FIBROZA CHISTICA [MUCOVISCIDOZA]

MIHAI CRAIU MD PhD IOMC

FIBROZA CHISTICA
Introducere Testul sudorii
Indicatii Tehnica Limite / Surse de eroare Alternative

Studiul IOMC Concluzii

A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

FIBROZA CHISTICA
Introducere Testul sudorii
Indicatii Tehnica Limite / Surse de eroare Alternative

Studiul IOMC Concluzii

A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

FIBROZA CHISTICA
Fibroza Chistica / Mucoviscidoza [ICD-10 E84, ICD-9 277.0, OMIM 219700]
cea mai frecventa afectiune monogenica autosomal recesiva, produsa de mutatii ale genei CFTR pe cromozomul 7

FIBROZA CHISTICA
Fibroza Chistica / Mucoviscidoza Clasic este considerata cea mai frecventa afectiune monogenica autosomal recesiva cu evolutie grava, potential letala.

FIBROZA CHISTICA
Fibroza Chistica / Mucoviscidoza Speranta de viata in SUA a crescut in ultima decada de la 31 la 37 de ani* - Speranta de viata a unui pacient nascut acum in UK este de peste 50 de ani**
* Cystic Fibrosis Foundation Patients Registry, 2007 Annual Data Report, Bethesda, MD. ** Dodge JA et al Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J 2007;29(3):522-6.

FIBROZA CHISTICA
Gena CFTR Peste 1500 mutatii descrise Frecventa genei in populatie 1:25 * Prevalenta variabila
1:2100 [Australia] 1:2000-3000 [UE conform OMS] 1:4000-10.000 la hispanici in SUA 1:15.000-20.000 la afroamericani

*Ratjen F et al Cystic fibrosis. Lancet 2003;361;681-9

ASPECTE CLINICE IN PEDIATRIE

DEBUT NEONATAL
Ileus meconial Icter prelungit nn SDA hipocloremica

ASPECTE CLINICE IN PEDIATRIE

MANIFESTARI LA PRESCOLAR 1. DIGESTIVE SDA [alcaloza hipoCl] Boala Diareica Cronica cu Steatoree
Miros fetid Scaune voluminoase Scaune aderente Scaune decolorate Aspect grasos la suprafata

Faliment al cresterii

2. RESPIRATORII
Infectii respiratorii recurente Bronsiectazii ABPA [Aspergiloza alergica] Hemoptizie Pneumotorax IR cu hippocratism HTP

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

AFECTIUNE PULMONARA CRONICA Insuficienta resp cr Infectii resp recurent Bronsiectazii Polipoza nazala [50%] Infectie rinosinusala cr

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

MANIFESTARI DIGESTIVE

Insuficienta pancreatica
Malabsorbtie de lipide
Osteoporoza [D] S hemoragipar [K] Hemeralopie [A]

Stress oxidativ [E]

Obstructii ale tract GI

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

MANIFESTARI METABOLICE Diabet *
2% la copil

19% la adolescent
40-50% la adult

* Moran A et al Cystic fibrosis-related diabetes : current trends in prevalence and incidence. Diabetes Care 2009;32(9):1626-31.

ASPECTE CLINICE LA ADULTI

Infertilitate
Masculina [azoospermie prin atrezie a vas-deferens] Feminina exceptional de rara. De obicei N. Probleme la sarcina cu VEMS<30%p

CFTR CANAL DE CLOR

GENETICA IN F/C

1989 pe cromozomul 7, CFTR > 1000 mutatii izolate, cel mai des f508

Ion transport in airways: A defense mechanism

Kunzelmann K Impact of Ps aeruginosa infection on Na+-transport in airway epithelia, ERS

Mucocillary clearance

Non-CF

Mucous layer Airway surface liquid (ASL)

Cl-

Na+

ClH2O

CACC

CF

Cl-

ALTERAREA CLEARANCE-ului MUCO-CILIAR IN F/C

Infectiile in F/C
la pacientii cu F/C cel mai frecvent apar infectii cu MSSA/MRSA sau Ps. aeruginosa infectia cronica cu Ps. aeruginosa produce boala pumonara obstructiva progresiva la pacientii cu F/C 1
Gibson RL et al State of the art: pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-951.
1

