HEPATITE CRONICE VIRALE

HEPATITA CRONICA VIRALA B

boala inflamatorie hepatica, determinata de VHB, cu durata > 6 luni, cu potential de progresie spre ciroza sau cu ciroza asociata

 < 1% din cei care traiesc in tarile industrializate 5-15% din tarile subdezvoltate sau in curs de dezvoltare tarile africane, Asia de Sud-Est zone endemice AgHBs in Romania: 6%

Etiopatogeneza
VHB patrunde in hepatocit, unde se multiplica,iar antigenele virale se exprima la nivelul membranei hepatocitare hepatocitele infectate determina un raspuns imun celular din partea limfocitelor CD8 citotoxice astfel sunt lezate hepatocitele, care exprima antigeni ai VHB la suprafata lor persistenta si replicarea virusului depind de factori virali si de cei ai gazdei

Factorii virali: Ag HBe (produs de clivaj al nucleocapsidei virusului HB) responsabil de rata mare de cronicizare, prin supresia raspunsului imun celular fata de proteinele nucleocapsidei Mutante virale: cea mai frecventa HBe negativa (Ag HBs+, AgHBe-, Aci anti-HBe) Integrarea VHB: depinde de durata infectiei, e mai frecventa in infectiile > 2 ani (nu mai exprima AgHBc si HBe, doar AgHBs) Factorii gazdei: Producere deficitara de IFN Actiunea incompleta a IFN asupra hepatocitelor Prezenta anticorpilor blocanti de tip IgG antiHBc Anomalii ale functiei limfocitare

 Morfopatologie
necroza, inflamatie, modificari degenerative, fibroza Necroza: - piece-meal-necrosis la interfata parenchimului hepatic cu tesutul conjunctiv infiltrat cu celule inflam. - spotty necrosis focala (implica grupuri mici de celule) - bridging necrosis confluenta, sub forma de punti porto-portale, portocentrale sau centro-centrale; prin colapsul puntilor formare de septe sau necroza multilobulara Inflamatia: infiltrat inflamator, cu celule mononucleare, fie limitat la spatiul port, fie in activitate exprimata cu extindere periportala, inter- si intralobular Modificari degenerative: balonizare, aspect de sticla mata al hepatocitelor (ground glass), steatoza Fibroza: in formele severe se produc septe conjunctive, cu bogat infiltrat celular

 Criterii cantitative de evaluare histologica scorul Knodell:

Componenta

Scor

Necr. periportala 0-10 Modif. degen. + necr. focala 0-4 Inflam. port. Fibroza 0-4 0-4

Hepatita cr. minima: scor 1-3 Hepatita cr. usoara: scor 4-8 Hepatita cr. moderata: scor 9-12 Hepatita cr. severa: scor 13-18.

Gradarea se poate modifica in timp, regresiv sau progresiv, in functie de dinamica lezionala

Tablou clinic
Anamneza interventii chirurgicale, manopere stomatologice, profesiuni ce implica manipularea sangelui, homosexuali, toxicomani, transplantati, imunosupresati etc. asimptomatici sindr. asteno-adinamic acuze dispeptice (dispepsie gazoasa, inapetenta, hepatalgii postprandiale sau de efort) G usoara subfebrilitati icter Extrahepatic: mialgii, artralgii, rash cutanat (GN membranoasa, vasculite, PAN) Ex. obiectiv: hepatomegalie

Diagnostic
transaminazele de 5-8 x; ASAT/ALAT < 0,5-0,8 Br de tip mixt ecografie hepatica PBH markeri virali pt. hepatita B: de diagnostic (AgHBs) si de infectivitate (AgHBe, AND-polimeraza, AND-VHB) la toti cu AgHBs pozitiv determinari si pt virusul D, C AgHBs se evidentiaza prin aspectul de sticla mata al hepatocitelor, prin coloratii cu orceina, albastru Victoria ADN-VHB prin PCR (polymerase chain reaction)

Evolutie
2 faze 1. replicativa: replicarea activa a virusului, producere de proteine virale, activitate necro-inflamatorie importanta AND-VHB se localiz. epizomal, extracromozomial 2. nereplicativa: integrarea AND-VHB in genomul celulei gazda, replicare virala minima, activitate inflamatorie hepatica redusa. Ciroza apare la 15-20% din pacientii cu infectie VHB Carcinomul hepatocelular complicatie majora (200x mai mare la pacientii AgHBs pozitivi fata de cei neinfectati)

