Mezoteliomul Mezoteliomul nu este o afectiune nou descoperita, fiind cunoscut ca o entitate c linicopatologica distincta inca din a 2-a jumatate

a secolului XIX. Cresterea constanta a nr de mezotelioame studiate e proportionala cu cresterea i ntrebuintarii fibrelor de azbest in tarile industrializate in timpul primei juma tati a sec XX. Deoarece exista o perioada de latenta de 20-40 de ani intre expun erea la azbest si dezvoltarea bolii, tendinta de crestere a cazurilor este prob abil sa se mentina pentru inca multi ani; reducerea folosirii industriale si com erciale la nivel mondial a fibrelor de azbest va duce la scaderea incidentei mez oteliomului malign. Mezoteliomul are originea in celulele mezoteliale ale suprafetelor seroase si es te de 5 ori mai obisnuit in cavitatea pleurala decat in cea peritoneala. Nu rar, implica si pleura si peritoneul ca rezultat al extinderii prin diafragm. Poate aparea si ca o tumora primara in pericard si tunica vaginala testiculara, dar in cidenta acestor cazuri este < 5%. Prognosticul difera usor in functie de tip. Este rezervat In tipurile difuz si b ifazic si chiar mai rau in tipul fibros(sarcomatoid). Aproape toti pacientii cu aceste tumori mor din cauza complicatiilor cauzate de neoplazia primara in termen de 6-18 luni de la diagnosticare. Metastazele apar i n stadiile avansate de boala. Nu exista inca o terapie eficienta, dar polichimioterapia si RT, pe langa chirur gie, par sa amelioreze simptomele si sa prelungeasca supravietuirea. CLASIFICARE HISTOLOGICA Exista 3 forme de mezoteliom malign: 1)epitelial; 2)fibros(sarcomatoid); 3)bifazic=mixt, cu caracteristici celulare epiteliale si fusiforme, strans asoci ate. Cele 3 forme se prezinta aproape exclusiv ca leziuni difuze si sunt esential sin onime cu mezoteliomul malign, desi s-au documentat, rareori, tumori ce se dezvolta ca leziuni localizate. Astfel de leziuni ar putea reprezenta o forma timpurie a ceea ce s-ar putea transforma intr-o forma difuza. Mezotelioamele difuze epitel iale si bifazice prezinta o varietate larga de patternuri de crestere si compone nte celulare si variaza de la leziuni tubulo-papilare bine diferentiate pana la cele slab diferentiate, compuse din cateva cuiburi solide si benzi de celule tum orale ce pot parea uniforme sau cu aspect pleomorf. Recunoasterea tipurilor fibr os/sarcomatoid pune probleme considerabile de diagnostic, necesitand IHC. Exista putina informatie cu privire la incidenta si distributia diferitelor tipu ri. Printre mezotelioamele difuze, tipul epitelial este de departe cel mai comun , de exemplu, intr-un studiu (Leigh et al) pe 746 de mezotelioame difuze periton eale, 44% au fost epiteliale, 22% bifazice/mixte si 9% fibroase/sarcomatoide; in 25% din cazuri nu a existat un consens printre colaboratori cu privire la tipul histologic. Din 819 tumori raportate de Hillerdal et al, 50%, 34% si 16%= epite liale, mixte si, respectiv, fibroase. Exista forme mai putin agresive de mezotelioame si include: 1)mezoteliomul papilar bine diferentiat-rar; 2)mezoteliomul peritoneal multichistic; 3)tumora adenomatoida. Leziunile enumerate au un prognostic excelent, sunt limit ate sau localizate si rareori duc la exitus. MEZOTELIOMUL MALIGN DIFUZ Este o tumora neobisnuita, estimata la 3000 de cazuri/an. Se intalneste in speci al la adultii intre 45-75 de ani, indiferent de originea pleurala, pericardica, peritoneala sau scrotala. Incidenta este mai mare la sexul M. mai putin de 20% d in mezotelioamele pleurale se intalnesc la sexul F. Rareori apar la copii. Simptomele difera substantial, in functie de localizarea primara. Mezoteliomul p leural difuz(85% din cazuri), se manifesta clinic prin dureri toracale, dispnee, scadere ponderala, tuse cronica, febra, durere iradiata in umar sau brat. Exame

