunoscut.

Afectiuni urinare asimptomatice- Glomerulonefrita anti-MBG-

generalitati, mecanism

Este caracterizata prin depunerea liniara de IgG si C3 la nivelul

anselor capilare si formarea extensiva a semilunelor, reprezinta
15-20% dintre toate cazurile de GNRP, dar per total reprezinta <5%
din toate formele de GN. 
Incidenta: afectiune rara, 1-2mil in populatia generala.

41
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Aproape 2/3 dintre pacienti au Sd Goodpasture cu hemoragie
pulmonara asociata. Restul au GNRP anti-MBG cu afectare strict
renala, care se observa la pacientii >50ani si afecteaza in mod egal
ambele sexe.
Ac anti-MBG (detectati prin ELISA) sunt prezenti in ser si sunt
directionati impotriva domeniului non-colagenic 1 (NCI) al lantului
alfa3 al colagenului tip (IV) din mb bazala. GN anti-MBG nu apare
niciodata la pacientii cu sd Alport, dar se poate dezvolta la pacientii
cu sd Alport dupa transplant renal, aloanticorpii anti-MBG evoluand
ca raspuns la reteua de colagen "strain" alfa3, alfa4, alfa5 (IV),
absenta in proprii rinichi

Timusul exprima peptide NCI alfa3 (IV) care elimina celulele Th

CD4+ autoreactive, dar cateva dintre aceste celule scapa de
eliminare si sunt mentinute sub observatie prin celulele reguatoare
circulante (Treg) -> perturbarea acestei tolerante periferice (al carei
mecanism este necunoscut) rezulta in cel CD4+ autoreactive care
produc Ac anti-MBG.
Ac anti-MBG sunt foarte specifici: Ac impotriva alfa1, alfa2 si alfa3 ai
domeniilor NCI nu determina GNRP. Deoarece epitopul alfa3 (IV) NCI
este ascuns in cadrul promotorului alfa3, alfa4 si alfa5 (IV), se
presupune ca un factor de mediu, cum ar fi expunerea la hidrocarburi
sau fum de tigara este necesar pt a descoperi epitopii criptici
sistemului imunitar.

Mecanismul leziunilor renale este complex: cand Ac anti-MBG se

leaga de mb bazala, se activeaza complementul si proteazele ->
lezarea barierei de filtrare glomerulare si a capsulei Bowman -
>proteinurie si formarea de semiluni (formarea semilunilor este
facilitata de IL-12 si IFNgamma care sunt produse de cel inflamatorii
locale si infiltrative)

Afectiuni urinare asimptomatice- Glomerulonefrita anti-MBG-

Tratament, Prognostic

Tratament:
-schimburi plasmatice pt indepartarea Ac anti-MBG circulanti
-CS pt a suprima inflamatia produsa de Ac deja depusi in tesut
-Ciclofosfamida pt a suprima sinteza suplimentara a Ac 

Prognostic:

42
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-este legat direct de gradul afectarii glomerulare (masurat prin
procentul de glomeruli care contin semiluni, creatinina serica si
necesitatea dializei) la debutul tratamentului
-cand apare oliguria sau creatinina serica creste >600-700 mmol/L (in
eng: mol/L), insuf renala este de cele mai multe ori ireversibila
-odata tratata boala activa, spre deosebire de alte boli autoimune, nu
urmeaza o evolutie de tip remisie/reactivare
-netratata, boala se caracterizeaza prin AutoAc care dispar spontan
in decurs de 3 ani, iar cel T autoreactive nu pot fi detectate la
pacientii convalescenti-> sugereaza restabilirea tolerantei periferice,
care coincide cu reaparitia celulelor CD25+ in sangele periferic (joaca
rol cheiei in inhibarea raspunsului autoimun-> aparitia si persistenta
acestor cel de reglare subliniaza natura "single hit" a acestei
afectiuni)

Afectiuni urinare asimptomatice- Vasculitele de vase mici ANCA

pozitive- generalitati, manifestari, clasificare

Vasculitele asociate cu ANCA sunt caracterizate prin absenta

depunerilor de Ig (vasculite pauciimune) in peretii vaselor mici, cu
prezenta unor leziuni inflamatorii si de necroza la acest nivel. Astfel
de leziuni apar in multe tulburari vasculitice primare.
Vasculite de vase mici ce intereseaza rinichii includ:
-Granulomatoza cu poliangeita (GPA)
-Poliangeita microscopica (MPA)
-vasculita limitata renal (fara modificari sistemice)
-granulomatoza eozinofilica cu poliangeita (care este frecvent ANCA-
negativa)