Stare de purtator cronic inactiv = infectie cu VHB, fara semne de boala necroinflamatorie progresiva, cu AgHBs pozitiv, AND-VHB < 105 copii/ml, transaminaze normale > 6 luni; scor Knodell <3.
Hepatita cronica virala B = pozitivitate serica a AgHBs, AND-VHB > 105 copii/ml, persistente sau intermitente ale transaminazelor > 6 luni, confirmare prin biopsie cu scor necro-inflam > 4.

Prognostic rezervat prin: - varsta - prezenta leziunilor de bridging necrosis - existenta cirozei - continuarea replicarii virale B - suprainfectia cu virus D

Tratament - igieno-dietetic: restrictia activitatii fizice la cei cu citoliza repaus la pat in exacerbari alimentatie completa, echilibrata excluderea alcoolului persoanele din anturajul bolnavilor se protejeaza prin vaccinare, dupa testare serologica

- cu interferon: Scopul: supresia permanenta sau eliminarea virusului Indicatii: - Hepatita cronica activa, fara ciroza - Prezenta markerilor de diagnostic si infectivitate - Nivelul al transaminazelor > 2x (ALAT > 100 UI/ml) - Nivel de replicare virala ( AND-VHB < 200pg/ml) - GN membrano-proliferativa AgHBs pozitiva

Factori predictivi pentru un raspuns pozitiv: Infectia achizitionata la varsta adulta Boala de scurta durata Nivel crescut ALAT (2-5x) Incarcare virala redusa Scor > 6 Absenta suprainfectiei VHD

Contraindicatii: HA Ciroze hepatice avansate Afectiuni asociate severe ( cardiace, insuficienta renala, imunodepresie) Boli tiroidiene Reactii de hipersensibilitate la interferon in antecedente

Efecte secundare: Manifestari somatice clasice: sindrom pseudogripal, mialgii, cefalee, astenie, anorexie, tulb digestive, vertij, caderea parului Manifestari neuropsihice: tulb de concentrare, insomnie, iritabilitate, depresie, psihoze Manifestari biologice: leucopenie, trombocitopenie, susceptibilitate la infectii.

Schema de tratament: IFN 5MU/zi, sc, 16-24 saptamani 1 an sau 9-10 MU 3x/sapt. In primele saptamani: transaminazele, apoi se normalizeaza

Tipuri de raspuns:
- Complet: inhibitia sustinuta a replicarii VHB, disparitia AND-VHB si AND-polimerazei care se mentin si dupa intreruperea tratamentului, seroconversia in sistemul HBs, HBe - Incomplet: inhibitia sustinuta a replicarii VHB, care se mentine dupa intreruperea tratamentului, seroconversie in sistemul HBe, cu persistenta AgHBs - Tranzitor: disparitia markerilor de replicare pe durata tratamentului - Lipsa de raspuns. Rata de raspuns in cursul tratamentului: 60-80%, dupa 3 ani: 20-30%

- cu lamivudina:
inhiba activitatea polimerazei VHB-AND p.o; toxicitate ; cost acceptabil; activitate antivirala supresiva puternica Indicatii: Pacienti cu hepatita cr. virala B cu ALAT > 5x Pacientii care nu au raspuns la tratam cu IFN sau au recazut acest Ciroza hepatica virala B compensata sau decompensata aflata pe lista de transplant Prevenirea reinfectiei ficatului transplantat Hepatita B recurenta dupa transplantul hepatic GN membrano-proliferativa AgHBs pozitiva

 100 mg Lamivudina/zi, minim 2 ani

Monitorizare: ALAT la 3 luni; pacientii cu AgHBe pozitivi testarea seroconversiei la 6, 12 luni. Oprirea tratam.: seroconversie in sistemul HBe, negativarea AND-VHB.

