Patologie hepatica

Ficatul normal
Hepatite
Hemocromatoza hepatica
Ciroza hepatica
Hepatomul malign
Hepatocitul
Suprafata sinusoidala (bazala) acoperita de microvili
Suprafata biliara (apicala) formeaza peretii canaliculelor biliare
Suprafata laterala prin care hepatocitele se ataseaza unele de altele

Fiecare spatiu port contine:

Arteriola hepatica (situata in apropierea ductului biliar)

Venula portala (mare, cu pereti subtiri)
Duct biliar interlobular
Limfatice portale

Ficatul reactioneaza la diferiti factori de agresiune intr-o maniera standardizata:

(A) Afectarea hepatocitara
(1) Modificari ale hepatocitelor

Balonizare (celula este rotunda, mare cu citoplasma granulara clara

 Steatoza (acumulare de grasimi neutre sau trigliceride)

Distrofii protidice intracitoplasmatice:
corpi Mallory (material intens acidofil, filamentos intracitoplasmatic)
globule rotunde de marimi variabile + cu PAS-diastaza in citoplasma
hepatocitelor in deficitul de 1-antitripsina

Ficatul reactioneaza la diferiti factori de agresiune intr-o maniera standardizata:

(A) Afectarea hepatocitara:
(2) Moartea hepatocitelor

(2.1.) Programata (apoptoza): celula devine condensata, rotunda/sferica,

separata de celelalte celule fara reactie inflamatorie in jurul ei; corpul
Councilman (corp apoptotic)

Corpi apoptotici (Councilman)

(2) Moartea hepatocitelor:

(2.2.)Necroza: celula eozinofila, cu margini angulate si nucleu picnotic,

reactie inflamatorie absenta sau minima

Focala intralobulara = spotty necrosis

Multifocala
Confluenta:
zonala (afecteaza una dintre zonele lobulului
(centrolobulara, perilobulara, mediolobulara)

bridging (uneste 2 sp porte, 2 v centrolobulare, 1 sp port cu

1 v centrolobulara)

Panacinara submasiva (leziune in cele 3 zone ale lobulului)

 Panacinara masiva (leziune in toate zonele acinilor in toti lobulii)

exitus

Afectarea cronica determina producerea fibrozei

Clasificarea hepatitelor
Acute

Induse de medicamente
Altele

Cronice

Virale

Autoimune
Virale
Induse de medicamente
Altele

Hepatite virale
Hepatite virale acute
Hepatite virale cronice
Hepatite virale acute
Modificarile morfologice in hepatita virala acuta sunt aceleasi indiferent de agentul cauzal
si pot mima reactiile la droguri

Hepatite virale acute (macro) :

Ficat usor marit de volum
Culoare galben-verzuie de intensitate variabila in functie de faza acuta a bolii si de gradul
icterului
Hepatite virale acute (micro)
Necroza focala a hepatocitelor
Balonizarea hepatocitelor (difuza)
marimea (hipertrofia) si numarul (hiperplazia) celulelor Kupffer care adesea sunt
incarcate cu lipofuscina, pigment datorat fagocitarii resturilor hepatocitare
nr. limfocitelor in capilarele sinusoide
Lipseste hiperplazia limfoida portala
Regenerare hepatocitara (ingrosarea cordoanelor) fara formare de noduli
Hepatite virale acute (micro)
Dezorganizarea lobulara este consecinta:

Balonizarii hepatocitelor

Necrozei si regenerarii celulelor

Compresiei sinusoidelor

Contact direct (persoana infectata - persoana receptiva)

Alimente contaminate

Prin sange (rar)

Diagnostic:
Ig M in ser in faza acuta; dispar dupa 3 luni

Ig G apar dupa faza acuta si persista toata viata, reprezentand imunitatea

Microscopic:
Infiltrat inflamator difuz in lobuli, spatiul port si periportal
Balonizarea hepatocitelor (difuza)
Corpi apoptotici
Hepatocite binucleate (indica regenerarea)
In faza colestatica prelungita: colestaza marcata cu bila intracitoplasmatica si trombi biliari
in canalicule
In forma severa: necroza confluenta si hipertrofia celulelor Kuppfer

Hepatita de tip B

Dupa o infectie acuta pacientii se pot vindeca si dezvolta imunitate sau infectia se
poate croniciza (persistenta replicarii virale > 6 luni).