Vasculitele vaselor mici asociate cu ANCA sunt GPA, MPA si

vasculita limitata renal. GPA si MPA au o patogeneza comuna cu
leziuni necrotizante focale, care afecteaza mai multe vase si organe
diferite:
-capilarita pulmonara ce poate provoca hemoragie pulmonara
-la nivel renal, GN cu semilune si/sau leziunile necrotizante focale pot
determina injurie renala acuta
-in derm, pot exista eruptii purpurice sau ulceratii vasculitice

Histologia renala este considerata standard de aur pt dg si

prognostic. S-a propus o clasificare cu val prognostica pt
supravietuirea renala la 1 si 5 ani si cu potential de a ghida terapia,
bazata pe 4 categorii generale de leziuni:
43
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-focale (>=50% din glomeruli normali, neafectati de procesul
patologic)
-cu semilune (>=50% din glomeruli cu semilune celulare)
-mixte (fenotip glomerulare heterogen unde nu predomina niciun tip
de leziune glomerulara)
-sclerotice (>=50% din glomeruli au scleroza globala)

Afectiuni urinare asimptomatice- Vasculitele de vase mici ANCA

pozitive- Patogeneza

Exista 2 forme de Ac tip ANCA: anti-proteinaza 3 si anti-

mieloperoxidaza. Daca pt detectia lor se combina ELISA si
imunofluorescenta indirecta, specifictatea dg este de 99%. ANCA pot
aparea impreuna cu Ac anti-MBG la pacienti cu istoria naturala de sd
Goodpasture.
-pozitivitatea PR3-ANCA: se gaseste la majoritatea (>90%)
pacientilor cu GPA activa si pana la 50% dintre pacientii cu MPA
-pozitivitatea anti-MPO: este prezenta la majoritatea pacientilor
cu vasculita limitata renal si intr-un numar variabilde cazuri de MPA. 
Exista dovezi care sugereaza ca Ac ANCA sunt patogeni si nu
reprezinta doar markeri de boala (ex: prezenta ANCA indusa de
medicamente este asociata cu leziuni vasculitice). 
Granulomatoza eozinofilica cu poliangeita este asociata cu ANCA, fie
anti-MPO fie anti-PR3
-pozitivitatea pt ambele tipuri de Ac ANCA: apare pana la 10% din
pacientii cu evolutie clinica variabila, dar pe plan renal cu rezultate
mai slabe. 
-medicamentele (ex: propiltiouracil, hidralazina, minociclina,
penicilamina) pot induce vasculita asociata (cel mai frecvent) cu
MPO-ANCA, adesea in titruri foarte mari. Clinic se remarca simptome
constitutionale, artralgii si vasculita cutanata, pot aparea si
glomerulonefrite cu semilune si hemoragii pulmonare

Ambele AutoAg ANCA sunt prezente in granulele neutrofilelor

imature. La pacientii cu vasculita ANCA asociata, PR3 si MPO sunt
exprimate aberant in neutrofilele mature din cauza unor modificari
epigenetice:
-nu este clar cum si de ce autoimunitatea determina formarea de Ac
ANCA. Pacientii cu anti-PR3 prezinta AutoAc adresati unei peptide
din catena ADN antisens a PR3 (PR3 complementar, cPR3)->
sugereaza ca autoimunitatea este initiata printr-un raspuns impotriva
unei peptide care este antisens sau complementara auto-antigenului,
44
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
care apoi induce Ac antiidiotipici (AutoAc) ce reactioneaza incrucisat
cu acest AutoAg.
-infectii cu bacterii cu fimbrii (gram-negativii, precum E.
coli, Klebsiella pneumoniae si Proteus mirabilis) poate,
prin mimetism molecular, sa declanseze autoimunitatea prin
favorizarea unor reactii incrucisate cu o proteina membranara
lizozomala 2 (LAMP-2), o proteina mb co-localizata cu PR3 si MPO in
veziculele intracelulare ale neutrofilelor