- cu imunostimulante favorizeaza actiunea sistemului imun de a produce clearence-ul celulelor infectate Timozina IL -2, IL -12

- terapia conventionala: hepatoprotectoare

Silimarina sindrom hepatocitolitic , antioxidant

Metionina anticolestatic
Acid ursodezoxicolic citoprotector, sindr. colestatic, sindr. icteric, imunomodulator

HEPATITA CRONICA VIRALA C

boala inflamatorie hepatica, determinata de VHC, ce persista > 6 luni, cu potential de progresie spre ciroza sau asociata cu ciroza

Epidemiologie transmiterea se realizeaza prin: transfuzii si preparate de sange pe cale percutana netransfuzionala (injectii, tatuaje, toxicomani, manopere stomatol., hemodializati) pe cale sexuala ( homosexuali, heterosexuali cu parteneri multipli) transmitere perinatala transplante de organe 30-60% din totalul bolilor hepatice; in Romania 64% din totalul hepatitelor cr.

Evolutia naturala a infectiei cu VHC:

Determina o hepatita acuta, icterica in 10% Hepatita cronica ( 50-70%) Ciroza hepatica ( 20%) CHC ( 3-5%)

Etiopatogeneza VHC in mica masura produce leziuni directe hepatocitare De regula prin citotoxicitate limfocitara (CD4+, CD8+) Persistenta virusului si cronicizarea depind de - factori virali: marimea inoculului, calea de transmisie, nivelul viremiei, genotipul viral, gradul de diversitate genetica virala (genotipuri distincte + variabilitate genomica) eludarea raspunsului imun, raspuns diferit la tratament Ex. genotipul 1 se asociaza cu un nivel mai inalt al viremiei,o rata mai inalta de progresie, leziuni hep. mai severe, raspuns mai slab la IFN - factori dependenti de gazda: varsta, sex masculin, coinfectie cu VHB sau HIV, asocierea etilismului, prezenta unui deficit imun

Morfopatologie
Agregate limfoide dense in spatiile porte, cu sau fara foliculi si centri germinativi Leziuni ale ductelor biliare, de tip colangita nesupurativa, cu infiltratie limfo-plasmocitara in peretele ductelor si modificari ale celulelor epiteliale ductale (vacuolizare) Modificari degenerative hepatocitare: steatoza macroveziculara Infiltrat limfocitar in lobul, cu piece-meal necrosis slab exprimat, cu necroza in punte neobisnuita

Tablou clinic
Asimptomatic sau semne generale nespecifice Hepatomegalie ( 30%) Splenomegalie ( 10-15%) Icter intermitent Manifestari extrahepatice

Diagnostic Examinari virusologice: Teste screening: determinarea anticorpilor anti-VHC prin teste ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) Teste confirmative: RIBA (recombinant immunoblotting assay) Determinarea ARN-VHC apeleaza la PCR (reactia de polimerizare in lant) sau la testul ADN ramificat (Quantiplex) Determinarea genotipului

 Explorari functional-biochimice: ALAT, IgG, GGT Explorari imunologice: anticorpi specifici si nespecifici si crioglobulinemia Explorari morfologice: PBH oarba, ecoghidata sau prin laparoscopie

Scorul Knodell sau scorul Metavir pentru fibroza

Absenta fibrozei
Fibroza portala stelata fara septe Fibroza portala stelata cu septe Numeroase septe fara ciroza Ciroza

F0
F1 F2 F3 F4

Complicatii
Infectia VHC e boala lent-progresiva 50-80% hepatita cr (in 10 ani) 20% ciroza hepatica (20 ani) 4-5% carcinom hepatocelular (30 ani)

Evolutia si prognostic
depind de: Prezenta si nivelul viremiei; genotipul viral; varsta; substratul histologic Boli asociate: infectia virus B, alcoolism, deficit de 1-antitripsina, hemocromatoza Mai frecventa evolutia spre ciroza si carcinom hepatocelular (3x) decat in HVB

Tratament
acelasi ca la hepatita virala B, doar la tratamentul cu IFN se adauga cel cu ribavirina, respectiv nu se administreaza lamivudina
Criterii de selectie pt. tratament antiviral: - virusologice: (test anti-VHC pozitiv la 2 determinari succesive, incarcare virala prin PCR, genotipare) - functionale: ALAT > 1,5 normal - morfologice ( scor Knodell 3, fibroza 2/3 scor Metavir) - prezenta manifestarilor extrahepatice Factori predictivi pt. raspuns pozitiv: absenta cirozei; ; < 40 ani; genotipi 2, 3; incarcare virala