nul fizic releva scaderea excursiilor costale, absenta sau diminuarea murmurului vezicular si prezenta pleureziei cu acumulare rapida. Osteoartropatia pulmonara cu durere artritica si hipocratism digital=5-10% din c azuri. Laborator=neconcludent sau: leucocitoza, anemie, trombocitoza cu episoade de TEP. Pacientii cu mezoteliom peritoneal difuz prezinta de obicei un istoric de durere sau arsuri abdominale sau durere epigastrica agravata de mese. In plus: constip atie, anorexie, greata, varsaturi, distensie abdominaal marcata si uneori prezen ta unei mase abdominale palpabile; +/- ascita masiva. Ggl limfatici regionali po t fi palpabili, continand depozite metastatice. Mezotelioamele pericardice se asociaza cu efuziune pericardica, aritmie si insuf icienta cardiaca; mezotelioamele tunicii vaginale se prezinta ca un hidrocel sau o masa tumorala scrotala. Dg Radiografic si stadializare Rx, CT si IRM permit un diagnostic inechivoc. Caracteristici: efuziune marcata, compresie pulmonara sau atelectazie, ingrosare difuza sau nodulara a pleurei sau fisurilor interlobare sau mase tumorale intratoracice. Mai rar: largirea sau di slocarea mediastinului si infiltrarea parenchimului pulmonar, pneumotorax secund ar secundar invaziei pleurei viscerale, fibroza pulmonara. Lichidul pleural sau ascitic Este vascos, de culoarea chihlimbarului sau hemoragic. TABLE 28-2 -- clasificarea fibrelor de azbest

Serpentines Chrysotile (azbest alb) Amphiboles Crocidolite (azbest albastru) Amosite Anthophyllite Tremolite Actinolite Lungimea si diametrul fibrelor pare a fi invers corelat cu riscul de a dezvolta un mezoteliom, fibrele >8microni si <0.25microni sunt mult mai des asociate cu m ezoteliomul. Dupa inhalare, acestea pot trece in cavitatea pleurala si pot penet ra si peretele intestinal, migrand in peritoneu, cum a fost sugerat de studiile pe animale. Fibrilele mai curbate de chrysotile sunt mai putin penetrante si mai usor indepa rtate de macrofage si limfatice. Cea mai mare biopersistenta si abilitate de a g enera radicali liberi de oxigen ale crocidolitului, comparat cu alte tipuri de f ibre de azbest contribuie probabil la tumorigenicitatea sa mai crescuta. Durata si intensitatea expunerii sunt factori majori in determinarea riscului de a dezvolta un mezoteliom. Majoritatea fibrelor de azbest sunt prea mici pt MO dar se recunosc in plamani s ub forma corpilor azbestosi, fibre de azbest imbracate in granule de hemosiderin a si mucopolizaharide. Aceste structuri brun-aurii sunt greu de distins de struc turile feruginoase din jurul unui centru non-azbest, precum: fier, t alc, mica, carbon. ME arata ca majoritatea corpilor feruginosi au un centru de azbest. Desi majoritatea mezotelioamelor sunt corelate cu expunerea la azbest, s-au prop us si alte cauze, ex: fibre non-azbestozice, precum erionit, o fibra minerala na turala gasita in Turcia centrala, in constructia caselor; expunerea la radiatii>mezotelioame pleurale si peritoneale; administrarea de dioxid de thoriu(Thorotr ast)-> mezotelioame pleurale si peritoneale. Mezotelioamele si SV40 Virusul simian 40 este legat de aparitia mezotelioamelor umane si animale. S-a d emonstrat a fi un contaminant al vaccinurilor anti-polio si adenovirus in anii 50 -60. Antigenul tumoral mare al SV40 stimuleaza proliferarea celulara, proteina le gandu-se si inactivand gene supresoare tumorale precum p53 si RB. S-au raportat si cazuri familiale de mezotelioame.