Afectiuni urinare asimptomatice- Vasculitele de vase mici ANCA

pozitive- Tratament

Tratamentul instituit precoce, creste sansele de a obtine recuperarea

functiei renale.
Inducerea remisiunii:
-CS orali in doze mari si ciclofosfamida iv in pulsuri. Hemoragia
pulmonara si severitatea insuficientei renale la prezentare sunt cei
mai buni indicatori de prognostic negativ
-Rituximab-ul este la fel de eficient in inducerea remisiunii in
vasculitele asociate ANCA pe termen scurt (6-12l), cu rate similare de
evenimente adverse. Rituximab-ul poate fi o optiune terapeutica la
pacientii care nu pot tolera ciclofosfamida, la cei a caror boala este
slab controlata si care prezinta recidive in timpul tratamentului cu
ciclofosfamida
Boala fulminanta necesita intensificarea imunosupresiei: asocierea
plasmaferezei sau administrarea de metilprednisolon iv in pulsuri
(1g/zi timp de 3zile consecutiv). Studiul PEXIVAS ->700pacient icu
GNRP ANCA pozitiva severa, cu/fara hemoragie pulmonara,
adaugarea plasmaferezei nu a influentat mortalitatea sau evolutia
catre insuf renala terminala, dar glucocorticoizii orali in doze mai mici
decat cele utilizate in mod conventional au redus semnificativ ratele
de infectie grava, fara a se inregistra un control mai putin eficient al
bolii.

Mentinerea remisiunii:
-Azatioprina poate inlocui Ciclofosfamida-> AZA a fost mai eficienta
decat micofenolat mofetil-ul (MMF) intr-un studiu comparativ. 
-in mentinerea remisiunii, utilizarea Rituximab-ului la fiecare 3l in
doza fixa s-a dovedit a fi superioara AZA
-colonizarea cailor respiratorii superioare cu S. aureus creste riscul
de recidiva-> sulfametoxazol/trimetoprim reduce rata recidivelor

45
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-poate fi necesara mentinerea imunosupresiei pe termen lung, cu
doze relativ mici intrucat recidiva dupa intreruperea completa apare
relativ frecvent
-pana la 25% dintre cei cu PR3-ANCA dezvolta Ac impotriva
plasminogenului uman si/sau activatorului plasminogenului tisular->
prezenta acestor Ac a fost corelata cu evenimente tromboembolice
venoase si lez glomerulare necrotice fibrinoide (sugerand interferenta
cu fibrinoliza)-> totusi, rolul anticoagularii la pacientii cu GN asociate
ANCA ramane incert

46
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA

Sd mixt nefrotic si nefritic- generalitati

In acest grup de afectiuni heterogene, leziunile implica:

-celulele mezangiale
-endoteliul
-mb bazala glomerulara 
-podocitele

Sd mixt nefrotic si nefritic- Glomerulonefrita

mezangiocapilara (membranoproliferativa)- Tipuri

GNMC reprezinta o afectiune care are 3 subtipuri, cu prezentari

clinice similare: sd nefrotic, hematurie, HTA si disfunctie renala
Acestea prezinta trasaturi microscopice similare, desi patogeneza
poate fi diferita. ME defineste:
1) GNMC tip 1: 
-proliferarea cel mezangiale, cu depuneri imune subendoteliale si
dublarea aparenta a mb bazale capilare, dand aspect de linie de
tramvai.
-poate fi asociata cu niveluri plasmatice reduse de C3 si niveluri
nromale de C4 si activarea clasica a cascadei complementului
-este adesea idiopatica, dar poate aparea in infectii cronice (abcese,
EI, sunt ventriculoperitoneal infectat) sau in crioglobulinemia
secundara infectiei VHC
2) Nefropatia C3 sau GNMC tip 2:
-evidentiaza proliferarea celulara mezangiala cu depozite
intramembranoase liniare (asemanatoare unei panglici), electrono-
dense care se coloreaza de obicei numai pt C3
-aceasta boala cu depozite dense poate fi idiopatica sau asociata cu
deficit de factor H si lipodistrofie partiala (pierderea grasimii
subcutanate faciale si toracice)
-nefropatia C3 prezinta niveluri scazute de C3 (ca si GNMC tip 1), din
cauza activarii caii alternative a complementului, unde mutatiile care
duc la pierderea functiei factorului H sau altor factori asemanatori
permit activarea necontroloata a caii alternative
-sunt prezenti AutoAc indreptati catre enzima convertaza a C3 (factor
nefritic C3)
-la pacientii cu origine cipriota, o duplicare heterozigota ereditara AD
a genei CFHR5 (nefropatia CFHR5) duce la o prezentare clinica
similara

47
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
3) GNMC tip 3 are atat caracteristici ale bolii de tip 1, cat si de tip 2.
Activarea complementului pare a fi prin calea finala comuna a
cascadei.