Posibilitati terapeutice:
1. Monoterapia cu IFN: la cei cu CI ale Ribavirinei, reactii adverse la Ribavirina, infectie primara cu VHC INF -2a sau -2b, 3MU de 3x/sapt., 12 luni

2. Terapie combinata IFN + Ribavirina: la pacienti de novo, cu recaderi dupa monoterapia cu IFN INF 3MU de 3x/sapt.+ Ribavirina 1000mg/zi la G < 75Kg 1200mg/zi la G > 75kg Contraindicatii: sarcina, psihoze severe, infarct miocardic, aritmii severe, insuficienta renala, citopenii severe

3. Tratament combinat IFN pegilat (T1/2 prelungit) + Ribavirina Pegintron 1,5 g/kg corp/saptamana sau Pegasys 180 g/saptamana + Ribavirina 800mg/zi la G <65kg 1000mg/zi la G 65-85kg 1200mg/zi la G > 85 kg in 2 prize Lipsa de raspuns virusologic : lipsa negativarii ARN-VHC sau a scaderii incarcaturii virale dupa 6 luni

Criterii de eficienta a tratamentului Raspuns virusologic sustinut: negativarea ARNVHC la 6 luni de la intreruperea tratamentului Recaderea: pozitivarea ARN-VHC in intervalul de la intreruperea tratamentului la 6 luni Raspunsul biochimic: normalizarea ALAT Raspunsul histologic: scaderea scorului necroinflamator cu cel putin 2 puncte fata de valoarea de start si regresia/ stationarea fibrozei

Identificarea factorilor de rezistenta:

Non-complianta Supraincarcarea cu fier Colestaza Supragreutatea Consumul de alcool

STEATOHEPATITA NON-ALCOOLICA

 degenerescenta grasoasa a ficatului (steatoza), de obicei la obezi sau diabetici, fara consum de alcool; 10-24% si in crestere steatoza simpla steatohepatita nonalcoolica propriu-zisa fibroza extinsa ciroza hepatica

Etiopatogeneza - factori de risc: obezitatea ( IMC > 30kg/m, resp. forma abdominala) DZ tip II (> 60%) Hiperlipoproteinemiile (hipertrigliceridemia) AHC de steatohepatita sau ciroza criptogenetica

cauze nutritionale:
malnutritie protein-calorica inanitie nutritie parenterala scadere rapida ponderala interv. chirurg.pe tubul digestiv pt. obez

cauze metabolice/genetice:
lipodistrofia boala Weber-Christian ficatul steatozic din sarcina

cauze medicam:
Glucocorticoizi, estrogeni, acid salicilic blocante de canale lente de Ca Amiodarona, tamoxifen Tetraciclina, metotrexat antivirale

alte cauze:
solventi org. ciuperci otravitoare toxinele Bacillus cereus

ficatul organul principal in metabolismul lipidelor se acumuleaza lipide in hepatocite prin 2 mecanisme: lipoliza si hiperinsulinemie Acizii grasi liberi (proveniti din absorbtia intestinului subtire, tesutul adipos sau sinteza endogena) daca depasesc capacitatea de oxidare hepatica steatoza Rezistenta la insulina se datoreaza unor mecanisme moleculare care inhiba actiunea ei: Rad (ras associated with diabetes), PC-1, leptina, acizii grasi, TNF- Rezistenta la insulina hiperinsulinemie lipidele se depoziteaza in hepatocite sub forma de TG ( favorizata de alterari ale cailor de preluare, sinteza, degradare si secretie in metabolismul hepatic al lipidelor) steatoza Deficit al enzimelor de -oxidare steatoza Endotoxine, citokine (TNF), SRO reactie inflamatorie, fibrogeneza (steatohepatita)

Morfopatologie prezenta vacuolelor grase in hepatocite infiltrate cu mononucleare si PMN balonizarea hepatocitelor necroza hepatocitelor prezenta corpilor hialini Mallory evt. fibroza

Tablou clinic
astenie senzatie de plenitudine sau disconfort in hipocondrul drept Examen obiectiv: hepatomegalie