MACROSCOPIC Numerosi noduli sau placi acoperind suprafetele seroase parietale si viscerale; intr-un stadiu avansat, acestea conflueaza, formand o ingrosare difuza ce poate incorpora plamanii sau intestinele si uneori ficatul si splina. In torace, crest erea pare a fi uniforma dar mai pronuntata pe seroasa lobilor inferiori si diafr agm; in peritoneu, implicarea este variabila si cresterea tumorala este difuza s au multinodulara, adesea asociata cu mase mari localizate sau conglomerate de no duli tumorali de dimensiuni variabile. Cuprinderea omentului este o caracteristica comuna. In multe cazuri, tesutul tum oral invadeaza plamanul adiacent sau viscerele, dar in general invazia este mai mult superficiala si restransa la tesuturile imediat subseroase. Nu rareori, tum ora se extinde prin torace sau peretele abdominal de-a lungul traiectului acului de biopsie sau unei incizii, complicatie ce trebuie avuta in vedere la efectuar ea unei toracoscopii, peritoneoscopii sau biopsii sau la aspirarea lichidelor pt ex citologic sau paleativ. Tesutul excizat are aspect variabil si poate fi ferm si cauciucat sau moale si gelatinos; pe sectiune este in general alb si lucios, frecvent cu focare de hemoragie sau necroza. Microscopic Majoritatea mezotelioamelor difuze sunt de tip epitelial si pot fi identificate prin patternul tubulo-papilar caracteristic, cel putin focal. Acest pattern pres upune structuri papilare, ramificatii tubulare si structuri acinare glandulare, precum si spatii chistice captusite de celule epitelioide cuboidale sau aplatiza te, cu nuclei veziculari, 1 sau 2 nucleoli si citoplasma abundenta, eozinofila, cu limite citoplasmatice distincte. Mitozele sunt absente sau rare in neoplaziil e bine diferentiate, dar pot fi numeroase in cele slab diferentiate. Matricea ex tracelulara variaza de la tipul mixoid pana la fibros dens si poate fi usor conf undata cu alte tipuri de neoplazii mixoide. Pe langa patternurile tipice tubulo-papilar si tubulo-glandular, unele tumori su nt compuse din celule uniforme, mici, aranjate intr-un pattern delicat, dantelat s i altele contin benzi de celule vacuolate, amintind de un liposarcom. Altele su nt caracterizate prin structuri tip fisuri sau spatii chistice largi, neregulate, captusite de un singur strat de celule epitelioide pavimentoase. In unele dintre aceste cazuri, fuziunea sau ruptura spatiilor chistice duce la formarea de lacu ri de mucina; in altele, structurile chistice sunt pline sau inlocuite de numero ase proiectii papilare cu centri fibrosi, asemanator carcinomului papilar. Exista si mezotelioame mai putin bine diferentiate, in care patternul tubulopap ilar este adesea greu de evidentiat sau absent si tumora este compusa in princip al din celule mici rotunde sau poligonale, dispuse intr-un pattern liniar sau in cordoane ori aglomerari de celule, cuiburi solide si benzi. Acestea semana cu c arcinomul slab diferentiat si necesita IHC sau ME sau ambele. Acestor modificari li se asociaza o evidenta pierdere a coeziunii celulare, cu celule rotunjite sa u poligonale plutind libere in lacuri de mucina sau dispersate intr-o stroma mix oida, laxa. Lipsa coeziunii celulare este o trasatura frecventa si utila in dg d if al mezoteliomului. Calcosferitele sau corpii psamomatosi apar in 5% din mezote lioame, in special in cele de tip tubulopapilar. S-au descris mai multe tipuri de mezotelioame epiteliale, inclusiv tumori sporad ice constand din cuiburi de celule mici hipercromatice(mezoteliomul cu celule mi ci), variante pleomorfe si cele compuse din celule cu citoplasma abundenta eozin ofilica, sticloasa, asemanatoare unei reactii deciduale(mezoteliom deciduoid). D esi varianta din urma a fost descrisa initial la cazurile fara expunere la azbes t, s-a demonstrat aparitia acesteia in pleura unor adulti cu expunere semnificat iva la azbest. Al doilea tip, cel fibros sau sarcomatoid difuz, poate fi dificil de diagnostica t si poate fi confundat cu un fibrosarcom, hemangiopericitom malign, tumora fibr oasa maligna solitara sau alte tipuri de sarcoame de grad inalt. Ca o regula, coexista celule fibroblast-li e, fusiforme, bine orientate, cu hipe