Majoritatea pacientilor dezvolta in final BCR terminala in mai multi

ani. Nefropatia C3 (mai ales cand prezinta o cauza genetica) reapare
la o proportie mare post-transplant renal, de obicei in primul an, si
mai putin frecvent in GNMC tip 1 (25%)

Sd mixt nefrotic si nefritic- Glomerulonefrita

mezangiocapilara (membranoproliferativa)- Tratament

In GNMC idiopatica (la toate grupele de varsta) cu functie renala

normala si proteinurie non-nefrotica, nu este necesara nicio terapie
specifica -> controlul TA, ideal cu IECA, este benefic

La copiii cu sd nefritic si/sau insuf renala functionala, poate fi

justificata o cura de CS (Prednison in zile alternative 40mg/m2 pt o
perioada de 6-12l)-> daca nu se observa niciun beneficiu sub
tratament, acesta trebuie intrerupt. 
Sunt necesare:
-urmarire regulata
-controlul TA
-utilizarea agentilor antiproteinurici
-corectia tulburarilor lipidice

La adultii cu sd nefritic si/sau insuf renala, tratamentul

cu Aspirina (325mg) sau Dipiridamol (75-100mg) zilnic sau o
combinatie intre acestea, poate fi efectuat pt 6-12l. Daca nu se
observa ameliorare-> oprit.
48
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Se instituie tratament pt incetinirea progresiei BCR
In nefropatia C3 datorata mutatiei cu pierderea functiei factorului H,
Ac anti-C5 (Eculizumab) au fost utilizati cu succes la mai multi
pacienti si in recurentele post-transplant. 

Sd mixt nefrotic si nefritic- Nefropatia IgM

Caracterizata prin:
-cresterea celularitatii mezangiale in majoritatea glomerulilor
-depuneri imune granulare de IgM si complement

Persoanele afectate prezinta episoade trecatoare sau persistente

de hematurie si sd nefrotic
Spre deosebire de GN cu leziuni minime, prognosticul nu este
intotdeauna bun, din moment ce raspunsul la steroizi este de doar
50%
Intre 10-30% dezvolta BCR progresiva si GSFS secundara,
obiectivata prin examinari histopatologice.

Sd mixt nefrotic si nefritic- Nefropatia C1q

Este foarte asemanatoare cu nefropatia IgM in ceea ce priveste

caracteristicile clinice si aspectul microscopic, cu exceptia
depunerilor de C1q in mezangiu.
Uneori este diagnosticata gresit ca nefrita lupica, in special la
persoanele cu serologie negativa (asa numit "lupus seronegativ")->
trasaturile distinctive sunt colorarea intensa a C1q la
imunofluorescenta si absenta incluziunilor tubuloreticulare (datorate
IFNalfa cu circulatie ridicata) la ME

Sd mixt nefrotic si nefritic- Gammopatia monoclonala cu

semnificatie renala

Gammopatiile monoclonale cu semnificatie incerta (MGUS) apar

la persoanele asimptomatice care prezinta o paraproteina sau banda
monoclonala M (identificata adesea intamplator). Afectarea renala
(de obicei glomerulara) este cauzata de depunerea sau precipitara Ig
monoclonale intregi sau a lanturilor usoare la nivel renal. Leziunile
renale sunt determinate de LB clonale sau de populatia de
plasmocite.