Diagnostic ASAT, ALAT ASAT/ALAT < 1, dar creste pe masura ce fibroza avanseaza FA, GT ( dar nu ca in hepatita alcoolica) Hipoalbuminemie, prelungirea timpului de protrombina, Br in faza de ciroza hepatica Ecografie: ecogenitatea ficatului in mod difuz; evt. cu aspect focal (dg. difr. cu tumori prin RMN) PBH

Gradarea steatozei: Grad 1: <33% din hepatocite afectate Grad 2: 33 - 66% din hepatocite afectate Grad 3: > 66% din hepatocite afectate

Steatohepatita

steatoza:
macro veziculara (<66% din lobuli)

balonizare:
ocazionala

inflamatie lobulara:
inflam. ac. difuza si usoara (PMN) ocazional cr. (mononucl.)

inflamatie portala:
absenta/ usoara

Grad 1 usoara

Grad orice grad, macro- si 2 mode microvezi culara rata Grad > 66 % din 3 lobuli severa macro- si microvezi culara

neta

PMN, hepatocite balonizate, fibroza pericelulara, inflam. cr. usoara

inflam ac. si cr. difuza; PMN in ariile balonizate, fibroza perisinusoidala

usoara/ moderata

marcata

usoara/ moderata

Stadializarea fibrozei: Stadiul 1: fibroza perivenulara, perisinusoidala, pericelulara; focala sau extinsa Stadiul 2: stadiul 1 cu fibroza periportala focala sau extinsa Stadiul 3: fibroza focala sau extinsa dinspre zona centrolobulara spre spatiile porte (bridging necrosis) Stadiul 4 : ciroza

 Diagnosticul se pune in absenta consumului mare de alcool, a markerilor virali B si C, a markerilor hepatitei autoimune, a elementelor pt hemocromatoza

Evolutie lenta Steatoza steatohepatita fibroza ciroza

Prognostic bun: steatoza pura Prognostic rau: steatohepatita si fibroza Necroza si infiltratul inflamator favorizeaza extinderea fibrozei Coexistenta steatozei cu alte boli hepatice ritmul de progresie a bolii

Tratament DZ, hiperlipoproteinemie control metabolic corect G a obezilor probele hepatice se pot normaliza G rapida necroinflamatie, fibroza portala, staza biliara 500g/sapt la copii, 1600g/saptamana adulti AO (vitamina E, N-acetilcisteina, betaina, metforminul) imbunatatesc probele hepatice Acid ursodezoxicolic imbunatateste probele hepatice si gradul leziunilor histologice Transplantul hepatic in steatohepatita non-alcoolica in faza de ciroza ( poate apare si la ficatul transplantat)

HEPATITA AUTOIMUNA

 hepatite cronice active care

1. nu au etiologie cunoscuta 2. au trasaturi comune cu alte boli autoimune 3. sunt mediate prin mecanisme imune 4. au raspuns favorabil la tratam. imunosupresiv

bolnavi cu modif. histol. de hepatita cr. activa + a) hipergamaglobulinemie b) autoanticorpi circulanti specifici de organ c) raspuns la GC/ imunosupresive d) fara markeri serici si histologici ai altor HCA

 20% din totalul hepatitelor cronice := 4:1 la orice varsta, dar mai frecvent sub 50 ani

Etiopatogeneza Factori endogeni: HLA I-AI-B8; HLAII-DR3 predispozitie genetica HA tip 1: HLA-DR3 (debut pana la 30 ani) si DR4 (boala tardiva) HA tip 2: HLA-DR3 rudele de grad 1 au ANA( antinucleari), SMA ( antimuschi neted), alti anticorpi

Factori exogeni: nu sunt clari Virusul rujeolei Anticorpii anti VHC (80 % dintre cei cu Aci anti-LKM sunt purtatori de VHC)

Nu se cunosc antigenii, care determina aparitia unor autoanticorpi caracteristici: Anticorpi nespecifici de organ ( ANA, SMA, LKM = antimicrosomali hepato-renali) Anticorpi specifici hepatici: - Lipoproteina membranara hepatica ( LSP) genereaza Aci, care nu sunt specifici pt. HA; se coreleaza cu severitatea necrozei hepatocelulare, dispar dupa corticoterapie - Receptorul asialoglicoproteinei hepatice (ASGPR), component al LSP, functioneaza ca o lectina endogena, genereaza de asemenea Aci, care se coreleaza cu activitatea bolii Celulele mononucleare, citotoxice, mediaza leziunile hepatice Exista un deficit al activarii limfocitelor T supresoare (CD8) control precar asupra limfocitelor B, producatoare de autoanticorpi