Cronologia infectiilor in F/C

100 90 80 70 60 50 40 30 20 0-1 2-5 6-10 1117 1824 2534 3544 45+ S. aureus P. aeruginosa FEV1

Pier, ASM News 1998

Se remarca predominenta Staf la varsta mica si inlocuirea acestuia cu Ps a la adolescent/adult

Cronologia infectiilor in F/C

persistenta infectiei cu Ps. aeruginosa este asociata cu aparitia tulpinilor de tip mucoid si cu deteriorarea accelerata a functiei pulmonare 1
Li Z et al Longitudinal development of mucoid Pseudomonas aeruginosa infection and lung disease progression in children with cystic fibrosis. JAMA 2005;293:581-8.
1

PS. A - TULPINI DE TIP MUCOID

ZV 16 ani, colonizat cronic cu Pseudomonas aeruginosa

cu permisiunea biol. Cana D, dr. Leu D laborator bacteriologie IOMC A. Rusescu

FIBROZA CHISTICA
Introducere Testul sudorii
Indicatii Tehnica Limite / Surse de eroare Alternative

Studiul IOMC Concluzii

A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

TESTUL SUDORII

Constituie Testul sudorii o problematica de interes in literatura de specialitate?

DIAGNOSTICUL DE FIBROZA CHISTICA : Statement Consensus

UNA sau MAI MULTE aspecte fenotipice caracteristice si/sau istoric de CF la frati si/sau test screening neonatal pozitiv Test al sudorii pozitiv si/sau

Identificarea a 2 mutatii ale CFTR

si/sau

=
CF

Transport ionic anormal la nivelul muc. nazale

Rosenstein BJ et al. J. Pediatr 1998; 132: 589-95

ISTORIC
Legende scandinave (blestemul lui Thor) Dorothy H Andersen Cystic fibrosis of the pancreas and its relation with celiac disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child 1938;56:344-99.

ISTORIC
Testul sudorii prin IONTOFOREZA PILOCARPINICA (Gibson si Cook, 1959)
Standard de Aur din 1995

INDICATII
Screening neonat+ [tripsinogen imunoreactiv] Pacient cu semne clinice evocatorii de FC
Nn cu ileus meconial Copil cu faliment al cresterii, BDC, inf resp cr, hippocratism, infectii resp recurente cu Ps aerug Adulti cu sterilitate masculina prin atrezie VD

Pacienti cu frati avand FC sau mutatii ale genei CFTR

TEHNICA
Masuratoare a concentratiei de Cl- sudoral
POZITIV clor sudoral >60 mmol/L INTERMEDIAR [30-59 la sugar, 40-59 mai mari]

Masuratoare a concentratiei de Na+ sudoral

Aproape aceeasi valoare ca si Cl [diferenta este de 2.6 mmol/L cu o dev standard de 4.4]*
* Coakley J et al Australian Guidelines for the performance of sweat Test for the diagnosis of the Cystic Fibrosis. Clin Biochem Rev 2006;27(SupplI):S1-S7

TEHNICA
Masuratoare a conductivitatii sudorale cu ajutorul micrometodelor Wescor Nanoduct sau Macroduct

Masuratoare a osmolalitatii sudorale

Valoarea obtinuta este cu ~15 mmol/L mai mare decat Cl- deoarece in compozitia sudorii mai exista si alti ioni in afara de Na si Cl. Desi este precisa, conform ghidurilor in vigoare metoda poate fi folosita DOAR pt screening ! Nu este acceptata ca test pentru dg FC

CINE POATE FACE TESTUL?

Practic toti sugarii cu varsta >3saptamani si avand >3kg Este contraindicat in primele 2 zile de viata deoarece in aceasta perioada este posibil sa nu transpire destul iar Cl poate fi deseori >70mmol/L chiar si la normali.

PREGATIREA PACIENTULUI
Pentru efectuarea TS este bine sa se obtina acordul informat. Parintii trebuiesc informati despre riscurile minore ale tehnicii
Inrosirea pielii Exceptional de rar arsuri locale cu vezicule

Pentru aceasta ar fi utila folosirea unor fact sheets

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Vor fi folosite doar echipamente standardizate Acestea aplica un curent cu o valoare extrem de mica [se creste progresiv valoarea pana la maximum 4 mA] Durata aplicarii curentului la aceasta valoare constanta este de cel putin 5 min.