Productia de anticorpi impotriva antigenului de suprafata (AgHBs) confera

imunitate.
Hepatita cu virus B diagnostic serologic:
In faza acuta: Ag HBs, AgHBe, Ac anti HBc Ig M
Urmarirea evolutiei: Ac anti- AgHBe, Ac anti- Ag HBs, Ac anti HBc Ig G
Evolutie necomplicata:

Ag HBs, AgHBe,
Ac anti- AgHBe (dupa 10 sapt)
Ac anti- Ag HBs (dupa 5-6 luni)

AgHBe si ADN HBV (daca sunt prezenti indica replicare virala si infectivitate)

Hepatita cronica cu virus B

Potential evolutiv spre ciroza

Asociata cu risc crescut de carcinom hepatocelular, chiar si in absenta instalarii cirozei

Rolul biopsiei hepatice in hepatita HVB cronica

evalueaza prezenta, activitatea si extinderea afectarii hepatice

evalueaza rezultatele tratamentului

identifica aparitia complicatiilor (fibroza, ciroza, carcinom hepatocelular)

Caracteristici histologice in hepatita B
Cand este activa:

Inflamatie portala si lobulara

Predomina limfocitele
Rar steatoza
Purtatorii de virus B

AgHBs in hepatocite hepatocite cu aspect de geam mat

AgHBc in nucleu: nuclei nisiposi
Fibroza portala, septala/bridging, ciroza
Hepatita B activa

Hepatita B inflamatie lobulara

Hepatita C

Constituie o problema majora de sanatate in toata lumea

Prevalenta la persoanele de 40-59 ani

Cai de Transmitere a HCV

Percutanata

Administrarea I.V. de droguri

Transfuzii (in special inainte de 1992), transplantul de organe de la o persoana
infectata
Terapeutica (echipament contaminat - hemodializa, seringi contaminate)
Tatuaje, body piercing

Permucoasa

Perinatal 3 pana la 5% dintre nou-nascutii cu mame avand infectie cu HCV

Sexual

Istoria naturala a hepatitei C

- rata de progresie spre cronicizare
15-30% dintre persoanele expuse se vindeca spontan
70-85% dezvolta boala cronica
Ciroza la 15-20% dintre patientii infectati la > 20 de ani de la expunere
Mortalitate cu boala cronica hepatica: 1-5%
Stadiul final al infectiei cu HVC indicatie de transplant hepatic

Hepatita cronica cu virus C

Factori ce determina progresia si severitatea bolii
Consum de alcool
> 40 ani
Sex masculin
Coinfectie cu virus hepatic B
Coinfectie cu HIV
Microscopic:
Cu toate ca activitatea necro-inflamatorie nu este insemnata, evolutia este spre fibroza
severa si ciroza
Limfocite in sinusoide
Triada HP care sugereaza Dg. de HVC:

Infiltrat inflamator nodular cu limfocite (uneori formare de foliculi cu centri

germinali)
Steatoza macro- si microveziculara variabila
Leziunile ductelor biliare: proliferari, stratificari, balonizarea celulelor,
vacuolozari, eozinofilie

Biopsia hepatica
Fibroza progresiva si ireversibila defineste hepatita cronica cu virus C

Evaluarea stadiului si progresiei fibrozei este utila pentru tratament si pentru

determinarea prognosticului

Se compara gradul fibrozei in cadrul unor biopsii succesive

Clasificarea hepatitelor cronice (HC)

Lancet-1968: are la baza criterii morfologice

HCP (hepatita cronica persistenta): leziuni limitate la spatiile porte

HCA (hepatita cronica activa): leziuni agresive cu fibroza extensiva si inflamatie

HCL (hepatita cronica lobulara): leziuni limitate la nivelul lobulului hepatic

Clasificarea hepatitelor cronice (HC)
Indicele Knodell (evalueaza separat fibroza si necroinflamatia)

1995: Scorul Ishak-face diferenta intre grad (intensitatea necrozei si inflamatiei) si stadiu
(fibroza si distorsiunile arhitecturale; reprezinta progresia bolii)

Scorul METAVIR
Hepatita cu virus D
Necesita prezenta virusului B, deoarece este o particula virala incompleta
Este cea mai severa hepatita virala

Infectia poate fi:

Simultana cu infectia cu virus B (coinfectie):Ag HBe +

Dobandita dupa o infectie cu virus B (suprainfectie): Ac anti-Ag HBc +

Majoritatea cazurilor de suprainfectie dezvolta o forma acuta severa si apoi devin purtatori

Incidenta de hepatita fulminanta si mortalitatea este mai > decat la infectia cu virus B

Hepatita autoimuna

cronici

tinere

Absenta markerilor virali

Ig G in ser > 2,5 mg/dl

Titruri de auto-Ac (anti-nucleari, anti-fibre musculare netede, anti-mitocondriali)

60% dintre pacienti sunt diagnosticati cu: artrita reumatoida, sd. Sjogren, colita ulcerativa

Hepatita Autoimuna (micro)

Hepatita de interfata moderata severa

Plasmocite frecvent prezente, uneori sunt in nr.