rcromazie nucleara, pleomorfism si celule gigante ocazionale asociate cu arii de fibroza densa, hialinizare si necroza. Prezenta unora dintre aceste arii de fib roza pot cauza confuzii cu un proces reactiv fibrozant(pleurezia fibrinoasa), da r atipia celulara, mitozele multiple, necroza si cresterea infiltrativa sunt ind icii esentiale pt dg. Se mai poate intalni si un pattern fibrosarcom-li e, sau h emangiopericitom-li e, in vartejuri sau storiform. Termenul de mezoteliom difuz desmoplastic a fost atribuit tumorilor bogate in clagen de acest tip. In ciuda d esmoplaziei extinse in aceste cazuri, evolutia clinica este aceea a unui neoplas m cu malignitate inalta. Metaplazia cartilaginoasa sau osoasa in unele cazuri im pune dg dif cu un condrosarcom sau osteosarcom. Rare tumori sunt compuse din ce lule histiocitoide si un infiltrat dens polimorf, compus din Ly, plasmocite, eoz inofile, celule xantomatoase(mezoteliom limfohistiocitoid). Focarele de diferent iere epiteliala sunt rare in tipul sarcomatoid sau in mezoteliomul difuz si pot fi intalnite doar dupa observarea atenta de sectiuni multiple. In absenta unor a stfel de zone, dg se bazeaza in principal pe prezenta patternului celular fusifo rm, pleomorf si difuz si pe caracteristicile ME si IHC. Al 3-lea tip, tipul mixt sau bifazic, e alcatuit din componente epiteliale si sa rcomatoase care de obicei se intrica, astfel incat pot fi observat zone tranziti onale. Rareori cele 2 componente sunt despartite abrupt, precum in sarcomul sino vial sau diverse carcinosarcoame. Precum in tipul difuz fibros, ocazional apare diferentiere cartilaginoasa si osoasa. S-a notat prevalenta tipului mixt la paci enti cu istoric ocupational de expunere la azbest. Multe asa-zise cazuri reprezi nta leziuni difuze inadecvat stadializate si altele reprezinta probabil forme ma ligne de tumori fibroase solitare sau bifazice de alt tip(ex: sarcom sinovial). Caracteristici de colorare Coloratiile speciale sunt utile in dg mezoteliomului si in particular pt diferen tierea acestei tumori de un ADK. Ca si in mezoteliul normal, ocazionalele vacuol e continand mucina prezente in tumora, se coloreaza cu albastru alcian si Fe col oidal si pierd afinitatea pt colorantii specifici dupa tratarea sectiunilor cu h ialuronidaza. Spre deosebire de ADK, precum si multe sarcoame sinoviale, vacuole le cu mucina nu se coloreaza cu PAS dupa digestie diastatica. Totusi, granulele de glicogen PAS + si sensibile la digestia diastatica sunt prezente in citoplasm a multor celule tumorale. Multe din vacuole se coloreaza si cu mucicarmin. Din p acate, cele colorate cu albastru Alcian(si PAS-) sunt rare sau absente in ~50% d in cazuri, in special in tumorile mai putin bine diferentiate. Mucina stromala d in afara celulelor tumorale se coloreaza cu albastru Alcian si este inlaturata d e hialuronidaza, un aspect comun mezotelioamelor si altor sarcoame. Rare ADK au mucina stromala albastru-Alcian +. TABLE 28-3 -- DIFFE RE NTIAL DIAGNOSIS OF ME SOTHE LIOMA AND ADE NOCARCINOMA BASE D ON INTRACE LLULAR MUCIN [*] Stain Malignant epithelial mesothelioma Adenocarcinoma P AS [] + P AS-diastase + Alcian blue + + Alcian blue-hyaluronidase + * Including mucin in acinar spaces. Intracel lular P AS-positive glycogen granules are present in many epithel ial a nd biphasic mesothel iomas. IHC IHC este indispensabila in mezoteliom. Nu exista un mar er complet specific, de aceea se foloseste un panel de atc pt dg dif, in special cu ADK. ADK+, rareori in mezoteliom: CEA, CD15 (Leu-M1), B72.3, Ber-E p4, Bg8, E caderina si MOC-31. Mezoteliom+ : calretinina, WT -1, podoplanina, D2-40, mesotelina, cyto eratinele 5/6, thrombomodulina, OC-125 si HBME -1. Panelurile IHC are trebui compuse atat din mar eri poz cat si neg pt mezotelioam e. Panelul ales depinde de dg dif(ex: mezoteliom epitelioid pleural versus ADK p