49
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Urmatoarele sunt incluse sub termenul de Gammopatie
monoclonala cu semnificatie renala (MGRS):
-boli de depozit: Amiloidoza AL, GN fibrilara sau imunotactoida,
boala depunerilor de Ig monoclonale (MIDD, monoclonal
immunoglobulin deposition desisease, inclusiv lanturi usoare si lanturi
grele DD), GN proliferativa cu depunerea de Ig monoclonale si
tubulopatia cu lanturi usoare
-boli de precipitare: GN crioglobulinemica
-boli cu activarea complementului: nefropatia C3 cu
paraporteinemie  si sd hemolitic uremic atipic (HUS, haemolytic
uraemic syndrome)

Dg se stabileste in contextul paraproteinemiei detectabile si a

rezultatului biopsiei renale, iar progresia catre insuficienta renala este
frecventa in lipsa tratamentului. Imunosupresia conventionala nu a
demonstrat beneficii semnificative, spre deosebire de terapia
cu Bortezomib, Rituximab si posibil Daratumumab, care au aratat
rezultate mai bune 

Sd mixt nefrotic si nefritic-  Glomerulopatia fibrilara idiopatica

Afectiune rara caracterizata de aparitia de structuri microfibrilare in
mezangiu si peretele capilarelor glomerulare, vizibile la ME, colorarea
fiind pozitiva pt un marker specific, DNAJB9.
Fibrilele sunt mai mari decat cele de amiloidoza (20-30nm fata de
10nm in diametru) si nu se coloreaza rosu Congo.

Pacientii prezinta:
-proteinurie, de cele mai multe ori de rang nefrotic (60%)
-hematurie microscopica (70%)
-HTA
-BCR(50%), care poate prezenta evolutie rapida
-40-50% dintre pacientii cu glomerulopatie fibrilara idiopatica dezvolta
BCR terminala in decurs de 2-6ani, nici un tratament fiind eficient 

Sd mixt nefrotic si nefritic- Glomerulopatia imunotactoida

ME evidentiaza microtubuli care sunt mult mai mari (diametru 30-
40nm) decat fibrelele din glomerulopatia fibrilara.
Majoritatea pacientilor prezinta paraproteine circulate sau depozite de
Ig monoclonale in glomeruli, evidentiate prin microscopie cu IF.

50
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
In >50% din cazuri cauza principala este reprezentata de o boala
limfoproliferativa.-> remisiunea completa sau partiala a sd nefrotic
poate fi atinsa la 80% dintre pacienti prin chimioterapie
Prezentarea si evolutia clinica sunt similare cu glomerulopatia
fibrilara. 

Sd mixt nefrotic si nefritic- Glomerulopatia cu fibronectina

Este o forma de GN caracterizata prin depuneri fibrilare, care, similar
cu GN fibrilare si glomerulopatiei imunotactoide, si contrar
amiloidozei, este negativa pt coloratia rosu Congo.
Este asociata cu depunerea masiva de fibronectina, o glicoproteina
dimerica de dimensiune mare, formata din 2 subunit similare (aprox
250kDa greutate)
Este transmisa AD, etiologia genetica sugerata fiind legata de
mutatia uteroglobinei, cu pierderea functiei acesteia.
Clinic:
-grade diferite de proteinurie, diagnosticate de obicei intre 20-40ani
-HTA
-hematurie microscopica
-progresie lenta catre BRT in majoritatea cazurilor

Sd mixt nefrotic si nefritic- LES (nefrita lupica)- Generalitati,

Clasificare
Cel putin 1/3 dintre pacienti cu LES vor dezvolta boala renala
manifesta, iar dintre acestia, 25% progreseaza spre insuf renala
cronica terminala pe parcursul urmatorilor 10ani.
Modificari histopatologice sunt prezente la majoritatea pacientilor.
S-a demonstrat ca la aprox 25% dintre pacienti, aspectul histologic se
schimba de la o clasa la alta in intervaulul dintre biopsii.
Aspectul histopatologic caracteristic LES include depozite imune
glomerulare si mezangiale (structura tubuloreticulara in cel
endoteliale glomerulare), cu coloratie pozitiva pt IgG, IgM, IgA si pt
componentele complementului C3, C1q si C4 la IF.
Clasificarea nefritei lupice:
1) Clasa I- Nefrita lupica (NL) mezangiala minima, cu depozite
imune, dar normale  la MO. Asimptomatic
2) Clasa II- NL proliferativ mezangiala cu hipercelularitate
mezangiala si expansiunea matricei. Dpdv clinic, exista o boala
renala usoara
3) Clasa III- NL focala (10-20% din total NL)