Activitate lobulara

Fara leziuni biliare

Ciroza hepatica
Ciroza hepatic (CH) reprezint stadiul final al hepatopatiilor cronice si este caracterizata
prin fibroza extensiva si prin remanierea arhitecturii hepatice, asociata cu necroza
hepatocitara si cu aparitia nodulilor de regenerare.

Etiologie

HVC, HVB,
alcoolica (ciroza Laennec)
steatohepatita non-alcoolica (NASH); asociata cu DZ, malnutritie proteica, obezitate
ciroza cardiaca (insuficienta cardiaca dreapta)
colestatic
- ciroza biliara primitiva
- ciroza biliara secundara
metabolic
- boala Wilson
- hemocromatoza
- deficitul de alfa1- anti tripsina (AR)
- glicogenoza

Observatii:
Leziunile parenchimului hepatic si fibroza consecutiva sunt difuze

Leziunile focale cu cicatrice nu constituie ciroza

Nodulul de regenerare fara fibroza nu este ciroza

Clasificarea morfologica :

Macronodulara

Micronodulara

Mixta

Macroscopic:
Ficatul initial este marit de volum, dar pe masura ce boala progreseaza devine din ce in ce
mai mic.

Suprafata externa si cea sectionata este neregulata, nodulara.

Variabilitare de marime, culoare, forma, consistenta in functie de etiologie.

CH macronodulara / post-necrotica /
Etiologie:

Macroscopic:

CH micronodulara
Etiologie:
Consum de alcool,
Ciroza biliara primitiva
Hemocromatoza
Boala Wilson

Macroscopic:

Noduli mari, neregulati inconjurati de septuri fibroase

Ciroza macronodulara (ciroza post-necrotica)

Noduli de regenerare >3 mm

Microscopic:

Secundara unei HC active

Noduli de regenerare < 3 mm

Microscopic:

Septuri fibroase fine, uniforme ce inconjoara hepatocite si celule inflamatorii

Ciroza micronodulara (ciroza Laennec / ciroza portala)

Nodulii de regenerare < 3mm

Ciroza hepatica mixta

Ciroza hepatica mixta

Hemocromatoza
Primara (ereditara)
Secundara (absorbtiei intestinale a Fe/ transfuzii prelungite)
Excesul de Fe
Ficatul reprezinta principalul loc unde se stocheza Fe

Depasirea capacitatii fiziologice afectare hepaticafibroza si ciroza

Fe este sechestrat sub forma de feritina si de hemosiderina

Hemocromatoza ereditara
Autosomal recesiva absorbtia unei cantitati de Fe cu depozitarea acestuia in ficat si
in alte tesuturi

Asocierea cu HLA-A3 si mai rar cu HLA-B7 si B14

Hemocromatoza ereditara

Gena pe bratul lung al cromozomului 6

Una dintre cele mai frecvente boli genetice;

5% la nord-europeni ;

10% sunt heterozigoti,

1 din 250 - 400 sunt homozigoti

Hemocromatoza ereditara

Hiperpigmentarea pielii

Hepatomegalie

Diabet zaharat in stadii avansate prin depozitarea Fe in celulele pancreatice

Insuficienta cardiaca

Clinic:

Microscopic:

Fe este depozitat in hepatocite, in jurul polului biliar

Hepatocitele sunt pline cu un material granular brun

Coloratia Prussian blue evidentiaza granulele de hemosiderina din hepatocite si uneori din
celulele Kupffer
Hepatocitele periportale sunt predominant afectate si progresiv celelalte zone

Progresia boliifibroza periportala ce se extinde spre in parenchimul adiacentsepturi

fibroase neregulate
Hemocromatoza ereditara (micro)
Stadiul 1: stocarea fierului initial ca feritina, apoi ca hemosiderina in hepatocitele,
din zona acinara 1 (periportala) spre zona acinara 3 (centrolobulara)

siderozomi de-a lungul polului biliar al hepatocitelor

Hemocromatoza ereditara (micro)