Morfopatologie nu exista modificari specifice fata de alte hepatite cronice active Rozete de hepatocite, infiltrat plasmocitar in ariile periportale Limfocite si macrofage incercuiesc si invagineaza hepatocitele ce devin necrotice (piece-mealnecrosis) Parenchimul distrus se inlocuieste cu fasii de tesut conjunctiv; in stadii avansate necroza depaseste regiunea periportala, legand tracturile portale cu v. centrala (bridging necrosis)

Tablou clinic
1/3 au manifestari acute, ce mimeaza o hepatita ac.; restul debut insidios, mai ales cu icter ( 80%) anorexie, fatigabilitate, amenoree dureri abdominale in hipocondrul dr. ( 40%) febra ( 20%) hepatomegalie, splenomegalie stelute vasculare 1/3 au ciroza decompensata cu ascita Manifestari extrahepatice (60%): artralgii, rash cutanat, boli autoimune ( tiroidita, Sjgren)

Diagnostic
ALAT, ASAT sunt moderat hipergamaglobulinemie ( IgG) Br, FA hipoalbuminemie, prelungirea timpului de protrombina evolutie severa teste imunoserice: SMA, ANA (in HA tip 1, titru in functie de severitatea HA), Aci anti-LKM (in HA tip 2), Aci anti-SLA (anti-Ag solubil, in HA tip 3), Aci anti-LSP, Aci anti-ASGPR (titru in functie de severitatea HA), pANCA (Aci anticitoplasma neutrofilelor de tip periferic)

Clasificare
HA tip 1 HA tip 2 HA tip 3

SMA +/- ANA

anti-LKM absenta ANA sau SMA pana la 40 ani copii 2-14 ani evolutie severa ciroza se asociaza cu: se ascociaza cu vitiligo, DZ tip 1, tiroidita, b. tiroidita Graves-Basedow, 2a- absenta VHC AR 2b- prezenta VHC

anti- SLA, 75% SMA tinere

Diagnostic diferential dg. de excludere: Hepatita ac. si cr. virala (prezenta virusurilor) HCA criptogenetica ( Aci. de mai sus) HCA medicamentoasa (dupa metil-dopa, izoniazida, nitrofuran s.a.) HCA alcoolica Ciroza biliara primitiva (AMA) Colangita sclerozanta primitiva (ERCP)

Tratament Masuri generale: repaus, regim Medicamentos: - prednison ( 60mg/zi)/ prednisolon + azatioprina (100mg/zi) mortalitatea ( forme severe), sau timp de 4 ani prednison 10 mg/zi + azatioprina 5o mg/zi - prednison 30mg ( forme usoare , medii) ASAT predictiv pt remisia histologica Terapii alternative: ciclosporina, tacrolimus, 6mercaptopurina, ciclofosfamida ( efecte secundare), micofenolat mofetil

Evolutie si prognostic Netratat: supravietuire de 20% la 5 ani Tratat: la 5 ani 95 % la cei fara ciroza, 60% la cei cu ciroza

PATOLOGIA HEPATICA INDUSA DE ALCOOL

Ficatul principalul sediu de metabolizarea etanolului =>efecte hepato-biliare ale abuzului de alcool: 1. Steatoza hepatica 2. Hepatita alcoolica 3. Fibroza perivenulara 4. Ciroza hepatica 5. Stricturi biliare consecutive pancreatitelor etanolice 6. Efect carcinogenetic cu risc in aparitia CHC 7. Agravarea evolutiei hepatitelor virale B, C 8. Inductie enzimatica cu cresterea toxicitatii unor medicamente