51
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-implica <50% dintre glomeruli 
-cu subdiviziuni pt leziuni active si cronice. 
-depozite subepiteliale observate
-clinic, exista hematurie si proteinurie
4) Clasa IV- NL difuza:
-implica >50% din glomeruli
-clasificata dupa prezenta leziunilor segmentare/globale, precum si a
leziunilor active/cronice
-sunt prezente depozite subendoteliale
-clinic: progresie catre sd nefrotic, HTA si insuf renala
-este cea mai frecventa si mai severa forma de NL
5) Clasa V- NL membranoasa (10-20% dintre pacienti) poate aparea
in combinatie cu clasa II sau IV; prognostic bun
6) Clasa VI- NL sclerozanta avansata 
->=90% din glomeruli sclerozati la nivel global fara activitate reziduala
-reprezinta etapa avansata ale celor de mai sus
-este putin probabil ca terapia imunosupresoare sa fie de ajutor,
deoarece NL este "inactiva"
-BCR progresiv

Sd mixt nefrotic si nefritic- LES (nefrita lupica)- Fiziopatologie

LES este o afectiune autoimuna multifactoriala determinata de
AutoAg, dependenta de celulele T si mediata de celulele B.
-nefrita lupica este asociata tipic cu mai multi AutoAc circulanti
impotriva Ag celulari (in special anti-ADNdc, anti-Ro) si cu activarea
complementului, ceea ce duce la reducerea nivelurilor serice de C3,
C4 si (in particular) a C1q
-C1q este prima componenta a caii clasice si este implicata in
activarea complementului si eliminarea AutoAg generate in timpul
apoptozei
-desi ADN-ul propriu a fost traditional considerat a fi AutoAg
primar, nucelozomii (structuri care contin ADN si histone, generate
in timpul apoptozei) sunt mai susceptibili sa prezinte antigenitate
-sunt generate cel T nucleozom-specifice, Ac anti-
nucleozomici si complexe imune nefritogene.
-Cel Th 2, bazofilele si factorii de supravietuire ai celulelor
B (cum ar fi BLyS), determina diferentierea si supravietuirea celulelor
B si stimuland receptorii de legare ai acidului nucleic, promoveaza
producerea AutoAc
-componentele histonice incarcate pozitiv ale nucleozomilor se leaga
de heparan-sulfatul incarcat negativ din MBG-> reactie inflamatorie
renala
52
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
-inflamatia stimuleaza activarea complementului, proliferarea celulelor
mezangiale, expansiunea matricei mezangiale si recrutarea
leucocitelor infalamtorii

Caracteristicile renale extraglomerulare ale NL inlcud nefrita

tubulointerstitiala (75% dintre pacienti), tromboza venoasa
renala si stenoza arterei renale. Manifestarile trombotice sunt
asociate cu AutoAc anti-fosfolipidici (anticardiolipina sau
anticoagulant lupic) putand aparea ca infarcte glomerulare
segmentare, microangiopatie trombotica sau vasculita.

Sd mixt nefrotic si nefritic- LES (nefrita lupica)- Tratament

Tratamentul initial depinde de tabloul clinic, dar HTA si edemele
trebuie intotdeauna tratate.
Terapia este ghidata de: activitatea bolii, biopsia si histologia renala,
precum si prezenta/absenta manifestarilor extrarenale ale LES.
Nefrita lupica tip I nu necesita tratament specific, tipul II are de
obicei curs benign, doar o parte necesitand tratament cu
hidroxiclorochina si/sau CS.

1) mai multe trialuri clinice au evaluat medicatia imunosupresiva

pt tipurile III, IV si V-> rezultatele au fost influentate
de etnie, caracteristici clinice, prezenta leziunilor renale
ireversibile (evidentiate prin biopsie renala), raspunsul initial la
tratament si frecventa episoadelor clinic manifeste.
2) Steroizii si doze mari de Ciclofosfamida administrata iv
sau MMF pot fi folositi ca terapie de inductie. La populatia alba,
Ciclofosfamida in doze mici reprezinta o alternativa buna la
Ciclofosfamida in doze mari (prezinta eficacitate similara, dar cu profil
mai redus de toxicitate)
3) in faza de inductie, MMF prezinta eficacitate similara cu
Ciclofosfamida iv in doze mari, cu un profil de siguranta similar, dar
Ciclofosfamida poate fi inferioara MMF in populatiile afro-americane
si hispanice, posibil din cauza tolerantei slabe
4) Majoritatea pacientilor raspund la terapia de inductie. In terapia de
mentinere a remisiunii este utilizat MMF (superior Azatioprinei)
sau Azatioprina, care are eficacitate similara cu Ciclosporina in
reducerea riscului de recidiva 
5) la unii pacienti, terapia depletiva a cel B cu Rituximab a aratat
rezultate favorabile pe termen scurt. Cu toate acestea, trialurile