Stadiul 2:
Incepe fibroza portala
Macrofage incarcate cu Fe
Stressul oxidativ declansat de Fe sinteza de TGF-
TGF-1activarea celulelor stelate
Fibroza
Hemocromatoza ereditara (micro)
Stage 3:
Noduli cirotici
Hemosiderina in toate zonele, in tesutul conjunctiv al spatiului port si in ductele
biliare
Focare de Fe liber (IFF) pot fi prezente: insule de hepatocite care pot fi displazice

Cantitate Fe hepatic

Estimare bazata pe aspectul histologic :

grade de la 0 la 4
permite evaluarea distributiei si a stadiului fibrozei
Calcularea indexului fierului hepatic (hepatic iron index = HII)

gradarea Fe hepatic
0 = granule absente / f. putin vizibile
1 = granule care nu sunt vizibile la lupa, dar se vad la HPF in regiunea periportala
2 = granule vizible la lupa in regiunea periportala
3 = granule usor vizibile la lupa, ocupand aproape tot acinul cu oarecare diminuare in
zona 3
4 = culoare bleu vizibila in toate zonele , la toate obiectivele MO

Hepatic iron index (HII)

Patologie tumorala hepatica
Tumori benigne:
In ficatul non-cirotic:

adenomul hepatic

In ficatul cirotic:

hiperplazia nodulara focala

noduli macroregenerativi
noduli displazici

Alte tumori benigne:

Hemangiom

Hemangioendoteliom

Hamartom mesenchimal (rar)

Angiomiolipom

Lipom (rar)
Patologie tumorala hepatica
Tumori maligne:
Hepatoblastom
Carcinom hepatocelular

Colangiocarcinom

Carcinom hepatocelular
Cea mai frecventa tumora primara maligna a ficatului
Locul 4 ca incidenta
Incidenta in paralel cu HVC si obezitatea
Incidenta la
Carcinom hepatocelular

factori de risc
Majori:

HBV
HCV
Ciroza
Hemocromatoza
Alte boili metabolice

Expunerea la Aflatoxina
Minori:

PBC
Expunerea la Thorotrast
Expunerea la clorura de vinil
Estrogeni
Androgeni

Fumatul

Aflatoxina
Toxina produsa de Aspergillus flavus si Aspergillus parasiticus
Produsii metabolismului Aflatoxinei determina mutatia genei p53 la codonul
249suprareglarea factorului de crestere insulin-like apoptozei si formarea HCC
HCC si markerii serici
-fetoproteina (>400 mg/mL)

OBS! Creste si in tumori gastrice, pancreatice, si de tract biliar precum si in boli cronice hepatice

Forma anormala de protrombina la patientii cu HCC ( DCP or PIVKA-II - protein indusa

de absenta vitaminei K)
Macroscopic:
Noduli hemoragici, de consistenta moale cu zone de necroza, frecvent de culoare verde
3 tipuri:

Unifocal (dimensiuni mari)

Infiltrativ ( margini indistincte cu minima compresie asupra parenchimului din
jur)
Multifocal (noduli tumorali de dimensiuni diferite)

HCC (micro)

Classificarea OMS in functie de tipul de crestere:

Trabecular
Pseudoglandular
Compact sau solid
Fibrolamelar
Schiros
Mixt
HCC - micro
Are tendinta caracteristica la invazie vasculara (in venele hepatice mari si invena porta)

Gradare in functie de arhitectura tumorii si de atipiile citologice G1, G2, G3

HCC Fibrolamelar
Varianta de HCC
=
tineri, 25 ani
AFP normala
Afecteaza mai frecvent lobul stang
Frecvent pe un ficat non-cirotic (nu se asociaza cu CH / HVB)
Prognostic bun

Colangiocarcinomul
Tumora maligna a epiteliului biliar intra- si extrahepatic

Colangiocarcinomul (CGC) - macro

3 forme:

Intrahepatic
Hilar (tumora Klatskin)
Extrahepatic

CGC (macro)

Colangiocarcinomul (CGC) - micro

Aspect de adenocarcinom moderat diferentiat intr-o stroma fibroasa
Macroscopic CGC intrahepatic
Este descris ca:
Masa tumorala unica, mare, bine delimitata, neincapsulata, culoare alba, poate avea o
cicatrice fibroasa in centru
Multiple mase confluente bine delimitate, neincapsulate de culoare alba
Difuz (mai rar)

Mucoviscidoza
Boala genetica cu transmisiune autozomala recesiva, determinnd afectarea glandelor
exocrine, care produc o secretie anormal de vscoasa, saraca n apa si substante organice.
Secretiile vscoase obtureaza lumenul bronsic, ductele pancreatice, caile biliare, ductele
organelor reproductive, iar glandele seroase, glandele sudoripare produc o secretie
anormala prin continutul crescut de electroliti.