 70% dintre alcoolici steatoza, hepatita alcoolica sau ciroza

Etiopatogeneza
Factori de risc: - cantitatea si durata consumului de alcool: 160 g alcool/zi , 8 ani ciroza 80 g alcool/zi, 10 ani hepatita alcoolica 150-200 g alcool/zi, 10zile steatoza, chiar la sanatosi 80g alcool/zi, 5 ani doza periculoasa continutul de alcool e important si nu tipul bauturii (10 g alcool = 25 ml whisky sau 100 ml vin sau 200 ml bere) consumul zilnic e mai periculos, nu cel intermitent - sexul: au risc mai mare 60 g alcool/zi ciroza ( de 8x fata de ) au o metabolizare gastrica mai redusa ( activitatea alcooldehidrogenaza)

- factori genetici: Oxidare deficitara a alcoolului ( activitatii alcooldehidrogenazei, codificata genetic; izoenzimele ADH 2 si 3 protectoare fata de alcoolism)
- nutritionali: Deficienta de proteine accentueaza efectele alcoolului ( prin depletie de aminoacizi si enzime) Malnutritia protein-calorica afectare hepatica precoce - infectiile cu virusurile hepatitice B,C accentueaza severitatea bolii hepatice alcoolice

Alcoolul se absoarbe din tractul intestinal (stomac, duoden) si se metabolizeaza in ficat In ficat exista 3 cai de metabolizare a alcoolului: 1. Calea alcooldehidrogenazei (in citosol) 80-85%; acetaldehida acetilCoA interferente cu metab. lipidic si glucidic hiperTG steatoza hep. 2. Calea sistemului oxidant microsomal (MEOS) (in reticulul endoplasmatic) 10-15%; prin enzima cyt P450-II-E2, indusa de alcool si unele medicamente; posibile interferente: efectele warfarinei, fenitoinei, propranololului, rifampicinei (creste rata de metabolizare), cele ale barbituricelor si tranchilizantelor (inhiba metabolizarea prin competitie pentru cyt P450); SRO peroxidarea lipidelor leziuni microsomale 3. Calea catalazei (in peroxizomi) neglijabila

Toate caile duc la formarea de acetaldehida (metabolit cu toxicitate pt hepatocit): - efecte toxice metabolice: alterarea fosforilarii oxidative mitocondriale, balonizarea hepatocitelor - efecte prooxidative: SRO, initierea lipoperoxidarii, glutation - efecte imunotoxice: modificarea Ag. de suprafata ale membranelor celulare - efecte proinflamatoare si profibrotice: eliberarea de citokine, stimularea sintezei de colagen

Morfopatologie
Steatoza hepatica (degenerescenta grasa) hepatita ac/ cr alcoolica ciroza alcoolica 1. Steatoza hepatica: - vacuole grase in citoplasma hepatocitelor poate fi macro- (dupa consum exagerat de alcool) si microveziculara (degenerescente mitocondriale) - cuantificare: +: lipide < 25% dintre hepatocite ++: lipide in 25-50% dintre hepatocite +++: lipide in 50-75% dintre hepatocite ++++ lipide > 75% dintre hepatocite 2. Lipogranulom: ruperea hepatocitelor incarcate cu grasimi aglomeratie de macrofage si limfocite in jurul unui depozit grasos

3. Hepatita alcoolica: inflamatie acuta sau cronica a ficatului ce apare datorita necrozelor hepatocelulare induse de alcool - balonizarea hepatocitelor - necroze hepatocitare (bridging necrosis, necroza hialina sclerogena perivenulara) - corpi hialini Mallory (incluziuni eozinofilice neregulate) - infiltrate cu PMN - colangita (inflamatie ductala si periductala cu colestaza marcata). 4. Fibroza perivenulara: fibroza in 2/3 din circumferinta venulei hepatice terminale cu o grosime > 4

5. Ciroza alcoolica: incercare de regenerare a ficatului, limitata la hepatocite si fibroblaste noduli de regenerare = grupuri de hepatocite inconjurate de o banda de tesut fibros - nodulii de regenerare sunt de obicei < 3mm (micronoduli); pot conflua macronoduli
Diferitele leziuni (steatoza,lipogranulom, hepatita, fibroza perivenulara, ciroza) pot coexista

Tablou clinic Anamneza: cantitatea de alcool/ zi si durata consumului Examen obiectiv: hepatomegalie hipertrofia glandelor parotide teleangiectazii faciale contractura Dupuytren palmara tulburari neurologice (polinevrita, sindr. Korsakoff, delirium tremens) tulburari de nutritie, chiar emaciere