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Vor fi folosite pentru aplicarea electrozilor fetele de extensie ale antebratelor. Aici tegumentul trebuie sa fie intact, fara leziuni, edeme sau exema. Exceptional se accepta aplicarea electrozilor in alte zone
Brat Coapsa Gamba

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Vor fi folositi electrozi cu dimensiuni adecvate regiunii explorate Acestia vor fi imbracati cu un strat generos de tifon [gen comprese sterile] Compresele vor acoperi bine marginile electrozilor astfel incat acestia sa nu atinga deloc pielea, in mod direct

STIMULAREA PRIN PILOCARPINA

Electrozii vor fi innmuiati in solutie de nitrat de Pilocarpina cu o concentratie de 0.2-0.5% Ambii sau doar unul. Celalalt poate fi imbibat in sulfat de magneziu 0.05-2 mol/L sau sulfat de potasiu 1%. La operatorii neexperim trebuie evitata folosirea NaCl pentru a scadea riscul de contaminare a sudorii astfel obtinute.

RECOLTAREA SUDORII DUPA STIMULARE

Dupa stimulare de asteapta:
minimum 20 minute Maximum 30 minute

Recoltarea sudorii se poate face cu ajutorul:

Hartiei de filtru Compreselor spalate cu apa distilata Colector Wescor

CANTARIRE

Pentru metoda Gibson-Cooke se foloseste in vederea cantaririi o balanta analitica, tot timpul aceeasi, avand o precizie de 0.0001 g

CANTITATE
Ritmul sudoral ar trebui sa nu fie mai mic de 1g/m2/min Pentru metoda Gibson-Cooke cantitatea minima pentru masuratoare este 0.075 g Pentru metoda Macroduct Wescor cantitatea minima pentru masuratoare este de 15L

DACA NU A TRANSPIRAT?
In cazul unui esec poate fi folosit antebratul opus, in aceeasi zi.
Un nou esec impune reprogramare.

METODE DE ANALIZA A SUDORII

Pentru analiza Clorului sudoral pot fi folosite
Colorimetria [titrimetric sau spectrofotometric], culometrie [cloridometru] sau electrodul selectiv de ioni

Pentru analiza Sodiului sudoral pot fi folosite

Flamfotometria, spectrofotometria prin absorbtie de masa sau electrodul selectiv de ioni

REZULTATE FALS-POZITIVE
Pot sa apara in:
Dermatita atopica [eczema] Atrepsie Sindromul adrenogenital congenital Sindr Mauriac Fucozidoza Sindr Klinefelter Diabet insipid nefrogen

Pot sa apara in:

Insuficienta adrenala Hipotiroidism Disfunctie autonoma [sindr Railey-Day] Displazia ectodernala Deprivare emotionala si ambientala Sindr Munchausen-byproxy

REZULTATE FALS-NEGATIVE
Pot sa apara in:
Dilutia accidentala a probei Malnutritie Edeme periferice Cantitatea prea mica de sudoare Hipoproteinemie SDA Mutatii CFTR cu functie pastrata [3849+10kbCT, R117H-7T]

EXPERIENTA SI TRAINING
Antrenamentul periodic este singura modalitate de a mentine acuratetea determinarilor Este imperios efectuarea unui numar minim de 10 teste pe an Ideal ar fi 100 pe an

ALTERNATIVE

FIBROZA CHISTICA
Introducere Testul sudorii
Indicatii Tehnica Limite / Surse de eroare Alternative

Studiul IOMC Concluzii

A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

STUDIUL IOMC
INTRODUCERE Testul sudorii [iontoforeza pilocarpinica] reprezinta standardul de aur in diagnosticul Fibrozei chistice. Metoda este relativ simpla, rapida, reproductibila si precisa. Din aceste ratiuni orice suspiciune clinica sau anamnestica de potentiala fibroza chistica poate fi explorata cu ajutorul iontoforezei pilocarpinice.

STUDIUL IOMC
OBIECTIVE Analiza caracteristicilor clinice si demografice identificate de catre medicul pediatru sau pneumolog pediatru pentru a recomanda efectuarea iontoforezei pilocarpinice la copil si adolescent / adult tanar.