ulmonar, mezoteliom epitelioid peritoneal versus carcinom seros peritoneal sau o varian si mezoteliom sarcomatoid versus o alta neoplazie cu celule fusiforme). TABLE 28-4 -- DIFFE RE NTIAL DIAGNOSIS OF ME SOTHE LIOMA AND ADK BASED ON IMM UNOHISTOCHEMISTR Y Mar er/antibody Malignant mesothelioma Adenocarcinoma Vimentin + Up to 50% + Cyto eratin + + E pithel ial membrane antigen + (membranous) + (cytoplasmic) Carcinoembryonic antigen + Leu-M1 + Ber-E P 4 Up to 25% + + B72.3 + MOC-31 + Calretinin + Cytokeratin 5/6 + TABLE 28-5 -- SUMMAR Y OF IMMUNOHISTOCHEMICAL MARKERS IN EPITHELIOID MESOTHEL IOMAS AND PULMONARY ADENOCARCINOMAS Antigen Epithelioid mesothelioma (%) Pulmonary adenocarcinoma (%) Vimentin 60 20 Ber-E p4 1 1 94 Leu-M1 (CD15) 5 85 B72.3 8 82 CEA 5 82 E -cadherin 52 96 MOC-31 20 98 CD44 72 54 Thrombomodulin 51 22 WT1 78 10 CK5/6 90 6 Calretinin 86 10 Mezoteliomul epitelioid peritoneal vs carcinomul ovarian sau seros peritoneal Mar erii utili in diferentierea mezoteliomului epitelioid pleural de ADK pulmona r pot fi de utilitate restransa intr-un neoplasm peritoneal. Carcinoamele seroas e ovariene si peritoneale au un imunoprofil diferit de ADK pulmonar. In general , mar erii anti-mezoteliom utili in recunoasterea unui mezoteliom epitelioid ple ural sunt frecvent exprimati in mezotelioamele epitelioide peritoneale. Acestia includ: calretinina, trombomodulina,cyto eratinele5/6,WT -1 si D2-40. Totusi, de oarece WT-1 este frecvent exprimat in carcinoame, nu are valoare in dg dif. Mar eri frecvent exprimati in carcinoamele seroase includ: receptorii estrogenici si progesteronici, MOC-31, Ber-Ep4, CD15(Leu-M1),Bg8, CA19-9, fosfataza alcalina p lacentara(PLAP) si CEA. Mezoteliomul sarcomatoid(fibros) vs alte neoplazii maligne cu celule fusiforme Multi mar eri anti-mezoteliom ce coloreaza mezotelioamele epiteliale sunt prezen ti doar focal sau complet negativi in variantele sarcomatoide. Calretinina, trom bomodulina si cito eratinele5/6=39% respectiv 29% si 29% din mezotelioamele sarc omatoide. Totusi, niciunul dintre acestia n-a fost exprimat in carcinoamele cu c

elule fusiforme. Cito eratinele cu spectru larg sunt exprimate in majoritatea da r nu in toate mezotelioamele sarcomatoide. Anticorpii pt CK cu greutate molecula ra mica(CAM 5.2) sunt mai sensibili in recunoasterea mezotelioamelor sarcomatoid e, dar le lipseste specificitatea, din moment ce majoritatea carcinoamelor sarco matoide exprima CK. Expresia CK poate fi utila in deosebirea mezoteliomului sarc omatoid de alte sarcoame cu celule fusiforme, de ex: tumora fibroasa solitara ma ligna. TABLE 28-6 -- DIFFE RE NTIAL DIAGNOSIS OF ME SOTHE LIOMA AND ADE NOCARCINOMA BASE D ON ULTRASTRUCTURAL FINDINGS Feature Malignant mesothelioma Adenocarcinoma Microvi l l i Numerous, long, slender , bushy Fewer , short, blunt, club-l i e Desmosomes ++ + to ++ Intermediate fi laments + to ++ 0 to + Basement membrane ++ ++ Glycogen ++ 0 to + CITOGENETICA Majoritatea mezotelioamelor prezinta anormalitati citologice. Cariotiparea n-a r evelat insa anomalii specifice diagnostice. Ex: monosomia cz4 si 22, polisomia c z 5,7,20, deletii 1p21-22, 3p21, 6q15-21, 9p21-22 si 22q12. FISH si CGH(comparat ive genomic hybridization) au relevat deletiile respective. Un nr de gene supres oare au fost implicate in patogeneza mezotelioamelor, inclusiv CDKN2A(=p16), NF2 (pe 22q12), p53,WT1, mDM2, RB1. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Mezoteliomul epitelial Nu este intotdeauna posibila deosebirea neoplaziilor mezoteliale epiteliale bine diferentiate de proliferarile mezoteliale reactive pe baza unui frg bioptic. In general, proliferarile inflamatorii sau reactive sunt limitate la suprafata ser oasa, unde formeaza mici structuri papilare, de obicei cu tranzitie graduala int re mezoteliul normal si hiperplastic. Aceste proliferari pot aparea intr-o varie tate de localizari si contexte. Ex: in sacul hernial. Leziunile erau caracteriza te prin proliferari de celule mezoteliale rotunde sau poligonale, asociate cu fi brina, hemosiderina, celule inflamatorii si proliferare fibrovasculara in cantit ate variabila. Similar, proliferarile mezoteliale nodulare pericardice trebuie d if de un mezoteliom malign. Aceste proliferari sunt compuse din celule mezoteliale reactive(CK+) si histioci te(CD68+), cu o proportie relativa in fct de contextul clinic. Mai multe trasaturi sunt utile in deosebirea mezoteliomului de hiperplazi a mezoteliala reactiva. Invazia in tesuturile subiacente este un indicator util pt mezoteliom dar necesita deosebirea de mezoteliul benign, ce poate fi prins in tesutul conjunctiv submezotelial inflamat. Celule mezoteliale cuprinse/captive rareori se extind mai profund de stratul fibros imediat subseros, in contrast cu mezoteliomul, care prezinta o invazie extensiva si profunda, inclusiv in tesutu l adipos subpleural, peretele toracic, plaman, adesea acompaniata de o reactie s tromala desmoplastica. In plus, celulele mezoteliale maligne prezinta mai multe atipii nucleare si nucleoli proeminenti decat celulele mezoteliale reactive. Pre zenta celulelor mezoteliale necrotice favorizeaza dg de mezoteliom. IHC- majoritatea mezotelioamelor epitelioide prezinta pozitivitate puternica, me mbranara liniara pt EMA, in contrast cu + slaba sau scazuta din hiperplazia mezo teliala reactiva. Totusi, o reactie-, nu exclude un mezoteliom. Intr-un studiu, 19 din 40 de mezote lioame au fost p53+, in timp ce toate cele 13 cazuri de hiperplazie mezoteliala au fost negative. PCNA ~+ in mezotelioame, dar si in proliferarile reactive. Ocazional, in ggl limfatici se gasesc colectii de celule mezoteliale benigne, im itand un mezoteliom metastatic. Proliferari mezoteliale benigne s-au gasit atat in ggl mediastinali cat si in cei abdominali, la pacienti cu neoplazii ovariene. De asemenea, in ggl limfatici cervicali si mediastinali la pacientii cu efuziun

i pericardice si pleurale, probabil din cauza embolizarii prin limfatice. Desi m ezoteliomul metastatic poate aparea cu distributie sinusoidala, aspectele care s ugereaza un mezoteliom metastatic in ggl sunt: identificarea unui pleomorfism ma i mult decat moderat, patternurile tubulopapilar si alveolar si scleroza. Deosebirea mezoteliomului difuz de un ADK si alte neoplazii epiteliale metastati ce sau primare este f dificila. ADK, in particular ADK pulmonare periferice, pot implica pleura si pot fi compuse din celule mari, asemanatoare celor din mesote lioam. Aceste tumori, totusi, apar invariabil in parenchimul pulmonar, o caracte ristica evidenta la ex CT. mai mult, mucina intracelulalra produsa de aceste tu mori este PAS+, celulele sunt + pt: CEA, Ber-Ep4, Leu-M1, MOC-31 sau B72.3. Mezoteliomul fibros/sarcomatoid Dg dif depinde de celularitatea leziunii. Regiunile hipocelulare de mezoteliom d esmoplastic pot fi greu de deosebit de fibroza reactiva sau placile pleurale, ma i ales in biopsii mici. Invazia tesutului conjunctiv subseros, peretelui toracic sau parenchimului pulmonar de celulele fusiforme neoplazice este inalt sensibil a si specifica pt mezoteliomul malign desmoplastic. In cazuri de microinvazie, a ceasta se poate obiectiva prin IHC pt CK cu greutate moleculara mica. Deoarece f ibroblastele submezoteliale sunt frecvent CK+, identificarea nu are valoare diag nostica. Necroza caracterizata prin focare de necroza acompaniate de celule infl amatorii este specifica