53
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
randomizate nu au demonstrat consisetenta acestor rezultate.
Rituximabul poate fi folosit in  NL refractare severe

Prognostic:
-normalizarea proteinuriei, a HTA si a disfunctiei renale sub tratament
= prognostic bun
-prognosticul e mai bun la pacientii cu NL I, II si V, in timp ce
glomerulo scleroza (tip VI) prezice de obicei progresia catre boala
renala cronica terminala

Sd mixt nefrotic si nefritic- Boala renala crioglobulinemica

Crioglobulinele (CG) sunt Ig (un singur tip sau amestec)
si componente ale complementului, care precipita reversibil la rece. 
Se recunosc 3 tipuri de crioglobulinemii:
- tipul I se caracterizeaza prin crioprecipitarea unui singur tip
monoclonal de Ig si se intalneste in mielomul multiplu si in alte
afectiuni limfoproliferative
- crioglobulinemiile tip II si III sunt tipuri mixte in care
antiglobulinele sunt legate de portiunea Fc a IgG policlonale. In tipul
II antiglobulinele sunt reprezentate de obicei de IgM monoclonale cu
activitate de factor reumatoid, fiind adesea asociata cu infectia VHC,
dar si cu alte cauze. In tipul III antiglobulinele sunt IgM policlonale.
Crioglobulinemiile de tip II reprezinta 40-60%, in timp ce 40-50% din
toate cazurile de CG sunt de tip III.

Afectarea glomerulara este mai frecventa in CG II decat in III. In

aprox 30% dintre CG mixte nu se identifica nicio boala subiacenta
sau asociata (crioglobulinemie esentiala), dar cel mai frecvent, CG se
asociaza cu infectiivirale (VHB, VHC, HIV, EBV, CMV), infectii fungice
si cu spirochete, malarie, EI si boli autoimune (LES, artrita
reumatoida si sd Sjogren).
Modificarile anatomopatologice glomerulare sunt similare cu cele din
GNMC

Boala devine clinic manifesta in a4a sau a5a decada a vietii, iar
femeile sunt mai frecvent afectate decat barbatii.
Caracteristici clinice sistemice: purpura, artralgii, ulcere ale
piciorului, fenomen Raynaud, vasculite sistemice, polineuropatie si
afectare hepatica.
Boala glomerulara se manifesta de obicei prin proteinurie
asimptomatica, hematurie microscopica sau ambele, dar pacientii se
54
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
pot prezenta si direct cu sd nefritic sau nefrotic acut (cel mai frecvent)
sau pt manifestari ale BCR
Paraclinic: consumul complementului, CG in ser, teste de laborator
pt identificarea afectiunilor asociate (electroforeza proteinelor, factorul
reumatoid, AutoAc si Ac antivirali sau ARNm pt VHC)
Se recomanda tratament etiologic.-> deoarece infectia VHC este
cea mai frecventa cauza, terapia cu antivirale cu actiune directa este
extrem de eficienta.
Plasmafereza intensiva sau criofiltrarea au fost utilizate in cazuri
selectate cu vasculita la nivelul membrelor, organelor sau in situatiile
cu risc vital, pt a obtine indepartarea rapida a crioglobulinelor.
Studii necontrolate -> Rituximab rezultate promitatorea

Sd mixt nefrotic si nefritic- Vasculita cu IgA (sd Henoch-

Schonlein)
Acest sd clinic cuprinde:
-eruptia cutanata caracteristica
-colici abdominale
-dureri articulare 
-GN.

Aprox 30-70% dintre acesti pacienti prezinta semne clinice

de afectare renala cu hematurie si/sau proteinurie.
Boala renala este de obicei usoara, dar in unele cazuri poate
aparea sd nefrotic si injuria renala acuta.
Leziunile renale sunt caracterizate prin aspectul de
glomerulonefrita proliferativa focala segmentara cu
hipercelularitate mezangiala.
In cazurile mai severe, pot fi prezente semilune epiteliale.
Depozitele de Ig sunt alcatuite in principal de IgA, distribuite
mezangial, aspect similar cu cel din nefropatia IgA.