STUDIUL IOMC
MATERIAL SI METODA Analiza A baza datelor demografice si ai celor 14 parametri urmariti prin chestionarul ce insoteste solicitarea determinarii clorului sudoral. Acesti parametri sunt: prezenta ileusului meconial, a sindromului de bila groasa, a diareei cronice, a infectiilor pulmonare repetate, a falimentului cresterii, a hemoptiziei, a polipozei nazale, a sinuzitei cronice, a edemelor, a hipoprotrombinemiei, a socului caloric, al prolapsului rectal, al gustului sarat al sudorii si al altor elemente.

STUDIUL IOMC
REZULTATE In cadrul subprogramului 15/4 Fibroza chistica in cursul a 12 luni [anii 2010-2011] au fost efectuate la cabinetul de Genetica al IOMC Alfred Rusescu din Bucuresti [centru regional de F/C] un numar de 356 de determinari. Din acestea 10 au fost pozitive [2.81%]

PRINCIPALELE CAUZE DE INDICARE A TS

7% 30% 26%

37%

1. VARIA

2. BDC 3. FALIMENT CRESTERE 4. INFECTII RESP RECURENTE

BOALA DIAREICA CRONICA

96 cazuri
51 B [53.126%] 45 F [46.874%]
61%

DISTRIBUTIA PE GRUPE DE VARSTA

6% 4% 29%

<1AN [ALBASTRU], 1-4ANI [VISINIU], 5-10ANI [GALBEN, >10ANI [BLEU]

BOALA RESPIRATORIE CRONICA

137 cazuri
74 baieti [54.015%] 63 fete [45.985%]
46%

DISTRIBUTIA PE GRUPE DE VARSTA

6% 16% 32%

<1AN [ALBASTRU], 1-4ANI [VISINIU], 5-10ANI [GALBEN, >10ANI [BLEU]

FALIMENTUL CRESTERII
111 cazuri 59 baieti [53.153%]
52 fete [46.847%]

DISTRIBUTIA GREUTATII
30 25 20 15 10 5 0

DISTRIBUTIA TALIEI
140 120 100 80 60 40 20 0

DISTRIBUTIA DEFICITULUI PONDERAL

0 -2 -4 -6 -8 -10 -12

DISTRIBUTIA PROCENTUALA A PIERDERII PONDERALE

0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

VARIA
24 cazuri
15 baieti [62.5%] 9 fete [37.5%]

16 copii au gust sarat

3 copii au displazie ectodermala [cu transpiratie putina/abs

5 altele [2 insuf pancreatica, 2 prolaps rectal, 1 hepat cr de etiologie non-virala]

FIBROZA CHISTICA
Introducere Testul sudorii
Indicatii Tehnica Limite / Surse de eroare Alternative

Studiul IOMC Concluzii

A XXV-A CONFERIN NAIONAL ZILELE PEDIATRIEI IEENE N.N. TRIFAN IAI, 25 - 27 OCTOMBRIE 2012

Tratament
Pe cale inhalat se folosesc Tobramicina [Tobi], Aztreonam si Colistin medicatia inhalatorie cu antibiotice la pacientii cu F/C are un rol terapeutic major
in prevenirea infectei pulmonare cronice cu Ps. Aeruginosa in diminuara raspunsului inflamator in ameliorarea citirii mutatiilor CFTR (stopmutations) in preventia pierderii functiei pulm

Tratament
EFECTELE ACESTORA POT FI POTENTATE DE

fizioterapie Alfa-Dornaza (Pulmozyme) Antibiotice Sistemice

Ciprofloxacina po antipseudomonazice iv (Ceftazidim, Carbapeneme, Comb. cu Tazobactam, Aztreonam, Aminoglicozide, Colistin)

CONCLUZII
Testul sudorii [iontoforeza pilocarpinica] reprezinta standardul de aur in diagnosticul Fibrozei chistice.
Metoda este relativ simpla, rapida, reproductibila si precisa.

CONCLUZII
Din aceste ratiuni orice suspiciune clinica sau anamnestica de potentiala fibroza chistica [BDC, falimentul cresterii, boala respiratorie cronica, manifestari neonatale neobisnuite icter meconial, prolaps rectal, icter prelungit; alcaloza hipocloremica, soc de caldura cu SDA severa poate fi explorata cu ajutorul iontoforezei pilocarpinice.

MULTUMESC!