Diagnostic
- Clinic - Biochimic: volum mediu eritrocitar (prin deficit de ac. folic si vit.B12) GT (prin inductie enzimatica, colestaza si leziuni hepatocitare) transferina deficitara in grupari carboxil (CDT) - Morfologic Diagnostic diferential cu hepatopatiile cr. nonalcoolice

Steatoza hepatica Diagnostic:

asimptomatici sau manifestari dispeptice: anorexie, greata, varsaturi, dureri in epigastru si hipoc. dr hepatomegalie: suprafata neteda, consistenta moale sau moderat crescuta, margine ant. rotunjita, nedureros sau usor sensibil

 Biologic: evt. transaminazele, FA, IgA Ecografia abdom: ficat marit de volum cu ecogenitate crescuta Scintigrafia hepatica: ficat mare, captare redusa si mai putin omogena, fara captare extrahepatica Laparoscopia: hepatomegalie difuza, suprafata regulata, margine rotunjita, culoare galbena PBH: confirma dg., evalueaza tipul si extinderea steatozei + evt. leziunile asociate

Forme clinice: 1. Colestatica: - colestaza intensa (Br, colesterol, FA) - apare la bolnavii cu steatoza hepatica dupa consum exagerat de alcool 2. Sindromul Zieve: = steatoza alcoolica + hiperlipemie + anemie hemolitica + icter constant - la oprirea alcoolului hiperlipemia dispare rapid, se corecteaza anemia, remite hepatomegalia

Evolutie favorabila ( suprimarea alcoolului, dieta echilibrata, aport caloric corespunzator vindecare in cateva saptamani)
Complicatii rare colestaza ascita encefalopatie hepatica moarte subita prin embolii grasoase

Tratament abstinenta deficiente nutritionale suplimente de proteine, vitamina B, C, K, acid folic anabolizante steroidice in procesul de regenerare hepatica

Hepatita alcoolica Diagnostic asimptomatic decompensare sau apetitului, greata, varsaturi, febra, dureri in hipoc. dr. Ex. obiectiv: icter, hepatomegalie ferma cu suprafata regulata, sensibila, stelute vasculare, splenomegalie

 Biologic hepatocitoliza: ASAT/ALAT >2 colestaza ( FA, GT, Br) leucocitoza, VSH accelerata anemie macrocitara ( carenta de acid folic) proteinograma: albuminele serice, -globulinele colesterol prelungirea timpului de protrombina Scintigrafic: ficat stins (fixeaza slab si neomogen, pana la absenta imaginii) Laparoscopic: ficat mare, colorat in galben, suprafata granulara PBH: dg. de certitudine (contraindicat in tulb. de coagulare)

Forme clinice - colestatica - anicterica - sindr. Zieve

Diagnosticul diferential Colecistopatie acuta Hepatite de alta etiologie ( virala, toxica, medicamentoasa) Evolutie imprevizibila 50% evolueaza spre ciroza hepatica supravietuirea la 7 ani: 80% la cei cu abstinenta si 50% la cei care continua consumul de alcool

Tratament regim igieno-dietetic: oprirea consumului de alcool corectia malnutritiei proteice (regim hiperproteic, suplimente de aminoacizi) aport de vitamine (B, C, K), acid folic, suplimente de K si Zn identificarea si tratam. factorilor precipitanti ai decompensarii (infectii, hemoragii) tratamentul sevrajului (clordiazepoxid) tratam complicatiilor (ascitei, encefalopatiei) corticosteroizi in formele severe cu encefalopatie, dar fara HDS, insuficienta renala sau infectii sistemice: metilprednisolon 30mg/zi, o luna, apoi scadere treptata

Ciroza hepatica apare prin progresia fibrozei perivenulare sau datorita hepatitei alcoolice Diagnostic: + HDS prin ruptura varicelor esofagiene, ulcere, gastrite, sindr. Mallory-Weiss Evolutie: este ireversibila Tratament: - suplimentare cu derivate de soia, extracte de lecitina previne fibroza septala - sedativele se admin. cu prudenta ( metabolizare deficitara) - shunturi porto-sistemice - indicatie de transplant hepatic: abstinenta cel putin 6 luni, ciroza clasa Child C, conditie socio-economica stabila cu loc de munca sigur, lipsa afectarii altor organe