Nu exista tratament cu eficienta dovedita-> CS sunt ineficienti si

tratamentul este de obicei suportiv
In GN cu semilune s-a incercat imunosupresia agresiva-> rezultate
variabile

55
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Alte tulburari glomerulare- Boala Fabry
Este o boala de stocare lizozomala X-linkata rezultata dintr-un deficit
ale enzimei alfa-galactozidaza. 
Apar glicosfingolipide (globotriaozilceremide) care se acumuleaza in
mai multe celule -> la nivel renal sunt afectate podocitele
Tablou clinic: 
-angiokeratoame cutanate
-boli CV
-neuropatii
-BCR cu proteinurie progresiva

Tratament:
-terapia de substitutie enzimatica cu Agalsidaza (alfa-galactozidaza)
incetineste progresia si leziunile cardiace, renale si cutanate
-in anumite cazuri, Migalstatul, o chaperona moleculara orala, este
eficienta 

Alte tulburari glomerulare- Nefropatia asociata anemiei falciforme

(siclemia)

Anemia falciforma (siclemia) se complica frecvent cu scleroza sau

necroza papilara, diabet insipid nefrogen si acidoza tubulara renala
incompleta
Leziunile glomerulare sunt rare si uneori pot fi atribuite infectiilor
virale cu VHB sau VHC dobandite prin transfuzii repetate de sange.

Ocazional, aceasta se poate asocia cu proteinurie sau sd nefrotic

cu insuficienta renala progresiva, fara infectie prealabila, in special
in varianta genei APOL1 G1/G2.

In rare cazuri, GN membranoasa sau GN mezangiocapilara cu

depozite de IgG pot fi asociate.
Nicio metode de tratament nu a demonstrat rezultate semnificative.

Alte tulburari glomerulare- Glomerulopatia asociata cu

preeclampsia

Pacientele cu preeclampsie se prezinta pt HTA si proteinurie, adesea

cu debut rapid, care de obicei dispar dupa nastere.
Afectarea glomerulara se caracterizeaza prin inflamatie endoteliala
marcata si obliterarea lumenului capilar.

56
BOLI RENALE-AFECTARE GLOMERULARA
Leziunile renale pot fi ireversibile, la 30% dintre paciente modificarile
fiind persistente timp de 6l sau mai mult.
In cazurile severe, asociate cu necroza corticala, putem
intalni anemie hemolitica microangiopatica.

In preeclmapsie, dezvoltarea placentara normala, aflata sub

relgarea unor factori angiogenici precum VEGF si factorii de crestere
placentari, nu se produce. Implantarea embrionara este anormala
partial datorita receptorilor solubili de tirozin-kinaza de tip
fms (sFlt1), antagonistilor factorului de crestere placentar, si mai
ales VEGF, care este supraexprimat in placenta pacientelor cu
preeclampsie.
Nivelurile circulante inalte ale acestor receptori antagonizeaza factorii
angiopoietici si provoaca disfunctii endoteliale.

Productia excesiva de radicali liberi de oxigen in placenta pacientelor

cu preeclampsie se datoreaza cresterii activitatii NADPH oxidazei,
cauzata de generarea de Ac anti-agonisti ai receptorilor de
angiotensina II

Alte tulburari glomerulare- Glomerulonefrita paraneoplazica

O complicatie rara a tumorilor maligne, GN paraneoplazica este de

obicei diagnosticata gresit ca GN idiopatica
O serie de cancere implica afectare renala:
1) Timomul sau Limfomul Hodgkin: polarizarea raspunsului imun
catre un profil Th2 si posibil productia excesiva de IL-13 duce la
dezvoltarea nefropatiei cu leziuni minime, GN mezangiocapilara sau
nefropatie membranoasa
2) Limfomul cu cel B si leucemia: pot provoca leziuni prin prezenta
imunoglobulinei monoclonale, crioglobulinei si, eventual, a infectiei cu
VHC
3) Policitemia vera, trombocitemia esentiala sau mielofibroza
primara: trombocitoza severa poate induce GSFS, posibil din cauza
nivelurilor crescute ale PDGF
4) Sd mielodisplazice: autoimunitatea provoaca o varietate de
glomerulonefrite
5) Carcinomul epitelial: celulele inflamatorii glomerulare si
complexele imune subepiteliale IgG1 si IgG2 sunt prezente de obicei
si pot ajuta la dg glomerulonefritei membranoase paraneoplazice 

57