pt mezoteliomul malign, dar nu are sensibilitate, intaln indu-se in putine cazuri. Prezenta ariilor sarcomatoide, caracterizate prin celu le fusiforme cu hipercromazie si pleomorfism nuclear marcate, poate fi de ajutor . Aspecte utile in recunoasterea pleureziei fibroase: celularitatea zonala, cu a rii mai celulare spre partea luminala a pleurei si o proliferare de capilare ori entate perpendicular pe suprafata pleurala. Mezotelioamele fibroase mai celulare trebuie sa fie deosebite de variantele beni gne si maligne ale tumorilor fibroase solitare. Tumora fibroasa solitara se prez inta tipic ca o masa tumorala pedunculata, bine circumscrisa, compusa din zone a lternante hipo- si hipercelulare cu celule fusiforme fara un pattern distinct, i ntr-o matrice fibroasa. IHC, celulele tumorilor fibroase solitare exprima CD34 u niform si rareori CK. Variantele maligne au un aspect histologic variabil si pot semana cu un fibrosarcom sau cu un sarcom pleomorf de grad inalt. CK= - . Trebuie luata in considerare si posibilitatea metastazarii unui sarcom la nivelu l pleurei. Mezoteliomul bifazic Dg dif este limitat, din cauza naturii bifazice a tumorii. Exista o oarecare ase manare cu sarcomul sinovial, dar mezotelioamele sunt caracterizate printr-un ame stec de componente epiteliale si sarcomatoase care se amesteca de obicei in asa fel incat pot fi vazute zone tranzitionale. Mai mult, difera de majoritatea sarcoamelor sinoviale prin absenta mucinei intra celulare PAS+. T(X;18) este absenta, spre deosebire de sarcoamele sinoviale, in care apare. PROGNOSTIC si Tratament Prognosticul este rezervat, majoritatea pacientilor ajungand la exitus in 1-2 an i de la diagnosticare. Metastazele apar in stadiile tarzii de boala, in ggl limfatici regionali, medias tin, abdomen, regiunea supraclaviculara, ficat, plamani, suprarenale si maduva o soasa. Uneori metastazele reprezinta prima manifestare a neoplaziei. TABLE 28-9 -- factori de prognostic nefavorabil in mezoteliomul pleural malig n Tipul sarcomatoid Volum tumoral mare preoperator Varsta inaintata Stadiul avansat Sexul M

Leucocitoza Aneuploidie MEZOTELIOMUL PAPILAR BINE DIFERENTIAT ~sau mezoteliomul benign = o tumora rara, care poate avea o evolutie clinica agr esiva uneori; de aceea se prefera primul termen. Leziunile sunt solitare sau mul tifocale si sunt localizate primar in peritoneul femeilor >30-40ani, cu predilec tie in oment, mezenter si pelvis. Pot aparea si in tunica vaginala, pleura si pe ricard. Multe se descopera incidental la autopsie sau cu ocazia unei interventii chirurgicale. Histologic: proliferare de celule cuboidale, uniforme, cu nuclei centrali si nuc leoli neevidentiabili, ce captusesc structuri papilare bine formate. In unele ca zuri, celulele neoplazice formeaza cuiburi solide, tubuli sau cordoane in stroma conjunctiva. Rareori, aspectele de mezoteliom papilar sunt asociate cu cele ale unei tumori adenomatoide. Se pot observa celule gigante multinucleate cu nuclei aranjati intr-un model inflorescent. Mitozele sunt absente sau rare. Unele cazu ri prezinta modificari mixoide. Caracteristicile IHC si MEsunt tipice pentru cel ulele mezoteliale bine diferentiate. De obicei, tumorile solitare, localizate, cu trasaturi uniforme histologic, au u n comportament benign. Unele leziuni reapar dupa mai multi ani sau progreseaza s pre un mezoteliom malign cu metastaze la distanta, ocazional. Spre deosebire de mezoteliomul malign difuz, nu exista o legatura clara intre ex punerea la azbest si dezvoltarea mezoteliomului papilar bine diferentiat. MEZOTELIOMUL PERITONEAL MULTICHISTIC Aceasta denumire descrie o leziune mezoteliala cu o imagine histo caracteristica si un comportament benign. In trecut a fost adesea confundat cu un limfangiom c histic, chist limfatic mezenteric in sindromul nevilor cu celule bazale,mezoteli omul difuz sau chiar