Incidenta
cea mai frecventa boala ereditara grava

una dintre cele mai frecvente cauze de insuficienta respiratorie cronica la copil

la europeni maladia se ntlneste cu frecventa 1:1600-1:2000 nou-nascuti vii,

Predominanta pe grupe de varsta
Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate n primii ani de viata

Decesul survine n ctiva ani

Rareori pacientul atinge vrsta de adult.

Manifestari clinice

Mucoviscidoza pancreatica / fibroza chistica

Macroscopic:

Initial: pancreas ferm cu suprafata usor neregulata

Ulterior: pancreas mic, scleros cu chisturi de forme si marimi diferite

Pancreasul
Insulele pancreatice contin cateva tipuri de celule endocrine care secreta insulina (celule
beta), glucagon (celule alpha), somatostatina (celule delta), si polipeptide pancreatice
(celule PP).
Microscopic:
Ducte de dimensiuni variabile pline cu un material vascos, lamelar, eozinofil

Atrofia acinilor si a ductelor

Benzi de colagen
Steatonecroza
= necroza tesutului adipos
Este un termen utilizat in limbajul medical, dar nu este un tip specific de necroza
Reprezinta arii focale de distructie a tesutului adipos, de la nivelul pancreasului si al
cavitatii abdominale, sub actiunea lipazelor pancreatice activate

cauza: pancreatita acuta

Etiologie:

Pancreatita acuta, in special cea necrotico-hemoragica determinata de:

alcoolism
litiaza tractului biliar

Patogenie
In inflamatiile pancreasului, enzimele pancreatice activate parasesc acinii si ductele
pancreatice si lichefiaza membranele celulare ale adipocitelor

Lipazele activate scindeaza trigliceridele prezente in adipocite glicerol si acizi grasi

Acizii grasi + saruri de calciu saponificarea grasimilor (aspect macroscopic de pete albe)

Macroscopic:

Pete albicioase, opace, cretoase, pete de spermantet, pete de var

SPERMANT - Substan gras de culoare alb, cu aspect de cear, obinut din craniul
de caalot, de balen, de delfin i ntrebuinat n cosmetic i la fabricarea lumnrilor;
cear de balen.

Microscopic
Necroza ia forma unor focare de celule adipoase necrotice (umbre celulare) cu depozite de
calciu inconjurate de o reactie inflamatorie
Colecistitele
Inflamatii acute si cronice frecvent insotite de colelitiaza
Colecistita acuta: catarala, purulenta, necrotico-hemoragica, gangrenoasa

etiologie:
75% din colecistite in stadiul initial sunt non-bacteriene ( importante sunt perturbarile
circulatorii)
mai frecvente la femei, dupa 60 ani

Patogeneza:

Colecistita acuta litiazica. La 90-95% dintre pacienti colecistita acuta este declansata de
ocluzia cisticului printr-un calcul. Bila devine foarte concentrata si actioneaza ca un iritant
chimic. Obstructia determina presiunii intraluminale afectarea vascularizatiei
necroza si secundar invazia bacteriana (E. coli, Klebsiella, enterococci, anaerobi, alte
microorganisme la 40-65% dintre pacienti).
Colecistita acuta nelitiazica. La 5-10% dintre pacientii; asociata cu staza biliara; DZ, soc,
arterita, septicemie, traumatisme, arsuri, infectii (AIDS, CMV, Cryptosporidium)
Calculi colesterolici / Calculi biliari

Macroscopic:

In general vezicula biliara este marita de volum, palida, cu exudat pe suprafata

Cand lumenul este plin cu puroi = empiem

Macroscopic

Microscopic:

Edem si congestie vasculara in stadiile initiale ale inflamatiei acute .

Eroziuni la nivelul mucoasei sau ulceratii

Focare de necroza infiltrat inflamator acut (PMN)
Inflamatia acuta frecvent se suprapune pe tabloul histologic al colecistitei cronice (include:
fibroza, aplatizarea mucoasei, infiltrat inflamator cronic si hernieri ale mucoasei
sinusurile Rokitansky-Aschoff determinate de presiunii hidrostatice

Normal

Colecistita cronica

Colecistita cronica

Microscopic:

Complicatii:

Cand inflamatia progreseaza tromboza vaselor murale gangrena perforatie

peritonita
Proliferare bacteriana + obstructie empiem
Septicemie
Pancreatita