o forma diseminata de ADK mucinos. Apare in special la adulti, la femeile de varsta medie. Chistele=mm-cm si contin lichid clar sau hematic. Ocazional, exista multiple ade rente intre peritoneu, intestine si viscere. Microscopic: unul sau mai multe chiste de marime variabila, spatii chistice rotu nde sau neregulate, captusite de un singur strat de celule pavimentoase sau cubo idale mezoteliale, uneori cu margini in perie. Mai putin obisnuit, celulele pot fi balonizate si proemina in lumen intr-un pattern in cui de tapiter sau papilar. Metaplasia scuamoasa focala se observa ocazional. Spatiile chistice sunt separat e prin tesut lax, edematos, adesea continand celule inflamatorii cronice, depozi te fibrinoase, iar uneori, celule mezoteliale prinse/captive, aspect asemanator carcinomului infiltrant(asa-numitii noduli murali). Tranzitia intre mezoteliomul multichistic si tumora adenomatoida s-a observat in cateva ocazii. Aspecte neobisnuite sunt: prezenta glubulelor de hialin extra si intracelular si calcificarile. Materialul secretat in spatii se coloreaza cu albastru Alcian si Fe coloidal dar este PAS-. Material cu afinitate similara se gaseste ca o captu seala subtire pe suprafata luminala a celulelor tumorale si rareori ca mici vacu ole intracelulare. IHC: CK+, EMA+,CK5/6, calretinina, trombomodulina. Acesti mar eri exclud un limf angiom chistic. De asemenea, limfangiomul chistic apare la copii si adolescenti si micro= agregate stromale de limfocite si celule endoteliale de captusire, oca zional pozitive pentru factor VIII-related atg si negativ pt CK. Un strat de cel ule musculare netede inconjoara structurile vasculare. Alte dg dif: proliferari mezoteliale reactive, mezoteliomul papilar bine diferen tiat, carcinoamele seroase papilare ovariene si extraovariene si adenomul microc histic pancreatic. TUMORA ADENOMATOIDA Este un neoplasm mezotelial benign, de obicei limitat la tractul genital. La bar bati se gaseste in special la nivelul epididimului dar poate fi observat si in f uniculul spermatic, tunica testiculara, prostata, ductul ejaculator si parenchim ul testicular. La femei, leziunea este de obicei localizata la nivelul uterului,

salpingelui, ovarului. Rareori apare extragenital, in mezenterul intestinului s ubtire, cord, pleura, pancreas, mediastin, ggl limfatic si suprarenala. Clinic Masa tumorala mica, indurata sau o tumefactie nedureroasa. De obicei solitara, l a pac intre 30-60 ani, dar poate fi si multinodulara. Un mic nr de leziuni la ni velul scrotului se asociaza cu hidrocele. MACrOScOPIC Masa tumorala bine circumscrisa, ferma, de obicei mai mica de 2 cm in diametrul maxim, cu o suprafata de sectiune lucioasa, neteda, cenusiu-galbuie. Microscopic Pattern structural variabil, de la aranjament neregulat, canale tubulare dilatat e si spatii glandulare captusite de epiteliu pavimentos sau cubic, pana la cuibu ri solide si benzi de celule balonizate cu citoplasma abundenta, eozinofila. Ca si in alte tumori mezoteliale, celulele descuamate sunt adesea prezente in spati ile dilatate. Stroma fibroasa poate si slab reprezentata sau abundenta si poate contine agregate limfocitare. Componenta musculara neteda, care este prezenta si chiar evidenta in unele cazuri, este probabil reziduala. Unele cazuri prezinta modificari chistice proeminente si pot avea trasaturi comune/suprapuse celor al e mezoteliomului multichistic. Rareori, aceste tumori pot prezenta necroza, ce p oate obscura trasaturile caracteristice si chiar sa sugereze malignitatea. IHC+: cyto eratine, calretinina, trombomodulina, D2-40, WT -1, HMBE -1, OC-125 a nd cyto eratin 5/6. Pozitivitate Ber-E p4 in 9 din 1 1 cazuri raportate de tumo ri adenomatoide. Dupa cum s-a mentionat anterior, unele mezotelioame maligne difuze au un pattern de crestere adenomatoid proeminent, dar trasaturile citologice sunt mali gne.